CN110279657B - 一种氯氰碘柳胺钠注射液及其制备方法 - Google Patents

一种氯氰碘柳胺钠注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种氯氰碘柳胺钠注射液，涉及医药领域，其是将氯氰碘柳胺钠与羟丙基环糊精、聚维酮按照特定比例混合制备得到的。羟丙基环糊精在环糊精的基础上，增加了柔性的羟丙基侧链，其空腔长度能够与氯氰碘柳胺钠达到较佳的匹配度，从而更好地将氯氰碘柳胺钠进行包合，增加氯氰碘柳胺钠注射液的稳定性。同时，加入聚维酮可以起到助溶剂、相容剂的作用，聚维酮和羟丙基环糊精之间的协同效果，使得氯氰碘柳胺钠注射液的稳定性更高，可以进行更长时间的保存。一种氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其操作简单方便，对设备需求不高，可以高效快捷地生产上述氯氰碘柳胺钠注射液。

Description

一种氯氰碘柳胺钠注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种氯氰碘柳胺钠注射液及其制备方法。
背景技术
氯氰柳胺钠是一种广谱驱虫药，对多种吸虫类、线虫类和节肢动物的幼虫类虫体均有良好疗效。其抗吸虫驱杀活性主要针对肝片吸虫，抗线虫和抗节肢动物的幼虫驱杀活性则主要针对各种吸食血液或血浆的虫体。本品是一种强的氧化磷酸化解偶联剂，可以抑制虫体线粒体的磷酸化过程，从而阻止虫体内三磷酸腺甙（ATP）的合成，导致虫体能量代谢的活力迅速减弱而终于死亡。
本品被广泛用于牛羊上述寄生虫病的各类感染，口服或非肠道(皮下和肌肉注射)给药均可，同时具有治疗和预防作用。但是，现有技术中，氯氰碘柳胺钠注射液存在着稳定性差不易保存的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氯氰碘柳胺钠注射液，其原料来源广泛，配比合理，具有较佳的稳定性，可以长期保存而不变质。
本发明的另一目的在于提供一种氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其操作简单方便，对设备需求不高，可以高效快捷地生产上述氯氰碘柳胺钠注射液。
本发明的实施例是这样实现的：
一种氯氰碘柳胺钠注射液，其包括氯氰碘柳胺钠、羟丙基环糊精、聚维酮以及混合溶剂；其中，每100 mL混合溶剂中，溶解有氯氰碘柳胺钠4~6 g，羟丙基环糊精0.5~2 g，以及聚维酮0.2~0.8 g；混合溶剂包括丙二醇、乙醇、以及水。
一种上述氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其包括：
将氯氰碘柳胺钠与乙醇、丙二醇混合，得到第一溶液；
将羟丙基环糊精、聚维酮与部分水混合，得到第二溶液；
将第一溶液和第二溶液与余下的水混合，得到第三溶液；
将第三溶液在100~110℃下持续灭菌30~60 min。
本发明实施例的有益效果是：
本发明实施例提供了一种氯氰碘柳胺钠注射液，其是将氯氰碘柳胺钠与羟丙基环糊精、聚维酮按照特定比例混合制备得到的。羟丙基环糊精在环糊精的基础上，增加了柔性的羟丙基侧链，其空腔长度能够与氯氰碘柳胺钠达到较佳的匹配度，从而更好地将氯氰碘柳胺钠进行包合，增加氯氰碘柳胺钠注射液的稳定性。同时，加入聚维酮可以起到助溶剂、相容剂的作用，聚维酮和羟丙基环糊精之间的协同效果，使得氯氰碘柳胺钠注射液的稳定性更高，可以进行更长时间的保存。
本发明实施例还提供了一种氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其操作简单方便，对设备需求不高，可以高效快捷地生产上述氯氰碘柳胺钠注射液。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种氯氰碘柳胺钠注射液及其制备方法进行具体说明。
本发明实施例提供了一种氯氰碘柳胺钠注射液，其包括氯氰碘柳胺钠、羟丙基环糊精、聚维酮以及混合溶剂；其中，每100 mL混合溶剂中，溶解有氯氰碘柳胺钠4~6 g，羟丙基环糊精0.5~2 g，以及聚维酮0.2~0.8 g；混合溶剂包括丙二醇、乙醇、以及水。
优选地，每100 mL混合溶剂中，溶解有氯氰碘柳胺钠5~5.5 g，羟丙基环糊精0.8~1.3 g，以及聚维酮0.3~0.6 g。
更为优选地，每100 mL混合溶剂中，溶解有氯氰碘柳胺钠5.25 g，羟丙基环糊精1g，以及聚维酮0.5 g。
氯氰柳胺钠是一种广谱驱虫药，对多种吸虫类、线虫类和节肢动物的幼虫类虫体均有良好疗效。其抗吸虫驱杀活性主要针对肝片吸虫，抗线虫和抗节肢动物的幼虫驱杀活性则主要针对各种吸食血液或血浆的虫体。
羟丙基环糊精是将β-环糊精与环氧丙烷反应得到，在β-环糊精的侧链上引入了柔性的羟丙基。β-环糊精本身具有一定的刚性，其在与氯氰柳胺钠配合时，并不能达到很好的包合效果。但是，在其侧链引入羟丙基后，柔性侧链增加了其空腔的长度，不仅在尺寸上与氯氰柳胺钠更加配合，更加容易对氯氰柳胺钠进行包合，而且柔性侧链与氯氰柳胺钠的相互作用，还增加了包合的稳定性，使得该氯氰柳胺钠注射液的保存时间更长。同时，相比于β-环糊精，羟丙基环糊精具有更小的毒性，作为注射剂的添加物安全性能更高。
聚维酮，又称聚乙烯吡咯烷酮，聚维酮是一种水溶性高分子化合物，其在该氯氰柳胺钠注射液中，可以作为相容剂、助溶剂，辅助氯氰柳胺钠和羟丙基环糊精的包合。同时，聚维酮本身具有成膜性，可以在羟丙基环糊精外层再额外形成一层保护膜，进一步起到防沉降的效果。
综上所述，在聚维酮和羟丙基环糊精的协同作用下，本申请实施例的氯氰柳胺钠注射液具有极为有益的稳定性能，可以进行长期的保存而不变质，相比于现有技术具有较为明显的优势。
进一步地，该氯氰碘柳胺钠注射液的pH为8.0~10.0。在上述pH范围内，注射液的稳定性更好，长期储存下不会出现变质、沉淀等情况。氯氰碘柳胺钠注射液的pH通过添加亚硫酸钠来调节，可选地，可以通过浓度为5%~10%的亚硫酸钠溶液来进行调节。
本发明实施例采用的混合溶剂由丙二醇、乙醇、水按照体积比1：1.2~1.5：0.8~1.2混合制成。优选地，丙二醇、乙醇、水的体积比为1：1.33：1。在上述比例下，该氯氰碘柳胺钠注射液中各组分之间的溶解效果较好，均匀性较佳。
本发明实施例还提供了一种上述氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其包括：
S1. 将氯氰碘柳胺钠与乙醇、丙二醇混合，得到第一溶液。
S2. 将羟丙基环糊精、聚维酮与部分水混合，得到第二溶液；
S3. 将第一溶液和第二溶液与余下的水混合，得到第三溶液；
S4. 将第三溶液在100~110℃下持续灭菌30~60 min。
若将氯氰碘柳胺钠、羟丙基环糊精和聚维酮直接混合的话，混和效果较差，要很长时间才能得到均匀的溶液。因此，在本发明实施例中，将氯氰碘柳胺钠、羟丙基环糊精、聚维酮分开溶解。
具体地，先将氯氰碘柳胺钠与乙醇、丙二醇混合，得到第一溶液。优选地，可以先将氯氰碘柳胺钠与乙醇混合搅拌10~15 min，再加入丙二醇混合得到第一溶液。再将羟丙基环糊精、聚维酮与部分水混合，得到第二溶液。羟丙基环糊精、聚维酮在水中的溶解性较好，溶解速率较快。分别溶解后，最后将第一溶液和第二溶液与余下的水混合，得到第三溶液。通过上述溶解方式，该氯氰碘柳胺钠注射液的溶解效果较好，溶解时间更短，生产效率更高。
进一步地，本发明实施例所提供的一种上述氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法还包括：在进行灭菌之前，先用亚硫酸钠将第三溶液的pH值调至8.0~10.0。同时，在第三溶液在调节pH之后，先进行过滤、灌封，再进行灭菌。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供了一种氯氰碘柳胺钠注射液，其包括氯氰碘柳胺钠、羟丙基环糊精、聚维酮以及混合溶剂（丙二醇：乙醇：水=1：1.2：0.8）。其中，每100 mL混合溶剂中，溶解有氯氰碘柳胺钠6 g，羟丙基环糊精0.5 g，以及聚维酮0.8 g。
该氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法如下：
S1. 将氯氰碘柳胺钠与乙醇混合，搅拌10 min，再加入丙二醇继续搅拌20 min，得到第一溶液。
S2. 将羟丙基环糊精、聚维酮与5%的水混合搅拌15 min，得到第二溶液。
S3. 将上述第一溶液和第二溶液与95%的水混合，得到第三溶液，用5%的亚硫酸钠溶液调pH值至8.0~8.5。
S4. 将调好pH的第三溶液过滤，灌装。
S5. 将灌装好的第三溶液在110℃下持续灭菌30 min，得到所需的氯氰碘柳胺钠注射液。
实施例2
本实施例提供了一种氯氰碘柳胺钠注射液，其包括氯氰碘柳胺钠、羟丙基环糊精、聚维酮以及混合溶剂（丙二醇：乙醇：水=1： 1.5： 1.2）。其中，每100 mL混合溶剂中，溶解有氯氰碘柳胺钠4 g，羟丙基环糊精2 g，以及聚维酮0.2 g。
该氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法如下：
S1. 将氯氰碘柳胺钠与乙醇混合，搅拌10 min，再加入丙二醇继续搅拌20 min，得到第一溶液。
S2. 将羟丙基环糊精、聚维酮与5%的水混合搅拌15 min，得到第二溶液。
S3. 将上述第一溶液和第二溶液与95%的水混合，得到第三溶液，用5%的亚硫酸钠溶液调pH值至9.0~10.0。
S4. 将调好pH的第三溶液过滤，灌装。
S5. 将灌装好的第三溶液在100℃下持续灭菌60 min，得到所需的氯氰碘柳胺钠注射液。
实施例3
本实施例提供了一种氯氰碘柳胺钠注射液，其包括氯氰碘柳胺钠、羟丙基环糊精、聚维酮以及混合溶剂（丙二醇：乙醇：水=1：1.33：1）。其中，每100 mL混合溶剂中，溶解有氯氰碘柳胺钠5.25 g，羟丙基环糊精1 g，以及聚维酮0.5 g。
该氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法如下：
S1. 将氯氰碘柳胺钠与乙醇混合，搅拌10 min，再加入丙二醇继续搅拌20 min，得到第一溶液。
S2. 将羟丙基环糊精、聚维酮与5%的水混合搅拌15 min，得到第二溶液。
S3. 将上述第一溶液和第二溶液与95%的水混合，得到第三溶液，用5%的亚硫酸钠溶液调pH值至8.5~9.0。
S4. 将调好pH的第三溶液过滤，灌装。
S5. 将灌装好的第三溶液在100℃下持续灭菌30 min，得到所需的氯氰碘柳胺钠注射液。
实施例4
本实施例提供了一种氯氰碘柳胺钠注射液，其包括氯氰碘柳胺钠、羟丙基环糊精、聚维酮以及混合溶剂（丙二醇：乙醇：水=1：1.35：1.1）。其中，每100 mL混合溶剂中，溶解有氯氰碘柳胺钠5.5 g，羟丙基环糊精0.8 g，以及聚维酮0.6 g。
该氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法如下：
S1. 将氯氰碘柳胺钠与乙醇混合，搅拌10 min，再加入丙二醇继续搅拌20 min，得到第一溶液。
S2. 将羟丙基环糊精、聚维酮与5%的水混合搅拌15 min，得到第二溶液。
S3. 将上述第一溶液和第二溶液与95%的水混合，得到第三溶液，用5%的亚硫酸钠溶液调pH值至9.0~9.5。
S4. 将调好pH的第三溶液过滤，灌装。
S5. 将灌装好的第三溶液在100℃下持续灭菌40 min，得到所需的氯氰碘柳胺钠注射液。
对比例1
本对比例提供了一种氯氰碘柳胺钠注射液，其包括氯氰碘柳胺钠、羟丙基环糊精、聚维酮以及混合溶剂（丙二醇：乙醇：水=1：1.33：1）。其中，每100 mL混合溶剂中，溶解有氯氰碘柳胺钠5.25 g，以及羟丙基环糊精1 g。
该氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法如下：
S1. 将氯氰碘柳胺钠与乙醇混合，搅拌10 min，再加入丙二醇继续搅拌20 min，得到第一溶液。
S2. 将羟丙基环糊精与5%的水混合搅拌15 min，得到第二溶液。
S3. 将上述第一溶液和第二溶液与95%的水混合，得到第三溶液，用5%的亚硫酸钠溶液调pH值至8.5~9.0。
S4. 将调好pH的第三溶液过滤，灌装。
S5. 将灌装好的第三溶液在100℃下持续灭菌30 min，得到所需的氯氰碘柳胺钠注射液。
对比例2
本对比例提供了一种氯氰碘柳胺钠注射液，其包括氯氰碘柳胺钠、羟丙基环糊精、聚维酮以及混合溶剂（丙二醇：乙醇：水=1：1.33：1）。其中，每100 mL混合溶剂中，溶解有氯氰碘柳胺钠5.25 g，以及聚维酮0.5 g。
该氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法如下：
S1. 将氯氰碘柳胺钠与乙醇混合，搅拌10 min，再加入丙二醇继续搅拌20 min，得到第一溶液。
S2. 将聚维酮与5%的水混合搅拌15 min，得到第二溶液。
S3. 将上述第一溶液和第二溶液与95%的水混合，得到第三溶液，用5%的亚硫酸钠溶液调pH值至8.5~9.0。
S4. 将调好pH的第三溶液过滤，灌装。
S5. 将灌装好的第三溶液在100℃下持续灭菌30 min，得到所需的氯氰碘柳胺钠注射液。
对比例3
本对比例提供了一种氯氰碘柳胺钠注射液，其包括氯氰碘柳胺钠、羟丙基环糊精、聚维酮以及混合溶剂（丙二醇：乙醇：水=1：1.33：1）。其中，每100 mL混合溶剂中，溶解有氯氰碘柳胺钠5.25 g，β-环糊精1 g，以及聚维酮0.5 g。
该氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法如下：
S1. 将氯氰碘柳胺钠与乙醇混合，搅拌10 min，再加入丙二醇继续搅拌20 min，得到第一溶液。
S2. 将β-环糊精、聚维酮与5%的水混合搅拌15 min，得到第二溶液。
S3. 将上述第一溶液和第二溶液与95%的水混合，得到第三溶液，用5%的亚硫酸钠溶液调pH值至8.5~9.0。
S4. 将调好pH的第三溶液过滤，灌装。
S5. 将灌装好的第三溶液在100℃下持续灭菌30 min，得到所需的氯氰碘柳胺钠注射液。
试验例
采用本发明实施例1~4以及对比例1~3的氯氰碘柳胺钠注射液，按照《中华人民共和国兽药典》2015年版一部附录要求对其进行加速稳定性考察，记录初始检测结果以及阶段检测结果，试验结果如表1所示。
表1. 氯氰碘柳胺钠注射液稳定性试验结果
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由表1可以看出，本发明实施例1~4所提供的氯氰碘柳胺钠注射液在加速存放6个月后，依旧能够持含量、性状基本不变，具有较佳的稳定性。对比之下，对比例1的氯氰碘柳胺钠注射液未采用聚维酮，加速存放6个月后含量降低了3.6%，性状略有改变。对比例2的氯氰碘柳胺钠注射液未采用羟丙基环糊精，加速存放6个月后含量降低了25.2%，颜色黄色、罐底出现少许沉淀。对比例3采用β-环糊精替代了羟丙基环糊精，加速存放6个月后含量降低了12.4%，同时颜色变成黄色、罐底出现少许沉淀。由此可见，本申请所提供的氯氰碘柳胺钠注射液具有更好的稳定性，利于长期储存。
综上所述，本发明实施例提供了一种氯氰碘柳胺钠注射液，其是将氯氰碘柳胺钠与羟丙基环糊精、聚维酮按照特定比例混合制备得到的。羟丙基环糊精在环糊精的基础上，增加了柔性的羟丙基侧链，其空腔长度能够与氯氰碘柳胺钠达到较佳的匹配度，从而更好地将氯氰碘柳胺钠进行包合，增加氯氰碘柳胺钠注射液的稳定性。同时，加入聚维酮可以起到助溶剂、相容剂的作用，聚维酮和羟丙基环糊精之间的协同效果，使得氯氰碘柳胺钠注射液的稳定性更高，可以进行更长时间的保存。
本发明实施例还提供了一种氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其操作简单方便，对设备需求不高，可以高效快捷地生产上述氯氰碘柳胺钠注射液。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氯氰碘柳胺钠注射液，其特征在于，包括氯氰碘柳胺钠、羟丙基环糊精、聚维酮以及混合溶剂；其中，每100 mL所述混合溶剂中，溶解有所述氯氰碘柳胺钠4~6 g，所述羟丙基环糊精0.5~2 g，以及所述聚维酮0.2~0.8 g；所述混合溶剂包括丙二醇、乙醇、以及水。
2.根据权利要求1所述的氯氰碘柳胺钠注射液，其特征在于，每100 mL所述混合溶剂中，溶解有所述氯氰碘柳胺钠5~5.5 g，所述羟丙基环糊精0.8~1.3 g，以及所述聚维酮0.3~0.6 g。
3.根据权利要求2所述的氯氰碘柳胺钠注射液，其特征在于，每100 mL所述混合溶剂中，溶解有所述氯氰碘柳胺钠5.25 g，所述羟丙基环糊精1 g，以及所述聚维酮0.5 g。
4.根据权利要求1~3任一项所述的氯氰碘柳胺钠注射液，其特征在于，所述氯氰碘柳胺钠注射液的pH为8.0~10.0。
5.根据权利要求4所述的氯氰碘柳胺钠注射液，其特征在于，所述氯氰碘柳胺钠注射液的pH通过添加亚硫酸钠来调节。
6.根据权利要求1所述的氯氰碘柳胺钠注射液，其特征在于，所述混合溶剂由所述丙二醇、所述乙醇、所述水按照体积比1：1.2~1.5：0.8~1.2混合制成。
7.一种如权利要求1~6任一项所述的氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，其特征在于，包括：
将所述氯氰碘柳胺钠与所述乙醇、所述丙二醇混合，得到第一溶液；
将所述羟丙基环糊精、所述聚维酮与部分所述水混合，得到第二溶液；
将所述第一溶液和所述第二溶液与余下的所述水混合，得到第三溶液；
将所述第三溶液在100~110℃下持续灭菌30~60 min。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，还包括：在进行灭菌之前，先用亚硫酸钠将所述第三溶液的pH值调至8.0~10.0。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，先将所述氯氰碘柳胺钠与所述乙醇混合搅拌10~15 min，再加入所述丙二醇混合得到所述第一溶液。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述第三溶液在调节pH之后，先进行过滤、灌封，再进行灭菌。
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