CN104784135A - 一种非那雄胺片剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种非那雄胺片剂，含有非那雄胺、聚乙二醇、共聚维酮，由如下方法制备而成：聚乙二醇、共聚维酮加热熔融，然后加入非那雄胺，搅拌使溶解，然后将此熔融液在药学上可接受的辅料上制粒，压片而成。本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。

Description

一种非那雄胺片剂

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种非那雄胺片剂。

背景技术

药物治疗是轻度、中度良性前列腺增生的主要治疗方法，主要采用5α-还原酶抑制剂、α-肾上腺素能受体阻滞剂和前列腺药物联合治疗。5α-还原酶抑制剂如非那雄胺是前列腺增生和男性脱发患者应用最广泛、治疗效果较理想的药物，由米内网数据可知，非那雄胺的市场销售额在稳步增加，已由2009年的1.2亿增加至2013年的1.7亿。

非那雄胺原研制剂由默克公司研制，国内由其附属公司默沙东公司获准生产，目前非那雄胺的剂型包括片剂、胶囊和分散片。由溶解度测定结果可知，非那雄胺在pH值为1～10缓冲液中，随pH值增加其溶解度稍有变化，但均在50～70μg/mL左右；药代动力学研究结果表明，非那雄胺单剂量口服，生物利用度为63％。根据BCS系统分类判断原则，非那雄胺属于低溶解性、高渗透性的BCS II类化合物。因此如何通过制剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，最终达到与原研制剂相一致的品质，具有十分重要的意义和价值。

专利CN101716151B公开了一种快速溶出的非那雄胺口服片剂及制备方法，该专利采用湿法制粒工艺进行片剂制备，其在处方及制备工艺中引入较高浓度的乙醇(浓度为70％-95％)进行制粒，主要工艺过程为：将主药溶解于“乙醇+PVP K30+表面活性剂”的溶液中，采用含主药的溶液制软材、制湿颗粒、干燥、过筛、整粒、总混后压片，即通过将药物溶解于含有增溶剂的乙醇溶液并吸附于亲水性辅料载体中，在增溶剂、亲水性载体以及表面活性剂共同作用下，增加药物溶出度，其过程类似于固体分散体技术中的溶剂法。该工艺配制过程繁琐，粘合剂加入量较难控制；高浓度乙醇能够降低制粒时物料的粘性，PVP K30能够增加物料的粘性，通过两种功能矛盾的辅料协同作用来改善物料物理性质，生产技术难度较大。

文献“非那雄胺片制剂的处方及工艺研究，《黑龙江医药》，2013年第26卷(第5期)”中提到的制备方法为：将主药溶解于60％乙醇中，采用含药的溶液制软材、制湿颗粒、干燥、过筛、整粒、总混后压片。该方法较专利CN101716151B过程简单，但仍引入较高浓度的乙醇，在GMP车间生产时必须采用防爆装置来杜绝安全隐患。

由于上述两种工艺中均采用将主药溶解于一定浓度的乙醇中，通过文献调研可以看出，两种制备工艺均可能存在晶型问题，例如专利WO2004083230A1公开了将非那雄胺溶解于醇类(如乙醇、异丙醇等)中，通过控制搅拌温度能够获得晶型1，将其溶解于二恶烷中，通过控制搅拌温度能够获得晶型2；专利EP0823436A2公开了非那雄胺至少存在两种非溶剂化晶型，并且两种晶型在一定条件下可以相互转化。众所周知，化合物的晶型与其溶解性、产品的稳定性以及产品的药效直接相关，通过有机溶剂增加难溶性化合物的溶解性是一条有效的途径，但必须时刻关注产品的稳定性，以防晶型发生转变引起药效发生改变，影响药物的治疗效果。

专利CN104161739A选用预胶化淀粉PC-10作为填充剂，采用粉末直接填充工艺，但仅将原料过100目筛，对于难溶性药物而言，如果原料不作进一步处理，仅靠选择合适的填充剂很难提高药物溶出度。

发明内容

针对现有技术的缺陷，发明人拟提供一种快速溶出的非那雄胺片剂，并且制备过程不用有机溶剂。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明提供了一种非那雄胺片剂，含有非那雄胺、聚乙二醇、共聚维酮，由如下方法制备而成：聚乙二醇、共聚维酮加热熔融，然后加入非那雄胺，搅拌使溶解，然后将此熔融液在药学上可接受的辅料上制粒，压片而成。

其中，非那雄胺与共聚维酮的重量比为1:5-15。优选地，重量比为1:10。

所述的非那雄胺片剂，聚乙二醇与共聚维酮的重量比为1:8-20。优选地，重量比为1:10。

所述的非那雄胺片剂，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。

所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或多种。

所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

处方：

制备工艺：

聚乙二醇4000、共聚维酮80℃加热熔融，然后加入处方量非那雄胺，搅拌使溶解，然后将此熔融液在乳糖和羧甲基淀粉钠的混粉上制粒，20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

实施例2

处方：

制备工艺：

聚乙二醇1500、共聚维酮90℃加热熔融，然后加入处方量非那雄胺，搅拌使溶解，然后将此熔融液在微晶纤维素和交联聚维酮的混粉上制粒，18目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

实施例3

处方：

制备工艺：

聚乙二醇4000、共聚维酮80℃加热熔融，然后加入处方量非那雄胺，搅拌使溶解，然后将此熔融液在乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

对比实施例1

处方：

制备工艺：

1)将辅料预胶化淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁均过40目筛。

2)将95％乙醇倒入洁净不锈钢容器内，启动型搅拌机，再缓慢加入聚维酮K-30和非那雄胺，持续搅拌，直至完全溶解，密封容器，备用。

3)将过筛后的预胶化淀粉、乳糖置于湿法制粒机内，混合3分钟(搅拌速度130±30rpm，切刀转速：低速)，在混合后的物料中加入上述步骤2)所得的溶液，制粒3分钟后将粘附于制粒机的舱壁及舱底的物料铲下后继续制粒2分钟(搅拌速度130±30rpm，切刀转速：高速)。

4)将3)制得的颗粒经YK-160型摇摆式整粒机用26目筛整粒后，均匀平铺于热风循环烘箱的托盘中，开启烘箱进行干燥。干燥条件如下：

干燥温度：60℃

干燥时间：60min

干燥失重：2.0％±0.5％

5)将4)所得的干燥物用26目筛过筛，不能通过26目筛的需要整粒后重新过26目筛。

6)将5)整粒合格的颗粒与羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅一起置于双锥混合机中混合(混合时间：55分钟，混合速度：35±5rpm)。

7)加入过筛后的硬脂酸镁再混合5分钟。

8)压片。

对比实施例2

处方：

制备工艺：

非那雄胺气流粉碎，D90＝8.9微米，然后和处方量的乳糖、交联聚维酮混合均匀，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

对比实施例3

处方：

制备工艺：

将微晶纤维素、预胶化淀粉PC-10、交联聚维酮、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠过80目筛备用；将原料过100目筛备用；按上述处方量称取原辅料，将称量好的非那雄胺与等量的微晶纤维素采用等量递加法混合，再与其余辅料过筛混合；将混合粉末置于多向运动混合机内进行总混，设定混合速度为1100r/min，混合时间为30min；检测中间体的性状及含量，符合内控质量标准后填充胶囊。

对比实施例4

处方：

制备工艺：

共聚维酮80℃加热熔融，然后加入处方量非那雄胺，搅拌使溶解，然后将此熔融液在乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

验证实施例

(1)溶出度测定条件

色谱柱：Alltech C18(150×4.6mm I.D.)

流动相：乙腈-水(60:40)

检测波长：UV220nm

流速：2.0ml/min

进样量：20μl

(2)溶出度试验方法。取试验样品，照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)，以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作。分别经5分钟时取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取非那雄胺对照品5mg，置50ml容量瓶中，用乙腈-水(70:30)溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用水稀释成每1ml中含非那雄胺5μg的溶液，作为对照品溶液。照下述测定条件测定，计算出溶出度。

各实施例测定结果

	0天结果(％)	40℃，75％RH加速6个月后结果(％)
			实施例1	99.9	99.7
实施例2	100.1	99.9

实施例3	100.5	100.0
			对比实施例1	87.5	84.2
对比实施例2	77.8	76.3
			对比实施例3	59.6	56.7
对比实施例4	84.2	82.5

从表中可知，本发明实施例1-3溶出迅速，加速后溶出基本无变化；对比实施例1，未采用本发明技术，故溶出不快；对比实施例2，原料微粉化处理，溶出较本发明慢；对比实施例3，采用公开的技术，溶出较本发明慢；对比实施例4，未加入聚乙二醇导致溶出慢。

Claims (8)

1.一种非那雄胺片剂，其特征在于，含有非那雄胺、聚乙二醇、共聚维酮，由如下方法制备而成：聚乙二醇、共聚维酮加热熔融，然后加入非那雄胺，搅拌使溶解，然后将此熔融液在药学上可接受的辅料上制粒，压片而成；非那雄胺与共聚维酮的重量比为1:5～15。

2.根据权利要求1所述的非那雄胺片剂，其特征在于，非那雄胺与共聚维酮的重量比为1:10。

3.根据权利要求1所述的非那雄胺片剂，其特征在于，聚乙二醇与共聚维酮的重量比为1:8～20。

4.根据权利要求1所述的非那雄胺片剂，其特征在于，聚乙二醇与共聚维酮的重量比为1:10。

5.根据权利要求1所述的非那雄胺片剂，其特征在于，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。

6.根据权利要求1所述的非那雄胺片剂，其特征在于，所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的非那雄胺片剂，其特征在于，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的非那雄胺片剂，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。