CN103860495A - 非那雄胺分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种非那雄胺分散片的制备方法，所述方法包括以下步骤：（i）将非那雄胺、助流剂和表面活性剂混合进行微粉化，形成微粉化混合物；（ii）将所述微粉化混合物与填充剂和内加崩解剂混匀，加入润湿剂进行润湿，然后经制粒、干燥、整粒，再加入外加崩解剂和润滑剂再次混匀，最后进行压片制得所述非那雄胺分散片；其特征在于，在所述步骤（i）中，所述微粉化混合物的粒径在5μm以下。本发明还涉及由上述制备方法得到的非那雄胺分散片。本发明的非那雄胺分散片的制备工艺简单、稳定，所得到的非那雄胺分散片稳定性好、溶出度高、生物利用度高，并且服用方便、提高了病人用药的顺应性，尤其适合于老人、服药困难的人群以及旅游和出差人群。

Description

非那雄胺分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物领域，具体而言，本发明涉及一种非那雄胺分散片的制备方法、以及由所述方法制备得到的非那雄胺分散片。

背景技术

随着人口老龄化的加快，老年人健康问题日益成为社会各界关注的焦点。前列腺增生症是典型的老年性疾病，以50岁以上的男性最为常见。51岁至60岁男性约有50%有前列腺增生的病理变化，90岁时达90%，许多前列腺增生症引起尿道阻塞以及膀胱功能的逐渐丧失，其在临床上多表现为排尿的变化，如尿频、尿急、排尿无力、尿滴沥、血尿及尿潴留等，严重地影响着老年人的身体健康和生活质量。

非那雄胺为一种4-氮杂甾体化合物，其结构式为：

非那雄胺是第一个特异性Ⅱ型5α－还原酶抑制剂，也是目前唯一已证实对临床前列腺增生三个组成部分（增大的前列腺、梗阻及下尿路症状）均有确切疗效的药物。良性前列腺增生取决于前列腺内睾酮向二氢睾酮的转化。前列腺的生长发育和良性前列腺增生都依赖于二氢睾酮。非那雄胺通过降低血液和前列腺组织中的二氢睾酮水平而抑制前列腺增生，改善良性前列腺增生的相关临床症状。

非那雄胺几乎不溶于水，其普通片存在溶出速率低、溶出不够完全等问题。不同单位的处方，或相同处方不同批次的产品，均存在较大的溶出差异，使产品质量不易控制，从而影响了治疗效果。对于水溶性差的药物，溶出往往是吸收的限速过程，因此需要改善制剂的溶出性能，保证药物制剂的内在质量，提高生物有效性。

分散片的特点是遇水迅速崩解成细小颗粒，颗粒均匀分散且能够通过2号筛（24目）。将难溶性药物制成分散片，可明显改善药物的溶出性能，为生物有效性的提高奠定了药剂学基础，有利于缩短病程。此外，分散片服用更为方便，可口服或加水分散后服用，也可咀嚼或含吮服用。除同样适合一般老人外，对服药困难的人群以及旅游和出差人群，更可提高病人用药的顺应性，确保药物的治疗效果。为患者提供了多种方便的服用方法，适合不同患者的需求。

基于上述研究背景，申请人对非那雄胺分散片的制备方法进行了研究开发，以满足临床用药需要。

发明内容

本发明的目的在于，改善非那雄胺制剂的溶出性能、提高生物有效性，保证药物制剂的内在质量，提高药物制剂的工艺稳定性。

为实现上述目的，本发明提供一种非那雄胺分散片的制备方法，所述方法包括以下步骤：

（i）将非那雄胺、助流剂和表面活性剂混合进行微粉化，形成微粉化混合物；

（ii）将所述微粉化混合物与填充剂和内加崩解剂混匀，加入润湿剂进行润湿，然后经制粒、干燥、整粒，再加入外加崩解剂和润滑剂再次混匀，最后进行压片制得所述非那雄胺分散片；

其特征在于，在所述步骤（i）中，所述微粉化混合物的粒径在5μm以下。

本发明还提供一种由上述方法制备得到的非那雄胺分散片。优选地，所述非那雄胺分散片含有：2.5-7.5重量份的非那雄胺；1.2-3.6重量份的表面活性剂；7.5-22.5重量份的助流剂；78-234重量份的填充剂；24-72重量份的内加崩解剂；6-18重量份的外加崩解剂；以及1.2-3.6重量份的润滑剂。

本发明的非那雄胺分散片的制备工艺简单、稳定，所得到的非那雄胺分散片稳定性好、溶出度高、生物利用度高，并且服用方便、提高病人用药的顺应性，尤其适合于老人、服药困难的人群以及旅游和出差人群。

附图说明

图1为制备本发明制备例1的工艺流程示意图。

具体实施方式

微粉化是指将固体药物粉碎成微粉的过程。微粉是细微粒子的集合体，组成微粉的粒子其粒径在本发明中优选小于5μm（根据中国药典2010版附录IX E第一法测得）。药物微粉化后其基本特性（如粒子大小、表面积等）直接影响药物的释放与疗效，粒径大小不同疗效差异很大。药物经微粉化后能够制备高质量的制剂。只要能够符合相应的技术要求，本发明中所使用的微粉化工艺可以是本领域中任何已知的微粉化工艺，包括但不限于：球磨粉碎、振动膜粉碎、气流粉碎和超声粉碎。在下文的实施例和对比例中，微粉化工艺采用球磨粉碎法进行。

只要能够符合相应的技术要求，本发明中的制粒工艺可以是本领域中任何已知的制粒工艺。本发明中优选使用湿法制粒。

只要能够符合相应的技术要求，本发明中的整粒工艺可以是本领域中任何已知的整粒工艺，包括但不限于：干法整粒、全湿法整粒和半湿法整粒。在下文的实施例和对比例中，整粒工艺采用干法整粒进行。

为进一步改善药物的溶出速率需辅以表面活性剂，可用于本发明的表面活性剂包括：硬脂酸、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、季铵化物、卵磷脂、氨基酸型表面活性剂、甜菜碱型表面活性剂、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦（司盘）、聚山梨酯（吐温）或这些物质的组合使用。表面活性剂在分散片中的含量优选为1.2-3.6重量份，更优选2.4重量份。

在分散片的制备方法中添加助流剂不仅可改善粉末、颗粒的流动性，且其强极性和亲水性有利于水分渗入片剂，能显著提高难溶性药物的溶出速率。可用于本发明的助流剂包括：微粉硅胶和二氧化硅等。助流剂在分散片中的含量优选为7.5-22.5重量份，更优选15.0重量份。

崩解剂的种类对分散片的崩解、溶出效果至关重要，一般要求选用的崩解剂溶胀度大于5ml/g，可用于本发明的崩解剂包括：干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠或这些物质的组合使用。崩解剂的加入方法直接影响药物的崩解时间，目前，崩解剂常用的加入方法包括内加法、外加法以及内外加法。所述内加法是指与处方粉料混合在一起制成颗粒，崩解作用起自颗粒的内部，使颗粒全部崩解；所述外加法是指与已干燥的颗粒混合后压片，片剂崩解速度快，其崩解作用主要发生在颗粒与颗粒之间；而内外加法是指一部分与处方粉料混合在一起制成颗粒，另一部分加在已干燥的颗粒中，混匀压片。本发明中采用内外加法，并优选交联羧甲基纤维素钠作为内加崩解剂，羧甲淀粉钠作为外加崩解剂。崩解剂的用量也会对分散片的崩解、溶出效果产生影响，即使是同一崩解剂，用量上的差异也可能会对分散片的崩解行为产生截然相反的效果，因此，内加崩解剂的含量优选为24-72重量份，更优选48.0重量份；外加崩解剂的含量优选为6-18重量份，更优选12.0重量份。

合适的填充剂可对崩解剂产生协同作用，可用于本发明的填充剂包括：淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐、甘露醇或这些物质的组合使用。填充剂在分散片中的含量优选为78-234重量份，更优选155.2重量份。

此外，润滑剂能够降低药片与冲模孔壁之间摩擦力，可用于本发明的润滑剂包括：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油或这些物质的组合使用。润滑剂在分散片中的含量优选为1.2-3.6重量份，更优选2.4重量份。

具体而言，本发明要求保护如下技术方案：

（1）一种制备非那雄胺分散片的方法，所述方法包括以下步骤：

（i）将非那雄胺、助流剂和表面活性剂混合进行微粉化，形成微粉化混合物；

（ii）将所述微粉化混合物与填充剂和内加崩解剂混匀，加入润湿剂进行润湿，然后经制粒、干燥、整粒，再加入外加崩解剂和润滑剂再次混匀，最后进行压片制得所述非那雄胺分散片；

其特征在于，在所述步骤（i）中，所述微粉化混合物的粒径在5μm以下。

（2）如（1）所述的方法，其中，

所述助流剂为微粉硅胶和/或二氧化硅，优选二氧化硅；

所述表面活性剂为选自于由硬脂酸、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、季铵化物、卵磷脂、氨基酸型表面活性剂、甜菜碱型表面活性剂、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦（司盘）和聚山梨酯（吐温）所组成的组中的一种或多种，优选吐温-80；

所述填充剂为选自于由淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐和甘露醇所组成的组中的一种或多种，优选甘露醇和/或微晶纤维素；

所述润湿剂为乙醇，优选70%乙醇；

所述内加崩解剂和外加崩解剂为选自于由干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠所组成的组中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲淀粉钠；和/或

所述润滑剂为选自于由硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和氢化植物油所述组成的组中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

（3）如（1）或（2）所述的方法，其中，所述分散片包含：

2.5-7.5重量份的非那雄胺；

1.2-3.6重量份的所述表面活性剂；

7.5-22.5重量份的所述助流剂；

78-234重量份的所述填充剂；

24-72重量份的所述内加崩解剂；

6-18重量份的所述外加崩解剂；以及

1.2-3.6重量份的所述润滑剂。

（4）如（1）-（3）中任一项所述的方法，其中，所述分散片包含：

5.0重量份的非那雄胺；

2.4重量份的吐温-80；

15.0重量份的二氧化硅；

119.2重量份的甘露醇；

36.0重量份的微晶纤维素；

48.0重量份的交联羧甲基纤维素钠；

12.0重量份的羧甲淀粉钠；以及

2.4重量份的硬脂酸镁。

（5）如（1）-（4）中任一项所述的方法，其中，所述制粒采用20目筛进行。

（6）如（1）-（5）中任一项所述的方法，其中，所述干燥在低于60℃的温度下进行。

（7）如（1）-（6）中任一项所述的方法，其中，所述整粒采用18目筛进行。

（8）由（1）-（7）中任一项所述的方法制备得到的非那雄胺分散片。

实施例

下面通过实施例对本发明进行具体描述。然而应当理解的是本发明并不限于这些实施例。

制备例1-3

制备具有如下组成的非那雄胺分散片：

配料名称                                         1000片用量

非那雄胺                                         5.0g

甘露醇                                           119.2g

微晶纤维素                                       36.0g

二氧化硅                                         15.0g

交联羧甲基纤维素钠                               48.0g

吐温-80                                          2.4  g

羧甲淀粉钠                                       12.0g

硬脂酸镁                                         2.4g

制备方法包括以下步骤：

（i）称取非那雄胺、二氧化硅和吐温-80，混合并进行微粉化，所得微粉化混合物的粒径在5μm以下；

（ii）称取甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和上述微粉化混合物，充分混匀，加入70%乙醇40ml润湿制软材，20目筛制粒，干燥（<60℃），18目筛整粒，加入羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，总混，压片，包装，即得产品，产品为白色或类白色片。

将上述制备过程重复三次，得到三个批次的产品，分别对应于制备例1-3。

对比例1-3

所制备的非那雄胺分散片的组成成分与制备例1-3相同。

制备方法包括以下步骤：

（i）称取非那雄胺、二氧化硅和吐温-80，混合并进行微粉化，所得微粉化混合物的粒径在10μm左右；

（ii）称取甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和上述微粉化混合物，充分混匀，加入70%乙醇40ml润湿制软材，20目筛制粒，干燥（<60℃），18目筛整粒，加入羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，总混，压片，包装，即得产品，产品为白色或类白色片。

将上述制备过程重复三次，得到三个批次的产品，分别对应于对比例1-3。

试验例1：质量研究（参照中国药典2010年版第二部及其增补本进行）

产品鉴别：本品为白色或类白色片；本品可通过高效液相色谱法进行鉴别。

含量测定：通过高效液相色谱法测定非那雄胺的含量，在浓度为0.12mg/ml～0.28mg/ml范围内线性良好，精密度高，且溶液稳定。

有关物质检查：有关物质通过高效液相色谱法检查均小于1.0%。

另外通过试验，检查了均匀度及分散均匀性等。制备例1-3和对比例1-3所制备得到的样品均符合质量要求。

试验例2：溶出度测定试验

仪器：ZRS-8G智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；FL2200高效液相色谱仪（温岭福立分析仪器有限公司）

测定方法：由制备例1-3和对比例1-3所制备得到的样品中分别取六片，按照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录ⅩC第二法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取非那雄胺对照品约12.5mg，精密称定，置50ml量瓶中，加少量甲醇使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法试验（参照中国药典2010年版第二部及其增补本进行）。精密量取上述两种溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度为标示量的75%。结果如表1所示。

表1

由表1可以看出，本发明的微粉化至5μm以下的产品与微粉化至10μm的产品相比，具有以下优势：1.溶出效果明显；2.同批的片与片之间溶出差异小，均一性好；3.批间溶出重现性好，工艺稳定。

试验例3：稳定性试验

将制备例1-3的非那雄胺分散片在强光（4500lx）照射、高温（60℃）、高湿（RH92.5%）环境中放置10天，检测各项质量指标，均未见明显变化。

将制备例1-3的非那雄胺分散片进行加速试验6个月，长期试验24个月，检测各项质量指标，均未见明显变化。

试验例4：临床研究

非那雄胺分散片人体相对生物等效度试验研究表明：本发明制备例1-3的所制备得到的非那雄胺分散片相对于杭州默沙东制药有限公司生产的非那雄胺片的相对生物利用度为104.3±14.8%，两种制剂在人体内具有生物等效性。在整个试验过程中，均未观察到药物不良反应发生，试验前后查体结果均正常。

Claims (8)

1.一种制备非那雄胺分散片的方法，所述方法包括以下步骤：

（i）将非那雄胺、助流剂和表面活性剂混合进行微粉化，形成微粉化混合物；

（ii）将所述微粉化混合物与填充剂和内加崩解剂混匀，加入润湿剂进行润湿，然后经制粒、干燥、整粒，再加入外加崩解剂和润滑剂再次混匀，最后进行压片制得所述非那雄胺分散片；

其特征在于，在所述步骤（i）中，所述微粉化混合物的粒径在5μm以下。

2.如权利要求1所述的方法，其中，

所述助流剂为微粉硅胶和/或二氧化硅，优选二氧化硅；

所述表面活性剂为选自于由硬脂酸、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、季铵化物、卵磷脂、氨基酸型表面活性剂、甜菜碱型表面活性剂、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦（司盘）和聚山梨酯（吐温）所组成的组中的一种或多种，优选吐温-80；

所述填充剂为选自于由淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐和甘露醇所组成的组中的一种或多种，优选甘露醇和/或微晶纤维素；

所述润湿剂为乙醇，优选70%乙醇；

所述内加崩解剂和外加崩解剂为选自于由干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠所组成的组中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲淀粉钠；和/或

所述润滑剂为选自于由硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和氢化植物油所述组成的组中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述分散片包含：

2.5-7.5重量份的非那雄胺；

1.2-3.6重量份的所述表面活性剂；

7.5-22.5重量份的所述助流剂；

78-234重量份的所述填充剂；

24-72重量份的所述内加崩解剂；

6-18重量份的所述外加崩解剂；以及

1.2-3.6重量份的所述润滑剂。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述分散片包含：

5.0重量份的非那雄胺；

2.4重量份的吐温-80；

15.0重量份的二氧化硅；

119.2重量份的甘露醇；

36.0重量份的微晶纤维素；

48.0重量份的交联羧甲基纤维素钠；

12.0重量份的羧甲淀粉钠；以及

2.4重量份的硬脂酸镁。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述制粒采用20目筛进行。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述干燥在低于60℃的温度下进行。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述整粒采用18目筛进行。

8.由权利要求1-7中任一项所述的方法制备得到的非那雄胺分散片。

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