CN103933008A - 一种辛伐他汀胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种辛伐他汀胶囊及其制备方法，该辛伐他汀胶囊包括辛伐他汀10份、甘露醇50～200份、交联聚维酮1～10份、十二烷基硫酸钠0.5～5份、聚维酮K301～10份和硬脂酸镁1～3份。本发明涉及的辛伐他汀胶囊可用于降血脂。本发明涉及的辛伐他汀胶囊处方合理、工艺可行、质量稳定可靠、具有较好的稳定性、溶出度和生物利用度；采用湿法制粒工艺制备、增溶剂十二烷基硫酸钠加入的方法得当、粘合剂浓度适宜，属于流动性较好的粉体，能够满足胶囊充填的需要。生产周期短，生产成本低，易于产业化生产。

Description

一种辛伐他汀胶囊及其制备方法

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种辛伐他汀胶囊及其制备方法。

发明背景

心血管疾病是危害人类健康(特别是中老年)最常见、最严重的疾病之一，血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其它心脑血管疾病的重要危险因素，调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心血管疾病的防治产生积极的作用和深远的影响。随着社会人口老龄化的到来，老年人心血管疾病中由高血脂引发的高血压等疾病比例正呈逐年增加趋势，严重威胁着人们的生命安全。因此，寻求疗效显着、安全可靠的降血脂药物，一直是医药界一个长期而又颇为热门的研究课题。

高脂蛋白血症，是指各种原因导致的血浆中胆固醇和/或甘油三脂水平升高的一类疾病。所有脂蛋白都含有脂质，因此只要脂蛋白过量（高脂蛋白血症），就会引起血脂水平升高（高脂血症）。高脂血症与高脂蛋白血症看上去是两个不同的概念，但是由于血脂在血液中是以脂蛋白的形式进行运转的，因此高脂血症实际上也就是高脂蛋白血症。

从临床上，高脂血症可分为以下四类：1)高胆固醇血症：血清TC水平增高；2)混合型高脂血症：血清TC与TG水平均增高；3)高甘油三酯血症：血清TG水平增高；4)低高密度脂蛋白血症：血清HDL-C水平减低。

他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，HMG-CoA向甲羟戊酸的转化是胆固醉生物合成途径的早期和限速步骤。该步骤由还原酶催化，抑制素可以抑制HMG-CoA还原醵催化该转化反应。因此，HMG-CoA还原酶抑制剂是有效的降脂药。

辛伐他汀为甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)的还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。文献资料表明，辛伐他汀有降低高脂血症家兔血清、肝脏和主动脉中胆固醇(TC)的含量，降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的作用。辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织，辛伐他汀的大部分经肝组织吸收，转化为活性代谢物e-羟酸结构，可降低肝脏胆固醇的合成及调节低密度月旨蛋白受体、促进低密度脂蛋白清除而降低细胞内胆固醇的水平，中度降低血清甘油三脂水平和增高血高密'度脂蛋白水平,'主要作用在肝脏发挥，随后从胆汁中排泄。只有低于5%口服剂量的辛伐他汀活性结构在外围中发现，而其中95%可与血浆蛋白结合。

在临床应用上，辛伐他汀主要用于治疗：1、高胆固醇血症，饮食疗法及其它非药物治疗效果欠佳时，可应用辛伐他汀扭低原发性高胆固醇血症患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，辛伐他汀同时可升高高密度脂蛋白胆固醇并因此降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。在合并患高胆固醇血症和高甘油三酯血症的病+,且高胆固醇血症为主要异常时，降低升高的胆固醇水平。2、冠心病，对冠心病患者，辛伐他汀主要被用于减少死亡的危险性，减少冠心病死亡及非致死性心肌梗塞等危险性，减少心肌血管再通手术（冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)，延缓动脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。

崩解剂通常指能使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的物质，从而使活性成分迅速溶解吸收，发挥作用。这类物质大都具有良好的吸水性和膨胀性，从而实现片剂的崩解。

由于崩解剂本身极易吸湿，在片剂中加入大量崩解剂会导致片剂容易吸湿，在储存过程中水分含量升高，而辛伐他汀原料遇水后发粘，导致硬度变大，引起片子崩解困难，溶出速度变慢。因而成品布容易贮存。将原研片舒降(默克）在6(TC，90%相对湿度条件下放置10天，或在40℃，75%相对湿度下放置3个月发现，片子变得很硬，无法崩解。

现有技术通常通过增大崩解剂的用量或增加崩解剂的种类来提高辛伐他汀的溶出。本发明的第一目的在于提供一种辛伐他汀胶囊，该胶囊仅仅使用一种崩解剂，不仅使得产品具有较好的稳定性，确保产品经过加速试验后，其崩解性能不会明显变差，产品的溶出仍然合格，而且具有更好的生物利用度。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种辛伐他汀胶囊，该胶囊仅仅使用一种崩解剂，不仅使得产品具有较好的稳定性，确保产品经过加速试验后，其崩解性能不会明显变差，产品的溶出仍然合格，而且具有更好的生物利用度。

本发明的第二目的在于提供所述辛伐他汀胶囊的制备方法，其制备工艺简单、方便、可行、重现性好，该组合物具有较强的实用性。

本发明的目的在于提供一种能提高辛伐他汀稳定性的胶囊制剂及其制备方法，并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比，意外地发现得到的分散片剂质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高。

一方面，本发明提供一种辛伐他汀胶囊，其中，所述的辛伐他汀胶囊由如下组分组成：

在其中一些实施方案，本发明所述的辛伐他汀胶囊，其中，所述的辛伐他汀胶囊由如下组分组成：

在另一些实施方案，本发明所述的辛伐他汀胶囊，其中，所述的辛伐他汀胶囊由如下组分组成：

另一方面，本发明涉及一种辛伐他汀胶囊的制备方法，所述方法包括如下步骤：1)粘合剂配制：称取所述用量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30，加水溶解，配制成10%聚维酮K30的溶液；2)过筛：辅料甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛；3)制粒与干燥：称取所述用量的辛伐他汀原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在下干燥小时后，整粒；4)混合：将上述颗粒置混合机中，加入所述用量的甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；5)充填：按颗粒含量测定结果计算出平均装量，充填，控制装量差异在士5%以内；6)包装：中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后，铝塑包装，再经外包装，即得上述的辛伐他汀胶囊。

在其中一些实施方案，本发明所述的制备方法，其中，所述的十二烷基硫酸钠溶解在聚维酮K30中，在湿法制粒过程中加入；所述的甘露醇采用颗粒外加入。

在其中一些实施方案，本发明所述的制备方法，其中，所述方法还包括对辛伐他汀进行预处理的过程，所述预处理是指辛伐他汀在置入混合机前先进行如下预处理：i)将辛伐他汀溶于乙醇中，得到辛伐他汀乙醇溶液；ii)取聚维酮K30溶于水中配成聚维酮K30水溶液；iii)将步骤ii)的聚维酮K30水溶液置入冰水浴中，在超声的条件下将辛伐他汀乙醇溶液勻速滴加入聚维酮K30水溶液中，至溶液体系变浑浊，静置，过滤，干燥，粉碎过筛。

在另一些实施方案，本发明所述的制备方法，其中，步骤i)中辛伐他汀乙醇溶液的浓度为0.01g/ml。

在另一些实施方案，本发明所述的制备方法，其中，步骤ii)聚维酮K30溶液的浓度为5%。

在另一些实施方案，本发明所述的制备方法，其中，步骤iii)中所述超声的频率为0.4KW；所述冰水浴的温度为0-5℃，所述勻速滴加的速率为1.2m l/m i n，所述静置为在0-5℃下静置7小时，所述过筛为过80目筛。

本发明所述的辛伐他汀胶囊的组分中，其中，所述的十二烷基硫酸钠溶解在聚维酮K30中，在湿法制粒过程中加入。

原料药辛伐他汀在水中几乎不溶，本发明处方中，选用辅料十二烷基硫酸钠作为增溶剂，其用量为份，本身用量很小，如果采用粉末直接加入，其增溶效果很差，如果溶解在粘合剂中，在湿法制粒过程中加入，则可保证其充分分散在原料药表面，解决辛伐他汀原料药疏水性过强的缺点，从而保证胶囊壳崩解后药粉与溶出介质充分接触，达到加速药物溶出的目的。因此，本发明采用湿法制粒工艺，并将十二烷基硫酸钠溶解在粘合剂中加入。

本发明所述的辛伐他汀胶囊的组分中，其中，所述的甘露醇采用颗粒外加入的方式加入。

本发明中，选用交联聚维酮作为崩解剂，该辅料用量一般为本发明选用2%、3%、5%三种用量分别进行试验，以确认崩解剂对药物溶出度的影响。

粘合剂中约含5%十二烷基硫酸钠和10%聚维酮K30，取辛伐他汀原料药，按处方加入粘合剂混匀，20目筛制粒，置烘箱中40℃干燥，整粒后与其余辅料混匀，按0.15g/粒装入胶囊，分别于5min和30min取样测定溶出度，结果表明，交联聚维酮作为崩解剂对本发明产品溶出度的影响不明显。

本发明所述的辛伐他汀胶囊采用如下方法制备：

1)粘合剂配制：称取所述用量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30，加水溶解，配制成10%聚维酮K30的溶液；

2)过筛：辅料甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛；

3)制粒与干燥：称取所述用量的辛伐他汀原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在下干燥小时后，整粒；

4)混合：将上述颗粒置混合机中，加入所述用量的甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；

5)充填：按颗粒含量测定结果计算出平均装量，充填，控制装量差异在±5%以内；

6)包装：中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后，铝塑包装，再经外包装，即得上述的辛伐他汀胶囊。

本发明中，选用辅料十二烷基硫酸钠作为增溶剂，其用量为份，本身用量很小，如果采用粉末直接加入，其增溶效果很差，如果溶解在粘合剂中，在湿法制粒过程中加入，则可保证其充分分散在原料药表面，解决辛伐他汀原料药疏水性过强的缺点，从而保证胶囊壳崩解后药粉与溶出介质充分接触，达到加速药物溶出的目的。因此，本发明采用湿法制粒工艺，并将十二烷基硫酸钠溶解在粘合剂中加入。

口服难溶性药物的溶出过程是限制其吸收及生物利用度的关键因素，一般来说，药物的溶出速率与药物颗粒的粒径呈反比关系，所以减小难溶性药物颗粒的粒径以提高其溶出速度。因此在口服片剂和胶囊剂的制备过程中均对原料药粒度大小及分布有一定的要求。常用的减小药物颗粒粒度的方法主要有：低温气流粉碎法、球磨法、固态分散法等方法。本发明的制备方法中，辛伐他汀在置入混合机前先进行如上预处理，即将辛伐他汀在聚维酮K30溶液中预处理，并进行溶出对比实验和生物利用度实验，惊喜地发现辛伐他汀在经过上述预处理方法处理后溶出和生物利用度都具有显著的差异。分析原因，可能一方面辛伐他汀在表面活性剂溶液中预处理后体外释放加快，可能是在预处理过程中表面活性剂吸附在疏水性药物表面，增加了药物的润湿性。溶出实验中观察到，未处理的辛伐他汀漂浮在溶液表面，而处理过的辛伐他汀则被润湿很快地分散到溶出介质中去；另一方面可能由于辛伐他汀原料药在超声的条件下，经表面活性剂溶液处理后其粒径变小，这可能是提高溶出度和生物利用度的另一种原因。

原料药辛伐他汀在水中几乎不溶，本发明处方中，选用辅料十二烷基硫酸钠作为增溶剂，其用量为份，本身用量很小，如果采用粉末直接加入，其增溶效果很差，如果溶解在粘合剂中，在湿法制粒过程中加入，则可保证其充分分散在原料药表面，解决辛伐他汀原料药疏水性过强的缺点，从而保证胶囊壳崩解后药粉与溶出介质充分接触，达到加速药物溶出的目的。因此，本发明采用湿法制粒工艺，并将增溶剂一十二烷基硫酸钠溶解在水中均匀分散在主药中提高溶出度，在制备过程中，考虑到辛伐他汀超过55℃会熔化，而湿颗粒又必须经过干燥过程，将温度控制在下干燥。

本发明优选的制备方法中还包括对辛伐他汀进行预处理的过程，所述预处理是指辛伐他汀在置入混合机前先进行如下预处理：

i)将辛伐他汀溶于乙醇中，得到辛伐他汀乙醇溶液；

ii)取聚维酮K30溶于水中配成聚维酮K30水溶液；

iii)将步骤ii)的聚维酮K30水溶液置入冰水浴中，在超声的条件下将辛伐他汀乙醇溶液匀速滴加入聚维酮K30水溶液中，至溶液体系变浑浊，静置，过滤，干燥，粉碎过筛。

根据前述的制备方法，其中，步骤i)中辛伐他汀乙醇溶液的浓度为0.12g/ml。

根据前述的制备方法，其中，步骤ii)中聚维酮K30溶液的浓度为5%。

根据前述的制备方法，其中，步骤iii)中所述超声的频率为0.4KW;所述冰水浴的温度为0-5℃，所述匀速滴加的速率为1.2ml/min，所述静置为在0-5℃下静置7小时，所述过筛为过80目筛。

本发明所提供的优选方案中，将辛伐他汀在置入混合机前先采用本发明所述方法进行如上预处理，即在超声的条件下，将辛伐他汀原料药在聚维酮K30溶液中预处理，通过溶出对比实验和生物利用度实验，惊喜地发现辛伐他汀在经过上述预处理方法处理后溶出度和生物利用度都具有显著的差异。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

实施例1

处方：

制成1000粒

制备方法：

(1)粘合剂配制：称取处方量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30，加水溶解，配制成10%聚维酮K30的溶液；

(2)过筛：辅料甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛；

(3)制粒与干燥：称取处方量辛伐他汀原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在下干燥小时后，整粒；

(4)混合：将上述颗粒置混合机中，加入处方量的甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；

(5)充填：按颗粒含量测定结果计算出平均装量，充填，控制装量差异在±5%以内；

(6)包装：中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后，铝塑包装，再经外包装，即得上述的辛伐他汀胶囊。

实施例2

处方：

制成1000粒

制备方法同实施例1。

实施例3

处方：

制成1000粒

制备方法同实施例1。

生物测试

试验例1

对本发明实施例所制备的辛伐他汀胶囊进行了检验，其结果如下：

表1实施例检验结果

上述检验结果表明，实施例样品均符合质量要求，表明本发明所述辛伐他汀胶囊处方合理、工艺可行、稳定，产品质量可控，同时表明，本发明所述预处理方法预处理后制得的辛伐他汀胶囊溶出度高，单杂和总杂含量小于未经处理的，活性成分含量高。

试验例2

溶出度的测定

1、试药

受试制剂1：本发明实施例1的辛伐他汀胶囊。

受试制剂2：本发明实施例2的辛伐他汀胶囊。

参比制剂：市售辛伐他汀胶囊（湖南正太金琥药业有限公司）。

2、测定方法

取本品，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录)(C第一法），以pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在5、10、15、30、45、60分钟，取溶液10ml滤过，并补充相同温度的pH6.8的磷酸盐缓冲液10ml，精密量取续滤液2ml置10ml量瓶中，加pH6.8的磷酸盐缓冲液至刻度，摇勻，照分光光度法（中国药典2005年版二部附录IV A)，在251nm的波长处测定吸收度；另取辛伐他汀对照品适量，精密称定，用pH6.8的磷酸盐缓冲液溶解并稀释成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定，计算出累积溶出量。测定结果见表2。

表2辛伐他汀胶囊累积溶出度（％）

产品	5min	10min	15min	20min	30min	45min
							受试制剂1	81.3	84.6	88.9	89.8	97.6	99.8
受试制剂2	83.5	88.9	90.8	92.6	95.4	99.9
							参比制剂	22.3	45.6	63.5	82.1	95.3	99.5

从上述结果可以看出，受试制剂1和受试制剂2即本发明实施例1和实施例2的辛伐他汀胶囊的累积溶出度明显高于参比制剂，而受试制剂2的累积溶出度又要高于受试制剂1，可见原料药辛伐他汀经过本发明的预处理方法处理后其体外释放加快。其原因可能是预处理过程中表明活性剂吸附在疏水性药物表面，增加了药物的润湿性。从溶出试验中观察至到，未处理的辛伐他汀漂浮在溶液表面，而预处理过的辛伐他汀则被润湿很快地分散到溶出介质中去。

对本发明实施例3的辛伐他汀胶囊也进行了上述相同的试验，其获得的结果相似。

试验例3

加速试验

采用本发明实施例2的方法中试规模（1000粒）制备一批样品按市售包装，同时以市售辛伐他汀胶囊（在本发明中称参比制剂），在温度40℃，相对湿度75%的条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，检查样品外观、溶出度、有关物质、含量等，与0月比较，结果见下表3：

表3加速试验结果

从上述结果可以看出，与市售辛伐他汀胶囊相比，本发明的辛伐他汀胶囊具有更好的稳定性，经过6个月的加速试验后，本发明的辛伐他汀胶囊的性状、溶出度、含量等均无显著性变化，而参比制剂则显示出较大的变化。

对本发明实施例1和3的辛伐他汀胶囊也进行了上述相同的试验，其获得的结果相似。

Claims (9)

1.一种辛伐他汀胶囊，其中，所述的辛伐他汀胶囊由如下组分组成：

2.根据权利要求1所述的辛伐他汀胶囊，其中，所述的辛伐他汀胶囊由如下组分组成：

3.根据权利要求1所述的辛伐他汀胶囊，其中，所述的辛伐他汀胶囊由如下组分组成：

4.一种权利要求1-3任一项所述的辛伐他汀胶囊的制备方法，所述方法包括如下步骤：1)粘合剂配制：称取所述用量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30，加水溶解，配制成10%聚维酮K30的溶液；2)过筛：辅料甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛；3)制粒与干燥：称取所述用量的辛伐他汀原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在 下干燥小时后，整粒；4)混合：将上述颗粒置混合机中，加入所述用量的甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；5)充填：按颗粒含量测定结果计算出平均装量，充填，控制装量差异在士5%以内；6)包装：中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后，铝塑包装，再经外包装，即得上述的辛伐他汀胶囊。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述的十二烷基硫酸钠溶解在聚维酮K30中，在湿法制粒过程中加入；所述的甘露醇采用颗粒外加入。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述方法还包括对辛伐他汀进行预处理的过程，所述预处理是指辛伐他汀在置入混合机前先进行如下预处理：i)将辛伐他汀溶于乙醇中，得到辛伐他汀乙醇溶液；ii)取聚维酮K30溶于水中配成聚维酮K30水溶液；iii)将步骤ii)的聚维酮K30水溶液置入冰水浴中，在超声的条件下将辛伐他汀乙醇溶液勻速滴加入聚维酮K30水溶液中，至溶液体系变浑浊，静置，过滤，干燥，粉碎过筛。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤i)中辛伐他汀乙醇溶液的浓度为0.01g/ml。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤ii)聚维酮K30溶液的浓度为5%。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤iii)中所述超声的频率为0.4KW；所述冰水浴的温度为0-5℃，所述勻速滴加的速率为1.2m l/m in，所述静置为在0-5℃下静置7小时，所述过筛为过80目筛。