CN107349185A - 一种恩曲他滨片剂以及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种恩曲他滨片剂及其制备方法。所述片剂包括恩曲他滨、崩解剂、包覆剂、稳定剂以及药学上可接受的辅料，首先通过将部分崩解剂作为内芯，用恩曲他滨包覆崩解剂形成微颗粒，用β‑环糊精对所述微颗粒进行包覆形成恩曲他滨的包合物，再添加药学上可接受的辅料，以及剩余的崩解剂压片，再将片剂包衣，制得恩曲他滨片剂。所述的恩曲他滨片溶出快，且稳定性高。

Description

一种恩曲他滨片剂以及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及一种恩曲他滨片及其制备方法。

背景技术

恩曲他滨(化学名称:5-氟-1-(2R,5S)-[2-羟甲基-1,3-氧硫环-5-酰]胞嘧啶)为化学合成的胞嘧啶核苷类似物,是一种最新的核昔类逆转录酶抑制剂。恩曲他滨通过细胞内酶的作用多步磷酸化,形成5’-三磷酸恩曲他滨,通过竞争自然底物抑制HIV-1逆转录酶,同时渗入到病毒DNA合成的过程中，最终导致其DNA链合成中断。5’-三磷酸恩曲他滨对哺乳动物DNA多聚酶α、β、ε和线粒体DNA多聚酶γ也有弱的抑制作用。通过干扰这个过程(它对HIV的复制至关重要)，帮助减少病人体内的HIV总量，同时增加免疫系统细胞的数量。

恩曲他滨为易溶性原料，外观性状为白色、类白色粉末或结晶性粉末，无味无臭，易溶于水，但是溶解后粘性较大，容易导致片剂的粘连，采用普通的制备工艺制备的恩曲他滨溶出慢，且在长期放置后出现溶出下降的现象。由于恩曲他滨在遇水后粘性大，容易在药物表面形成一层薄膜，阻止水分子进入，崩解剂难以迅速发挥作用，导致片剂崩解缓慢，进而影响溶出。

并且恩曲他滨对酸、碱及氧化剂不稳定，制备片剂所使用的辅料如选择不当以及制备过程的不合理都会影响片剂的稳定性和有效成分的释放。

中国专利CN1738628A“用于联合抗病毒治疗的组合物和方法”公开了(替诺福韦地索普西富马酸盐与恩曲他滨联合治疗药物，所述联合物可用于治疗HIV感染，包括被对核苷和/或非核苷抑制剂具有耐药性的HIV突变株感染。

中国专利CN101222914A“包含抗病毒药组合的稳定的固定剂量的制剂及使用干法制粒制备该制剂的方法”公开了替诺福韦和恩曲他滨的组合物，采用干法制粒的方法制备该药物组合物。

采用恩曲他滨与其他药物组合的方式，有一定的疗效，但是多种药物的组合也会存在在存贮过程中溶出度下降的问题。

目前，中国专利CN104000788A公开了一种恩曲他滨的片剂，由占片剂总重量30-80％的恩曲他滨和占片剂总重量20-70％的可药用辅料组成，可药用辅料中包含占片剂总重量1O-30％的稀释剂和占片剂总重量3-10％的崩解剂。虽然本发明的片剂溶出度有一定改善，但是长期稳定性较差。

有签于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种恩曲他滨片及其制备方法，所述的恩曲他滨片溶出快，稳定性高。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种恩曲他滨片剂，所述片剂包括以下重量百分数的原料制成：恩曲他滨60％-70％、崩解剂10％-15％以及包覆剂2％-4％。

具体的，所述崩解剂选自交联聚维酮，所述包覆剂选自β-环糊精。

进一步，所述崩解剂作为内芯，用恩曲他滨包覆崩解剂形成微颗粒，然后用β-环糊精对所述微颗粒进行包覆。

根据本发明的一些实施例，所述恩曲他滨片剂还包括药学上可接受的填充剂、润滑剂。

优选的，所述填充剂可以为微晶纤维素、乳糖中的一种或多种，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。

进一步，所述制备方法包括以下步骤：

(1)制粒：首先将部分崩解剂加入流化床中，形成微颗粒，用恩曲他滨溶液进行顶喷包衣，即得恩曲他滨载药微颗粒；

(2)：包合物的制备：β-环糊精溶解于水中配成饱和溶液，对步骤(1)中制备的载药微颗粒进行顶喷包覆，包覆增重2％－4％，得恩曲他滨包合物；

(3)压片：将步骤(2)中制备的包合物与填充剂以及剩余的崩解剂混匀均匀，过60目筛，冷加工干法制粒，保持温度在10℃制粒后过18目筛，与润滑剂混合，压片，即得素片；

(4)片剂包衣：将包衣粉用85％乙醇配制成素片包衣溶液，快速搅拌，备用；然后将步骤(3)制得的恩曲他滨素片放置包衣锅中，加热，待片床温度升至42℃,设定包衣锅转速为38转/分钟，调节喷枪位置，使之与片床垂直，将上述配置好的包衣溶液在雾化压力0.51-0.55Mpa的条件下，均匀包覆，即得产品。

所述的压片过程中，采用冷加工方式，控制较低温度，同时在挤压过程中通过水循环(压轮内部不与物料接触)对压轮进行降温，整个过程中保持低温，使物料在整个生产过程中不接触到水份及高温，保证了药品的稳定性。

优选的，步骤(2)包衣增重2％-3％。既能保证药物的有效溶出，同时能够有效地抑制有效成分的降解，减少有关物质的含量。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

1.本发明将崩解剂作为丸芯，外层包覆的恩曲他滨药物，而非外加崩解剂或是直接将崩解剂与药物简单混均制粒，采用此种包覆方式，内置的部分崩解剂在部分恩曲他滨溶解之后一旦与水接触，能够迅速促进药物的快出溶出，解决了恩曲他并滨因溶解后粘连影响溶出的问题。

2.本发明除了将部分崩解剂内置丸芯外，还在制成的包衣颗粒中外加崩解剂，使得溶出稳定性良好；

3.将恩曲他滨载药微颗粒用β-环糊精制备成包合物，提高了恩曲他滨载药微颗粒的稳定性，避免其他辅料对恩曲他滨产生影响，减少有关物质含量；

4.加速实验后片剂溶出不会变慢，溶出稳定性好；

5.干颗粒的制备工艺采用冷加工干法制粒工艺进行制粒，同时在挤压过程中通过水循环(压轮内部不与物料接触)对压轮进行降温，使物料在整个生产过程中不接触到水份及高温，保证了药品的稳定性及疗效。

6.采用胃溶包衣粉卡乐康对素片进行包衣，具有良好的防潮避光效果，增加了片剂的稳定性。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

(1)先取25g交联聚维酮加入流化床中，形成交联聚维酮微颗粒，用恩曲他滨50％的乙醇溶液进行顶喷包衣，即得恩曲他滨载药微颗粒；

(2)包合物的制备：β-环糊精溶解于水中配成饱和溶液，对步骤(1)中制备的载药微颗粒进行顶喷包覆，包覆增重2％，得恩曲他滨包合物；

(3)压片：将步骤(2)中制备的包合物与微晶纤维素以及剩余的交联聚维酮混合均匀，过60目筛，冷加工干法制粒，保持温度在10℃制粒后过18目筛，与硬脂酸镁混合，压片，即得素片。

(4)片剂包衣：卡乐康包衣粉用85％乙醇配制成10％的素片包衣液，快速搅拌，备用；然后将步骤(3)制得的恩曲他滨素片放置包衣锅中，加热，待片床温度升至42℃,设定包衣锅转速为38转/分钟，调节喷枪位置，使之与片床垂直，将上述配置好的包衣溶液在雾化压力0.51Mpa的条件下，均匀包覆，即得产品。

实施例2

制备方法：

(1)制粒：首先取25g交联聚维酮加入流化床中，形成交联聚维酮微颗粒，用恩曲他滨50％的乙醇溶液进行顶喷包衣，即得恩曲他滨载药微颗粒；

(2)包合物的制备：β-环糊精溶解于水中配成饱和溶液，对步骤(1)中制备的载药微颗粒进行顶喷包覆，包覆增重3％，得恩曲他滨包合物；

(3)压片：将步骤(2)中制备的包合物与微晶纤维素以及剩余的交联聚维酮混合均匀，过60目筛，冷加工干法制粒，保持温度在10℃制粒后过18目筛，与滑石粉混合，压片，即得素片。

(4)片剂包衣：卡乐康包衣粉用85％乙醇配制成10％的素片包衣液，快速搅拌，备用；然后将步骤(3)制得的恩曲他滨素片放置包衣锅中，加热，待片床温度升至42℃,设定包衣锅转速为38转/分钟，调节喷枪位置，使之与片床垂直，将上述配置好的包衣溶液在雾化压力0.55Mpa的条件下，均匀包覆，即得产品。

实施例3

制备方法：

(1)制粒：首先取25g交联聚维酮加入流化床中，形成交联聚维酮微颗粒，用恩曲他滨50％的乙醇溶液进行顶喷包衣，即得恩曲他滨载药微颗粒；

(2)包合物的制备：β-环糊精溶解于水中配成饱和溶液，对步骤(1)中制备的载药微颗粒进行顶喷包覆，包覆增重4％，得恩曲他滨包合物；

(3)压片：将步骤(2)中制备的包合物与微晶纤维素、乳糖以及剩余的交联聚维酮混合均匀，过60目筛，冷加工干法制粒，保持温度在10℃制粒后过18目筛，与硬脂酸镁混合，压片，即得素片。

(4)片剂包衣：卡乐康包衣粉用85％乙醇配制成10％的素片包衣液，快速搅拌，备用；然后将步骤(3)制得的恩曲他滨素片放置包衣锅中，加热，待片床温度升至42℃,设定包衣锅转速为38转/分钟，调节喷枪位置，使之与片床垂直，将上述配置好的包衣溶液在雾化压力0.53Mpa的条件下，均匀包覆，即得产品。

对比例1

按照专利号CN103417564专利文件中的生产方法生产的齐多夫定、拉米夫定、替诺福韦复方片剂。

制备方法：

(1)粘合剂(10％聚维酮K30的50％乙醇溶液)的制各方法为:将4.8克聚维酮K30溶于43.2g 50％的乙醇水溶液，搅拌至溶解，待用。

(2)制备混合料颗粒:将所需用量的恩曲他滨、乳糖和竣甲基淀粉钠加入到湿法混合制粒机中，搅拌混合400秒，待混合均匀后，向制粒机中加入48g 10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，湿法制粒90秒，并于60℃温度下干燥至含水率为1-3％，之后使干燥后的颗粒过20-30目筛网整粒，得到混合料颗粒。

(3)制成片剂：向上述混合料颗粒中加入所需用量的硬脂酸镁，在颗粒混合机中混合15min后，置于压片机上压片1000片，规格O.2mg/片。

对比例2

制备方法：

(1)制粒：将25g交联聚维酮与200g恩曲他滨以及50％的乙醇溶直接混合均匀，制得恩曲他滨颗粒；

(2)包合物的制备：将β-环糊精溶解于水中配成饱和溶液，对步骤(1)中制备的载药微颗粒进行顶喷包覆，包覆增重2％，得恩曲他滨包合物；

(3)压片：将步骤(2)中制备的包合物与微晶纤维素、乳糖以及剩余的交联聚维酮混合均匀，过60目筛，冷加工干法制粒，保持温度在10℃制粒后过18目筛，与硬脂酸镁混合，压片，即得素片。

(4)片剂包衣：卡乐康包衣粉用85％乙醇配制成10％的素片包衣液，快速搅拌，备用；然后将步骤(3)制得的恩曲他滨素片放置包衣锅中，加热，待片床温度升至42℃,设定包衣锅转速为38转/分钟，调节喷枪位置，使之与片床垂直，将上述配置好的包衣溶液在雾化压力0.53Mpa的条件下，均匀包覆，即得产品。

对比例3

制备方法：

(1)首先取25g交联聚维酮加入流化床中，形成交联聚维酮微颗粒，用恩曲他滨50％的乙醇溶液进行顶喷包衣，即得恩曲他滨载药微颗粒；

(2)压片：将步骤(1)中制备的载药微颗粒与微晶纤维素以及剩余的交联聚维酮混合均匀，过60目筛，冷加工干法制粒，保持温度在10℃制粒后过18目筛，与硬脂酸镁混合，压片，即得素片。

(3)片剂包衣：卡乐康包衣粉用85％乙醇配制成10％的素片包衣液，快速搅拌，备用；然后将步骤(2)制得的恩曲他滨素片放置包衣锅中，加热，待片床温度升至42℃,设定包衣锅转速为38转/分钟，调节喷枪位置，使之与片床垂直，将上述配置好的包衣溶液在雾化压力0.53Mpa的条件下，均匀包覆，即得产品。

对比例4

制备方法：

(1)先取25g交联聚维酮加入流化床中，形成交联聚维酮微颗粒，用恩曲他滨50％的乙醇溶液进行顶喷包衣，即得恩曲他滨载药微颗粒；

(2)包合物的制备：将β-环糊精溶解于水中配成饱和溶液，对步骤(1)中制备的载药微颗粒进行顶喷包覆，包覆增重2％，即得恩曲他滨包合物；

(3)压片：将步骤(2)中制备的包合物与微晶纤维素以及剩余的交联聚维酮加入到湿法混合制粒机中，搅拌混合400秒，待混合均匀后，向制粒机中加入适量的50％乙醇溶液，湿法制粒90秒，并于60℃温度下干燥至含水率为1-3％，之后使干燥后的颗粒过20-30目筛网整粒，得到混合料颗粒，向上述混合料颗粒中加入所需用量的硬脂酸镁，在颗粒混合机中混合15min后，置于压片机上压片1000片。

实验例1本产品制备工艺的研究

实施例及试验例中，片剂溶出度的测定方法按照中国药典2010年版二部附录XC第二法进行；含量的测定方法以及有关物质的测定方法采用高效液相色谱法，按照中国药典2010年版二部附录VD进行。

片剂溶出度的测定方法为：取本发明的片剂1片，以1000mL水为溶剂，转速50rpm，依法操作，25min后取溶液10mL，滤过，精密量取续滤液1mL置于10mL容量瓶中,加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，按照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)于280nm处测定吸收度；另取恩曲他滨对照品20mg，精密称定，置于1000mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定吸收度；对比计算出供试品每片的溶出量。

含量的测定方法为:

1)色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以缓冲液(取2.0g磷酸二氢钠与2.0g 10％四丁基氢氧化铵，加水溶解并稀释至1000ml，混匀，即得)-甲醇(80:20)为流动相，检测波长280nm。

2)测定法:取重量差异检查项下药片，研细，混合均匀，精密称职适量(约相当于恩曲他滨25mg)，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5ml，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称职恩曲他滨对照品25mg，同法测定，按外标法以峰面积计算供试品中的恩曲他滨含量。

有关物质的测定方法为:

1)谱条件与系统适用性试验:检测波长220nm,其他与含量测定方法中一致。

2)测定法:取本发明样品适量，加流动相制成每1mL中含O.25mg和0.0025mg的溶液，滤过，分别作为供试品溶液和对照溶液，按照含量的测定方法，取对照溶液20μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度使主成分峰高为满量程的15％-20％，再取供试品溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如显示杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。

实验例1不同工艺条件的考察

1.1不同颗粒包衣重量的考察

采用β-环糊精对制备的恩曲他滨载药微颗粒进行包衣，不同用量的β-环糊精包覆效果不同，在40℃、RH75％的条件下加速6个月的测定结果见表1。

表1恩曲他滨载药微颗粒包衣考察

样品	β-环糊精的用量	溶出度(％)	含量(％)	有关物质(％)
					1	1％	99.05	98.55	0.34
2	2％	99.84	98.49	0.09
					3	3％	100.16	99.31	0.08
4	4％	99.69	99.02	0.09
					5	5％	97.92	99.21	0.10
6	6％	96.14	99.28	0.09

由以上结果可知，采用β-环糊精对恩曲他滨载药微颗粒进行包覆，能够有效地抑制有效成分的降解，减少有关物质的含量，但是包衣增重较多时，药物溶出变慢，影响效果，因此，包衣增重在2％-4％之间，效果较好，优选包衣增重为2％-3％。

实验例2本产品加速试验的研究

比较实施例1-3以及对比例1-4的恩曲他滨片剂常温条件下放置6个月稳定性考察，同时对制备的片剂形状进行比较，具体结果如表2所示。

表2加速实验

通过以上结果可以看出，本发明制备的恩曲他滨片在25min内几乎完全溶出，常温条件下放置6个月溶出度几乎不变，并且有关物质降解少。而对比例1溶出度偏低，长时间放置溶出降低，并且有关物质降解严重。对比例2采用恩曲他滨与交联聚维酮直接进行混合制粒，而非采用内置崩解剂微粒的方法，然后采用β-环糊精进行包衣，初始溶出较好，但是加速试验由于颗粒不规则容易吸潮，片剂溶出变慢，影响效果。对比例3将β-环糊精作为填充剂，直接加入与制备的载药微颗粒进行混匀，压片，制备的片剂在25min内能够溶出，但是片剂不稳定，有关物质降解严重，长时间放置杂质含量增加，影响作用效果。通过与对比例4比较，可知，采用干颗粒的制备工艺采用冷加工干法制粒工艺进行制粒，同时在挤压过程中通过水循环(压轮内部不与物料接触)对压轮进行降温，使物料在整个生产过程中不接触到水份及高温，保证了药品的稳定性及疗效。

实验例3片剂影响因素实验的研究

比较实施例1以及对比例1-4的恩曲他滨片剂，进行制剂的影响因素试验，包括高温(60℃)、高湿(25℃，相对湿度90％士5％)和强光照射(25℃，4500士500Lx)试验。

(1)高温试验

将所有试验样品分别置于60℃的恒温烘箱内，放置10天，分别于第5天和第10天取样，进行检测，考察其溶出度、含量、有关物质、水分方面的变化，结果见表3。

表3高温试验(60℃)考察结果

(2)高湿温度

将所有试验样品分别置于25℃相对湿度90％士5％的环境中(含饱和KNO₃溶液的干燥器中)，放置10天，分别于第5天和第10天取样，进行检测，考察其溶出度、含量、有关物质、水分方面的变化，结果见表4。

表4高湿试验(25℃，相对湿度90％士5％)考察结果

(3)光照实验

将所有试验样品分别置于25℃、照度维持在4500士500Lx的光照箱中，放置10天，分别于第5天和第10天取样，进行检测，考察其溶出度、含量、有关物质、水分方面的变化，结果见表5。

表5强光照射试验(25℃，4500士500Lx)考察结果

根据表3-5的试验结果表明，采用本发明的处方和工艺制备的恩曲他滨片剂，经影响因素试验考察，其在高温、高湿、强光照射环境下的各检测指标均为发生明显变化，这说明本发明的产品稳定性，而对比例1-4中有关物质含量增加，并且水分含量较大，熔出也有降低，影响产品的稳定性。

上述实施例只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。

Claims (8)

1.一种恩曲他滨片剂，其特征在于：所述片剂包括以下重量百分数的原料制成：恩曲他滨60%-70%、崩解剂10%-15%以及包覆剂2%-4%。

2.根据权利要求１所述的一种恩曲他滨片剂，其特征在于： 所述崩解剂选自交联聚维酮，所述包覆剂选自β-环糊精。

3.根据权利要求１或2所述的一种恩曲他滨片剂，其特征在于：所述崩解剂作为内芯，用恩曲他滨包覆崩解剂形成微颗粒，然后用β-环糊精对所述微颗粒进行包覆。

4.根据权利要求１所述的一种恩曲他滨片剂，其特征在于：所述恩曲他滨片剂还包括药学上可接受的填充剂、润滑剂。

5.根据权利要求4所述的一种恩曲他滨片剂，其特征在于：所述填充剂可以为微晶纤维素、乳糖中的一种或多种，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。

6.一种制备权利要求1-5中任一种恩曲他滨片剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：

（1）制粒：首先将部分崩解剂加入流化床中，形成微颗粒，用恩曲他滨溶液进行顶喷包衣，即得恩曲他滨载药微颗粒；

（2）包合物的制备：β-环糊精溶解于水中配成饱和溶液，对步骤（1）中制备的载药微颗粒进行顶喷包覆，包覆增重2％－4％，得恩曲他滨包合物；

（3）压片：将步骤（2）中制备的包合物与填充剂以及剩余的崩解剂混匀均匀，过60目筛，冷加工干法制粒，保持温度在10℃制粒后过18目筛，与润滑剂混合，压片，即得素片。

7.（4）片剂包衣：将包衣粉用85%乙醇配制成素片包衣溶液，快速搅拌，备用；然后将步骤（3）制得的恩曲他滨素片放置包衣锅中，加热，待片床温度升至42℃,设定包衣锅转速为38转/分钟，调节喷枪位置，使之与片床垂直，将上述配置好的包衣溶液在雾化压力0.51-0.55Mpa的条件下，均匀包覆，即得产品。

8.根据权利要求6所述的一种恩曲他滨片剂的制备方法，其特征在于：步骤（2）包衣增重2％－3％。