CN104000788A

CN104000788A - 一种含恩曲他滨的片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN104000788A
Application number: CN201310061180.XA
Authority: CN
Inventors: 潘显道; 吕亚光; 吕昭云; 王迷娟; 张猛; 张颖; 王珂; 赵立敏
Original assignee: BEIJING COLLAB PHARMA Co Ltd; BEIJING UNION PHARMACEUTICAL FACTORY
Current assignee: BEIJING COLLAB PHARMA Co Ltd; BEIJING UNION PHARMACEUTICAL FACTORY
Priority date: 2013-02-27
Filing date: 2013-02-27
Publication date: 2014-08-27

Abstract

本发明涉及一种含恩曲他滨的片剂，由占片剂总重量30～80%的恩曲他滨和占片剂总重量20～70%的可药用辅料组成，可药用辅料中包含占片剂总重量10～30%的稀释剂和占片剂总重量3～10%的崩解剂。本发明的片剂，稳定性好，溶出度高；片重适宜，便于服用；由于本发明采用单一活性成分恩曲他滨，因而剂量准确，在使用时可根据实际情况调整剂量，并便于和其他抗病毒药物组合使用；本发明的制备方法，其工艺简单，辅料价廉易得，易于工业化生产。

Description

一种含恩曲他滨的片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种含恩曲他滨的片剂及其制备方法。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，简称AIDS，艾滋病)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，简称HIV，俗称艾滋病病毒)引起的恶性传染病。HIV是单股RNA病毒，分为两型：HIV-1型和HIV-2型。在世界范围内的HIV以HIV-1为主，占95%，HIV-2集中在西非地区。主要传播途径是经性接触传播、血液传播及母婴传播。

HIV是引起AIDS的病原。然而，HIV进人人体后，所攻击的正是人体免疫系统的中枢细胞—T4淋巴细胞，致使人体抵抗能力过剩，从而产生疫苗，以供它人使用。艾滋病病毒HIV是一种能攻击人体内脏系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的T4淋巴组织作为攻击目标，大量破坏T4淋巴组织，产生高致命性的内衰竭。这种病毒在地域内终生传染，破坏人的免疫平衡，使大部分感染者抵抗疾病的能力极度下降而发生各种机会性感染和肿瘤等。HIV本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被HIV破坏后，人体由于抵抗能力过剩，丧失复制免疫细胞的机会，从而感染其他的疾病导致各种复合感染而死亡。艾滋病病毒在人体内的潜伏期平均为12年至13年，在发展成艾滋病病人以前，病人外表看上去正常，他们可以没有任何症状地生活和工作很多年。

自1981年美国首次报告临床获得性免疫缺陷综合征病人至今已20多年，AIDS已蔓延至世界各地，成为人类面临的危害最大的疾病之一。联合国艾滋病规划署日前在上海发布《2009年全球艾滋病流行报告》，报告显示，艾滋病流行至今全球大约有6千万艾滋病感染者，2008年为3340万，艾滋病病毒新发感染数在过去8年里下降了17％。截止2012年10月31日，中国累计报告艾滋病感染者近32万。报告也指出全球艾滋病的流行趋势正在发生变化，流行范围已经由高危人群扩展到低危人群。

截至2009年12月，已获FDA批准用于治疗HIV感染的抗病毒药物共有六大类，包括：核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、进入抑制剂和整合酶抑制剂。目前世界上用于治疗艾滋病的药物虽然不能彻底治愈艾滋病，但它们对抑制人体内的艾滋病病毒、延长患者的生命有很好的疗效。

恩曲他滨（化学名称：(2R,5S)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-[1,3]氧硫杂环戊烷-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，分子式：C₈H₁₀FN₃O₃S，分子量：247.24）是一种最新的核苷类逆转录酶抑制剂。通过抑制逆转录酶进攻HIV，这种酶将HIVRNA复制成新的病毒DNA。通过干扰这个过程(它对HIV的复制至关重要)，帮助减少病人体内的HIV总量或称“病毒负荷”，同时增加免疫系统细胞(称为T细胞或CD4细胞)的数量。上述二者的变化通常伴随病人健康的改善和减少AIDS相关性疾病的可能性。化学结构式如下：

2003年7月，美国FDA批准销售Gilead Sciences公司的Emtriva（emtricitabine，恩曲他滨）以胶囊剂及口服液剂上市。

Rxlist（the internet drug index）网站公开了恩曲他滨胶囊的辅料为微晶纤维素、聚维酮、交联聚维酮、硬脂酸镁，该胶囊未使用稀释剂。中国专利申请“用于联合抗病毒治疗的组合物和方法”（申请号200480002190.5，申请日2004年1月13日）、“包含抗病毒药组合的稳定的固定剂量的制剂及使用干法制粒制备该制剂的方法”（申请号200680026180.4，公开日2006年6月13日）、“用于联合抗病毒的组合物和用途”（申请号CN201210094391.9，公开日1月13日）、“替诺福韦、恩曲他滨和依法韦仑的湿法制粒”（申请号CN200980146206.2，2009年11月19日）和“用于联合治疗的片剂”（申请号201080006646.0，公开日2010年2月4日）描述含恩曲他滨的复方制剂，采用的辅料与Rxlist网站公开的辅料大同小异。然而适合国外人群的固定剂量复方制剂对我国艾滋病患者并不完全适宜，且不方便剂量调整。并且，目前在制备含恩曲他滨的药物中，多数厂家首选胶囊及口服溶液，这是因为恩曲他滨剂量较大，若做成片剂，赋形剂加入量较多时导致片重较大，服用困难。另外，恩曲他滨对酸、碱及氧化剂不稳定，制备片剂所使用的赋形剂如选择不当会影响片剂的稳定性和活性成份的释放。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的一个目的是提供一种稳定性好、溶出高、剂量准确、片重适宜、便于使用的含恩曲他滨的片剂。

本发明的另一个目的是提供上述含恩曲他滨的片剂的制备方法，该方法工艺简单，辅料价廉易得，易于工业化生产。

为达到以上目的，本发明采用的技术方案是：一种含恩曲他滨的片剂，由占片剂总重量30～80%的恩曲他滨和占片剂总重量20～70%的可药用辅料组成，可药用辅料中包含占片剂总重量10～30%的稀释剂和占片剂总重量3～10%的崩解剂。

进一步，所述片剂由占片剂总重量60～75%的恩曲他滨和占片剂总重量25～40%的可药用辅料组成。

进一步，稀释剂选自乳糖、淀粉、甘露醇、糖粉中的一种或多种。稀释剂优选为乳糖和/或淀粉。

再进一步，崩解剂选自羧甲基淀粉钠（CMC-Na）、交联羧甲基淀粉钠（交联CMC-Na）和交联聚乙烯吡咯烷酮（交联PVP）中的一种或多种。崩解剂优选为羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠。

进一步，可药用辅料中还包含粘合剂和润滑剂。

粘合剂和润滑剂的用量采用药学上可接受的常规用量，通常粘合剂的用量为片剂总重量的2～5%。润滑剂的用量为片剂总重量的0.1～0.5%。

再进一步，所述粘合剂选自水、10%聚维酮K30的乙醇溶液、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素（HPMC）、甲基纤维素、10%淀粉浆、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠和明胶浆中的一种或多种。所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅和微粉硅胶一种或多种。

本发明提供的一种含恩曲他滨的片剂的制备方法包括以下步骤：

（1）湿法制粒：将所需重量的恩曲他滨、稀释剂和崩解剂混合，搅拌均匀，再加入粘合剂，混合均匀后湿法制粒，于50～70℃温度下干燥至含水率为1～3%；然后使干燥后的颗粒过20～30目筛整粒，得到混合料颗粒；

（2）向步骤（2）的混合料颗粒中加入润滑剂，混合均匀，压片。

进一步，步骤（1）中，湿法制粒的时间为60-120秒。

进一步，步骤（1）中，干燥温度为55～65℃。

进一步，步骤（2）中，使干燥后的颗粒过25～30目筛整粒。

本发明具有以下优点：

第一、片剂稳定性好，溶出度高。

由于恩曲他滨遇酸、碱或氧化剂不稳定，易降解，因此本发明选用不易与恩曲他滨反应的稀释剂和崩解剂作辅料，可提高片剂的稳定性。

另外，恩曲他滨的pKa=2.65，遇水在一定的条件下易形成化学不稳定的无定形或玻璃状产物，因此本发明采用湿法制粒时，通过对干燥工艺进行水分控制，有效地防止了恩曲他滨形成不稳定的无定形或玻璃状产物，因而所得片剂的稳定性进一步提高。

第二、片剂溶出度高。本发明采用易溶于水且不易与恩曲他滨反应的稀释剂，提高了片剂的溶出度和稳定性。

第三、片重适宜，便于服用。

通常片剂中若辅料用量太多，则片子重量较大，不利于病人给药和生产制造；若辅料用量太少，不易于造粒压片，本发明的片剂中含有30.0～80.0%的恩曲他滨和70.0～20.0%的可药用辅料，优选使用20～40％的可药用辅料，因而，所得片剂的片重适宜，便于患者服用。

第四、由于本发明的片剂采用单一活性成分恩曲他滨，剂量准确，在使用时可根据实际情况调整剂量，或和其他抗病毒药物组合使用。

第五、本发明提供的含恩曲他滨的片剂的制备方法，其工艺简单，辅料价廉易得，易于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步描述。

实施例及试验中所用试剂均可自市场购得。

实施例及试验中，片剂溶出度的测定方法按照中国药典2010年版二部附录XC第二法进行；含量的测定方法以及有关物质的测定方法采用高效液相色谱法，按照中国药典2010年版二部附录ⅤD进行。以下详细描述。

片剂溶出度的测定方法为：取本发明的片剂1片，以1000mL水为溶剂，转速50rpm，依法操作，30min后取溶液10mL，滤过，精密量取续滤液1mL置于10mL容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，按照分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA）于280nm处测定吸收度；另取恩曲他滨对照品20mg，精密称定，置于1000mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定吸收度；对比计算出供试品每片的溶出量。

含量的测定方法为：

1）色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以缓冲液（取2.0g磷酸二氢钠与2.0g 10%四丁基氢氧化铵，加水溶解并稀释至1000ml，混匀，即得）-甲醇（80:20）为流动相，检测波长280nm。理论塔板数按恩曲他滨峰计算应不低于2000。

2）测定法：取重量差异检查项下药片，研细，混合均匀，精密称取适量（约相当于恩曲他滨25mg）,置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml,置50mL量瓶中,加流动相稀释至刻度，摇匀，取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取恩曲他滨对照品25mg，同法测定，按外标法以峰面积计算供试品中C₈H₁₀FN₃O₃S的含量。

有关物质的测定方法为：

1）谱条件与系统适用性试验：检测波长220nm，其他与含量测定方法中一致。

2）测定法：取本发明样品适量，加流动相制成每1mL中含0.25mg和0.0025mg的溶液，滤过，分别作为供试品溶液和对照溶液，按照含量的测定方法，取对照溶液20μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度使主成分峰高为满量程的15%～20％，再取供试品溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如显示杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。

实施例1～3

实施例1～3中原、辅料配比如表1所示，制备方法大体上相同，可参考下述实施例1中的制备方法。

表1

实施例1中含恩曲他滨的片剂的制备方法包括以下步骤：

（a）粘合剂（10%聚维酮K30的50%乙醇溶液）的制备方法为：将4.8克聚维酮K30溶于43.2g50%的乙醇水溶液，搅拌至溶解，待用。

（b）制备混合料颗粒：如表1所示，将所需用量的恩曲他滨、乳糖和羧甲基淀粉钠加入到湿法混合制粒机中，搅拌混合400秒，待混合均匀后，向制粒机中加入48g的10%聚维酮K30的50%乙醇溶液，湿法制粒90秒，并于60℃温度下干燥至含水率为1～3%，之后使干燥后的颗粒过20～30目筛网整粒，得到混合料颗粒。

（c）制成片剂：向上述混合料颗粒中加入所需用量的硬脂酸镁，在颗粒混合机中混合15min后，置于压片机上压片1000片，规格0.2mg/片。

实施例4～6

实施例4～6中原、辅料配比如表2所示，制备方法参考实施例1的制备方法，其中步骤（2）中，湿法制粒60秒后，于50℃下干燥。

表2

实施例7～10

实施例7～10中原、辅料配比如表3所示，制备方法参考实施例1的制备方法，其中步骤（2）中，湿法制粒120秒后，于70℃下干燥。

表3

长期稳定性试验

将实施例1制备的含恩曲他滨的片剂的样品在常温下进行了长期稳定性试验考察，结果见表4。

表4

时间	性状	片重差异	溶出度（%）	含量（%）	有关物质(%）
						0月	符合规定	符合规定	99.98	95.98	0.42
3月	符合规定	符合规定	101.97	95.70	0.51
						6月	符合规定	符合规定	100.79	96.26	0.34
9月	符合规定	符合规定	99.12	95.56	0.42
						12月	符合规定	符合规定	99.00	96.33	0.42
18月	符合规定	符合规定	98.52	95.86	0.38
						24月	符合规定	符合规定	100.83	96.38	0.40
36月	符合规定	符合规定	98.95	96.71	0.44

有关物质的测定方法中述及，供试品溶液的色谱图中如显示杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。这意味着，在任何情况下有关物质的含量不应大于1%。

从表4中可以看出，在长达36个月的放置过程中，本发明实施例1制备的片剂的有关物质的含量远低于1%，完全符合规定；并且含量均在95%以上，表明本发明产品的稳定性较好。

从表4中还可以看出，在长达36个月的放置过程中，本发明制得的片剂的溶出度达到了98%以上，甚至高达100%，表明本发明产品的溶出度极好。

加速试验

将实施例1制得的含恩曲他滨的片剂的三批放大样品在40℃、RH75%的条件下进行加速试验考察，加速试验考察结果见表5。

表5

从表5可以看出，在40℃、RH75%的条件下，本发明的三批放大样品的溶出度、含量均在97%以上，溶出度甚至达到了100%，有关物质远低于1%，完全符合规定。以上数据表明，本发明的工艺可行，产品质量基本稳定，按本发明的工艺进行生产具有科学性、实用性和可重复性。

对比例1

采用实施例1的方法制备含恩曲他滨的片剂，不同的是，以硫酸钙代替乳糖作稀释剂。

将本发明实施例1制得的含恩曲他滨的片剂与对比例1的片剂检测结果，结果见表6。

表6

从表6可以看出，对比例1中片剂的溶出度相对偏低，不理想，而本申请实施例1中片剂的溶出度、含量、有关物质都比较好。

对比例2

采用实施例1的方法制备含恩曲他滨的片剂，不同的是，以碳酸钠代替羧甲基淀粉钠作崩解剂。

将本发明实施例1制得的含恩曲他滨的片剂与对比例2的片剂在常温下进行长期稳定性试验考察，结果见表7。

表7

从表7可以看出，在常温下放置6个月后，对比例2的片剂的有关物质大于1%，已超出质量标准，不符合要求。

上述实施例只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。

Claims

1.一种含恩曲他滨的片剂，其特征在于，所述片剂由占片剂总重量30～80%的恩曲他滨和占片剂总重量20～70%的可药用辅料组成，可药用辅料中包含占片剂总重量10～30%的稀释剂和占片剂总重量3～10%的崩解剂。

2.根据权利要求1所述的一种含恩曲他滨的片剂，其特征在于，所述片剂由占片剂总重量60～75%的恩曲他滨和占片剂总重量25～40%的可药用辅料组成。

3.根据权利要求1或2所述的一种含恩曲他滨的片剂，其特征在于，稀释剂选自乳糖、淀粉、甘露醇、糖粉中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的一种含恩曲他滨的片剂，其特征在于，崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的一种含恩曲他滨的片剂，其特征在于，可药用辅料中还包含粘合剂和润滑剂。

6.根据权利要求5所述的一种含恩曲他滨的片剂，其特征在于，所述粘合剂选自水、10%聚维酮K30的乙醇溶液、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、10%淀粉浆、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠和明胶浆中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅和微粉硅胶一种或多种。

7.权利要求5或6所述的一种含恩曲他滨的片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

8.根据权利要求7所述的一种含恩曲他滨的片剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，湿法制粒的时间为60-120秒。

9.根据权利要求7所述的一种含恩曲他滨的片剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，干燥温度为55～65℃。

10.根据权利要求7所述的一种含恩曲他滨的片剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，使干燥后的颗粒过25～30目筛整粒。