CN111991558A - 一种抗逆转录病毒药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种抗逆转录病毒药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗逆转录病毒药物组合物，所述药物组合物包含核苷类逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述核苷类逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂的重量比为4∶1。还公开了所述组合物的制备方法，在制备方法中以等离子体改性介孔二氧化硅为载体制备多替拉韦‑改性介孔二氧化硅固体分散体，改善了多替拉韦的生物利用度；将片剂设计成包芯片并在片芯上设置渗透孔，提高了片芯中主药多替拉韦的溶出速度，使得多替拉韦和恩曲他滨两种主药溶出速度同步，增加了两种主药的协同作用，提高了片剂的稳定性，增强了疗效，制得的复方包芯片生物利用度高、有效成分溶出效果好、稳定性好、有关物质含量少。

Description

一种抗逆转录病毒药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体是一种抗逆转录病毒药物组合物及其制备方法。
背景技术
艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)，即获得性免疫缺陷综合征，是由人体免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)感染所引起的一种传染病。HIV病毒是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(Lentivirus)，属反转录病毒的一种。
目前在全世界范围内仍缺乏根治HIV感染的有效药物。现阶段的治疗目标：一是把艾滋病从绝症变成慢性病，患者只要坚持用药而且不产生耐药性，就可以健康地生活；二是把患者体内的HIV病毒载量降低到很低的水平、变成“可控可防的慢性病”。
恩曲他滨(FTC)是一种最新的核苷类逆转录酶抑制剂，于2003年经美国FDA批准上市，作用机制类似于拉米夫定，较拉米夫定抗病毒活性更好、安全性更高，通过细胞内酶的作用多步磷酸化，形成5’-三磷酸恩曲他滨，通过竞争自然底物抑制HIV-1逆转录酶，同时渗入到病毒DNA合成的过程中，最终导致其DNA链合成中断。多替拉韦(DTG)为HIV整合酶抑制剂，具有较高的选择性和较低的毒性，药物治疗安全性高，是近年来HIV药物研究领域的热点，通过阻断HIV病毒DNA整合至人免疫细胞(T细胞)的遗传物质中，从而限制HIV的复制。
在服药期间，由于主观和客观的原因，患者常常会在服药时间、剂量和疗程等方面出现不能按医嘱服药的情况，这种服药顺应性下降导致疗效和安全性下降的研究报告已很多见。而且，长期服用单方药剂，容易产生HIV病毒的突变，从而病毒产生耐药性，不利于病情的稳定，因此，世界卫生组织(WHO)和美国食品药品监督管理局(FDA)等多个艾滋病抗病毒治疗指南均推荐使用复方制剂，减少服药次数、提高患者的顺应性、降低病毒的耐药性。
经检索，目前市场还没有恩曲他滨和多替拉韦复方制剂药物在销售，中国专利目前还没有公开恩曲他滨和多替拉韦组合物及制剂的制备方法，而且两者复合的组合物中，恩曲他滨为易溶性原料，外观性状为白色、类白色粉末或结晶性粉末，无味无臭，易溶于水。多替拉韦在水中溶解度极小，为95mg/L，多替拉韦经过口服给药后，它的释放或溶出较为缓慢，生物利用度较低。因而采用常规的片剂制备工艺制备的恩曲他滨和多替拉韦复合片剂的溶出速度不同步，会降低两种主药的协同作用效果，从而降低疗效，因此本申请将片剂设计成包芯片。
为了克服难溶性药物水溶性差的缺点，目前常常将这类药物制备成盐、药物前体、络合物、胶束、微乳、纳米乳、纳米混悬剂、固体脂质纳米粒以及固体分散体等。药物的固体分散体是一种应用较为广泛的药物制剂技术，它可以延缓或控制药物释放、增加难溶性药物的溶解度和溶出率、提高药物的化学稳定性。但固体分散体存在载药量小、长期储存后易老化等缺点。作为一种新型纳米材料的典型代表，介孔二氧化硅(mesoporous silicananoparticles，MSN)具有良好的生物相容性、物理化学稳定性、可控的孔道结构、较高的比表面积和孔容积以及易于功能化修饰等特性，目前已成为药物传递和生物医学等领域的研究热点之一。因而，将多替拉韦装载到MSN的纳米级孔道中，可实现多替拉韦药物的高度分散，从而提高多替拉韦的溶出速度和生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗逆转录病毒药物组合物及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种抗逆转录病毒药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含核苷类逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述核苷类逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂的重量比为4∶1。
作为本发明进一步的方案：所述药物组合物包含恩曲他滨或其药学上可接受的衍生物或其混合物、多替拉韦或其药学上可接受的衍生物或其混合物。
作为本发明进一步的方案：所述药学上可接受的衍生物是盐、溶剂化物、复合物、水合物、同分异构体、酯、互变异构体、无水物、对映异构体、多形体或前药。
作为本发明进一步的方案：所述药物组合物其含有50mg多替拉韦或其可药用盐或其混合物、200mg恩曲他滨或其可药用盐或其混合物。
作为本发明进一步的方案：所述赋形剂选自载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、膨胀剂、调味剂中一种或多种。
作为本发明进一步的方案：所述赋形剂优选为载体、填充剂、助流剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
作为本发明进一步的方案：所述载体为介孔二氧化硅；所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或多种，本申请优选微晶纤维素；所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉和淀粉中的一种或几种，本申请优选为滑石粉；所述粘合剂选自乳糖、淀粉、甘露醇、羟丙基纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸镁、聚维酮中的一种或几种，本申请优选为羟丙基纤维素；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、交联聚维酮中的一种或几种，本申请优选为交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸或微粉硅胶中的一种或几种，本申请优选为硬脂酸镁。
作为本发明进一步的方案：所述载体为改性介孔二氧化硅，具体方法为：将介孔二氧化硅利用超声波震荡技术配置成质量浓度为10-15％的介孔二氧化硅悬浮液，直接用空气常压等离子体射流装置处理，然后离心获得沉淀，无水乙醇洗涤，干燥获得改性介孔二氧化硅；进一步的，所述超声处理时间为20-40min，超声处理温度为20-30℃；所述空气常压等离子体处理功率为100-5000W，处理时间为1-7min；所述离心的转速为2000-3000rpm，离心时间为10-15min；无水乙醇洗涤3-5次。
作为本发明进一步的方案：所述组合物为片剂、迷你片剂、颗粒剂、洒剂、胶囊、小袋剂、粉剂、丸剂、液体剂型、注射制剂的形式，或为试剂盒的形式。本申请优选为所述组合物为片剂的形式，具体的为复方包芯片。
作为本发明进一步的方案：所述片剂由下列重量百分数的原料组成：多替拉韦或其可药用盐或其混合物5-10％、恩曲他滨或其可药用盐或其混合物20-40％、介孔二氧化硅5-10％、微晶纤维素10-30％、滑石粉0.6-3.6％、羟丙基纤维素15-25％、交联羧甲基纤维素钠5-15％、硬脂酸镁0.5-3.5％。
作为本发明进一步的方案：从内到外，所述复方包芯片由设有渗透孔的片芯、片芯包衣层、外层片、外层片包衣层依次包覆而成；所述渗透孔穿透所述片芯，未穿透所述片芯包衣层。所述片芯由多替拉韦或其可药用盐或其混合物和片芯药学上可接受的赋形剂组成；所述片芯包衣层由片芯包衣材料组成；所述外层片由恩曲他滨或其可药用盐或其混合物和外层片药学上可接受的赋形剂组成；所述外层片包衣层由外层片包衣材料组成。进一步的，所述药学上可接受的赋形剂选自介孔二氧化硅、微晶纤维素、滑石粉、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁中任意组合。
作为本发明进一步的方案，本发明还提供了制备所述的一种抗逆转录病毒药物组合物的方法，具体的，所述的方法包括将核苷类逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂按照重量比4∶1与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合压制成复方包芯片，包括以下步骤：
(a)片芯部分的制备：
(a1)将介孔二氧化硅利用超声波震荡技术配置成质量浓度为10-15％的悬浮液，直接用空气常压等离子体射流装置处理悬浮液，然后离心获得沉淀，无水乙醇洗涤，真空冷冻干燥获得改性介孔二氧化硅；其中所述超声处理时间为20-40min，超声处理温度为20-30℃；所述空气常压等离子体射流处理的时间为1-7min，功率为650-850W，高度为14.13mm；所述离心的转速为2000-3000rpm，离心时间为10-15min；无水乙醇洗涤3-5次。
(a2)将步骤(a1)所得改性介孔二氧化硅和多替拉韦原料药(多替拉韦或其可药用盐或其混合物)按质量比1∶1超声溶解于适量的无水乙醇中，然后用旋转蒸发仪蒸发除去无水乙醇，取出残余物真空干燥、研磨过60-80目筛制得多替拉韦-改性介孔二氧化硅固体分散体；其中所述超声波频率为15-20KHz，超声波功率10-900W，超声处理总时间1-15min，每次超声处理时间2秒，间歇时间4秒；所述旋转蒸发仪水浴温度为45-55℃，转速为100-150r/min，60℃真空干燥24小时。
(a3)将步骤(a2)所得多替拉韦-改性介孔二氧化硅固体分散体、微晶纤维素、羟丙基纤维素混合均匀，投入湿法混合制粒机中，开启搅拌预混合5-10min，再加入适量纯化水，开启搅拌和剪切制粒，制粒时间为2-5min分钟，直至制出软硬适宜的软材。
(a4)将步骤(a3)制备的软材投入摇摆颗粒机中，制备湿颗粒，将所制得的湿颗粒用流化床干燥，再将干燥后的颗粒通过18-24目的摇摆颗粒机进行整粒；其中所述流化床干燥工艺参数为：进风温度为60℃，进风量2000-3000m3/h，物料温度为50℃，测定颗粒含水量在1.5-3％时出料。
(a5)将步骤(a4)整完的颗粒与交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁进行总混，混合3-10min，然后将总混物料转移至高速旋转压片机上进行压片。
(a6)将步骤(a5)制备的片芯用打孔机打孔，最后在高效包衣机中采用片芯包衣材料对打过孔的片芯进行包衣。
(b)外层片部分及复方包芯片的制备
(b1)将恩曲他滨原料药(恩曲他滨或其可药用盐或其混合物)、微晶纤维素、滑石粉、羟丙基纤维素、内加量的交联羧甲基纤维素钠干燥后粉碎过60-80目筛投入湿法混合制粒机中，开启搅拌预混合5-10min，加入适量纯化水，开启搅拌和剪切制粒，制粒时间为2-5min分钟，直至制出软硬适宜的软材，将所制备的软材投入摇摆颗粒机中，制备湿颗粒。
(b2)将步骤(b1)制备的湿颗粒用流化床干燥，再将干燥后的颗粒通过18-24目的摇摆颗粒机进行整粒；其中所述流化床干燥工艺参数为：进风温度为60℃，进风量2000-3000m3/h，物料温度为50℃，测定颗粒含水量在1.5-3％时出料。
(b3)将步骤(b2)整完的颗粒与外加量的交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁进行总混，混合3-10min，得总混物料。
(b4)然后将步骤(b3)的总混物料和步骤(a6)制备的片芯转移至压制包芯片的压片机上进行复合包芯片的压制，然后在高效包衣机中采用外层片包衣材料对所述复合包芯片进行包衣，出料。
作为本发明进一步的方案，本发明还保护一种复方包芯片，该包芯片通过本发明所公开的制备方法得到。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明复方包芯片配方合理生物利用度高、有效成分溶出效果好、稳定性好、有关物质含量少。
本发明在制备方法中首先运用空气常压等离子体射流技术对介孔二氧化硅进行处理，一方面在介孔二氧化硅中引入一些含氧极性基团，提高介孔二氧化硅的亲水性，另一方面将介孔二氧化硅进行等离子体处理后，其内部结构不被破坏，粒径分布范围变窄，分散性提高，从而达到减少颗粒团聚的可能性；然后以等离子体改性介孔二氧化硅为载体制备多替拉韦-改性介孔二氧化硅固体分散体，载药率高，多替拉韦原料药能高度分散在介孔二氧化硅中，从而改善药物的润湿性并且使药物以无定型状态高度分散于载体材料内，保证了药物的高度分散，使药物的溶出加快，吸收速率增加，从而改善多替拉韦的生物利用度。
本发明在片剂结构上做了改进处理，将片剂设计成包芯片，从内到外，包括由多替拉韦构成的片芯、片芯包衣层、由恩曲他滨构成的外层片以及外层片包衣层，同时在片芯上设置渗透孔，渗透孔穿透片芯形成通道，可以使胃液通过渗透孔进入片芯内部，加快片芯内加量的崩解剂与胃液的接触，加速片芯的溶解，从而提高了片芯中主药多替拉韦的溶出速度，进而使得多替拉韦和恩曲他滨两种主药溶出速度同步，增加了两种主药的协同作用，提高了复方包芯片剂的稳定性，增强了疗效。本申请还在在片芯外设片芯包衣层可以起到较好的防护隔离作用，防止两种主药因直接接触而影响片剂的稳定性。
附图说明
图1为本发明实施例所述的一种抗逆转录病毒复方包芯片剖面图。
图中：1-片芯、2-片芯包衣层、3-外层片、4-外层片包衣层、5-渗透孔。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本发明提供一种抗逆转录病毒药物组合物，所述药物组合物包含核苷类逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述核苷类逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂的重量比为4∶1；所述核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)，其包含拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、恩替卡韦、扎西他滨、dexelvucitabine、elvucitabine或其药学上可接受的衍生物或其混合物中的一种或多种组合，本申请优选恩曲他滨或其药学上可接受的衍生物或其混合物；所述整合酶抑制剂，其包含dolutegravir、elvitegravir、raltegravir、bictegravir、cabotegravir或其药学上可接受的衍生物或其混合物中的一种或多种组合，本申请优选多替拉韦(dolutegravir)或其药学上可接受的衍生物或其混合物；所述药学上可接受的衍生物是盐、溶剂化物、复合物、水合物、同分异构体、酯、互变异构体、无水物、对映异构体、多形体或前药。进一步优选的，本申请所述药物组合物其含有50mg多替拉韦或其可药用盐或其混合物、200mg恩曲他滨或其可药用盐或其混合物。
所述赋形剂选自载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、膨胀剂、调味剂中一种或多种。进一步的，本申请所述赋形剂优选为载体、填充剂、助流剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
作为本发明进一步的方案：所述载体为介孔二氧化硅，所述介孔二氧化硅具有规则的孔道结构，从而使得药物以纳米级微粒的形式高度分散于孔道结构中，使药物的粒子降低，比表面积增大，药物的溶出速率得到显著地提高，另一方面介孔孔道的空间限制作用可以阻止药物结晶的生长，抑制药物重结晶；所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或多种，本申请优选微晶纤维素；所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉和淀粉中的一种或几种，本申请优选为滑石粉；所述粘合剂选自乳糖、淀粉、甘露醇、羟丙基纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸镁、聚维酮中的一种或几种，本申请优选为羟丙基纤维素；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、交联聚维酮中的一种或几种，本申请优选为交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸或微粉硅胶中的一种或几种，本申请优选为硬脂酸镁。
作为本发明进一步的方案：所述载体为改性介孔二氧化硅，所述改性介孔二氧化硅的制备方法为：将介孔二氧化硅利用超声波震荡技术配置成质量浓度为10-15％的介孔二氧化硅悬浮液，直接用空气常压等离子体射流装置处理，然后离心获得沉淀，无水乙醇洗涤，干燥获得改性介孔二氧化硅；进一步的，所述超声处理时间为20-40min，超声处理温度为20-30℃；所述空气常压等离子体处理功率为100-5000W，优选650-850W，设定高度为14.13mm，处理时间为1-7min；所述离心的转速为2000-3000rpm，离心时间为10-15min；无水乙醇洗涤3-5次。
作为本发明进一步的方案：所述组合物为片剂、迷你片剂、颗粒剂、洒剂、胶囊、小袋剂、粉剂、丸剂、液体剂型、注射制剂的形式，或为试剂盒的形式。本申请优选为所述组合物为片剂的形式，具体的为复方包芯片。
参阅图1，作为本发明进一步的方案：从内到外，所述复方包芯片由设有渗透孔5的片芯1、片芯包衣层2、外层片3、外层片包衣层4依次包覆而成；所述渗透孔5穿透所述片芯1，未穿透所述片芯包衣层2；具体的，在保证所述片芯不破碎的前提下，在所述片芯1上下表面利用专用的打孔设备打穿片芯1的上下表面形成渗透孔5，所述渗透孔5等间距设置；所述片芯1由多替拉韦或其可药用盐或其混合物和片芯药学上可接受的赋形剂组成；所述片芯包衣层2为水性包衣层，由市售的胃溶型包衣粉组成；所述外层片3由恩曲他滨或其可药用盐或其混合物和外层片药学上可接受的赋形剂组成；所述外层片包衣层4为水性包衣层，由市售的胃溶型包衣粉组成。进一步的，所述药学上可接受的赋形剂选自介孔二氧化硅、滑石粉、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁中任意组合。在所述片芯1上设置渗透孔5，渗透孔5穿透片芯1形成通道，可以使胃液通过渗透孔5进入片芯内部，加快片芯1内加量的崩解剂与胃液的接触，加速片芯1的溶解，从而提高了片芯1中主药多替拉韦的溶出速度，进而使得两种主药溶出速度同步，增加了两种主药的协同作用效果，提高了复合包芯片剂的稳定性，增强了疗效。在片芯1外设片芯包衣层2起到防护隔离作用，防止两种主药因直接接触而影响片剂的稳定性。
实施例2
处方：如表1：
表1本发明所述复方包芯片的配方
Figure BDA0002655076700000091
一种抗逆转录病毒复方包芯片制备方法如下：
(a)片芯部分的制备：
(a1)将50mg介孔二氧化硅利用超声波震荡技术于25℃下超声处理30min，配置成质量浓度为13％的悬浮液，直接用空气常压等离子体射流装置在功率为750W，高度为14.13mm条件下处理悬浮液4min，然后在转速为2500rpm下离心13min获得沉淀，用无水乙醇洗涤4次，真空冷冻干燥获得改性介孔二氧化硅。
(a2)将步骤(a1)所得改性介孔二氧化硅和50mg多替拉韦溶解于适量的无水乙醇中，并在18KHz频率、350W的功率下间隔超声处理2秒，间歇时间4秒，超声处理总时间8min，然后在50℃、转速为120r/min下用旋转蒸发仪蒸发除去无水乙醇，取出残余物于60℃真空干燥24小时、研磨过70目筛制得多替拉韦-改性介孔二氧化硅固体分散体。
(a3)将步骤(a2)所得多替拉韦-改性介孔二氧化硅固体分散体、150mg微晶纤维素、115mg羟丙基纤维素混合均匀，投入湿法混合制粒机中，开启搅拌预混合6min，再加入适量纯化水，开启搅拌和剪切制粒，制粒时间为3min分钟，直至制出软硬适宜的软材，然后投入摇摆颗粒机中，制备湿颗粒。
(a4)将步骤(a3)制备的湿颗粒投入流化床中干燥处理一段时间，设置进风温度为60℃，进风量2500m3/h，物料温度为50℃，当湿颗粒干燥至含水量在2％时停止干燥，再将干燥后的颗粒通过18-24目的摇摆颗粒机进行整粒。
(a5)将步骤(a4)整完的颗粒与50mg交联羧甲基纤维素钠及15mg硬脂酸镁进行总混，混合5min，然后将总混物料转移至高速旋转压片机上压片。
(a6)将步骤(a5)制备的片芯用打孔机打孔。
(a7)在高效包衣机中采用市售的胃溶型包衣粉对步骤(a6)所述片芯进行包衣。
(b)外层片部分及复方包芯片的制备
(b1)将200mg恩曲他滨干燥后粉碎过70目筛，加入130mg微晶纤维素、20mg滑石粉、135mg羟丙基纤维素、25mg交联羧甲基纤维素钠混匀后投入湿法混合制粒机中，开启搅拌预混合7min，再加入适量纯化水，开启搅拌和剪切制粒，制粒时间为3min，直至制出软硬适宜的软材，立即投入摇摆颗粒机中，制备湿颗粒。
(b2)将步骤(b1)制备的湿颗粒投入流化床中干燥处理一段时间，设置进风温度为60℃，进风量2500m3/h，物料温度为50℃，当湿颗粒干燥至含水量在2％时停止干燥，再将干燥后的颗粒通过18-24目的摇摆颗粒机进行整粒。
(b3)将步骤(b2)整完的颗粒与45mg的交联羧甲基纤维素钠及15mg硬脂酸镁进行总混，混合5min。
(b4)然后将步骤(b3)的总混物料和上述制备的片芯转移至压制包芯片的压片机上进行复合包芯片的压制。
(b5)在高效包衣机中采用市售的胃溶型包衣粉对步骤(b4)所述复合包芯片进行包衣。
实施例3
处方：如表2所示
表2本发明所述复方包芯片的配方
Figure BDA0002655076700000111
Figure BDA0002655076700000121
一种抗逆转录病毒复方包芯片制备方法如下：
(a)片芯部分的制备：
(a1)将50mg介孔二氧化硅利用超声波震荡技术于30℃下超声处理40min，配置成质量浓度为15％的悬浮液，直接用空气常压等离子体射流装置在功率为850W，高度为14.13mm条件下处理悬浮液7min，然后在转速为3000rpm下离心10min获得沉淀，用无水乙醇洗涤5次，真空冷冻干燥获得改性介孔二氧化硅。
(a2)将步骤(a1)所得改性介孔二氧化硅和50mg多替拉韦溶解于适量的无水乙醇中，并在20KHz频率、900W的功率下间隔超声处理2秒，间歇时间4秒，超声处理总时间15min，然后在55℃、转速为100r/min下用旋转蒸发仪蒸发除去无水乙醇，取出残余物于60℃真空干燥24小时、研磨过60目筛制得多替拉韦-改性介孔二氧化硅固体分散体。
(a3)将步骤(a2)所得多替拉韦-改性介孔二氧化硅固体分散体、160mg微晶纤维素、100mg聚维酮混合均匀，投入湿法混合制粒机中，开启搅拌预混合10min，再加入适量纯化水，开启搅拌和剪切制粒，制粒时间为5min分钟，直至制出软硬适宜的软材，然后投入摇摆颗粒机中，制备湿颗粒。
(a4)将步骤(a3)制备的湿颗粒投入流化床中干燥处理一段时间，设置进风温度为60℃，进风量3000m3/h，物料温度为50℃，当湿颗粒干燥至含水量在3％时停止干燥，再将干燥后的颗粒通过18-24目的摇摆颗粒机进行整粒。
(a5)将步骤(a4)整完的颗粒与75mg交联羧甲基纤维素钠及5mg硬脂酸镁进行总混，混合10min，然后将总混物料转移至高速旋转压片机上压片。
(a6)将步骤(a5)制备的片芯用打孔机打孔。
(a7)在高效包衣机中采用市售的胃溶型包衣粉对步骤(a6)所述片芯进行包衣。
(b)外层片部分及复方包芯片的制备
(b1)将200mg恩曲他滨干燥后粉碎过60目筛，加入140mg微晶纤维素、10mg滑石粉、130mg聚维酮、35mg交联羧甲基纤维素钠混匀后投入湿法混合制粒机中，开启搅拌预混合10min，再加入适量纯化水，开启搅拌和剪切制粒，制粒时间为5min，直至制出软硬适宜的软材，立即投入摇摆颗粒机中，制备湿颗粒。
(b2)将步骤(b1)制备的湿颗粒投入流化床中干燥处理一段时间，设置进风温度为60℃，进风量3000m3/h，物料温度为50℃，当湿颗粒干燥至含水量在3％时停止干燥，再将干燥后的颗粒通过18-24目的摇摆颗粒机进行整粒。
(b3)将步骤(b2)整完的颗粒与40mg的交联羧甲基纤维素钠及5mg硬脂酸镁进行总混，混合10min。
(b4)然后将步骤(b3)的总混物料和上述制备的片芯转移至压制包芯片的压片机上进行复合包芯片的压制。
(b5)在高效包衣机中采用市售的胃溶型包衣粉对步骤(b4)所述复合包芯片进行包衣。
实施例4
处方：同实施例2，按照普通压片法压制普通片。
一种抗逆转录病毒复方片制备方法如下：
(1)将50mg介孔二氧化硅利用超声波震荡技术于25℃下超声处理30min，配置成质量浓度为13％的悬浮液，直接用空气常压等离子体射流装置在功率为750W，高度为14.13mm条件下处理悬浮液4min，然后在转速为2500rpm下离心13min获得沉淀，用无水乙醇洗涤4次，真空冷冻干燥获得改性介孔二氧化硅。
(2)将步骤(1)所得改性介孔二氧化硅和50mg多替拉韦溶解于适量的无水乙醇中，并在18KHz频率、350W的功率下间隔超声处理2秒，间歇时间4秒，超声处理总时间8min，然后在50℃、转速为120r/min下用旋转蒸发仪蒸发除去无水乙醇，取出残余物于60℃真空干燥24小时、研磨过70目筛制得多替拉韦-改性介孔二氧化硅固体分散体。
(3)将200mg恩曲他滨干燥后粉碎过70目筛，加入步骤(2)所得多替拉韦-改性介孔二氧化硅固体分散体、280mg微晶纤维素、20mg滑石粉、250mg羟丙基纤维素、25mg交联羧甲基纤维素钠混合均匀，投入湿法混合制粒机中，开启搅拌预混合6min，再加入适量纯化水，开启搅拌和剪切制粒，制粒时间为3min分钟，直至制出软硬适宜的软材，然后投入摇摆颗粒机中，制备湿颗粒。
(4)将步骤(3)制备的湿颗粒投入流化床中干燥处理一段时间，设置进风温度为60℃，进风量2500m3/h，物料温度为50℃，当湿颗粒干燥至含水量在2％时停止干燥，再将干燥后的颗粒通过18-24目的摇摆颗粒机进行整粒。
(5)将步骤(4)整完的颗粒与95mg交联羧甲基纤维素钠及30mg硬脂酸镁进行总混，混合5min，然后将总混物料转移至高速旋转压片机上压片。
(6)在高效包衣机中采用市售的胃溶型包衣粉对步骤(5)所述片剂进行包衣，即得本药品。
实施例5
处方：同实施例2，直接压制双层片。
一种抗逆转录病毒复方双层片制备方法如下：
(1)将50mg介孔二氧化硅利用超声波震荡技术于25℃下超声处理30min，配置成质量浓度为13％的悬浮液，直接用空气常压等离子体射流装置在功率为750W，高度为14.13mm条件下处理悬浮液4min，然后在转速为2500rpm下离心13min获得沉淀，用无水乙醇洗涤4次，真空冷冻干燥获得改性介孔二氧化硅。
(2)将步骤(1)所得改性介孔二氧化硅和50mg多替拉韦溶解于适量的无水乙醇中，并在18KHz频率、350W的功率下间隔超声处理2秒，间歇时间4秒，超声处理总时间8min，然后在50℃、转速为120r/min下用旋转蒸发仪蒸发除去无水乙醇，取出残余物于60℃真空干燥24小时、研磨过70目筛制得多替拉韦-改性介孔二氧化硅固体分散体。
(3)将步骤(2)所得多替拉韦-改性介孔二氧化硅固体分散体、150mg微晶纤维素、115mg羟丙基纤维素混合均匀，投入湿法混合制粒机中，开启搅拌预混合6min，再加入适量纯化水，开启搅拌和剪切制粒，制粒时间为3min分钟，直至制出软硬适宜的软材，然后投入摇摆颗粒机中，制备湿颗粒。
(4)将步骤(3)制备的湿颗粒投入流化床中干燥处理一段时间，设置进风温度为60℃，进风量2500m3/h，物料温度为50℃，当湿颗粒干燥至含水量在2％时停止干燥，再将干燥后的颗粒通过18-24目的摇摆颗粒机进行整粒。
(5)将步骤(4)整完的颗粒与50mg交联羧甲基纤维素钠及15mg硬脂酸镁进行总混，混合5min，得总混物料A。
(6)将200mg恩曲他滨干燥后粉碎过70目筛，加入130mg微晶纤维素、20mg滑石粉、135mg羟丙基纤维素、25mg交联羧甲基纤维素钠混匀后投入湿法混合制粒机中，开启搅拌预混合7min，再加入适量纯化水，开启搅拌和剪切制粒，制粒时间为3min，直至制出软硬适宜的软材，立即投入摇摆颗粒机中，制备湿颗粒。
(7)将步骤(6)制备的湿颗粒投入流化床中干燥处理一段时间，设置进风温度为60℃，进风量2500m3/h，物料温度为50℃，当湿颗粒干燥至含水量在2％时停止干燥，再将干燥后的颗粒通过18-24目的摇摆颗粒机进行整粒。
(8)将步骤(7)整完的颗粒与45mg的交联羧甲基纤维素钠及15mg硬脂酸镁进行总混，混合5min，得总混物料B。
(9)将步骤(5)的总混物料A和步骤(8)的总混物料B依次压制成双层片。
(10)在高效包衣机中采用市售的胃溶型包衣粉对步骤(9)所述双层片进行包衣，即得本药品。
实施例6
处方如表3：
表3不添加介孔二氧化硅的包芯片的配方
Figure BDA0002655076700000151
Figure BDA0002655076700000161
一种抗逆转录病毒复方包芯片制备方法如下：
(a)片芯部分的制备：
(a1)将50mg多替拉韦、150mg微晶纤维素、115mg羟丙基纤维素混合均匀，投入湿法混合制粒机中，开启搅拌预混合6min，再加入适量纯化水，开启搅拌和剪切制粒，制粒时间为3min分钟，直至制出软硬适宜的软材，然后投入摇摆颗粒机中，制备湿颗粒。
(a2)将步骤(a1)制备的湿颗粒投入流化床中干燥处理一段时间，设置进风温度为60℃，进风量2500m3/h，物料温度为50℃，当湿颗粒干燥至含水量在2％时停止干燥，再将干燥后的颗粒通过18-24目的摇摆颗粒机进行整粒。
(a3)将步骤(a2)整完的颗粒与50mg交联羧甲基纤维素钠及15mg硬脂酸镁进行总混，混合5min，然后将总混物料转移至高速旋转压片机上压片。
(a4)将步骤(a3)制备的片芯用打孔机打孔。
(a5)在高效包衣机中采用市售的胃溶型包衣粉对步骤(a4)所述片芯进行包衣。
(b)外层片部分及复方包芯片的制备
(b1)将200mg恩曲他滨干燥后粉碎过70目筛，加入130mg微晶纤维素、20mg滑石粉、135mg羟丙基纤维素、25mg交联羧甲基纤维素钠混匀后投入湿法混合制粒机中，开启搅拌预混合7min，再加入适量纯化水，开启搅拌和剪切制粒，制粒时间为3min，直至制出软硬适宜的软材，立即投入摇摆颗粒机中，制备湿颗粒。
(b2)将步骤(b1)制备的湿颗粒投入流化床中干燥处理一段时间，设置进风温度为60℃，进风量2500m3/h，物料温度为50℃，当湿颗粒干燥至含水量在2％时停止干燥，再将干燥后的颗粒通过18-24目的摇摆颗粒机进行整粒。
(b3)将步骤(b2)整完的颗粒与45mg的交联羧甲基纤维素钠及15mg硬脂酸镁进行总混，混合5min。
(b4)然后将步骤(b3)的总混物料和上述步骤(a5)制备的片芯转移至压制包芯片的压片机上进行复合包芯片的压制。
(b5)在高效包衣机中采用市售的胃溶型包衣粉对步骤(b4)所述复合包芯片进行包衣。
实验例1
取按照实施例2-6制备的样品，按照溶出度测定法即：中国药典2010年版二部附录XC，第二法：在900ml含0.25％十二烷基硫酸钠的0.01mol/L磷酸二氢钠缓冲液中取样时间分别为5、10、15、30、45分钟的溶出度比较结果见表4。
表4实施例2、3、4、5、6在5、10、15、30、45min时的溶出度
Figure BDA0002655076700000171
Figure BDA0002655076700000181
由表4可知，从实施例2-3可以看出，本发明制备的包芯片溶出度在10min接近完全溶出，而实施例4-6采用常规直接压片、压制双层片以及不添加介孔二氧化硅进行固体分散技术处理的片剂溶出度要在30min才接近完全溶出，显然采用本发明的制备工艺制备成包芯片，并在片芯上设置渗透孔，渗透孔穿透片芯形成通道，可以使胃液通过渗透孔进入片芯内部，加快片芯内加量的崩解剂与胃液的接触，加速片芯的溶解，从而提高了片芯中主药多替拉韦的溶出速度；同时以等离子体改性介孔二氧化硅为载体制备多替拉韦-改性介孔二氧化硅固体分散体，载药率高，多替拉韦原料药能高度分散在介孔二氧化硅中，从而改善药物的润湿性并且使药物以无定型状态高度分散于载体材料内，保证了药物的高度分散，使药物的溶出加快，进而使得多替拉韦和恩曲他滨两种主药溶出速度同步，增加了两种主药的协同作用效果，提高了复方包芯片剂的稳定性，增强了疗效。
实验例2
分别取实施例2、3、4、5、6的片剂，进行高温试验。具体方法如下：取供试品，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，在第0个月，第6个月时分别取样，试验结果如表5所示。
表5初始0月和6月时实施例2、3、4、5、6中主药的含量和有关物质
Figure BDA0002655076700000191
由表5数据可知，实施例2、3在此条件下实施例4、5、6更加稳定，产生的总杂质更少，主药含量也更高，说明采用本发明的处方和工艺制备的复方包芯片的有效成分溶出效果好、稳定性好、有关物质含量少。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (24)

1.一种抗逆转录病毒药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含核苷类逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述核苷类逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂的重量比为4∶1。
2.根据权利要求1所述的一种抗逆转录病毒药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含恩曲他滨或其药学上可接受的衍生物或其混合物、多替拉韦或其药学上可接受的衍生物或其混合物。
3.根据权利要求2所述的一种抗逆转录病毒药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的衍生物是盐、溶剂化物、复合物、水合物、同分异构体、酯、互变异构体、无水物、对映异构体、多形体或前药。
4.根据权利要求3所述的一种抗逆转录病毒药物组合物，其特征在于，所述药物组合物其含有50mg多替拉韦或其可药用盐或其混合物、200mg恩曲他滨或其可药用盐或其混合物。
5.根据权利要求1所述的一种抗逆转录病毒药物组合物，其特征在于，所述赋形剂选自载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、膨胀剂、调味剂中一种或多种。
6.根据权利要求5所述的一种抗逆转录病毒药物组合物，其特征在于，所述赋形剂为载体、填充剂、助流剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
7.根据权利要求6所述的一种抗逆转录病毒药物组合物，其特征在于，所述载体为介孔二氧化硅；所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或多种；所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉和淀粉中的一种或几种；所述粘合剂选自乳糖、淀粉、甘露醇、羟丙基纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸镁、聚维酮中的一种或几种；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、交联聚维酮中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸或微粉硅胶中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的一种抗逆转录病毒药物组合物，其特征在于，所述载体为介孔二氧化硅；所述填充剂为微晶纤维素；所述助流剂为滑石粉；所述粘合剂选自羟丙基纤维素；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁。
9.根据权利要求8所述的一种抗逆转录病毒药物组合物，其特征在于，其中所述载体为改性介孔二氧化硅，具体方法为：将介孔二氧化硅利用超声波震荡技术配置成质量浓度为10-15％的介孔二氧化硅悬浮液，直接用空气常压等离子体射流装置处理，然后离心获得沉淀，无水乙醇洗涤，干燥获得改性介孔二氧化硅。
10.根据权利要求9所述的一种抗逆转录病毒药物组合物，其特征在于，所述超声处理时间为20-40min，所述超声处理温度为20-30℃；所述空气常压等离子体处理功率为100-5000W，处理时间为1-7min；所述离心的转速为2000-3000rpm，离心时间为10-15min；无水乙醇洗涤3-5次。
11.根据权利要求1-10任一项所述的一种抗逆转录病毒药物组合物，其特征在于，所述组合物为片剂、迷你片剂、颗粒剂、洒剂、胶囊、小袋剂、粉剂、丸剂、液体剂型、注射制剂的形式，或为试剂盒的形式。
12.根据权利要求11所述的一种抗逆转录病毒药物组合物，其特征在于，所述组合物为片剂的形式。
13.根据权利要求12所述的一种抗逆转录病毒药物组合物，其特征在于，所述片剂由下列重量百分数的原料组成：多替拉韦或其可药用盐或其混合物5-10％、恩曲他滨或其可药用盐或其混合物20-40％、介孔二氧化硅5-10％、微晶纤维素10-30％、滑石粉0.6-3.6％、羟丙基纤维素15-25％、交联羧甲基纤维素钠5-15％、硬脂酸镁0.5-3.5％。
14.根据权利要求13所述的一种抗逆转录病毒药物组合物，其特征在于，所述片剂为复方包芯片，从内到外，所述复方包芯片由设有渗透孔的片芯(1)、片芯包衣层(2)、外层片(3)、外层片包衣层(4)依次包覆而成；所述片芯(1)由多替拉韦或其可药用盐或其混合物和片芯药学上可接受的赋形剂组成；所述片芯包衣层(2)由片芯包衣材料组成；所述外层片(3)由恩曲他滨或其可药用盐或其混合物和外层片药学上可接受的赋形剂组成；所述外层片包衣层(4)由外层片包衣材料组成。
15.根据权利要求14所述的一种抗逆转录病毒药物组合物，其特征在于，所述渗透孔穿透所述片芯(1)，未穿透所述片芯包衣层(2)。
16.根据权利要求14所述的一种抗逆转录病毒药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂选自介孔二氧化硅、微晶纤维素、滑石粉、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁中任意组合。
17.制备权利要求1-16中任一项所述的一种抗逆转录病毒药物组合物的方法，其特征在于，其中所述的方法包括将核苷类逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂按照重量比4∶1与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
18.根据权利要求17所述的制备一种抗逆转录病毒药物组合物的方法，其特征在于，将所述组合物制成复方包芯片，包括以下步骤：
(a)片芯部分的制备：
(a1)将多替拉韦原料药和改性介孔二氧化硅按一定比例溶解于适量的无水乙醇中，然后蒸发除去无水乙醇，取出残余物真空干燥、研磨过筛制得多替拉韦-改性介孔二氧化硅固体分散体；
(a2)将步骤(a1)所得多替拉韦-改性介孔二氧化硅固体分散体、微晶纤维素、羟丙基纤维素混合均匀，投入湿法混合制粒机中，开启搅拌预混合5-10min，再加入适量纯化水，开启搅拌和剪切制粒，制粒时间为2-5min分钟，直至制出软硬适宜的软材，再将所制得的软材投入摇摆颗粒机中，制备湿颗粒；
(a3)将步骤(a2)制备的湿颗粒用流化床干燥，再将干燥后的颗粒通过18-24目的摇摆颗粒机进行整粒；
(a4)将步骤(a3)整完的颗粒与交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁进行总混，混合3-10min，将总混物料转移至高速旋转压片机上进行压片；
(a5)将步骤(a4)制备的片芯用打孔机打孔，最后在高效包衣机中采用片芯包衣材料对打过孔的片芯进行包衣。
(b)外层片部分及复方包芯片的制备
(b1)将恩曲他滨原料药、微晶纤维素、滑石粉、羟丙基纤维素、内加量的交联羧甲基纤维素钠干燥后粉碎过60-80目筛，投入湿法混合制粒机中，开启搅拌预混合5-10min，加入适量纯化水，开启搅拌和剪切制粒，制粒时间为2-5min分钟，直至制出软硬适宜的软材，然后将制得的所述软材投入摇摆颗粒机中，制备湿颗粒；
(b2)将步骤(b1)制备的湿颗粒用流化床干燥，再将干燥后的颗粒通过18-24目的摇摆颗粒机进行整粒；
(b3)将步骤(b2)整完的颗粒与外加量的交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁进行总混，混合3-10min，得总混物料；
(b4)然后将步骤(b3)的总混物料和步骤(a5)制备的片芯转移至压制包芯片的压片机上进行复合包芯片的压制，然后在高效包衣机中采用外层片包衣材料对所述复合包芯片进行包衣，出料。
19.根据权利要求18所述的制备一种抗逆转录病毒药物组合物的方法，其特征在于，所述步骤(a1)中多替拉韦原料药和改性介孔二氧化硅按质量比1∶1超声溶解于适量的无水乙醇中，然后用旋转蒸发仪蒸发除去无水乙醇，取出残余物真空干燥、研磨过60-80目筛制得多替拉韦-改性介孔二氧化硅固体分散体。
20.根据权利要求19所述的制备一种抗逆转录病毒药物组合物的方法，其特征在于，所述超声波频率为15-20KHz，超声波功率10-900W，超声处理总时间1-15min，每次超声处理时间2秒，间歇时间4秒；所述旋转蒸发仪水浴温度为45-55℃，转速为100-150r/min，60℃真空干燥24小时。
21.根据权利要求18或19所述的制备一种抗逆转录病毒药物组合物的方法，其特征在于，所述改性介孔二氧化硅的制备方法为：将介孔二氧化硅利用超声波震荡技术配置成质量浓度为10-15％的悬浮液，直接用空气常压等离子体射流装置处理悬浮液，然后离心获得沉淀，无水乙醇洗涤，真空冷冻干燥获得改性介孔二氧化硅。
22.根据权利要求21所述的制备一种抗逆转录病毒药物组合物的方法，其特征在于，所述超声处理时间为20-40min，超声处理温度为20-30℃；所述空气常压等离子体射流处理的时间为1-7min，功率为650-850W，高度为14.13mm；所述离心的转速为2000-3000rpm，离心时间为10-15min；无水乙醇洗涤3-5次。
23.根据权利要求18所述的制备一种抗逆转录病毒药物组合物的方法，其特征在于，所述步骤(a3)和步骤(b2)中流化床干燥工艺参数为：进风温度为60℃，进风量2000-3000m3/h，物料温度为50℃，测定颗粒含水量在1.5-3％时出料。
24.一种复方包芯片，该包芯片通过权利要求18-23任一项所述的制备方法得到。
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