CN115554259A - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含两种核苷类逆转录酶抑制剂和一种非核苷类逆转录酶抑制剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，具体的包含300mg拉米夫定、600mg阿巴卡韦、100mg多拉韦林。还公开了所述组合物的制备方法，在制备方法中以等离子体改性介孔二氧化硅为载体制备多拉韦林‑改性介孔二氧化硅固体分散体，改善了多拉韦林的生物利用度；在隔离层上设置渗透孔，提高了主药多拉韦林的溶出速度，进而使三种主药溶出速度同步，增加了三种主药的协同作用，提高了三层片芯片的稳定性，增强了疗效，制得的三层片芯片生物利用度高、有效成分溶出效果好、稳定性好、有关物质含量少。

Description

一种药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体是一种药物组合物及其制备方法。
背景技术
艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)，即获得性免疫缺陷综合征，是由人体免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)感染所引起的一种发病率较高的传染病，该病的危害性极大。HIV病毒是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(Lentivirus)，属反转录病毒的一种，可对人体免疫系统中CD4 T淋巴细胞造成严重损伤，大量的CD4 T淋巴细胞造成破坏后，导致人体免疫功能丧失，最终致使人体极易感染多种疾病，易造成恶性肿瘤发生。艾滋病的治愈率极低，病死率较高，且病情变化快，因此给患者的健康以及生命安全造成严重威胁。
目前在全世界范围内仍缺乏根治HIV感染的有效药物。现阶段的治疗目标：一是把艾滋病从绝症变成慢性病，患者只要坚持用药而且不产生耐药性，就可以健康地生活；二是把患者体内的HIV病毒载量降低到很低的水平、变成“可制可防的慢性病”。
拉米夫定为核苷类逆转录酶抑制剂，可在细胞内磷酸化为拉米夫定三磷酸盐，并以环腺苷磷酸形式中止病毒DNA链合成，并能够使患者的血药浓度始终保持较高的状态，具有作用时间长的特点。阿巴卡韦(ABC)为核苷类逆转录酶抑制剂，其是一种鸟嘌呤核苷类似物，阿巴卡韦在细胞内被磷酸化为三磷酸化卡波佛，从而抑制艾滋病病毒反转录酶，导致HIV核糖核酸复制链终止，抑制病毒复制的周期。多拉韦林(doravirine)是由默克公司开发的用于治疗艾滋病感染的口服新药，于2018年8月30日获美国FDA批准上市，商品名为Pifeltro。多拉韦林是一种非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，可与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于无既往抗逆转录病毒药物治疗史的成年HIV-1感染患者。
在服药期间，由于主观和客观的原因，患者常常会在服药时间、剂量和疗程等方面出现不能按医嘱服药的情况，这种服药顺应性下降导致疗效和安全性下降的研究报告已很多见。而且，长期服用单方药剂，容易产生HIV病毒的突变，从而病毒产生耐药性，不利于病情的稳定，因此，世界卫生组织(WHO)和美国食品药品监督管理局(FDA)等多个艾滋病抗病毒治疗指南均推荐使用复方制剂，减少服药次数、提高患者的顺应性、降低病毒的耐药性。本申请中将拉米夫定、阿巴卡韦、多拉韦林联合应用，可有效提高临床治疗效果，使患者的病情得到良好的控制。
经检索，目前市场还没有拉米夫定、阿巴卡韦、多拉韦林复方制剂药物在销售，中国专利目前还没有公开拉米夫定、阿巴卡韦和多拉韦林组合物及制剂的制备方法，而且三者复合的组合物中，拉米夫定、阿巴卡韦均为易溶性原料，多拉韦林微溶于水，因而三者复合时容易导致三种主药的溶出速度不同步，其中多拉韦林的溶出速度相对较慢，会降低三种主药的协同作用效果，从而减低疗效。因此，选用何种技术手段提高拉米夫定、阿巴卡韦和多拉韦林组合物的的生物利用度也同样至关重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物组合物及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种药物组合物，所述药物组合物包含两种核苷类逆转录酶抑制剂和一种非核苷类逆转录酶抑制剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂；所述组合物为片剂的形式；所述片剂为三层片芯片，所述三层片芯片依次由复合层、设有渗透孔的隔离层和多拉韦林层相互粘结而成；所述复合层由拉米夫定、阿巴卡韦和药学上可接受的赋形剂组成；所述隔离层由药学上可接受的赋形剂组成；所述多拉韦林层由多拉韦林和药学上可接受的赋形剂组成；进一步的，所述药学上可接受的赋形剂选自介孔二氧化硅、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁中任意组合。
作为本发明进一步的方案：所述药物组合物包含拉米夫定或其药学上可接受的盐、阿巴卡韦或其药学上可接受的盐、多拉韦林或其药学上可接受的盐。
作为本发明进一步的方案：所述药物组合物包含300mg拉米夫定、600mg阿巴卡韦、100mg多拉韦林。
作为本发明进一步的方案：所述赋形剂选自载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、膨胀剂、调味剂中一种或多种。
作为本发明进一步的方案：所述赋形剂选自载体、粘合剂、润滑剂、崩解剂。
作为本发明进一步的方案：所述载体为介孔二氧化硅；所述粘合剂选自乳糖、淀粉、甘露醇、羟丙基纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙和碳酸镁中的一种或几种；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、交联聚维酮中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸或微粉硅胶中的一种或几种。
作为本发明进一步的方案：所述载体为介孔二氧化硅；所述粘合剂为微晶纤维素；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁。
作为本发明进一步的方案：其中所述载体为改性介孔二氧化硅，具体方法为：将介孔二氧化硅利用超声波震荡技术配置成质量浓度为10-15％的介孔二氧化硅悬浮液，直接用空气常压等离子体射流装置处理，然后离心获得沉淀，无水乙醇洗涤，干燥获得改性介孔二氧化硅。进一步的，所述超声处理时间为20-40min，所述超声处理温度为20-30℃；所述空气常压等离子体处理功率为100-5000W，处理时间为1-7min；所述离心的转速为2000-3000rpm，离心时间为10-15min；无水乙醇洗涤3-5次。
作为本发明进一步的方案：所述组合物还可以为颗粒剂、散剂、胶囊、小袋剂、粉剂、丸剂、液体剂型、注射制剂的形式，或为试剂盒的形式。
作为本发明进一步的方案：所述片剂由下列重量百分数的原料组成：拉米夫定15-25％、阿巴卡韦35-45％、多拉韦林5-10％、介孔二氧化硅5-10％、微晶纤维素20-30％、交联羧甲基纤维素钠3-7％、硬脂酸镁0.5-2.5％。
作为本发明进一步的方案：所述三层片芯片外还包覆有胃溶薄膜衣。
作为本发明进一步的方案：所述三层片芯片中包含有300mg拉米夫定、600mg阿巴卡韦、100mg多拉韦林。
作为本发明进一步的方案：本发明还公开了制备一种药物组合物的方法，所述的方法包括将两种核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合制成三层片芯片，包括以下步骤：
(1)将多拉韦林和改性介孔二氧化硅按一定比例溶解于适量的无水乙醇中，然后蒸发除去无水乙醇，取出残余物真空干燥、研磨过筛制得多拉韦林-改性介孔二氧化硅固体分散体；
(2)将步骤(1)所得多拉韦林-改性介孔二氧化硅固体分散体、微晶纤维素过筛混匀，投入湿法混合制粒机中制备湿颗粒，50-60℃烘干，整粒，加入硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠进行总混，混匀，作为多拉韦林层部分；
(3)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠于80-100℃干燥后混合均匀，作为隔离层部分；
(4)将拉米夫定、阿巴卡韦、微晶纤维素过筛混匀，投入湿法混合制粒机中制备湿颗粒，50-60℃烘干，整粒，加入硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠进行总混，混匀，作为复合层部分；
(5)将复合层部分、隔离层部分、多拉韦林层部分依次压制成三层片芯片；
(6)将步骤(5)中制得的三层片芯片外包胃溶薄膜衣，出料。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(1)中多拉韦林原料药和改性介孔二氧化硅按质量比1∶1超声溶解于适量的无水乙醇中，然后用旋转蒸发仪蒸发除去无水乙醇，取出残余物真空干燥、研磨过60-80目筛制得多拉韦林-改性介孔二氧化硅固体分散体；进一步的，所述超声波频率为15-20KHz，超声波功率10-900W，超声处理总时间1-15min，每次超声处理时间2秒，间歇时间4秒；所述旋转蒸发仪水浴温度为45-55℃，转速为100-150r/min，60℃真空干燥24小时。
作为本发明进一步的方案：所述改性介孔二氧化硅的制备方法为：将介孔二氧化硅利用超声波震荡技术配置成质量浓度为10-15％的悬浮液，直接用空气常压等离子体射流装置处理悬浮液，然后离心获得沉淀，无水乙醇洗涤，真空冷冻干燥获得改性介孔二氧化硅；进一步的，所述超声处理时间为20-40min，超声处理温度为20-30℃；所述空气常压等离子体射流处理的时间为1-7min，功率为650-850W，高度为14.13mm；所述离心的转速为2000-3000rpm，离心时间为10-15min；无水乙醇洗涤3-5次。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(5)中隔离层部分压片后做打孔处理。
作为本发明进一步的方案：本发明还公开了一种三层片芯片，所述三层片芯片由上述所述的制备方法制得。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明三层片芯片配方合理、有效成分溶出效果好、稳定性好、有关物质含量少、生物利用度高。
本发明在制备方法中首先运用空气常压等离子体射流技术对介孔二氧化硅进行处理，一方面在介孔二氧化硅中引入一些含氧极性基团，提高介孔二氧化硅的亲水性，另一方面且将介孔二氧化硅进行等离子体处理后，其内部结构不被破坏，粒径分布范围变窄，分散性提高，从而达到减少颗粒团聚的可能性；然后以等离子体改性介孔二氧化硅为载体制备多拉韦林-改性介孔二氧化硅固体分散体，载药率高，多拉韦林原料药能高度分散在介孔二氧化硅中，从而改善药物的润湿性并且使药物以无定型状态高度分散于载体材料内，保证了药物的高度分散，使药物的溶出加快，吸收速率增加，从而改善多拉韦林的生物利用度。
本发明在片剂结构上做了改进处理，所述三层片芯片依次由复合层、设有渗透孔的隔离层和多拉韦林层相互通过粘结剂粘结而成，在隔离层上设置渗透孔，渗透孔穿透隔离层形成通道，由于复合层的溶解速度快，在胃液的作用下快速崩解后使得胃液可快速通过渗透孔及时与多拉韦林层接触，加快多拉韦林层内加量的崩解剂与胃液接触，进而加速多拉韦林层的溶解，从而提高了多拉韦林层中主药多拉韦林的溶出速度，进而使多拉韦林、拉米夫定和阿巴卡韦三种主药溶出速度同步，增加了三种主药的协同作用效果，提高了三层片芯片的稳定性，增强了疗效。本申请在复合层和多拉韦林层之间设置隔离层，起到防护隔离作用，防止多拉韦林和拉米夫定、阿巴卡韦两种主药直接接触而影响片剂的稳定性。
附图说明
图1为本发明实施例1所述的一种药物组合物三层片芯片结构示意图；
图2为本发明实施例1所述的隔离层的俯视图。
图中：1-复合层、2-隔离层、3-多拉韦林层、4-渗透孔。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含至少两种核苷类逆转录酶抑制剂和一种非核苷类逆转录酶抑制剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。本申请优选的，所述药物组合物包含两种核苷类逆转录酶抑制剂和一种非核苷类逆转录酶抑制剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
所述核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)，其包含拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、恩替卡韦、扎西他滨、dexelvucitabine、elvucitabine或其药学上可接受的衍生物或其混合物中的一种或多种组合，本申请优选拉米夫定或其药学上可接受的衍生物、阿巴卡韦或其药学上可接受的衍生物。所述非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，其包含主要有奈韦拉平(nevirapine)、地拉韦啶(delavirdine)、依法韦司(efavirens)、依法韦仑、依曲韦林、多拉韦林、达匹维林或其药学上可接受的衍生物或其混合物中的一种或多种组合，本申请优选多拉韦林或其药学上可接受的衍生物。作为本发明进一步的方案：所述药学上可接受的衍生物是盐、溶剂化物、复合物、水合物、同分异构体、酯、互变异构体、无水物、对映异构体、多形体或前药。具体的，本发明所述药物组合物包含300mg拉米夫定、600mg阿巴卡韦、100mg多拉韦林。所述赋形剂选自载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、膨胀剂、调味剂中一种或多种；进一步的，所述赋形剂优选为载体、粘合剂、润滑剂、崩解剂；具体的所述载体为介孔二氧化硅，所述介孔二氧化硅具有规则的孔道结构，从而使得药物以纳米级微粒的形式高度分散于孔道结构中，使药物的粒子降低，比表面积增大，药物的溶出速率得到显著地提高，另一方面介孔孔道的空间限制作用可以阻止药物结晶的生长，抑制药物重结晶；所述粘合剂选自乳糖、淀粉、甘露醇、羟丙基纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙和碳酸镁中的一种或几种，本申请优选微晶纤维素；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、交联聚维酮中的一种或几种，本申请优选交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸或微粉硅胶中的一种或几种，本申请优选硬脂酸镁。
作为本发明进一步的方案：所述载体为改性介孔二氧化硅，所述改性介孔二氧化硅的制备方法为：将介孔二氧化硅利用超声波震荡技术配置成质量浓度为10-15％的介孔二氧化硅悬浮液，直接用空气常压等离子体射流装置处理，然后离心获得沉淀，无水乙醇洗涤，干燥获得改性介孔二氧化硅；进一步的，所述超声处理时间为20-40min，超声处理温度为20-30℃；所述空气常压等离子体处理功率为100-5000W，优选650-850W，设定高度为14.13mm，处理时间为1-7min；所述离心的转速为2000-3000rpm，离心时间为10-15min；无水乙醇洗涤3-5次。
作为本发明进一步的方案：所述组合物为片剂、颗粒剂、散剂、胶囊、小袋剂、粉剂、丸剂、液体剂型、注射制剂的形式，或为试剂盒的形式。本申请优选为所述组合物为片剂的形式，具体的为三层片芯片。
参阅图1-2，所述组合物为三层片芯片，所述三层片芯片依次由复合层1、设有渗透孔4的隔离层2和多拉韦林层3相互通过粘结剂粘结而成；所述渗透孔4穿透所述隔离层2，具体的，在保证所述隔离层2不破碎的前提下，在所述的隔离层2压制好后利用专用的打孔设备打穿隔离层2的上下表面形成渗透孔4，所述渗透孔4等间距设置，在所述三层片芯片压制过程中，首先将复合层部分的原料压制成复合层1，然后在复合层1的上方压制隔离层2，利用专用打孔设备在所述隔离层2上打孔，形成的渗透孔4的孔深和所述隔离层2的厚度相当，最后在设有渗透孔4的隔离层2上方压制多拉韦林层3，外包胃溶薄膜衣，即得三层片芯片。
所述复合层1由拉米夫定、阿巴卡韦和药学上可接受的赋形剂组成；所述隔离层2由药学上可接受的赋形剂组成；所述多拉韦林层3由多拉韦林和药学上可接受的赋形剂组成，进一步的，所述药学上可接受的赋形剂选自介孔二氧化硅、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁中任意组合。在所述隔离层2上设置渗透孔4，渗透孔4穿透隔离层2形成通道，由于复合层1的溶解速度快，在胃液的作用下快速崩解后使得胃液可快速通过渗透孔4及时与多拉韦林层3接触，加快多拉韦林层3内加量的崩解剂与胃液接触，进而加速多拉韦林层3的溶解，从而提高了多拉韦林层3中主药多拉韦林的溶出速度，进而使多拉韦林、拉米夫定和阿巴卡韦三种主药溶出速度同步，增加了三种主药的协同作用效果，提高了三层片芯片的稳定性，增强了疗效。在复合层1和多拉韦林层3之间设置隔离层2，起到防护隔离作用，防止多拉韦林和拉米夫定、阿巴卡韦两种主药直接接触而影响片剂的稳定性。
实施例2
处方如下：
Figure BDA0003891248270000081
Figure BDA0003891248270000091
一种药物组合物的制备方法如下：
(1)将100mg介孔二氧化硅利用超声波震荡技术于25℃下超声处理30min，配置成质量浓度为13％的悬浮液，直接用空气常压等离子体射流装置在功率为750W，高度为14.13mm条件下处理悬浮液4min，然后在转速为2500rpm下离心13min获得沉淀，用无水乙醇洗涤4次，真空冷冻干燥获得改性介孔二氧化硅；
(2)将步骤(1)所得改性介孔二氧化硅和100mg多拉韦林溶解于适量的无水乙醇中，并在18KHz频率、350W的功率下间隔超声处理2秒，间歇时间4秒，超声处理总时间8min，然后在50℃、转速为120r/min下用旋转蒸发仪蒸发除去无水乙醇，取出残余物于60℃真空干燥24小时、研磨过70目筛制得多拉韦林-改性介孔二氧化硅固体分散体；
(3)将步骤(2)所得多拉韦林-改性介孔二氧化硅固体分散体、34.5mg微晶纤维素过筛混匀，投入湿法混合制粒机中制备湿颗粒，55℃烘干，整粒，加入4.5mg硬脂酸镁、30mg交联羧甲基纤维素钠进行总混，混匀，作为多拉韦林层部分；
(4)将255mg微晶纤维素、10mg交联羧甲基纤维素钠置于80-100℃干燥后混合均匀，作为隔离层部分；
(5)将300mg拉米夫定、600mg阿巴卡韦、125mg微晶纤维素过筛混匀，投入湿法混合制粒机中制备湿颗粒，50-60℃烘干，整粒，加入12.5mg硬脂酸镁、40mg交联羧甲基纤维素钠进行总混，混匀，作为复合层部分；
(6)将步骤(5)的复合层部分的原料先用压片机压制成复合层，然后在复合层的上方将步骤(4)的隔离层部分压制成隔离层，利用专用打孔设备在所述隔离层上打孔，形成的渗透孔的孔深和所述隔离层的厚度相当，最后在设有渗透孔的隔离层上方将步骤(3)的多拉韦林层部分压制成多拉韦林层，外包胃溶薄膜衣，即得三层片芯片。
实施例3
处方如下：
Figure BDA0003891248270000101
一种药物组合物的制备方法如下：
(1)将100mg介孔二氧化硅利用超声波震荡技术于25℃下超声处理30min，配置成质量浓度为13％的悬浮液，直接用空气常压等离子体射流装置在功率为750W，高度为14.13mm条件下处理悬浮液4min，然后在转速为2500rpm下离心13min获得沉淀，用无水乙醇洗涤4次，真空冷冻干燥获得改性介孔二氧化硅；
(2)将步骤(1)所得改性介孔二氧化硅和100mg多拉韦林溶解于适量的无水乙醇中，并在18KHz频率、350W的功率下间隔超声处理2秒，间歇时间4秒，超声处理总时间8min，然后在50℃、转速为120r/min下用旋转蒸发仪蒸发除去无水乙醇，取出残余物于60℃真空干燥24小时、研磨过70目筛制得多拉韦林-改性介孔二氧化硅固体分散体；
(3)将步骤(2)所得多拉韦林-改性介孔二氧化硅固体分散体、45mg微晶纤维素过筛混匀，投入湿法混合制粒机中制备湿颗粒，55℃烘干，整粒，加入15.5mg硬脂酸镁、35mg交联羧甲基纤维素钠进行总混，混匀，作为多拉韦林层部分；
(4)将300mg微晶纤维素、25mg交联羧甲基纤维素钠置于80-100℃干燥后混合均匀，作为隔离层部分；
(5)将300mg拉米夫定、600mg阿巴卡韦、135mg微晶纤维素过筛混匀，投入湿法混合制粒机中制备湿颗粒，50-60℃烘干，整粒，加入23.5mg硬脂酸镁、51mg交联羧甲基纤维素钠进行总混，混匀，作为复合层部分；
(6)将步骤(5)的复合层部分的原料先用压片机压制成复合层，然后在复合层的上方将步骤(4)的隔离层部分压制成隔离层，利用专用打孔设备在所述隔离层上打孔，形成的渗透孔的孔深和所述隔离层的厚度相当，最后在设有渗透孔的隔离层上方将步骤(3)的多拉韦林层部分压制成多拉韦林层，外包胃溶薄膜衣，即得三层片芯片。
实施例4
处方如下：
Figure BDA0003891248270000111
Figure BDA0003891248270000121
一种药物组合物的制备方法如下：
(1)将100mg介孔二氧化硅利用超声波震荡技术于25℃下超声处理30min，配置成质量浓度为13％的悬浮液，直接用空气常压等离子体射流装置在功率为750W，高度为14.13mm条件下处理悬浮液4min，然后在转速为2500rpm下离心13min获得沉淀，用无水乙醇洗涤4次，真空冷冻干燥获得改性介孔二氧化硅；
(2)将步骤(1)所得改性介孔二氧化硅和100mg多拉韦林溶解于适量的无水乙醇中，并在18KHz频率、350W的功率下间隔超声处理2秒，间歇时间4秒，超声处理总时间8min，然后在50℃、转速为120r/min下用旋转蒸发仪蒸发除去无水乙醇，取出残余物于60℃真空干燥24小时、研磨过70目筛制得多拉韦林-改性介孔二氧化硅固体分散体；
(3)将步骤(2)所得多拉韦林-改性介孔二氧化硅固体分散体、40mg乳糖过筛混匀，投入湿法混合制粒机中制备湿颗粒，55℃烘干，整粒，加入10mg硬脂酸镁、32mg交联羧甲基纤维素钠进行总混，混匀，作为多拉韦林层部分；
(4)将270mg乳糖、15mg交联羧甲基纤维素钠置于80-100℃干燥后混合均匀，作为隔离层部分；
(5)将300mg拉米夫定、600mg阿巴卡韦、130mg乳糖过筛混匀，投入湿法混合制粒机中制备湿颗粒，50-60℃烘干，整粒，加入15mg硬脂酸镁、45mg交联羧甲基纤维素钠进行总混，混匀，作为复合层部分；
(6)将步骤(5)的复合层部分的原料先用压片机压制成复合层，然后在复合层的上方将步骤(4)的隔离层部分压制成隔离层，利用专用打孔设备在所述隔离层上打孔，形成的渗透孔的孔深和所述隔离层的厚度相当，最后在设有渗透孔的隔离层上方将步骤(3)的多拉韦林层部分压制成多拉韦林层，外包胃溶薄膜衣，即得三层片芯片。
对比例1
处方同实施例2，其制备方法和实施例2的区别在于，介孔二氧化硅不进行改性处理，所述三层片芯片隔离层部分打孔设置。
对比例2
处方同实施例2，其制备方法和实施例2的区别在于，介孔二氧化硅不进行改性处理，且所述三层片芯片隔离层部分不打孔设置。
对比例3
处方同实施例2，其制备方法和实施例2的区别在于，介孔二氧化硅进行改性处理，所述三层片芯片隔离层部分不打孔设置。
实验例1
本发明所制备的三层片芯片溶出度的测定方法按照中国药典2015年版四部通则0931第二法进行，具体方法为：分别量取0.1mol/L盐酸溶液900ml置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的偏差应在±1％范围之内，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃，分别取实施例2、3、4，对比例1、2、3中的供试品6片投入溶出杯中，取样时间分别为5、10、15、30、45分钟，测定每片溶出量，溶出度比较结果见表1。
表1实施例2、3、4，对比例1、2、3在5、10、15、30、45min时的溶出度
Figure BDA0003891248270000131
Figure BDA0003891248270000141
由表1可知，添加等离子体改性的介孔二氧化硅的片剂溶出度高；将隔离层打孔设置处理后，拉米夫定、阿巴卡韦和多拉韦林三种主药具有相似的溶出速度；相比对比例1、2、3，实施例2、3、4的片剂溶出速度更快。
实验例2
分别取实施例2、3、4以及对比例1、2、3的片剂，进行高温试验。具体方法如下：取供试品，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，在第0个月，第6个月时分别取样，试验结果如表2所示。
表2初始0月和6月时实施例2、3、4和对比例1、2、3中主药的含量和有关物质
Figure BDA0003891248270000151
由表2数据可知，实施例2、3、4在此条件下相比对比例1、2、3更加稳定，产生的有关物质更少，主药含量也更高，说明采用本发明的处方和工艺制备的三层片芯片的有效成分溶出效果好、稳定性好、有关物质含量少、生物利用度高。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (18)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含两种核苷类逆转录酶抑制剂和一种非核苷类逆转录酶抑制剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂；所述组合物为片剂的形式；所述片剂为三层片芯片，所述三层片芯片依次由复合层(1)、设有渗透孔的隔离层(2)和多拉韦林层(3)相互粘结而成；所述复合层(1)由拉米夫定、阿巴卡韦和药学上可接受的赋形剂组成；所述隔离层(2)由药学上可接受的赋形剂组成；所述多拉韦林层(3)由多拉韦林和药学上可接受的赋形剂组成。
2.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于，所述三层片芯片中包含有300mg拉米夫定、600mg阿巴卡韦、100mg多拉韦林。
3.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于，所述赋形剂选自载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、膨胀剂、调味剂中一种或多种。
4.根据权利要求3述的一种药物组合物，其特征在于，所述赋形剂选自载体、粘合剂、润滑剂、崩解剂。
5.根据权利要求4所述的一种药物组合物，其特征在于，所述载体为介孔二氧化硅；所述粘合剂选自乳糖、淀粉、甘露醇、羟丙基纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙和碳酸镁中的一种或几种；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、交联聚维酮中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸或微粉硅胶中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的一种药物组合物，其特征在于，所述载体为介孔二氧化硅；所述粘合剂为微晶纤维素；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁。
7.根据权利要求5或6所述的一种药物组合物，其特征在于，其中所述载体为改性介孔二氧化硅，具体方法为：将介孔二氧化硅利用超声波震荡技术配置成质量浓度为10-15％的介孔二氧化硅悬浮液，直接用空气常压等离子体射流装置处理，然后离心获得沉淀，无水乙醇洗涤，干燥获得改性介孔二氧化硅。
8.根据权利要求7所述的一种药物组合物，其特征在于，所述超声处理时间为20-40min，所述超声处理温度为20-30℃；所述空气常压等离子体处理功率为100-5000W，处理时间为1-7min；所述离心的转速为2000-3000rpm，离心时间为10-15min；无水乙醇洗涤3-5次。
9.根据权利要求1-8任一项所述的一种药物组合物，其特征在于，所述组合物还可以为颗粒剂、散剂、胶囊、小袋剂、粉剂、丸剂、液体剂型、注射制剂的形式，或为试剂盒的形式。
10.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于，所述片剂由下列重量百分数的原料组成：拉米夫定15-25％、阿巴卡韦35-45％、多拉韦林5-10％、介孔二氧化硅5-10％、微晶纤维素20-30％、交联羧甲基纤维素钠3-7％、硬脂酸镁0.5-2.5％。
11.根据权利要求1或2所述的一种药物组合物，其特征在于，所述三层片芯片外还包覆有胃溶薄膜衣。
12.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂选自介孔二氧化硅、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁中任意组合。
13.制备权利要求1-12中任一项所述的一种药物组合物的方法，其特征在于，所述的方法包括将两种核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合制成三层片芯片，具体包括以下步骤：
(1)将多拉韦林和改性介孔二氧化硅按一定比例溶解于适量的无水乙醇中，然后蒸发除去无水乙醇，取出残余物真空干燥、研磨过筛制得多拉韦林-改性介孔二氧化硅固体分散体；
(2)将步骤(1)所得多拉韦林-改性介孔二氧化硅固体分散体、微晶纤维素过筛混匀，投入湿法混合制粒机中制备湿颗粒，50-60℃烘干，整粒，加入硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠进行总混，混匀，作为多拉韦林层部分；
(3)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠于80-100℃干燥后混合均匀，作为隔离层部分；
(4)将拉米夫定、阿巴卡韦、微晶纤维素过筛混匀，投入湿法混合制粒机中制备湿颗粒，50-60℃烘干，整粒，加入硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠进行总混，混匀，作为复合层部分；
(5)将复合层部分、隔离层部分、多拉韦林层部分依次压制成三层片芯片；
(6)将步骤(5)中制得的三层片芯片外包胃溶薄膜衣，出料。
14.根据权利要求13所述的制备一种药物组合物的方法，其特征在于，所述步骤(1)中多拉韦林和改性介孔二氧化硅按质量比1∶1超声溶于适量的无水乙醇中，然后用旋转蒸发仪蒸发除去无水乙醇，取出残余物真空干燥、研磨过60-80目筛制得多拉韦林-改性介孔二氧化硅固体分散体。
15.根据权利要求14所述的制备一种药物组合物的方法，其特征在于，所述超声波频率为15-20KHz，超声波功率10-900W，超声处理总时间1-15min，每次超声处理时间2秒，间歇时间4秒；所述旋转蒸发仪水浴温度为45-55℃，转速为100-150r/min，60℃真空干燥24小时。
16.根据权利要求13或14所述的制备一种药物组合物的方法，其特征在于，所述改性介孔二氧化硅的制备方法为：将介孔二氧化硅利用超声波震荡技术配置成质量浓度为10-15％的悬浮液，直接用空气常压等离子体射流装置处理悬浮液，然后离心获得沉淀，无水乙醇洗涤，真空冷冻干燥获得改性介孔二氧化硅。
17.根据权利要求16所述的制备一种药物组合物的方法，其特征在于，所述超声处理时间为20-40min，超声处理温度为20-30℃；所述空气常压等离子体射流处理的时间为1-7min，功率为650-850W，高度为14.13mm；所述离心的转速为2000-3000rpm，离心时间为10-15min；无水乙醇洗涤3-5次。
18.根据权利要求13所述的制备一种药物组合物的方法，其特征在于，所述步骤(5)中隔离层部分压片后做打孔处理。
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