CN102266307A - 一种缬沙坦胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种缬沙坦胶囊及其制备方法，该缬沙坦胶囊包括缬沙坦50～200份、微晶纤维素30～160份、交联聚维酮1～10份、十二烷基硫酸钠0.8～4份、聚维酮K301～9份和硬脂酸镁1～3份。本发明涉及的缬沙坦胶囊可用于治疗轻、中度原发性高血压。本发明涉及的缬沙坦胶囊处方合理、工艺可行、质量稳定可靠、具有较好的稳定性、溶出度和生物利用度；采用湿法制粒工艺制备、增溶剂十二烷基硫酸钠加入的方法得当、粘合剂浓度事宜、颗粒的休止角小于40°，属于流动性较好的粉体，能够满足胶囊充填的需要。生产周期短，生产成本低，易于产业化生产。

Description

一种缬沙坦胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种缬沙坦胶囊及其制备方法。

背景技术

缬沙坦是一种非肽类的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)，由瑞士诺华公司开发成功后，首先在德国上市。1996年12月获得美国FDA批准，1997年在美国上市，商品名为“Diovan”，1998年诺华公司的缬沙坦在中国获得注册，商品名为“代文”。在缬沙坦上市后，诺华公司又开发了缬沙坦复方制剂。1997年10月，缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂研制成功后，获得FDA批准上市，商品名为“CoDiovan”(复代文)；2006年，新开发的缬沙坦/氨氯地平复方制剂也获准上市。

缬沙坦，中文化学名：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃，分子量：435.52，结构式如下：

缬沙坦是一种堆密度极小且在水中难溶的药物，采用常规方法制备的片子的溶出均不理想。药学上，为了加快溶出，通常需要减小原料粒径和加入大量的崩解剂，以得到迅速崩解和快速溶出的效果。

崩解剂通常指能使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的物质，从而使活性成分迅速溶解吸收，发挥作用。这类物质大都具有良好的吸水性和膨胀性，从而实现片剂的崩解。

由于崩解剂本身极易吸湿，在片剂中加入大量崩解剂会导致片剂容易吸湿，在储存过程中水分含量升高，而缬沙坦原料遇水后发粘，导致硬度变大，引起片子崩解困难，溶出速度变慢。因而成品布容易贮存。将原研片代文

(诺华)在60℃，90％相对湿度条件下放置10天，或在40℃，75％相对湿度下放置3个月发现，片子变得很硬，无法崩解。

中国专利申请CN1636561A，申请人Novartis，公开了含有30％以上的微晶纤维素和2～13％的交联聚维酮的缬沙坦制剂的组成。然而为保证产品的溶出速率，不能使用低剂量的交联聚维酮，例如在其实施例中，崩解剂交联聚维酮的最小比例为9.4％(不计包衣增重或胶囊壳重)，由于交联聚维酮本身引湿性强，如果占制剂中的比例很大，会使产品在长期贮存中水分增长很快，导致崩解减缓，溶出不合格。

欧洲专利EP1994926A1公开了含有20～34％的缬沙坦的药物制剂，其中微晶纤维素和部分预胶化淀粉的比例在1∶1～5∶1。由于缬沙坦常被大规格给药，如160mg和320mg，处方中缬沙坦比例较小，必然会导致制剂的总重增加，片形较大，不方便患者服用。

国际专利申请WO5089720公开了含有至少两种崩解剂的缬沙坦和(或)氢氯噻嗪片。但在其公开的实施例中大多含有3种崩解剂，且崩解剂总重占片剂总中重量的45％以上。如此高比例的崩解剂含量必然导致产品的吸湿性较大，在储存过程中片剂容易吸湿，如前文所述，片剂吸湿后，缬沙坦原料遇水发粘，导致硬度变大，引起片子崩解困难，溶出速度变慢。所以该技术也不利于保证缬沙坦制剂产品的溶出稳定性，而且高比例的崩解剂用量必然导致制剂产品的重量增加，片形变大，不方便患者服用。比如其实施例中320mg片剂的重量高达1100mg。

中国专利申请CN101829111A公开了一种含有缬沙坦的药物制剂。其至少包括作为活性成分的缬沙坦或其药学上可接受的盐，和至少两种崩解剂，两种崩解剂的比例介于1∶2-2∶1之间。本发明还涉及上述缬沙坦制剂的制备方法，首先将缬沙坦或其药学上可接受的盐通过辊压法进行制粒，再和至少两种崩解剂，及其他药用辅料混合，再进行压片或者填充胶囊。本发明采用两种或两种以上的崩解剂，使得产品具有较好的稳定性，确保产品经过加速试验后，其崩解性能不会明显变差，产品的溶出仍然合格。

可见，现有技术通常通过增大崩解剂的用量或增加崩解剂的种类来提高缬沙坦的溶出。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种缬沙坦胶囊，该胶囊仅仅使用一种崩解剂，不仅使得产品具有较好的稳定性，确保产品经过加速试验后，其崩解性能不会明显变差，产品的溶出仍然合格，而且具有更好的生物利用度。

本发明的第二目的在于提供所述缬沙坦胶囊的制备方法，其制备工艺简单、方便、可行、重现性好，该组合物具有较强的实用性。

为实现上述第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种缬沙坦胶囊，其中，所述的缬沙坦胶囊由如下组分组成：

上述组成中，缬沙坦为主药成分、微晶纤维素为填充剂、交联聚维酮为崩解剂、十二烷基硫酸钠为增溶剂、聚维酮K30为粘合剂、硬脂酸镁为润滑剂。

缬沙坦是一种堆密度极小且在水中难溶的药物，药学上，为了加快溶出，通常在制剂过程中增大崩解剂的用量或增加崩解剂的种类，以得到迅速崩解和快速溶出的效果。本发明通过大量的试验发现，通过加入十二烷基硫酸钠作为增溶剂，仅使用一种崩解剂且用量很小时就能达到较好的溶出效果。

本发明所述的缬沙坦胶囊优选由如下组分组成：

或者，优选由如下组分组成：

本发明所述的缬沙坦胶囊的组分中，其中，所述的十二烷基硫酸钠溶解在聚维酮K30中，在湿法制粒过程中加入。

原料药缬沙坦在水中几乎不溶，本发明处方中，选用辅料十二烷基硫酸钠作为增溶剂，其用量为0.8～4份，本身用量很小，如果采用粉末直接加入，其增溶效果很差，如果溶解在粘合剂中，在湿法制粒过程中加入，则可保证其充分分散在原料药表面，解决缬沙坦原料药疏水性过强的缺点，从而保证胶囊壳崩解后药粉与溶出介质充分接触，达到加速药物溶出的目的。因此，本发明采用湿法制粒工艺，并将十二烷基硫酸钠溶解在粘合剂中加入。

本发明所述的缬沙坦胶囊的组分中，其中，所述的微晶纤维素采用颗粒外加入的方式加入。

本发明中，选用交联聚维酮作为崩解剂，该辅料用量一般为2～5％，本发明选用2％、3％、4％三种用量分别进行试验，以确认崩解剂对药物溶出度的影响。

粘合剂中约含5％十二烷基硫酸钠和10％聚维酮K30，取缬沙坦原料药，按处方加入粘合剂混匀，20目筛制粒，置烘箱中40℃干燥，整粒后与其余辅料混匀，按0.13g/粒装入胶囊，分别于5min和30min取样测定溶出度，结果见表1。

表1、崩解剂用量的选择试验方案及结果

试验结果表明，交联聚维酮作为崩解剂对本发明产品溶出度的影响不明显。

本发明所述的缬沙坦胶囊采用如下方法制备：

1)粘合剂配制：称取所述用量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30，加水溶解，配制成10％聚维酮K30的溶液；

2)过筛：辅料微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛；

3)制粒与干燥：称取所述用量的缬沙坦原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在40℃～45℃下干燥1～3小时后，整粒；

4)混合：将上述颗粒置混合机中，加入所述用量的微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；

5)充填：按颗粒含量测定结果计算出平均装量，充填，控制装量差异在±5％以内；

6)包装：中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后，铝塑包装，再经外包装，即得上述的缬沙坦胶囊。

本发明中，选用辅料十二烷基硫酸钠作为增溶剂，其用量为0.8～4份，本身用量很小，如果采用粉末直接加入，其增溶效果很差，如果溶解在粘合剂中，在湿法制粒过程中加入，则可保证其充分分散在原料药表面，解决缬沙坦原料药疏水性过强的缺点，从而保证胶囊壳崩解后药粉与溶出介质充分接触，达到加速药物溶出的目的。因此，本发明采用湿法制粒工艺，并将十二烷基硫酸钠溶解在粘合剂中加入。

本发明进一步对粘合剂的浓度进行了考察，其结果见表2：

表2、粘合剂浓度的试验结果

粘合剂的配制：取5g聚维酮K30和2.5g十二烷基硫酸钠，加水至50g溶解，即得。将缬沙坦原料药与微晶纤维素混合均匀，加入上述粘合剂制软材(记录粘合剂用量)，再用过筛制粒，60℃干燥，整粒(观察颗粒粒度和硬度情况)，加入交联聚维酮、硬脂酸镁混匀。按0.13g装入2#胶囊中，测定5分钟和30分钟的溶出度。

结果：粘合剂用量约12g，颗粒硬度较好，溶出度为60.5％(5min)和97.6％(30min)；但在干燥过程中感觉物料明显变软化，不易分散，可能是缬沙坦原料药在此温度下部分熔化所致。

结果表明，(1)5分钟的溶出度未能达到有关要求，需进一步调整处方或优化工艺；(2)物料在60℃温度下出现熔化现象，需适当调整干燥的温度；(3)颗粒粒度较好，制湿颗粒时湿物料软硬适中，因此可确定粘合剂聚维酮K30浓度为10％是最佳浓度。

本发明还对粘合剂的溶剂进行了选择。

在试验过程中，本发明开始选择水作为溶剂，结果在60℃温度下物料出现熔化变化的现象，因此，本发明选择不同浓度的乙醇作为溶剂进行试验，考察能否解决该物料加热时熔化的问题。

结果加入20％～50％浓度的乙醇后，药粉变得十分粘稠(缬沙坦在乙醇中易溶)，无法正常制湿颗粒；只有10％浓度的乙醇能够正常制粒，但在干燥过程中仍会熔化变软。因此，本发明确定采用水作为制粒用的溶剂，通过调整加热温度解决物料熔化问题。

本发明制备方法中，微晶纤维素采用颗粒外加入的方式加入。

CN1636561A的制剂实施例4公开了一种成分为缬沙坦80毫克、微晶纤维素25.1毫克、聚乙烯聚吡咯烷酮13.00毫克、聚乙烯吡咯烷酮12.50毫克、硬脂酸镁1.30毫克和十二烷基硫酸钠0.60毫克的胶囊。该胶囊的制备过程中微晶纤维素采用颗粒内加入的方式加入。

本发明首先为考察是否是干燥温度对溶出的影响，经过反复试验，将干燥温度调整为45℃。其次，本发明比较了微晶纤维素采用颗粒内、外加入两种不同的加入方式样品在5min和30min的溶出度。

表3、微晶纤维素加入方式的选择试验方案及结果

试验结果表明，微晶纤维素在颗粒外加入的溶出度与上市对照药品相近；而且粘合剂用量更少，物料干燥时间短，更有利于提高生产效率。干燥过程中，两种样品物料均未出现熔化变软现象。因此，本发明确定微晶纤维素采用颗粒外加入，湿颗粒选择温度在40～45℃范围内干燥，温度设定为40℃。

进一步的，本发明通过溶出对比实验和生物利用度实验，惊喜地发现采用本发明通过辅料用量和工艺的调整，所制得的缬沙坦胶囊其溶出度和生物利用度优于CN1636561A的制剂实施例4的缬沙坦胶囊。而通过加速试验则发现，本发明的缬沙坦胶囊显示出更加优良的稳定性。

本发明更优选的方案为：所述的缬沙坦在置入混合机前先进行如下预处理：

i)将缬沙坦溶于乙醇中，得到缬沙坦乙醇溶液；

ii)取聚维酮K30溶于水中配成聚维酮K30水溶液；

iii)将步骤ii)的聚维酮K30水溶液置入冰水浴中，在超声的条件下将缬沙坦乙醇溶液匀速滴加入聚维酮K30水溶液中，至溶液体系变浑浊，静置，过滤，干燥，粉碎过筛。

根据前述的制备方法，其中，步骤i)中缬沙坦乙醇溶液的浓度为0.12g/ml。

根据前述的制备方法，其中，步骤ii)中聚维酮K30溶液的浓度为5％。

根据前述的制备方法，其中，步骤iii)中所述超声的频率为0.4KW；所述冰水浴的温度为0-5℃，所述匀速滴加的速率为1.2ml/min，所述静置为在0-5℃下静置7小时，所述过筛为过80目筛。

口服难溶性药物的溶出过程是限制其吸收及生物利用度的关键因素，一般来说，药物的溶出速率与药物颗粒的粒径呈反比关系，所以减小难溶性药物颗粒的粒径以提高其溶出速度。因此在口服片剂和胶囊剂的制备过程中均对原料药粒度大小及分布有一定的要求。常用的减小药物颗粒粒度的方法主要有：低温气流粉碎法、球磨法、固态分散法等方法。本发明的制备方法中，缬沙坦在置入混合机前先进行如上预处理，即将缬沙坦在聚维酮K30溶液中预处理，并进行溶出对比实验和生物利用度实验，惊喜地发现缬沙坦在经过上述预处理方法处理后溶出和生物利用度都具有显著的差异。分析原因，可能一方面缬沙坦在表面活性剂溶液中预处理后体外释放加快，可能是在预处理过程中表面活性剂吸附在疏水性药物表面，增加了药物的润湿性。溶出实验中观察到，未处理的缬沙坦漂浮在溶液表面，而处理过的缬沙坦则被润湿很快地分散到溶出介质中去；另一方面可能由于缬沙坦原料药在超声的条件下，经表面活性剂溶液处理后其粒径变小，这可能是提高溶出度和生物利用度的另一种原因。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

一种本发明所述的缬沙坦胶囊的制备方法，其中，该方法包括如下步骤：

1)粘合剂配制：称取所述用量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30，加水溶解，配制成10％聚维酮K30的溶液；

2)过筛：辅料微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛；

3)制粒与干燥：称取所述用量的缬沙坦原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在40℃～45℃下干燥1～3小时后，整粒；

4)混合：将上述颗粒置混合机中，加入所述用量的微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；

5)充填：按颗粒含量测定结果计算出平均装量，充填，控制装量差异在±5％以内；

6)包装：中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后，铝塑包装，再经外包装，即得上述的缬沙坦胶囊。

原料药缬沙坦在水中几乎不溶，本发明处方中，选用辅料十二烷基硫酸钠作为增溶剂，其用量为0.8～4份，本身用量很小，如果采用粉末直接加入，其增溶效果很差，如果溶解在粘合剂中，在湿法制粒过程中加入，则可保证其充分分散在原料药表面，解决缬沙坦原料药疏水性过强的缺点，从而保证胶囊壳崩解后药粉与溶出介质充分接触，达到加速药物溶出的目的。因此，本发明采用湿法制粒工艺，并将增溶剂——十二烷基硫酸钠溶解在水中均匀分散在主药中提高溶出度，在制备过程中，考虑到缬沙坦超过55℃会熔化，而湿颗粒又必须经过干燥过程，将温度控制在40℃～45℃下干燥。

对本发明所制备的颗粒进行了颗粒休止角试验，具体如下：

试验方法(固定漏斗法)：将一个6cm玻璃漏斗垂直固定，漏斗下端距桌面50mm。让颗粒从漏斗中自由流出至一坐标纸上，使堆积成圆锥状，直到颗粒与漏斗下端刚好接触，记录圆锥底面的边缘线。利用圆锥高度(50mm)与圆锥底面半径之比，求反正切函数，即得该颗粒的休止角。

利用上述方法分别求算颗粒的休止角，测定三次，取平均值，结果见表4。

表4、小试产品颗粒的休止角(n＝3)

编号	1	2	3	平均值
					休止角	32.7	34.0	33.3	33.3

从休止角试验的结果看：颗粒的休止角小于40°，属于流动性较好的粉体，能够满足胶囊充填的需要。

本发明优选的制备方法中还包括对缬沙坦进行预处理的过程，所述预处理是指缬沙坦在置入混合机前先进行如下预处理：

i)将缬沙坦溶于乙醇中，得到缬沙坦乙醇溶液；

ii)取聚维酮K30溶于水中配成聚维酮K30水溶液；

iii)将步骤ii)的聚维酮K30水溶液置入冰水浴中，在超声的条件下将缬沙坦乙醇溶液匀速滴加入聚维酮K30水溶液中，至溶液体系变浑浊，静置，过滤，干燥，粉碎过筛。

根据前述的制备方法，其中，步骤i)中缬沙坦乙醇溶液的浓度为0.12g/ml。

根据前述的制备方法，其中，步骤ii)中聚维酮K30溶液的浓度为5％。

根据前述的制备方法，其中，步骤iii)中所述超声的频率为0.4KW；所述冰水浴的温度为0-5℃，所述匀速滴加的速率为1.2ml/min，所述静置为在0-5℃下静置7小时，所述过筛为过80目筛。

本发明所提供的优选方案中，将缬沙坦在置入混合机前先采用本发明所述方法进行如上预处理，即在超声的条件下，将缬沙坦原料药在聚维酮K30溶液中预处理，通过溶出对比实验和生物利用度实验，惊喜地发现缬沙坦在经过上述预处理方法处理后溶出度和生物利用度都具有显著的差异。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。

实施例1

处方：

制备方法：

(1)粘合剂配制：称取处方量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30，加水溶解，配制成10％聚维酮K30的溶液；

(2)过筛：辅料微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛；

(3)制粒与干燥：称取处方量缬沙坦原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在40℃～45℃下干燥1～3小时后，整粒；

(4)混合：将上述颗粒置混合机中，加入处方量的微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；

(5)充填：按颗粒含量测定结果计算出平均装量，充填，控制装量差异在±5％以内；

(6)包装：中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后，铝塑包装，再经外包装，即得上述的缬沙坦胶囊。

以下为实施例2-10，其物料用量见表5，制备方法同实施例1。

表5、实施例2-10的物料用量

以下为实施例11-15，物料用量分别对应实施例1-5，即实施例11的物料用量与实施例1的物料用量相同，其制备方法与实施例1相比，所不同的是原料药缬沙坦在进行步骤(3)的“置混合机中”前先进行了如下预处理：

实施例11的预处理方法为：

i)将12g缬沙坦溶于100ml乙醇中，得到0.12g/ml的缬沙坦乙醇溶液；

ii)取5g聚维酮K30溶于100ml水中配成浓度为5％的聚维酮K30水溶液；

iii)将步骤ii)的聚维酮K30水溶液置入0-5℃的冰水浴中，在频率为0.4KW超声的条件下将缬沙坦乙醇溶液以速率为1.2ml/min的速度匀速滴加入聚维酮K30水溶液中，至溶液体系变浑浊，在0-5℃下静置7小时，过滤，干燥，粉碎过80目筛。

实施例12的预处理方法为：

i)将缬沙坦溶于乙醇中，得到缬沙坦乙醇溶液；

ii)取聚维酮K30溶于水中配成聚维酮K30水溶液；

iii)将步骤ii)的聚维酮K30水溶液置入冰水浴中，在超声的条件下将缬沙坦乙醇溶液匀速滴加入聚维酮K30水溶液中，至溶液体系变浑浊，静置，过滤，干燥，粉碎过筛。

实施例13的预处理方法为：

i)将12g缬沙坦溶于100ml乙醇中，得到0.12g/ml的缬沙坦乙醇溶液；

ii)取5g聚维酮K30溶于100ml水中配成浓度为5％的聚维酮K30水溶液；

iii)将步骤ii)的聚维酮K30水溶液置入冰水浴中，在超声的条件下将缬沙坦乙醇溶液匀速滴加入聚维酮K30水溶液中，至溶液体系变浑浊，静置，过滤，干燥，粉碎过筛。

实施例14的预处理方法为：

i)将缬沙坦溶于乙醇中，得到缬沙坦乙醇溶液；

ii)取聚维酮K30溶于水中配成聚维酮K30水溶液；

iii)将步骤ii)的聚维酮K30水溶液置入0-5℃的冰水浴中，在频率为0.4KW超声的条件下将缬沙坦乙醇溶液以速率为1.2ml/min的速度匀速滴加入聚维酮K30水溶液中，至溶液体系变浑浊，在0-5℃下静置7小时，过滤，干燥，粉碎过80目筛。

实施例15的预处理方法同实施例11。

试验例1

对本发明实施例所制备的缬沙坦胶囊进行了检验，其结果如下：

表6、实施例检验结果

上述检验结果表明，实施例样品均符合质量要求，表明上述缬沙坦胶囊处方合理、工艺可行、工艺稳定、产品质量可控。从上述检验结果也进一步表明采用本发明的优选方案，即原料药缬沙坦进行本发明所述的预处理方法预处理后制得的缬沙坦胶囊的溶出度要优于未经预处理的，单杂和总杂含量小于未经预处理的，含量高于未经预处理的。

试验例2

溶出度的测定

1、试药

受试制剂1：本发明实施例1的缬沙坦胶囊。

受试制剂2：本发明实施例11的缬沙坦胶囊。

参比制剂1：按照CN1636561A的制剂实施例4制备的缬沙坦胶囊。

2、测定方法

取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)，以pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在5、10、15、30、45、60分钟，取溶液10ml滤过，并补充相同温度的pH6.8的磷酸盐缓冲液10ml，精密量取续滤液2ml置10ml量瓶中，加pH6.8的磷酸盐缓冲液至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在251nm的波长处测定吸收度；另取缬沙坦对照品适量，精密称定，用pH6.8的磷酸盐缓冲液溶解并稀释成每1ml中约含20μg的溶液，同法测定，计算出累积溶出量。测定结果见表7。

表7、缬沙坦胶囊累积溶出度(％)

从上述结果可以看出，受试制剂1和受试制剂2即本发明实施例1和实施例11的缬沙坦胶囊的累积溶出度明显高于参比制剂，而受试制剂2的累积溶出度又要高于受试制剂1，可见原料药缬沙坦经过本发明的预处理方法处理后其体外释放加快。其原因可能是预处理过程中表明活性剂吸附在疏水性药物表面，增加了药物的润湿性。从溶出试验中观察到，未处理的缬沙坦漂浮在溶液表面，而预处理过的缬沙坦则被润湿很快地分散到溶出介质中去。

对本发明其它实施例的缬沙坦胶囊也进行了上述相同的试验，其获得的结果相似。

试验例3

加速试验

采用本发明实施例1的方法中试规模(10000片)制备一批样品(批号：100918，为清楚明了，在此称本发明制剂)按市售包装，同时按照CN1636561A的制剂实施例4制备缬沙坦胶囊(在本发明中称参比制剂)，在温度40℃，相对湿度75％的条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，检查样品外观、溶出度、有关物质、含量等，与0月比较，结果见下表8：

表8、加速试验结果

从上述结果可以看出，与CN1636561A的制剂实施例4的缬沙坦胶囊相比，本发明的缬沙坦胶囊具有更好的稳定性，经过6个月的加速试验后，本发明的缬沙坦胶囊的性状、溶出度、含量等均无显著性变化，而参比制剂则显示出较大的变化。

对本发明其它实施例的缬沙坦胶囊也进行了上述相同的试验，其获得的结果相似。

试验例4

生物利用度

1、试药

受试制剂1：本发明实施例1的缬沙坦胶囊。

受试制剂2：本发明实施例11的缬沙坦胶囊。

参比制剂1：按照CN1636561A的制剂实施例4制备的缬沙坦胶囊。

2、试验对象及给药方案

男性健康受试者33名，年龄(23±1)岁，体重(66±5)kg，经体检心电、血压、血尿常规和肝肾功能均为正常。实验前2周未服用其他药物并签署受试者知情同意书后试验。实验期间禁烟、酒、茶，服药后4h后给予低脂肪的统一餐。受试者随机分成三组，每组11人，分别服用受试制剂1、受试制剂2和参比制剂。空腹12h于次日早8点空腹单剂量口服缬沙坦胶囊160mg，200ml温开水送服。服药后0，0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24h采肘静脉血3ml置肝素化试管中，离心，取1ml血浆于-20℃保存至分析。同时观察可能发生的不良反应。

3、方法

血样处理、测定方法等参照“国产和进口缬沙坦胶囊的人体生物利用度”【参见刘红梅等.国产和进口缬沙坦胶囊的人体生物利用度[J].中国医院药学杂志，2001，21(12)：724-726】。

三制剂的主要药动学参数见表9。

表9、33名健康受试者口服160mg缬沙坦胶囊的生物利用度参数(n＝33)

从上述结果可以看出，两种受试制剂的生物利用度参数要明显高于参比制剂，而受试制剂2的生物利用度参数又要高于受试制剂1，可见原料药缬沙坦经过本发明的预处理方法处理后其生物利用度提高。其原因可能是由于缬沙坦原料药在超声的条件下，经表面活性剂溶液处理后其粒径变小，累积溶出度提高，从而提高生物利用度。

对本发明其它实施例的缬沙坦胶囊也进行了上述试验，其获得的结果相似。

Claims (10)

1.一种缬沙坦胶囊，其特征在于，所述的缬沙坦胶囊由如下组分组成：

2.根据权利要求1所述的缬沙坦胶囊，其特征在于，所述的缬沙坦胶囊由如下组分组成：

3.根据权利要求1所述的缬沙坦胶囊，其特征在于，所述的缬沙坦胶囊由如下组分组成：

4.根据权利要求1或2或3所述的缬沙坦胶囊，其特征在于，所述的十二烷基硫酸钠溶解在聚维酮K30中，在湿法制粒过程中加入；所述的微晶纤维素采用颗粒外加入。

5.根据权利要求4所述的缬沙坦胶囊，其特征在于，所述的缬沙坦是经过如下预处理的：

i)将缬沙坦溶于乙醇中，得到缬沙坦乙醇溶液；

ii)取聚维酮K30溶于水中配成聚维酮K30水溶液；

iii)将步骤ii)的聚维酮K30水溶液置入冰水浴中，在超声的条件下将缬沙坦乙醇溶液匀速滴加入聚维酮K30水溶液中，至溶液体系变浑浊，静置，过滤，干燥，粉碎过筛。

6.一种权利要求1或2或3所述的缬沙坦胶囊的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)粘合剂配制：称取所述用量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30，加水溶解，配制成10％聚维酮K30的溶液；

2)过筛：辅料微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁分别过60目筛；

3)制粒与干燥：称取所述用量的缬沙坦原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在40℃～45℃下干燥1～3小时后，整粒；

4)混合：将上述颗粒置混合机中，加入所述用量的微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；

5)充填：按颗粒含量测定结果计算出平均装量，充填，控制装量差异在±5％以内；

6)包装：中间产品经检测装量差异、含量和溶出度合格后，铝塑包装，再经外包装，即得上述的缬沙坦胶囊。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括对缬沙坦进行预处理的过程，所述预处理是指缬沙坦在置入混合机前先进行如下预处理：

i)将缬沙坦溶于乙醇中，得到缬沙坦乙醇溶液；

ii)取聚维酮K30溶于水中配成聚维酮K30水溶液；

iii)将步骤ii)的聚维酮K30水溶液置入冰水浴中，在超声的条件下将缬沙坦乙醇溶液匀速滴加入聚维酮K30水溶液中，至溶液体系变浑浊，静置，过滤，干燥，粉碎过筛。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤i)中缬沙坦乙醇溶液的浓度为0.12g/ml。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤ii)聚维酮K30溶液的浓度为5％。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤iii)中所述超声的频率为0.4KW；所述冰水浴的温度为0-5℃，所述匀速滴加的速率为1.2ml/min，所述静置为在0-5℃下静置7小时，所述过筛为过80目筛。