CN105294590A - 一种沙坦类药物及其衍生物的超微粉体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种沙坦类药物及其衍生物的超微粉体及其制备方法。沙坦类药物及其衍生物常用来抗高血压，但由于首过效应、溶解性差等因素导致生物利用度不高。本发明提供的制备沙坦类药物及其衍生物超微粉体的方法：在含有沙坦类药物及其衍生物的均相溶液中，通过施加频率为10kHz～500kHz，功率为1mW～5000W，声强为0.1mW/cm2～500W/cm2的超声波，快速获得沙坦类药物及其衍生物晶体，再经过固体收集、洗涤、干燥等常规操作，直接获得沙坦类药物及其衍生物超微粉体。本发明所制备的超微粉体具有载药量高、溶解速度快、易实现更高的生物利用度、稳定性和安全性等特点，从而满足提高药物的生物利用度、减少药物用量、降低毒副作用的需求，应用更为广泛。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是一种沙坦类药物及其衍生物的超微粉体及其制备方法。
背景技术
血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)是肾素-血管紧张素系统(rennin-angiotensinsystem,RAS)的主要活性介质，在导致高血压和靶器官损伤中产生重要的作用。十余年来，随着一系列大型临床试验的展开，AngⅡ受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptorblocker,ARB)已经确立了其作为抗高血压一线药物的地位。ARB不仅是一类新的抗高血压药物，而且通过其抑制局部RAS的作用，在靶器官保护方面已得到广泛应用，其还具有长效、高效、低毒等特点。目前临床上常用的ARB有缬沙坦(Valsartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(Losartan)和坎地沙坦酯(CandesartanCilexetil)。坎地沙坦酯是口服给药的前药，服用后迅速地转化为它的活性代谢物坎地沙坦，该代谢物在胃肠道中吸收。
ARB类药物大多溶解度较差，如：缬沙坦的水溶解度为2.34e-02mg/ml、厄贝沙坦的水溶解度为8.84e-03mg/ml、坎地沙坦的水溶解度为7.71e-03mg/ml，这严重影响了药物的体内吸收和生物利用度，如：厄贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦酯的口服绝对生物利用度分别为60-80％、23％和15％，因此提高其溶解性能，可以改善其生物利用度，减少用量进而减小副作用。
超细粉体(superfinepowder)又称超微粉体，通常包括微米级(1～30μm)、亚微米级(0.1～1μm)和纳米级(1～100nm)。目前对于超微粉体尚无一个严格的定义，从几纳米至几十微米的粉体统称为超微粉体。对纳米材料的定义可以广义的理解为，在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为单元构成的材料。按照维数的概念可以分为①0维纳米材料：材料尺寸在三维空间均为纳米尺度；②1维纳米材料：材料在空间中有二维为纳米尺度；③2维纳米材料：材料在空间中有一维为纳米尺度；④3维纳米材料：在三维空间中含有上述纳米材料的块状。常用的制备超微粉体材料方法有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、超临界流体技术、溶剂沉积、冷冻干燥、喷雾干燥等物理化学方法。赵改青等在2006年6月在《喷雾干燥技术在制备超微及纳米粉体中的应用及展望》中报道，机械破碎法的理论基础是基于在给定的应力条件下，造成颗粒的断裂、破碎以及颗粒间的碰撞等，产生0维粒子的超微粉体(三维空间尺寸)；而采用喷雾干燥技术等物理化学方法可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料,其产生的超微粉体也属于0维粒子。综上所述，目前已公开的制备方法所获得的超微粉体多为0维粒子。
中国专利CN102920654A中采用反溶媒沉淀法和/或高压匀质法和/或酸碱中和法结合喷雾干燥技术制备得到缬沙坦的干燥纳米混悬剂，有效的提高了缬沙坦的生物利用度。
中国专利CN102309456A中结合液相沉淀法和喷雾干燥技术，制备出无定形和结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体。
中国专利CN102133192A中采用搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法，将坎地沙坦酯包载于固体脂质纳米粒中制得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂，提高了坎地沙坦酯的溶解性，提高了药物的生物利用度，实际上该方法制备的是药物制剂粒子。
目前常用的超微粉体制备方法包括介质研磨、高压均质等机械破碎法，以及超临界流体技术、反溶剂(药物不溶的溶剂)重结晶、溶剂扩散、溶剂蒸发、喷雾干燥等物理化学方法。
介质研磨法是目前超微粉体制备中应用最为广泛的技术，具有装置及制备过程简单的特点；但单批次生产周期长，生产效率不高，而且在研磨过程中粒子碰撞以及机械运动释放大量热量，容易造成低熔点药物的变质；同时介质材料在研磨过程中的溶蚀、脱落产生机械杂质，可能造成对药物无法去除的污染。
高压匀质法虽然具有工艺重现性稳定、易于放大等特点，但设备复杂，只有较少药物适用该设备进行超微粉化的制备；该方法同样存在因设备零件的溶蚀、脱落造成对药物的污染问题；同时均质阀体和均质阀等部件高频率的磨损、能耗高等因素造成生产成本居高不下。
气流粉碎法是通过气流粉碎机使物料粉碎，不需要介质，不易产生污染，生产能力大；但是这种方法适用于具有一定硬度的药物，且在高速气流粉碎过程中的细微变化即容易造成局部紊乱，产生大颗粒，工艺稳定性差。
超临界流体技术，即利用超临界流体的特点，实现气相或液相重结晶，使物质颗粒微细化，颗粒大小分布均匀。此技术开辟了制备超微粉体的新途径，特别适合制备某些具有热敏性、氧化性、生物活性物质的超微粉体。但是由于超临界技术对设备的要求较高且超临界流体状态受温度、压力影响极大，状态难以保持，相关应用设备的研究仍有待进一步加强。
反溶剂重结晶、溶剂扩散、溶剂蒸发、反应沉淀等方法，由于晶体生长的不可控性，造成产品尺寸差异大，且一般都伴有高速搅拌或高速离心或高压均质，而喷雾干燥和冷冻干燥则是作为干燥方式收集干颗粒通常需与其他方法联用；以上这些方法工业化生产设备不易配置，操作危险系数大，成本高。
上述超微粉体制备方法的各种缺陷，是导致至今未有沙坦类药物及其衍生物以超微粉形态上市的主要因素。
发明内容
针对现有技术上的不足，本发明提供了一种沙坦类药物及其衍生物超微粉体及其制备方法，具体制备方法为：在一种含有沙坦类药物及其衍生物的温度为-30℃～100℃的均相溶液中，通过施加超声波频率为10kHz～500kHz，功率为1mW～5000W，声强为0.1mW/cm2～500W/cm2的超声波，快速获得沙坦类药物及其衍生物晶体，再经过固体收集、洗涤、干燥等常规操作，直接获得沙坦类药物及其衍生物超微粉体。
本发明中均相溶液所用的溶剂通常包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸、醋酐、苯在内的低级醇(C1-6)、低级酮(C3-12)、低级醚(C2-12)、低级酸(C1-6)、低级酯(低级醇和低级酸的酯化产物)、芳香烃、烷烃、卤代烷和水等单一溶剂，或两种及两种以上溶剂的组合。均相溶液中，沙坦类药物及其衍生物与溶剂的重量体积比(w/v，g/mL)为：1:1～1:300。
本发明提供的沙坦类药物及其衍生物超微粉体制备方法，可以在均相溶液中加入晶种，可以加入适当的稳定剂，可以加入适当的能与溶剂相溶但对药物没有溶解性能或溶解性能很小的溶剂(即反溶剂)，可以施加搅拌方式。
本发明提供的沙坦类药物及其衍生物超微粉体制备方法，可在均相溶液中加入稳定剂的量为0～5％(相对体系溶液的重量体积百分比)，所述稳定剂包括但不仅限于甲基纤维素、乙基纤维素、甘油、蓖麻油、大豆油、中链甘油三酯、聚甘油单油酸酯、环糊精类、聚维酮以及表面活性剂如吐温、司盘、卖泽、卞泽、季铵盐、泊洛沙姆、油酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、卵磷脂、硬脂酸、聚乙二醇辛基苯基醚等。
上述方法制备的沙坦类药物及其衍生物超微粉体，从统计学角度计，50％及以上的粒子具有以下特征：在空间上有二维尺度小于30μm，或者有一维尺度小于30μm，最大维度尺寸与最小维度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
本发明中，沙坦类药物及其衍生物包括但不限于缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦和坎地沙坦，及其具有生理活性的异构体、药学可接受的盐和共结晶。其药学可接受的盐包括但不限于钾盐、钠盐、镁盐、钙盐、铵盐、酸式盐、酯类。
特别的，本发明所述沙坦类药物及其衍生物是厄贝沙坦时，其超微粉体的一维或二维尺寸不大于4μm/3μm/2μm/1μm/900nm/800nm/700nm/600nm/500nm。
本发明涉及的沙坦类药物及其衍生物可用于制备各种药物组合物，以制造临床上常用的药物剂型如口服固体制剂、混悬剂等，还可用于制成其他剂型如含片、贴剂、乳剂等。
本发明的沙坦类药物及其衍生物超微粉体，在适宜介质中(15～25℃)5min内的溶解量是非超微粉体原料溶解量的110％及以上。适宜介质可以是含有0～5％的表面活性剂如十二烷基硫酸钠、吐温、聚乙二醇、泊洛沙姆等的水溶液，可以是PH值1～10的缓冲盐溶液。
本发明制备的药物超微粉体不同于其它纳米制剂，如纳米乳、固体脂质纳米粒、纳米胶束和聚合物纳米粒；超微粉体不含基质材料，仅由药物组成，或只含有少量稳定剂，具有载药量高、易实现更高的生物利用度、稳定性和安全性，应用更为广泛。
本发明涉及的沙坦类药物及其衍生物超微粉体制备方法，工艺路线简单，工艺条件温和，可利用单个或多个设备组合，进行连续化生产，能便捷的与药物工业化生产的工艺流程实现无缝衔接；粉体形貌稳定：设定不同工艺参数，即可获得不同尺寸的稳定的均一粉体，生产工艺平行性好，所得产物均一性好、质量稳定。本发明的技术可成为制造各种化学药物及生化药物超微粉体新型制剂的技术平台。
附图说明
图1为实施例5的超微粉体2μm电镜图；
图2为实施例19的超微粉体的1μm电镜图；
图3为实施例19的超微粉体2μm电镜图；
图4为实施例19的超微粉体50μm电镜图；
图5为厄贝沙坦原料和实施例19超微粉体的溶解速率对比图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步具体的说明。应当理解，下述实施例用于说明本发明而不对本发明构成限制，凡依本发明的技术关键所做的等同变化，均落入本发明的保护范围。
实施例1
缬沙坦原料5g，加入10mL甲醇，加热溶解，再加入30ml的丙酮，冰浴降温，25kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例2
坎地沙坦酯原料4g，加入8mL无水乙醇，加热溶解，再加入24ml的丙酮，冰浴降温，10kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例3
氯沙坦原料6g，加入15mL乙酸乙酯，加热溶解，再加入44ml的丙酮，冰浴降温，30kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例4
厄贝沙坦原料5g，加入20mL异丙醇，加热溶解，再加入61ml的丙酮，冰浴降温，40kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例5
缬沙坦原料2g，加入11mL的乙酸乙酯，加热溶解，常温下，20kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到二维尺寸的超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜观察，见附图1)。
实施例6
坎地沙坦酯原料3g，加入20mL的无水乙醇，加热溶解，常温下，40kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例6
厄贝沙坦原料1g，加入3mL的丙酮，加热溶解，常温下，15kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例8
氯沙坦原料22g，加入50mL的甲醇，加热溶解，常温下，30kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例9
缬沙坦原料7g，加入13mL的异丙醇，加热溶解，加水8ml，冰浴降温，40kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例10
坎地沙坦酯原料4g，加入10mL的甲醇，加热溶解，加水30ml，冰浴降温，30kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例11
氯沙坦原料10g，加入24mL的丙酮，加热溶解，加水8ml，冰浴降温，50kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例12
厄贝沙坦原料15g，加入18mL的N-甲基甲酰胺，加热溶解，加水8ml，冰浴降温，15kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例13
缬沙坦原料7g，加入21mL的DMSO，加热溶解，加水25ml，冰浴降温，25kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例14
氯沙坦原料6g，加入12mL的无水乙醇，加热溶解，加水18ml，冰浴降温，40kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例15
坎地沙坦酯原料5g，加入8mL的DMSO，加热溶解，加水21ml，冰浴降温，30kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例16
厄贝沙坦原料4g，加入12mL的丙酮，加热溶解，加水12ml，冰浴降温，25kHz350W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例17
缬沙坦原料9g，加入16mL的N-二甲基甲酰胺，加热溶解，加水10ml，冰浴降温，40kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例18
坎地沙坦酯原料7g，加入9mL的丙酮，加热溶解，加水21ml，冰浴降温，30kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例19
厄贝沙坦原料5g，加入61mL的无水乙醇，加热溶解，加水4ml，冰浴降温，20kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到二维尺寸的超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜观察，见附图2、3、4)。
实施例20
氯沙坦原料6g，加入10mL的DMSO，加热溶解，加水10ml，冰浴降温，35kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例21
缬沙坦原料5g，加入5mL的异丙醇，加热溶解，加水15ml，冰浴降温，20kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例22
坎地沙坦酯原料10g，加入15mL的无水乙醇，加热溶解，加水15ml，冰浴降温，30kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例23
氯沙坦原料7g，加入14mL的异丙醇，加热溶解，加水28ml，冰浴降温，25kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例24
厄贝沙坦原料8g，加入15mL的异丙醇，加热溶解，加水15ml，冰浴降温，20kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例25
坎地沙坦酯原料3g，加入7mL的甲醇，加热溶解，加1％SDS的水溶液34ml，冰浴降温，50kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例26
缬沙坦原料4g，加入6mL的无水乙醇，加热溶解，加1％SDS的水溶液44ml，冰浴降温，20kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例27
氯沙坦原料5g，加入11mL的丙酮，加热溶解，加1％SLS的水溶液54ml，冰浴降温，25kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例28
厄贝沙坦原料4g，加入8mL的异丙醇，加热溶解，加1％PEG的水溶液34ml，冰浴降温，30kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例29
缬沙坦原料1g，加入5mL的甲醇，加热溶解，加1％吐温80的水溶液15ml，冰浴降温，20kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例30
氯沙坦原料1g，加入7mL的异丙醇，加热溶解，加1％PEG400的水溶液16ml，冰浴降温，30kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例31
厄贝沙坦原料1g，加入3mL的DMSO，加热溶解，加1％吐温80的水溶液21ml，冰浴降温，10kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例32
坎地沙坦酯原料1g，加入4mL的丙酮，加热溶解，加1％SLS的水溶液14ml，冰浴降温，40kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例33
缬沙坦原料4g，加入11mL的丙酮，加热溶解，加1％SDS的水溶液35ml，冰浴降温，25kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例34
坎地沙坦酯原料6g，加入15mL的异丙醇，加热溶解，加1％PEG400的水溶液57ml，冰浴降温，20kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例35
氯沙坦原料3g，加入7mL的N-甲基甲酰胺，加热溶解，加1％泊洛沙姆的水溶液55ml，冰浴降温，30kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例36
厄贝沙坦原料7g，加入13mL的甲醇，加热溶解，加1％SLS的水溶液75ml，冰浴降温，10kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例37
缬沙坦原料5g，加入15mL的N-甲基甲酰胺，加热溶解，加1％泊洛沙姆的水溶液23ml，冰浴降温，40kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例38
坎地沙坦酯原料7g，加入18mL的DMSO，加热溶解，1％SLS的水溶液38ml，冰浴降温，50kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例39
氯沙坦原料4g，加入13mL的无水乙醇，加热溶解，1％PVC的水溶液25ml，冰浴降温，20kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例40
厄贝沙坦原料8g，加入21mL的甲醇，加热溶解，1％吐温80的水溶液55ml，冰浴降温，20kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例41
氯沙坦原料6g，加入6mL的异丙醇，加热溶解，加石油醚24ml，冰浴降温，30kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例42
缬沙坦原料6g，加入10mL的无水乙醇，加热溶解，加石油醚20ml，冰浴降温，30kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例43
坎地沙坦酯原料5g，加入12mL的乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚20ml，冰浴降温，40kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例44
厄贝沙坦原料8g，加入9mL的丙酮，加热溶解，加石油醚27ml，冰浴降温，10kHz350W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例45
缬沙坦原料1g，加入74mL的乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚126ml，冰浴降温，20kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例46
坎地沙坦酯原料4g，加入8mL的异丙醇，加热溶解，加石油醚14ml，冰浴降温，40kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例47
氯沙坦原料16g，加入39mL的丙酮，加热溶解，加石油醚59ml，冰浴降温，15kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例48
厄贝沙坦原料5g，加入10mL的DMSO，加热溶解，加石油醚21ml，冰浴降温，20kHz350W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例49
缬沙坦原料21g，加入49mL的异丙醇，加热溶解，加石油醚120ml，冰浴降温，15kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例50
坎地沙坦酯原料23g，加入49mL的丙酮，加热溶解，加石油醚135ml，冰浴降温，20kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例51
氯沙坦原料24g，加入79mL的DMSO，加热溶解，加石油醚206ml，冰浴降温，25kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例52
缬沙坦原料50g，加入40mL的二氯甲烷，加热溶解，加石油醚88ml，冰浴降温，15kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例53
厄贝沙坦原料20g，加入89mL的乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚215ml，冰浴降温，40kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例54
坎地沙坦酯原料50g，加入64mL的DMSO，加热溶解，加石油醚126ml，冰浴降温，25kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例55
氯沙坦原料50g，加入80mL的乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚155ml，冰浴降温，50kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例56
厄贝沙坦原料50g，加入92mL的异丙醇，加热溶解，加石油醚210ml，冰浴降温，35kHz350W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例57
缬沙坦原料40g，加入1％PEG400的乙酸乙酯溶液200mL，加热溶解，加石油醚300ml，冰浴降温，40kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例58
坎地沙坦酯原料40g，加入1％PEG400的异丙醇溶液300mL，加热溶解，加石油醚250ml，冰浴降温，30kHz450W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例59
氯沙坦原料40g，加入1％PEG400的DMSO溶液100mL，加热溶解，加石油醚400ml，冰浴降温，45kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例60
厄贝沙坦原料40g，加入1％PEG400的无水乙醇溶液300mL，加热溶解，加石油醚200ml，冰浴降温，15kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例61
坎地沙坦酯原料7g，加入1％蓖麻油的二氯甲烷溶液22mL，加热溶解，加石油醚78ml，冰浴降温，40kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例62
缬沙坦原料60g，加入1％司盘的异丙醇溶液180mL，加热溶解，加石油醚550ml，冰浴降温，30kHz5000W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例63
氯沙坦原料3g，加入1％硬脂酸的无水乙醇溶液9mL，加热溶解，加石油醚21ml，冰浴降温，25kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例64
厄贝沙坦原料2g，加入1％大豆油的丙酮溶液5mL，加热溶解，加石油醚15ml，冰浴降温，15kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例65
氯沙坦原料8g，加入26mL的无水乙醇/水(70/30)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz350W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例66
缬沙坦原料10g，加入25mL的无水乙醇/水(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例67
坎地沙坦酯原料9g，加入30mL的无水乙醇/水(40/60)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例68
厄贝沙坦原料11g，加入44mL的无水乙醇/水(35/65)溶液，加热溶解，冰浴降温，35kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例69
缬沙坦原料5g，加入13mL的丙酮/水(80/20)溶液，加热溶解，冰浴降温，10kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例70
坎地沙坦酯原料5g，加入29mL的丙酮/水(60/40)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例71
氯沙坦原料5g，加入35mL的丙酮/水(30/70)溶液，加热溶解，冰浴降温，300W超声35kHz17min，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例72
厄贝沙坦原料25g，加入176mL的丙酮/水(40/60)溶液，加热溶解，冰浴降温，25kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例73
缬沙坦原料7g，加入20mL的乙酸乙酯/石油醚(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，10kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例74
氯沙坦原料8g，加入14mL的乙酸乙酯/石油醚(75/25)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例75
厄贝沙坦原料7g，加入30mL的乙酸乙酯/石油醚(30/70)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例76
坎地沙坦酯原料6g，加入16mL的乙酸乙酯/石油醚(60/40)溶液，加热溶解，冰浴降温，15kHz350W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例77
缬沙坦原料32g，加入550mL的DMSO/石油醚(25/75)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz1500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例78
坎地沙坦酯原料12g，加入105mL的DMSO/石油醚(40/60)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例79
氯沙坦原料6g，加入43mL的DMSO/石油醚(70/30)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例80
厄贝沙坦原料7g，加入55mL的DMSO/石油醚(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，25kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例81
缬沙坦原料6g，加入55mL的0.5％泊洛沙姆的甲醇/水(25/75)溶液，加热溶解，冰浴降温，35kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例82
坎地沙坦酯原料4g，加入30mL的0.5％泊洛沙姆的甲醇/水(40/60)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例83
厄贝沙坦原料7g，加入15mL的0.5％泊洛沙姆的甲醇/水(70/30)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例84
氯沙坦原料5g，加入25mL的0.5％泊洛沙姆的甲醇/水(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，15kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例85
缬沙坦原料17g，加入62mL的0.5％SDS的异丙醇/水(40/60)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例86
坎地沙坦酯原料15g，加入45mL的0.5％SDS的异丙醇/水(60/40)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例87
氯沙坦原料14g，加入78mL的0.5％SDS的异丙醇/水(30/70)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz350W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例88
厄贝沙坦原料15g，加入37mL的0.5％SDS的异丙醇/水(70/30)溶液，加热溶解，冰浴降温，50kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例89
缬沙坦原料54g，加入450mL的0.4％PEG400的N-甲基甲酰胺/石油醚(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz5000W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例90
坎地沙坦酯原料53g，加入400mL的0.3％PEG400的N-甲基甲酰胺/石油醚(65/35)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz1000W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例91
氯沙坦原料24g，加入150mL的0.5％PEG400的N-甲基甲酰胺/石油醚(30/70)溶液，加热溶解，冰浴降温，10kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例92
缬沙坦原料7g，加入30mL的0.5％司盘的异丙醇/石油醚(40/60)溶液，加热溶解，冰浴降温，25kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例93
厄贝沙坦原料16g，加入60mL的0.4％PEG400的N-甲基甲酰胺/石油醚(25/75)溶液，加热溶解，冰浴降温，25kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例94
坎地沙坦酯原料5g，加入30mL的0.5％司盘的异丙醇/石油醚(35/65)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例95
氯沙坦原料7g，加入28mL的0.5％司盘的异丙醇/石油醚(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例96
厄贝沙坦原料6g，加入21mL的0.5％蓖麻油的异丙醇/石油醚(70/30)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例97
厄贝沙坦原料16g，加入60mL的0.5％蓖麻油的DMSO/石油醚(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，500W超声25kHz26min，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例98
坎地沙坦酯原料5g，加入34mL的0.1％蓖麻油的DMSO/石油醚(40/60)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例99
氯沙坦原料7g，加入33mL的0.4％蓖麻油的DMSO/石油醚(30/70)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例100
厄贝沙坦原料6g，加入15mL的0.2％蓖麻油的DMSO/石油醚(70/30)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
体外溶解速率实验：称取厄贝沙坦原料和实施例19制备的超微粉体75mg，加入至900ml0.2％SDS溶液中，恒温37℃、50rpm条件下用RC-6型溶出仪试验，分别于5、10、15、20、30、40、50、60、100min取样5ml并补充空白溶液5ml，样液用0.22μm滤膜过滤，滤液用红光激光指示器照射(若未观察到散射，则该溶液不含纳米颗粒)。将滤液用空白溶剂(以溶解溶剂作空白)稀释至合适浓度后，用紫外分光光度仪(TU-1901)于245nm处检测，计算各时间点浓度并绘制溶解速率图表(附图5)。
Claims (6)
1.一种沙坦类药物及其衍生物的超微粉体，其特征在于：所述超微粉体的一维或二维尺寸为1nm～30μm，最大维度尺寸与最小维度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
2.根据权利要求1所述的沙坦类药物及其衍生物超微粉体，其特征在于：所述沙坦类药物及其衍生物包括但不限于缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦和坎地沙坦，及其具有生理活性的异构体、药学可接受的盐和共结晶；其药学可接受的盐包括但不限于钾盐、钠盐、镁盐、钙盐、铵盐、酸式盐、酯类。
3.根据权利要求2所述的沙坦类药物及其衍生物超微粉体，其特征在于：所述沙坦类药物及其衍生物是厄贝沙坦，所述超微粉体的一维或二维尺寸不大于4μm/3μm/2μm/1μm/900nm/800nm/700nm/600nm/500nm。
4.一种制备沙坦类药物及其衍生物超微粉体的方法，其步骤如下：
(1)制备一种含有沙坦类药物及其衍生物的均相溶液，其中沙坦类药物及其衍生物与溶剂的重量体积比(w/v，g/mL)为：1:1～1:300；所用的溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸、醋酐、苯在内的低级醇(C1-6)、低级酮(C3-12)、低级醚(C2-12)、低级酸(C1-6)、低级酯(低级醇和低级酸的酯化产物)、芳香烃、烷烃、卤代烷和水中的一种或多种；
(2)在温度为-30℃～100℃的情况下，对步骤(1)所制备的均相溶液施加频率为10kHz～500kHz、功率为1mW～5000W、声强为0.1mW/cm2～500W/cm2，获得沙坦类药物及其衍生物晶体；
(3)经过固体收集、洗涤、干燥等操作，获得沙坦类药物及其衍生物超微粉体，其一维或二维尺寸小于30μm，最大维度尺寸与最小维度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
5.根据权利要求4所述沙坦类药物及其衍生物超微粉体的制备方法，其特征在于：所述沙坦类药物及其衍生物包括但不限于缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦和坎地沙坦，及其具有生理活性的异构体、药学可接受的盐和共结晶；其药学可接受的盐包括但不限于钾盐、钠盐、镁盐、钙盐、铵盐、酸式盐、酯类。
6.权利要求1～3任一项沙坦类药物及其衍生物超微粉体在制备药物组合物方面的用途。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102266307A (zh) * | 2011-08-01 | 2011-12-07 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种缬沙坦胶囊及其制备方法 |
| CN102309456A (zh) * | 2010-07-02 | 2012-01-11 | 北京化工大学 | 一种厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法 |
| CN102349902A (zh) * | 2011-08-19 | 2012-02-15 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的全新药物组合物及其制备方法 |
| CN102746217A (zh) * | 2011-04-18 | 2012-10-24 | 张兆勇 | 一种纯化二氢吡啶类钙通道阻滞剂并制备其纳米的方法 |
| CN102746216A (zh) * | 2011-04-18 | 2012-10-24 | 张兆勇 | 一种盐酸贝尼地平纳米粒及其制备方法 |
| WO2014030082A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Lupin Limited | Novel method to obtain olmesartan medoxomil with reduced particle size |
-
2014
- 2014-06-10 CN CN201410256912.5A patent/CN105294590A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102309456A (zh) * | 2010-07-02 | 2012-01-11 | 北京化工大学 | 一种厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法 |
| CN102746217A (zh) * | 2011-04-18 | 2012-10-24 | 张兆勇 | 一种纯化二氢吡啶类钙通道阻滞剂并制备其纳米的方法 |
| CN102746216A (zh) * | 2011-04-18 | 2012-10-24 | 张兆勇 | 一种盐酸贝尼地平纳米粒及其制备方法 |
| CN102266307A (zh) * | 2011-08-01 | 2011-12-07 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种缬沙坦胶囊及其制备方法 |
| CN102349902A (zh) * | 2011-08-19 | 2012-02-15 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的全新药物组合物及其制备方法 |
| WO2014030082A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Lupin Limited | Novel method to obtain olmesartan medoxomil with reduced particle size |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 李战军，等: "超声波法制备唑嘧璜草胺纳米粉体", 《声学技术》 * |
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