CN102746217A - 一种纯化二氢吡啶类钙通道阻滞剂并制备其纳米的方法 - Google Patents

一种纯化二氢吡啶类钙通道阻滞剂并制备其纳米的方法 Download PDF

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Abstract

一种通过超声结晶技术对二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂类药物及其可药用盐进行纯化并直接制备其纳米粒的方法。

Description

一种纯化二氢吡啶类钙通道阻滞剂并制备其纳米的方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是通过超声结晶的技术，对二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂类药物及其可药用的盐进行纯化并直接制备其纳米粒的方法。
背景技术
二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物是继β-受体阻滞剂之后，近20多年迅速发展的一类重要的心血管药物，现在临床上已经广泛的用于治疗高血压、心绞痛、室上性心动过速等心律失常以及肥厚型心肌病等，有些药物还用于防治脑缺血和痉挛以及逆转早期动脉粥样硬化。
由于二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物，尤其是西尼地平、乐卡地平、氨氯地平、贝尼地平等在水中的溶解度非常低，为了使二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐从制剂中迅速溶出，往往须将药物粉碎至纳米颗粒。例如：CN1794993A提供了一种将盐酸贝尼地平粉碎至1.0～50.0μm的方法。该专利是通过机械研磨的方法，“从大至小”将大颗粒的结晶粉碎至适宜尺寸的晶体。此法不仅需耗费巨大的能量和时间，而且晶体颗径分布面宽。
本发明通过超声结晶技术，意想不到地对二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物或其可药用盐(如西尼地平、乐卡地平、氨氯地平等)进行了纯化，并直接获得了晶体大小尺寸适宜的纳米粒。本发明最显著的特点是：“从小到大”地获得结晶，而且由于溶剂在溶液中迅速平衡地结晶，晶体粒径分布比较集中；所需能耗低、省时省力，易于生产制备。
发明内容
本发明通过超声结晶的技术，对二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂类药物及其可药用盐进行了纯化，并可直接制备其纳米粒的方法。
普通溶液析晶(结晶)过程通常是通过降低温度、静置等手段达到，是一个长时间缓慢的过程。而在本发明所提供的超声结晶方法，是首先通过改变温度、改变溶剂极性、加入劣溶剂等方法，形成饱和或过饱和溶液，然后通过超声获得晶体大小尺寸适宜的纳米粒体。溶液超声析晶(结晶)是在一个迅速平衡的过程中进行。由于析晶(结晶)溶剂的不同、析晶(结晶)方式的不同、以及晶体生长速度的不同，分子与分子间的结合方式必然不同，因此必然导致分子晶型和晶体尺寸的不同。
为获取本专利所述的药物纳米粒，可先将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐，如西尼地平、乐卡地平、氨氯地平等溶于良溶剂(如：甲醇等)中，然后通过改变温度、改变溶剂极性、加入劣溶剂等方法，形成饱和或过饱和溶液，通过超声强化，促使溶液析晶。然后，通过过滤(抽滤)、洗涤、干燥等常规操作，直接获得高纯度的药物纳米粒。
溶解并/或形成药物纳米粒的良溶剂、劣溶剂通常为低级酮、低级醇、低级醚、低级酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、醋酐及常用小分子溶剂，优选溶媒为甲醇、乙醇、丙酮、N、N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、乙醚、二氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)和水等单一常用溶剂，或两种、或三种及三种以上溶剂的组合，单一溶剂优选甲醇和乙腈，联合溶剂主要选择互溶的溶剂组合，优选甲醇-丙酮、甲醇-水、甲醇-乙醇、乙腈-水、乙腈-丙酮、DMF-水、DMF-丙酮、DMSO-水、DMSO-乙醇九种两两溶剂组合，但不仅限于此。其中甲醇与丙酮的比例为0～100％∶100～0％，甲醇与水的比例为0～100％，甲醇与乙醇的比例为0～100％，乙腈与水的比例为100～0％∶0～100％，乙腈与丙酮的比例为100～0％∶0～100％，DMF与水的比例为0～100％∶100～0％，DMF与丙酮的比例为0～100％∶100～0％；DMSO-水的比例为0～100％∶100～0％；DMSO-乙醇的比例为0～100％∶100～0％。
超声结晶频率为20kHz～500kHz，优选20kHz～100kHz。超声功率为1mW～5000W，优选1W～500W。超声声强为0.1mW/cm2～500W cm2，优选0.1W/cm2～50W/cm2。超声时间为1min～24hour，优选3min～120min。超声结晶温度为-78℃～100℃，优选温度为-5℃～30℃。所获得的二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物的纳米粒，其粒径大小为20nm～2000nm，粒径大小的中值为200nm～1500nm。
具体操作为：
可将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～40倍的低级醇，加热回流溶解，降低温度，超声辅助析晶。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～40倍的甲醇，加热回流溶解，加入0.01～100倍量的乙醇，降低温度，超声辅助析晶。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～40倍的甲醇，加热回流溶解，加入0.01～100倍量的水，降低温度，超声辅助析晶。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～40倍的低级醇，加热回流溶解，加入1/100量的水，边超声边滴水析晶。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～40倍的低级醇，加热回流溶解，加入0.1～100倍量的丙酮，降低温度，超声析晶。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～40倍的低级醇，加热回流溶解，加入1/10量的丙酮，超声时滴加丙酮至开始析晶止，停止滴加丙酮，继续超声(不超过60分钟)。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～15倍的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，加热回流溶解，加入0.1～100倍量的水，降低温度，超声辅助析晶。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～15倍的DMF，加热回流溶解，加入1/100量的水，边超声边滴水析晶。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～15倍的DMF，加热回流溶解，加入0.1～100倍量的乙醇，降低温度，超声析晶。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～15倍的DMF，加热回流溶解，加入1/10量的乙醇，超声时滴加丙酮至开始析晶止，停止滴加丙酮，继续超声(不超过60分钟)。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～40倍的乙腈，加热回流溶解，降低温度，超声辅助析晶。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～40倍的乙腈，加热回流溶解，加入0.01～100倍量的水，降低温度，超声辅助析晶。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～40倍的乙腈，加热回流溶解，加入1/100量的水，边超声边滴水析晶。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～40倍的乙腈，加热回流溶解，加入0.1～10倍量的乙醇，降低温度，超声析晶。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～40倍的乙腈，加热回流溶解，加入0.1～10倍量的丙酮，降低温度，超声析晶。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～40倍的乙腈，加热回流溶解，加入0.1～10倍量的丙酮，超声时滴加丙酮至开始析晶止，停止滴加丙酮，继续超声(不超过60分钟)。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～40倍的乙腈，加热回流溶解，加入0.1～10倍量的乙醇，超声时滴加乙醇至开始析晶止，停止滴加丙酮，继续超声(不超过5分钟)。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～40倍的乙腈加热回流溶解，加入0.1～100倍量的乙醇，即缓缓加入0.1～1000倍量的水，超声1～60min。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～20倍的DMSO加热回流溶解，加入0.1～100倍量的乙醇，降低温度，超声析晶。
或将二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物或其可药用盐的初级结晶适量，加入0.1～20倍的DMSO加热回流溶解，加入0.1～1000倍量的水，超声析晶。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作详细描述。
实施例1
甲磺酸氨氯地平初级结晶10g，加入10mL的甲醇，加热回流溶解，冰浴降温，150W超声10min析晶，抽滤，收集得白色结晶，晶型尺寸见附图1。
实施例2
西尼地平初级结晶10g，加入10mL的甲醇，加热回流溶解，冰浴降温，150W超声10min析晶，抽滤，得淡黄色结晶。
实施例3
西尼地平初级结晶10g，加入10mL的甲醇，加热回流溶解，加水12mL，冰浴降温，150W超声，析晶后继续超声2min。
实施例4
西尼地平初级结晶10g，加入10mL的甲醇，加热回流溶解，加乙醇20mL，冰浴降温，150W超声，析晶后继续超声5min。
实施例5
盐酸乐卡地平初级结晶10g，加入10mL的甲醇，加热回流溶解，加水20mL，冰浴降温，150W超声，析晶后继续超声10min，得淡黄色结晶。
实施例6
盐酸乐卡地平初级结晶10g，加入10mL的甲醇，加热回流溶解，加水3mL，100W超声，边超声边滴加水至析晶完全。
实施例7
甲磺酸氨氯地平初级结晶10g，加入10mL的DMF，加热回流溶解，加水3mL，150W超声，滴水至析晶完全。
实施例8
甲磺酸氨氯地平初级结晶10.1g，加入11mL的DMF，加热回流溶解，加丙酮15mL，冰浴降温，200W超声析晶。
实施例9
盐酸乐卡地平初级结晶10g，加入10mL的甲醇，加热回流溶解，加丙酮10mL，冰浴降温，200W超声析晶。
实施例10
盐酸乐卡地平初级结晶10g，加入10mL的甲醇，加热回流溶解，加丙酮3mL，200W超声，滴加丙酮至开始析晶止，继续再超声3min。
实施例11
西尼地平初级结晶10g，加入10mL的甲醇，加热回流溶解，加丙酮3mL，200W超声，滴加丙酮至开始析晶止，继续再超声3min。
实施例12
西尼地平初级结晶10g，加入10mL的DMF，加热回流溶解，加水15mL，200W超声析晶。
实施例13
西尼地平初级结晶10g，加入10mL的DMF，加热回流溶解，加水5mL，150W超声，滴水至析晶完全。
实施例14
西尼地平初级结晶10g，加入10mL的DMF，加热回流溶解，加乙醇20mL，冰浴降温，200W超声析晶。
实施例15
西尼地平初级结晶10g，加入10mL的DMF，加热回流溶解，加丙酮3mL，200W超声，滴加丙酮至开始析晶，继续再超声10min。
实施例16
甲磺酸氨氯地平初级结晶10g，加入10mL的乙腈，加热回流溶解，冰浴降温，150W超声析晶。
实施例17
甲磺酸氨氯地平药物初级结晶10g，加入10mL的乙腈，加热回流溶解，加水10mL，冰浴降温，150W超声析晶。
实施例18
甲磺酸氨氯地平初级结晶10g，加入10mL的乙腈，加热回流溶解，加水3mL，150W超声，滴水至析晶完全。
实施例19
西尼地平初级结晶10g，加入10mL的乙腈，加热回流溶解，加乙醇10mL，冰浴降温，200W超声析晶。
实施例20
西尼地平初级结晶10g，加入10mL的乙腈，加热回流溶解，加丙酮3mL，200W超声，滴加丙酮至开始析晶止，继续再超声15min。
实施例21
西尼地平初级结晶10.1g，加入10mL的乙腈，加热回流溶解，加丙酮3mL，200W超声，滴加水至析晶完全。
实施例22
盐酸乐卡地平初级结晶10g，加入10mL的DMSO，加热回流溶解，加水30mL，冰浴降温，150W超声析晶。
实施例23
盐酸乐卡地平初级结晶10g，加入10mL的DMSO，加热回流溶解，加乙醇20mL，冰浴降温，150W超声析晶。

Claims (10)

1.一种通过超声结晶技术对二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂类药物及其可药用的盐进行纯化并直接制备其纳米粒的方法。
2.权利要求1所述的超声结晶的方法是首先通过改变温度、改变溶剂极性、加入劣溶剂等方法，形成二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物及其可药用的盐的饱和或过饱和溶液，然后通过超声获得晶体大小尺寸适宜的纳米粒。
3.按权利要求1和权利要求2所述的二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物及其可药用盐的纳米粒，其粒径大小为20nm～2000nm，粒径大小的中值为200nm～1500nm。
4.按权利要求1和权利要求2所述的超声制备二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物及其可药用盐纳米粒的温度为-78℃～100℃，优选温度为-5℃～30℃。
5.按权利要求1和权利要求2所述的超声制备二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物及其可药用盐纳米粒的溶媒为低级酮、低级醇、低级醚、低级酸、低级酯、二氯甲烷、氯仿、醋酐及常用小分子溶剂，优选溶媒为丙酮、乙醇、甲醇、N、N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、乙醚、二氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)和水等单一常用溶剂，或两种、或三种及三种以上溶剂的组合。
6.按权利要求1和权利要求2所述的超声频率为20kHz～500kHz，优选20kHz～100kHz。
7.按权利要求1和权利要求2所述的超声功率为1mW～5000W，优选 1W～500W。
8.按权利要求1和权利要求2所述的超声强度为0.1mW/cm2～500W/cm2，优选0.1W/cm2～50W/cm2。
9.按权利要求1和权利要求2所述的超声时间为1min～24hour，优选3min～120min。
10.权利要求1所述的通过权利要求2～8的方法制得的二氢吡啶类钙通道离子阻滞剂性类药物及其可药用盐的纳米粒。 
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