CN1794993A - 含盐酸贝尼地平的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供用于促进作为主成分的盐酸贝尼地平的迅速吸收的、具有迅速析出性的盐酸贝尼地平的药物组合物，提供了其特征为含有体积平均粒径1.0～50.0μm的盐酸贝尼地平结晶、或含有体积平均粒径1.0～50.0μm的粉体，其中，该粉体中含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂。

Description

含盐酸贝尼地平的药物组合物
技术领域
本发明涉及含有盐酸贝尼地平(Benidipine Hydrochloride)的药物组合物，其中含有用于促进药物主成分的盐酸贝尼地平快速吸收的、具有快速溶出性的盐酸贝尼地平。
背景技术
盐酸贝尼地平属于二氢吡啶类钙拮抗剂，因为它作为高血压、肾实质性高血压、心绞痛等的治疗药物，既安全又有效而被广泛的使用。而且，盐酸贝尼地平与硝苯啶或氨氯地平等其他的钙拮抗剂不同，已知它作用于成骨细胞和骨芽细胞而不损害骨形成，具有骨保护作用，而且已知它能增强普遍认为是造骨活性指标的碱性磷酸酶的活性，使之作用于骨代谢并刺激骨芽细胞的功能。可是尚不知前面所提到的硝苯啶或氨氯地平具有这种作用[Calcified Tissue International，1998年、第62卷，p.554-556]。此外，盐酸贝尼地平在大鼠的骨质疏松症模型中也显示出骨质增加作用和骨强度增加作用，而且也可通过X线检查观测到骨质增加情况。即提示盐酸贝尼地平它在骨代谢的平衡中，更加偏向有助于骨保护的一面[新药与临床、第42卷、第11号别刊(平成5年11月)、P.58(2298)-66(2306)]。而已知这一系列的盐酸贝尼地平的骨质保护作用是通过骨代谢相关的甲状旁腺激素(PTH)等钙代谢调节激素实现的，且提示由于盐酸贝尼地平的快速吸收和迅速代谢所造成的血中甲状旁腺激素的瞬间性升高有助于骨的形成。但已知血中甲状旁腺激素的长时间升高反而对骨代谢带来不良影响。
根据上述理由，为避免对骨代谢带来不良影响这种副作用，人们希望开发一种能促进其快速吸收的、具有快速溶出性的含盐酸贝尼地平的药物组合物。
另一方面，已知盐酸贝尼地平的常规性制剂的例子(特公平2-51525号公报)。还有，由于盐酸贝尼地平在水性溶剂中的溶解度非常低，因此在口服的情况下，有必要设法使药物在消化管液中快速地从药物组合物中溶出。
发明内容
本发明的目的在于提供具有快速溶出性的含盐酸贝尼地平的药物组合物，使得促进作为药物主成分的盐酸贝尼地平的快速吸收。
本发明涉及下述(1)～(20)：
(1)一种含盐酸贝尼地平的药物组合物，其特征在于，含有体积平均粒径为1.0～50.0μm的盐酸贝尼地平结晶、或含有体积平均粒径为1.0～50.0μm的粉体，其中，该粉体含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂。
(2)一种含盐酸贝尼地平的药物组合物，其特征在于，含有体积平均粒径和数均粒径为4.5～30.0μm的盐酸贝尼地平结晶、或含有体积平均粒径为4.5μm～50.0μm的粉体，其中，该粉体含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂。
(3)上述(1)或(2)记载的药物组合物，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体中，盐酸贝尼地平结晶与具有水溶性或亲水性的功能添加剂的重量比为1∶99～99∶1。
(4)上述(1)～(3)任一项所记载的药物组合物，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体中，具有水溶性或亲水性的功能添加剂为具有水溶性或亲水性的赋形剂。
(5)上述(1)和(4)任一项所记载的药物组合物，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体中，具有水溶性或亲水性的赋形剂为淀粉类、淀粉衍生物、糖类、糖醇类、纤维素类、纤维素衍生物或糊精。
(6)上述(1)～(3)任一项所记载的药物组合物，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体中，具有水溶性或亲水性的功能添加剂为崩解剂。
(7)上述(6)记载的药物主成物，其中，崩解剂为淀粉类、淀粉衍生物、纤维素类或纤维素衍生物。
(8)上述(1)～(3)任一项所记载的药物组合物，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体中，具有水溶性或亲水性的功能添加剂为具有水溶性或亲水性的粘合剂。
(9)上述(8)记载的药物组合物，其中，具有水溶性或亲水性的粘合剂为纤维素类、纤维素衍生物、聚乙烯醇、部分皂化的聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
(10)上述(1)～(9)任一项所记载的药物组合物，其特征在于，是被包衣的。
(11)一种使盐酸贝尼地平从药物组合物中迅速溶出的方法，其特征在于，在含有盐酸贝尼地平的药物组合物中，使盐酸贝尼地平结晶的体积平均粒径为1.0μm～50.0μm，或在含有粉体的药物组合物中，使所述粉体的体积平均粒径为1.0μm～50.0μm，其中该粉体含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂。
(12)一种使盐酸贝尼地平从药物组合物中迅速溶出的方法，其特征在于，在含有盐酸贝尼地平的药物组合物中，盐酸贝尼地平的体积平均粒径和数均粒径为4.5μm～30.0μm，或在含有粉体的药物组合物中，使所述粉体的体积平均粒径为4.5μm～50.0μm，其中该粉体含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂。
(13)上述(11)或(12)中记载的迅速溶出方法，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体中，盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的重量比为1∶99～99∶1。
(14)上述(11)～(13)任一项记载的迅速溶出方法，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体中，具有水溶性或亲水性的功能添加剂为具有水溶性或亲水性的赋形剂。
(15)上述(11)～(14)任一项记载的迅速溶出方法，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体中，具有水溶性或亲水性的赋形剂为淀粉类、淀粉衍生物、糖类、糖醇类、纤维素类、纤维素衍生物或糊精。
(16)上述(11)～(15)任一项记载的快速溶出方法，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体中，具有水溶性或亲水性的功能添加剂为崩解剂。
(17)上述(16)中记载的迅速溶出方法，其中，崩解剂为淀粉类、淀粉衍生物、纤维素类或纤维素衍生物。
(18)上述(11)～(15)任一项中记载的迅速溶出方法，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体中，具有水溶性或亲水性的功能添加剂为具有水溶性或亲水性的粘合剂。
(19)上述(18)中记载的迅速溶出方法，其中，具有水溶性或亲水性的粘合剂为纤维素类、纤维素衍生物、聚乙烯醇，部分皂化的聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮。
(20)在上述(11)～(19)任一项中记载的迅速溶出方法，其中，药物组合物为被包衣的药物组合物。
具体实施方式
本发明的药物组合物，优选含盐酸贝尼地平并且表现出约40％～100％的D30min值(是指溶出实验中，在第30min的时盐酸贝尼地平的溶出率)。另外，此时的溶出实验条件与下述实验例子中所记载的溶出实验条件是相同的。
所谓亲水性是指在静电相互作用或氢键等的相互作用下与水分子相互吸引的性质。
本发明中的盐酸贝尼地平结晶的体积平均粒径为1.0～50.0μm，优选4.5～50.0μm，更优选4.5～30.0μm。还有，本发明中的含有盐酸贝尼地平和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体的体积平均粒径为1.0～50.0μm，优选4.5～50.0μm，更优选4.5μm～30.0μm。在其特征为含有粉体(该粉体含有盐酸贝尼地平和具有水溶性或亲水性的功能添加剂)的含盐酸贝尼地平的药物组合物中，盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的重量比优选为1∶99～99∶1，更优选1∶50～1∶2，还优选1∶40～1∶4。
还有，该盐酸贝尼地平结晶、和含有盐酸贝尼地平与具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体，其各自的数均粒径优选为1.0～50.0μm，更优选4.5～30.0μm，与体积平均粒径相比，体积平均粒径与数均粒径之差优选为50％以下的值。或不管数均粒径，优选体积平均粒径为12～50.0μm。这些优选的体积平均粒径可以更好地保持盐酸贝尼地平的稳定性、盐酸贝尼地平含量的均一性等的药物组合物的品质。
作为具有水溶性或亲水性的功能添加剂，可列举如下：具有水溶性或亲水性的赋形剂、崩解剂、具有水溶性或亲水性的粘合剂等。
作为具有水溶性或亲水性的赋形剂，可列举：小麦淀粉，米淀粉，玉米淀粉，土豆淀粉等淀粉类，α化淀粉，部分α化淀粉，羟丙基淀粉等淀粉衍生物，乳糖，葡萄糖，麦芽糖，普鲁兰糖等糖类，D-甘露醇、山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇等糖醇类，结晶纤维素等纤维素类，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基甲基纤维素等纤维素衍生物，糊精等。具有水溶性或亲水性的赋形剂的使用量，优选为药物组合物的40～95质量％，更优选为60～95质量％。
作为崩解剂，可列举：小麦淀粉，米淀粉，玉米淀粉，土豆淀粉等淀粉类，α化淀粉、部分α化淀粉、羟丙基淀粉等淀粉衍生物，结晶纤维素等纤维素类，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素等纤维素衍生物，具有水溶性或亲水性的崩解剂的使用量，优选为药物组合物的1～10质量％，更优选2～5质量％。
作为具有水溶性或亲水性的粘合剂，可列举：结晶纤维素等纤维素类，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基甲基纤维素等纤维素衍生物，聚乙烯醇，部分皂化的聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮等，具有水溶性或亲水性的粘合剂的使用量，优选为药物组合物的0.1～10质量％，更优选0.5～5质量％。
在本发明的药物组合物中，上述具有水溶性或亲水性的功能添加剂优选含在上述粉体以外的药物组合物中。关于含在上述粉体以外的药物组合物中的具有水溶性或亲水性的功能添加剂的量，例如当其为具有水溶性或亲水性的赋形剂时，则优选其在上述粉体中的量、和上述粉体外的药物组合物中的量的总和为药物组合物的40～95质量％，更优选60～95质量％；当其为崩解剂时，则优选其在上述粉体中的量和上述粉体外的药物组合物中的量的总和为药物组合物的1～30质量％，更优选2～15质量％；当其为具有亲水性的赋形剂时，则其优选在上述粉体中的量和上述粉体外的药物组合物中的量的总和为药物组合物的0.1～30质量％，更优选0.5～15质量％。
除了可以将上述具有水溶性或亲水性的功能添加剂加入到本发明的药物组合物中之外也可以向其中加入制剂领域中常用的其他的用于制剂的添加物，例如，润滑剂、发泡剂、甜味剂、香料、着色剂等。
作为润滑剂，可列举：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、多聚含氧硬脂酸40、滑石、鲸蜡醇、润滑石蜡、无水硅酸，石蜡、硼酸、亮氨酸、聚氧乙烯烷基脂肪酸酯、苯甲酸钠等。润滑剂的使用量优选为药物组合物的0.01～1质量％，更优选0.01～0.5质量％。
作为发泡剂，可列举：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙等。
作为甜味剂，可列举：(门)冬氨酰苯丙氨酸甲酯(注册商标)、糖精、甘草甜味料等。
作为香料，可列举：柠檬、橙、菠萝、薄荷、薄荷脑等。
作为着色剂，可列举：黄色三氧化二铁、三氧化二铁、焦油色素等。
作为包衣，可列举：糖衣、薄膜衣、聚合物包衣等。包衣的目的是矫味、赋予胃溶性或肠溶性、防止药物的氧化或水解所导致的变质等。
为矫味而进行包衣时所采用的包衣剂有：甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物(E)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯共聚物(RS)等。
为了赋予胃溶性而进行包衣时所采用的包衣剂有：甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物(E)、聚乙烯缩醛二乙胺基乙酸酯(AEA)等。
为了赋予肠溶性而进行包衣时所采用的包衣剂有：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(L)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(LD)、醋酸纤维素、醋酸酞酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酰酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯等。
另外，包衣不仅是因为包衣剂可用于矫味或赋予胃溶性或肠溶性等目的，同时还有可能以比达到防止药物被氧化或水解而变质等目的。
下面，关于本发明的含盐酸贝尼地平的药物组合物的优选制造方法，以片剂为例进行说明。该外，本发明的含盐酸贝尼地平的药物组合物的形态除了片剂以外，还有颗粒剂、散剂、丸剂等。
(1)盐酸贝尼地平结晶的粉碎和造粒工序
虽然没有对用于粉碎盐酸贝尼地平结晶的粉碎机作特别的限定，但优选用锤式粉碎机、喷射粉碎机等。经过该粉碎工序，可以把盐酸贝尼地平结晶加工成其体积平均粒径为1.0～50.0μm，优选为4.5～50.0μm，更优选为4.5～30.0μm。
还有，经过上述粉碎工序，优选加工成数均粒径为1.0～50.0μm，更优选4.5～30.0μm，相对于体积平均粒径还优选加工成体积平均粒径和数均粒径的差值为50％以下的值。或加工成与数均粒径无关的、体积平均粒径为12～50.0μm。
除此之外，也可以用过筛、析晶、喷雾干燥来代替粉碎，把盐酸贝尼地平结晶加工成体积平均粒径为1.0～50.0μm。
对于含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体，可以先将上述具有水溶性或亲水性的功能添加剂添加到盐酸贝尼地平结晶中之后，通过粉碎、过筛、析晶、喷雾干燥等，将其加工成体积平均粒径为1.0～50.0μm，优选4.5～50.0μm，更优选4.5～30.0μm。
另外，通过上述的粉碎、过筛、析晶、喷雾干燥等，加工成数均粒径优选为1.0～50.0μm，更优选4.5～30.0μm，相对于体积平均粒径，还优选体积平均粒径和数均粒径的差值为50％以下的值。或可加工成与数均粒径无关的、体积平均粒径为12～50.0μm。
然后，向被加工成体积平均粒径为1.0～50.0μm的盐酸贝尼地平结晶或含有盐酸贝尼地平和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体中，根据需要加入上述各种制剂用添加剂，进行造粒，得到造粒物。作为造粒的方法，不特别限定其种类，优选采用湿法造粒。作为造粒机，可采用流动层造粒机、转动搅拌造粒机、挤压式造粒机等。
本发明的含盐酸贝尼地平的药物组合物中的盐酸贝尼地平的使用量讲，因投入量的不同而不同，但是片剂中优选0.01～50质量％，更优选0.01～30质量％。
(2)含有盐酸贝尼地平的片剂的制造工序
将上述(1)中获得的造粒物干燥后，加入润滑剂后进行混合并压缩成型。此时，也可加入上述各种用于制剂的添加剂。
对于用于压缩成型的压片机，没有特别的限制，优选用旋转压片机，优选压缩成型压力为300kg～5000kg为宜。
还有，为了矫味、为了赋予胃溶性或肠溶性，可以对药物组合物进行包衣，其中包括对造粒物也就是压缩成型前的原颗粒进行包衣的方法和对压缩成型后的片剂进行包衣的方法等。
对压缩成型前的原颗粒进行包衣的方法有：在包衣装置中，向乳糖或结晶纤维素的球形颗粒上附着粘合剂的同时，使之附着活性成分盐酸贝尼地平结晶，通过静置棚式干燥机、流动层干燥机等进行干燥，获得含盐酸贝尼地平结晶的原颗粒。此外，在包衣装置中，把包衣剂溶解或分散于适当的溶剂中，例如水、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷等，或这些溶剂的混合溶剂等中，将上述包衣剂溶液喷雾在原颗粒上进行包衣，用静置棚式干燥机或流动层干燥机进行干燥，获得被包衣的粉体。对于此时的包衣机没有特别的限定，优选使用流动层包衣干燥装置、离心流动造粒装置、旋转流动包衣干燥装置等。
另外，对在压缩成型后的片剂上进行包衣的包衣装置没有特别的限定，优选采用筒式薄膜包衣干燥装置或流动层包衣装置。
可根据以下两种方式实现盐酸贝尼地平从本发明的药物组合物中的快速溶出，一是在含盐酸贝尼地平的药物组合物中，使盐酸贝尼地平结晶的体积平均粒径为1.0～50.0μm、优选体积平均粒径和数均粒径为4.5～30.0μm；二是在含有粉体(该粉体含盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂)的药物组合物中，使含盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性功能添加剂的粉体的体积平均粒径为1.0～50.0μm、优选为4.5～50.0μm。例如：根据上述本发明的药物组合物的制造方法来制造含贝尼地平的药物组合物。
下面，用实施例进一步详细说明本发明，不过本发明并非仅局限于此。
实施例1
(盐酸贝尼地平原药的粉碎)
将5000g盐酸贝尼地平原药(Lot P-010、协和发酵制造、体积平均粒径65.0μm，数均粒径10.3μm)在粉碎机样品粉碎机(KIIWG-1F型，不二パウダル制造)中进行1次粉碎处理。再将得到的粉碎后的盐酸贝尼地平结晶在喷射粉碎机(PJM-100SP、日本ニユ-マアチツク工业社制造)中进行1次粉碎处理，得到粉碎的盐酸贝尼地平结晶。通过流动石蜡悬浊以湿法在显微镜下做图像分析(奥林巴斯SP-500型)以该测定粉碎后的盐酸贝尼地平结晶的平均粒径。其结果是，粉碎后的盐酸贝尼地平结晶，其体积平均粒径为9.4μm，数均粒径为4.9μm。
(使用被粉碎的贝尼地平结晶制造片剂)
使用上述被粉碎的贝尼地平结晶，根据以下处方和制造方法得到片剂。
(片剂处方)
被粉碎的盐酸贝尼地平结晶                      4.33kg
乳糖                                          68.69kg
马铃薯淀粉                                    41.38kg
聚乙烯醇                                      4.2kg
硬脂酸镁                                      1.4kg
                                              120.0kg
(片剂制造方法)
在聚乙烯醇水溶液的喷雾下，用流动层造粒机对粉碎后的盐酸贝尼地平结晶、乳糖和马铃薯淀粉进行造粒，再用V型混合机混合作为润滑剂的硬脂酸镁，得到用于压片的颗粒。使用该用于压片的颗粒，得到片剂直径7mmφ、片剂重量130mg的片剂。
实施例2
(盐酸贝尼地平原药的粉碎)
将5000g盐酸贝尼地平原药(Lot P-010、协和发酵制造、体积平均粒径65.0μm，数均粒径10.3μm)用粉碎机样品粉碎机(KIIWG-1F型，不二パウダル制造)进行1次粉碎处理，获得粉碎的盐酸贝尼地平结晶。通过流动石蜡悬浊以湿法在显微镜下做图像分析(奥林巴斯SP-500型)以该测定粉碎的盐酸贝尼地平结晶的平均粒径。其结果是，粉碎的盐酸贝尼地平结晶，其体积平均粒径为14.5μm，数均粒径为6.2μm。
(使用粉碎的盐酸贝尼地平结晶制造片剂)
用上述已粉碎的盐酸贝尼地平结晶，根据以下的处方和制造方法，得到片剂。
(片剂处方)
被粉碎的盐酸贝尼地平结晶                      4.33kg
乳糖                                          68.69kg
马铃薯淀粉                                    41.38kg
聚乙烯醇                                      4.2kg
硬脂酸镁                                      1.4kg
                                              120.0kg
(片剂制造方法)
在聚乙烯醇水溶液的喷雾下，用流动层造粒机对被粉碎的盐酸贝尼地平结晶、乳糖和马铃薯淀粉进行造粒，再用V型混合机混合作为润滑剂的硬脂酸镁，得到用于压片的颗粒。使用该用于压片的颗粒，获得片剂直径7mmφ、片剂重量130mg的片剂。
实施例3
(盐酸贝尼地平原药的过筛)
将5000g盐酸贝尼地平原药(Lot P-010、协和发酵制造、体积平均粒径65.0μm，数均粒径10.3μm)用震动过筛机[100mesh(150μm)过筛]进行处理，得到过筛的盐酸贝尼地平结晶。通过流动石蜡悬浊以湿法在显微镜下做图像分析(奥林巴斯SP-500型)，以该测定过筛后的盐酸贝尼地平结晶的平均粒径。其结果是，过筛后的盐酸贝尼地平结晶，其体积平均粒径为26.3μm，数均粒径为6.6μm。
(使用过筛后的贝尼地平结晶制造片剂)
使用上述过筛后的贝尼地平结晶，根据以下处方和制造方法得到片剂。
(片剂处方)
过筛后的盐酸贝尼地平结晶                      4.33kg
乳糖                                          68.69kg
马铃薯淀粉                                    41.38kg
聚乙烯醇                                      4.2kg
硬脂酸镁                                      1.4kg
                                              120.0kg
(片剂制造方法)
在聚乙烯醇水溶液的喷雾下，用流动层造粒机对过筛后的盐酸贝尼地平结晶、乳糖和马铃薯淀粉进行造粒，再用V型混合机混合作为润滑剂的硬脂酸镁，得到用于压片的颗粒。使用该用于压片的颗粒，得到片剂直径7mmφ、片剂重量130mg的片剂。
比较例1
(用未粉碎或未过筛的盐酸贝尼地平结晶制造片剂)
用贝尼地平原药(lot P-010、协和发酵制造、体积平均粒径65.0μm、数均粒径10.3μm)，根据以下的处方和制造方法得到片剂。
(片剂处方)
盐酸贝尼地平原药                          4.33kg
乳糖                                      68.69kg
马铃薯淀粉                                41.38kg
聚乙烯醇                                  4.2kg
硬脂酸镁                                  1.4kg
                                          120.0kg
(片剂制造方法)
在聚乙烯醇水溶液的喷雾下，用流动层造粒机对盐酸贝尼地平原药(lot P-010、协和发酵制造、体积平均粒径65.0μm、数均粒径10.3μm)、乳糖和马铃薯淀粉进行造粒，再用V型混合机混合作为润滑剂的硬脂酸镁，得到用于压片的颗粒。用该用于片的颗粒，得到片剂直径7mmφ、片剂重量130mg的片剂。
比较例2
(用未粉碎或未过筛的盐酸贝尼地平结晶制造片剂)
用盐酸贝尼地平原药(lot P-005、协和发酵制造、体积平均粒径147.1μm、数均粒径9.7μm)，根据以下的处方和制造方法，得到片剂。
(片剂处方)
盐酸贝尼地平原药                                4.33kg
乳糖                                            68.69kg
马铃薯淀粉                                      41.38kg
聚乙烯醇                                        4.2kg
硬脂酸镁                                        1.4kg
                                                120.0kg
(片剂制造方法)
在聚乙烯醇水溶液的喷雾下，用流动层造粒机对盐酸贝尼地平原药(lot P-005、协和发酵制造、体积平均粒径147.1μm、数均粒径9.7μm)、乳糖和马铃薯淀粉进行造粒，再用V型混合机混合作为润滑剂的硬脂酸镁，得到用于压片的颗粒。使用该用于片的颗粒，得到片剂直径7mmφ、片剂重量130mg的片剂。
用表1表示实施例1、2、3和比较例1、2中所用的盐酸贝尼地平结晶的体积平均粒径和数均粒径。
表1  盐酸贝尼地平结晶的平均粒径
  体积平均粒径   数均粒径
 实施例1实施例2实施例3比较例1比较例2   9.4μm14.5μm26.3μm65.0μm147.1μm   4.9μm6.2μm6.6μm10.3μm9.7μm
试验例：溶出试验
溶出试验是按照日本药局方第1法(旋转框法)，用900ml试验液[十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸钠缓冲液(1→500)]进行测定的，操作条件为37℃、50rpm。在试验开始后第10、20、30、45、60分钟后采样，用高效液相层析法[柱：YMC A-301-1(4.6φ×100mm)、温度：40℃、流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾水溶液/乙腈混合液(55∶45)+1mmol/L十二烷基硫酸钠水溶液]定量采样的溶出液，对溶出特性进行评价。
实施例1、2、3和比较例1、2中得到的片剂溶出试验结果如表2所示。
表2  溶出试验结果
  溶出试验结果(溶出％)
  采样时间   10分   20分   30分   45分   60分
  实施例1   20.1   57.5   84.3   93.3   95.5
  实施例2   21.2   61.5   80.1   83.5   85.3
  实施例3   19.7   59.7   78.6   83.5   85.2
  比较例1   10.2   20.0   30.0   32.5   35.1
  比较例2   5.6   15.0   19.3   22.2   27.5
从比较例1和2得到的片剂，可观察到盐酸贝尼地平溶出延迟。而在使用粉碎后的盐酸贝尼地平结晶制造的片剂(实施例1、2)和使用过筛后的盐酸贝尼地平结晶制造的片剂(实施例3)，可观测到盐酸贝尼地平的迅速溶出。
产业上的可利用性
根据本发明，可提供具有快速溶出性的含盐酸贝尼地平的药物组合物，促进作为药物主成分的盐酸贝尼地平的快速吸收。

Claims (20)

1、一种含盐酸贝尼地平的药物组合物，其特征在于，其中含有体积平均粒径为1.0～50.0μm的盐酸贝尼地平结晶，或含有体积平均粒径为1.0～50.0μm的粉体，其中，该粉体含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂。
2、一种含盐酸贝尼地平的药物组合物，其特征在于，其中含有体积平均粒径和数均粒径是4.5～30.0μm的盐酸贝尼地平结晶，或含有体积平均粒径为4.5～50.0μm的粉体，其中，该粉体含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂。
3、权利要求1或2中记载的药物组合物，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体中，盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的重量比为1∶99～99∶1。
4、权利要求1～3任一项记载的药物组合物，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体中，具有水溶性或亲水性的功能添加剂为具有水溶性或亲水性的赋形剂。
5、权利要求1～4任一项记载的药物组合物，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体中，具有水溶性或亲水性的赋形剂为淀粉类、淀粉衍生物、糖类、糖醇类、纤维素类、纤维素衍生物或糊精。
6、权利要求1～3任一项记载的药物组合物，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体中，具有水溶性或亲水性的功能添加剂为崩解剂。
7、权利要求6中记载的药物组合物，其中，崩解剂为淀粉类、淀粉衍生物、纤维素类或纤维素衍生物。
8、权利要求1～3任一项记载的药物组合物，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的粉体中，具有水溶性或亲水性的功能添加剂为具有水溶性或亲水性的粘合剂。
9、权利要求8中记载的药物组合物，其中，具有水溶性或亲水性的粘合剂为纤维素类、纤维素衍生物、聚乙烯醇、部分皂化的聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
10、权利要求1～9任一项记载的药物组合物，其特征在于是被包衣的。
11、使盐酸贝尼地平从药物组合物中迅速溶出的方法，其特征在于，在含有盐酸贝尼地平的药物组合物中，使盐酸贝尼地平结晶的体积平均粒径为1.0～50.0μm，或在含有粉体的药物组合物中，使粉体的体积平均粒径为1.0～50.0μm，其中该粉体含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂。
12、使盐酸贝尼地平从药物组合物中迅速溶出的方法，其特征在于，在含有盐酸贝尼地平的药物组合物中，使盐酸贝尼地平结晶的体积平均粒径和数均粒径为4.5μm～30.0μm，或在含有粉体的药物组合物中，使所述粉体的体积平均粒径为4.5μm～50.0μm，其中，该粉体含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂。
13、权利要求11或12中记载的迅速溶出方法，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的药物组合物中，盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的重量比为1∶99～99∶1。
14、权利要求11～13任一项记载的迅速溶出方法，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的药物组合物中，具有水溶性或亲水性的功能添加剂为具有水溶性或亲水性的赋形剂。
15、权利要求11～14任一项记载的迅速溶出方法，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的药物组合物中，具有水溶性或亲水性的赋形剂为淀粉类、淀粉衍生物、糖类、糖醇类、纤维素类、纤维素衍生物或糊精。
16、权利要求11～15任一项记载的快速溶出方法，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的药物组合物中，具有水溶性或亲水性的功能添加剂为崩解剂。
17、权利要求16中记载的迅速溶出方法，其中，崩解剂为淀粉类、淀粉衍生物、纤维素类或纤维素衍生物。
18、权利要求11～15任一项记载的迅速溶出方法，其中，在含有盐酸贝尼地平结晶和具有水溶性或亲水性的功能添加剂的药物组合物中，具有水溶性或亲水性的功能添加剂为具有水溶性或亲水性的粘合剂。
19、权利要求18中记载的迅速溶出方法，其中，具有水溶性或亲水性的粘合剂为纤维素类、纤维素衍生物、聚乙烯醇、部分皂化的聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
20、权利要求11～19任一项记载的迅速溶出方法，其中，药物组合物为被包衣的药物组合物。
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