CN102309456A - 一种厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法 - Google Patents
一种厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102309456A CN102309456A CN 201010225106 CN201010225106A CN102309456A CN 102309456 A CN102309456 A CN 102309456A CN 201010225106 CN201010225106 CN 201010225106 CN 201010225106 A CN201010225106 A CN 201010225106A CN 102309456 A CN102309456 A CN 102309456A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- irbesartan
- tablet
- additive
- composite granule
- slurry
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 title claims abstract description 150
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 title claims abstract description 150
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 147
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 85
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 title abstract description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title abstract 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title abstract 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title abstract 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 104
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 104
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 65
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 59
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 53
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 48
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 26
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 24
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 24
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 21
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 21
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 10
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 8
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 7
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 7
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229950005770 hyprolose Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 abstract description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012633 leachable Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011858 nanopowder Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法，属于纳米药物制剂领域。包括无定形和结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法，结合液相沉淀法和喷雾干燥技术，制备出无定形和结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体和相应的片剂。无定形厄贝沙坦纳微复合粉体及其片剂，药物颗粒平均粒径为200-900nm，无定形纳微复合粉体10min可溶出90％以上，无定形纳微片剂5min可溶出90％以上。结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体及其片剂，药物颗粒平均粒径为500-2000nm，结晶型纳微复合粉体15min溶出可达90％以上，结晶型纳微片剂15min溶出可达95％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法，具体涉及无定形和结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法，属于纳米药物制剂领域。
技术背景
厄贝沙坦(irbesartan)，化学名：2-丁基-3-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮，其结构式为：
厄贝沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，主要用于治疗原发性高血压、轻中度高血压，并可有效的抑制遗传性高血压的发展，防止术后再狭窄和慢性肾损伤。临床试验表明，厄贝沙坦治疗高血压比同类药中的其他药效果更好，且副作用小，是一种良好的一线抗高血压药。
但是，厄贝沙坦属于难溶性的生物药剂学分类系统二类药物，在水中的溶解度低，口服生物利用度较差。研究表明，对于生物药剂学分类系统二类药物，溶出过程是制约其生物利用度的关键因素。根据Ostwald Freundrich方程，药物溶出速率和药物颗粒大小呈反比，降低药物颗粒粒径可以大幅提高其溶出速率，从而显著提高药物的生物利用度，减小个体差异，降低毒副作用。近年来，随着纳米技术的发展，通过将药物纳米化的方法，使一些药物的生物利用度得到了提高。如制备环糊精包合物(专利US4764604)、固体分散体(专利CN1870978)、无定形纳米粉体(专利CN 101203223)等。通过这些方法，可制备出纳微药物颗粒，药物的溶出速率也得到了一定的提高。但是，这些方法所制备的都是包含药物的粉体，不便于储存和运输；另外，由于纳微粉体中的药物颗粒处于超细状态，采用普通的制剂生产方法，很难将超细药物颗粒与辅料混合均匀，所得到的制剂不能达到理想的溶出效果。因此如何用经济快捷的方法制备出溶出性能良好的纳微药物制剂，就成为十分重要的研究课题。
当前，有关提高厄贝沙坦生物利用度的研究大多集中于普通制剂的研制和改进上，如制备厄贝沙坦普通片剂(专利WO2008/125388A1)、厄贝沙坦无水盐酸盐(专利WO2006/067601A1，CN1993354A)、厄贝沙坦滴丸剂(专利CN1895228A)等。通过上述方法，厄贝沙坦的生物利用度得到了提高，但是这些方法都存在过程复杂、生产成本高的问题，更重要的是，上述方法所制备的药物颗粒较大、分布不均匀，厄贝沙坦的生物利用度没有得到充分的提高。而目前还未见有关厄贝沙坦纳微复合粉体及其片剂制备的相关报道。
发明内容
本发明的目的是制备具有高溶出度厄贝沙坦纳微复合粉体及其片剂。本发明结合液相沉淀法和喷雾干燥技术，制备出了无定形和结晶型的厄贝沙坦纳微复合粉体，并研制了相应的片剂，从而显著提高溶出度和药物的疗效。
本发明的无定形厄贝沙坦纳微复合粉体，其组成：主药无定形的厄贝沙坦、载体和片剂辅料，厄贝沙坦质量含量为45-90％，载体质量含量为5-25％，片剂辅料质量含量为5-30％，厄贝沙坦平均粒径为200-900nm。
本发明的无定形厄贝沙坦纳微片剂，其组成包括：由上述无定形厄贝沙坦纳微复合粉体，片剂辅料和润滑剂组成，其中复合粉体与片剂辅料的质量比为1∶0-5，润滑剂为复合粉体与片剂辅料总质量的0.1-2％。
本发明的结晶型的厄贝沙坦纳微复合粉体，其组成包括：主药结晶型的厄贝沙坦、载体、结晶剂和片剂辅料，厄贝沙坦质量含量为45-90％、载体质量含量为4.5-22.5％、结晶剂质量含量为0.5-5％，片剂辅料质量含量为4.5-27.5％，厄贝沙坦平均粒径为500-2000nm，晶型与原料药相同。
本发明的结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体的片剂，其组成包括：由上述结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体，片剂辅料和润滑剂组成，其中复合粉体与片剂辅料的质量比为1∶0-5，润滑剂为复合粉体与片剂辅料总质量的0.1-2％。
本发明上述复合粉体及其片剂的具体步骤如下：
(1)无定形厄贝沙坦纳微复合粉体及其片剂的制备：
A：将厄贝沙坦原料药溶于与水互溶的有机溶剂中，将载体溶解在水中，在控制体系温度3-30℃的条件下，将药物溶液与水溶液混合并搅拌，得到药物浆料；其中药物溶液浓度为5-50mg/mL，载体溶液浓度为0.1-20mg/mL，药物溶液与水溶液的体积比为1∶5-40；
B：取一定量的片剂辅料，分散在步骤A所得的浆料中，其中片剂辅料与药物的质量比为1∶1.5-18；
C：将步骤B的浆料喷雾干燥，得到无定形厄贝沙坦纳微复合粉体，其中的厄贝沙坦质量为45-90％；喷雾干燥时控制进口温度为100-180℃，进料速度为5-40mL/min，压缩空气压力为0.4-0.8Mpa；
D：称取C步骤所得的复合粉体，与片剂辅料混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的乙醇-水溶液，制粒、50-75℃干燥，得到干颗粒；其中复合粉体与片剂辅料的质量比为1∶0-5，PVP质量浓度为1-5％，水与乙醇的体积比为1∶1-20。
E：称取润滑剂，与步骤D的干颗粒混合均匀，压片，检测合格，即得无定形厄贝沙坦纳微片剂，其中的厄贝沙坦质量为40-80％；润滑剂的质量为干颗粒的0.1-2％。
上述所述的有机溶剂为对药物有一定溶解度且与水互溶的溶剂，可以是下列溶剂中的一种或它们的混合物：甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、丙三醇、正丁醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮，但不限于上述溶剂。
上述所述的载体选自聚乙二醇、聚乙烯氧化物、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、壳聚糖、乳糖、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀粉、微晶纤维素、泊洛沙姆、海藻酸钠、β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠中的一种或几种的混合物。
上述所述的片剂辅料选自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉纳、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物。
上述所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种的混合物。
(2)结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体及其片剂的制备：
A：将厄贝沙坦原料药溶于与水互溶的有机溶剂中，将载体溶解在水中，在控制体系温度3-30℃的条件下，将药物溶液与水溶液混合并搅拌，得到药物浆料；其中药物溶液浓度为5-50mg/mL，载体溶液浓度为0.1-20mg/mL，药物溶液与水溶液的体积比为1∶5-40；
B：称取结晶剂，加入步骤A所得浆料，搅拌10-60min后高压均质，得到结晶型厄贝沙坦药物浆料；其中药物与结晶剂的质量比为1∶0.005-0.11，高压均质条件为压力50-150Mpa、均质次数5-50次，并用循环冷却装置控制体系温度在10℃以下。
C：取一定量的片剂辅料，分散在步骤B所得的浆料中，其中片剂辅料与药物的质量比为1∶1.6-20；
D：将步骤C中的浆料喷雾干燥，得到结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体，其中的厄贝沙坦质量为45-90％；喷雾干燥时控制进口温度为100-180℃，进料速度为5-40mL/min，压缩空气压力为0.4-0.8Mpa；
E：称取一定量的片剂辅料，与D步骤所得结晶型复合粉体混合均匀，加入适量PVP的乙醇-水溶液，制粒、50-75℃干燥，得到干颗粒；其中复合粉体与片剂辅料的质量比为1∶0-5，PVP质量浓度为1-5％，水与乙醇的体积比为1∶1-20。
F：称取一定量的润滑剂，与步骤E的干颗粒混合均匀，压片，检测合格，即得结晶型厄贝沙坦纳微片剂，其中的厄贝沙坦质量为40-80％；润滑剂的质量为干颗粒的0.1-2％。
上述所述的有机溶剂为对药物有一定溶解度且与水互溶的溶剂，可以是下列溶剂中的一种或它们的混合物：甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、丙三醇、正丁醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮，但不限于上述溶剂。
上述所述的载体选自聚乙二醇、聚乙烯氧化物、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、壳聚糖、乳糖、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀粉、微晶纤维素、泊洛沙姆、海藻酸钠、β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠中的一种或几种的混合物。
上述所述的结晶剂选自吐温、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或几种的混合物。
上述所述的片剂辅料选自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉纳、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物。
上述所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种的混合物。
本发明所制备的无定形和结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体及其片剂，其中的药物颗粒平均粒径小。无定形纳微复合粉体及其片剂中，药物颗粒平均粒径为200-900nm；结晶型纳微复合粉体及其片剂中，药物颗粒平均粒径为500-2000nm。
本发明所制备厄贝沙坦纳微复合粉体及其片剂溶出度高。无定形纳微复合粉体10min可溶出90％以上，20min即可完全溶出；无定形纳微片剂5min可溶出90％以上，10min即可完全溶出。结晶型纳微复合粉体15min溶出可达90％以上，结晶型纳微片剂15min溶出可达95％以上，且晶型都与原料药相同。
本发明结合液相沉淀法和喷雾干燥技术，制备出了无定形和结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体，并研制了相应的片剂。产品中药物颗粒平均粒径小，具有良好的溶出性能。所制备的无定形纳微复合粉体及其片剂，药物颗粒平均粒径200-900nm，无定形纳微复合粉体10min可溶出90％以上，20min即可完全溶出，无定形纳微片剂5min可溶出90％以上，10min即可完全溶出。所制备的结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体及其片剂，药物颗粒粒径500-2000nm，晶型与原料药相同；结晶型纳微复合粉体15min溶出可达90％以上，结晶型纳微片剂15min溶出可达95％以上。该法工艺简单，易于规模化生产，具有良好的应用前景。
本发明的有益效果是：
1、本发明所制备的无定形和结晶型厄贝沙坦复合粉体及其片剂，其中的药物颗粒粒径小，具有良好的溶出性能。
2、本发明所制备的无定形和结晶型复合粉体，还可根据需要制备成其他剂型，如颗粒剂，胶囊以及混悬剂。
3、本发明提供了一种药物转晶方法，该方法通过添加结晶剂，将无定形厄贝沙坦颗粒转变为结晶型颗粒，所用的结晶剂为常见的药用辅料，无毒副作用，转晶过程简单易行，所得到药物颗粒与原料药晶型相同。
4、本发明所采用的方法工艺简单，易于工业化生产，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为厄贝沙坦原料药的扫描电镜图
图2为本发明实例1浆料中无定形厄贝沙坦颗粒的扫描电镜图
图3为本发明实例2无定形厄贝沙坦纳微复合粉体的扫描电镜图
图4为本发明实例4浆料转晶后，结晶型厄贝沙坦的扫描电镜图
图5为本发明实例4浆料高压均质后，厄贝沙坦晶体颗粒的扫描电镜图
图6为本发明实例5结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体的扫描电镜图
图7为厄贝沙坦原料药与本发明实例4结晶型厄贝沙坦，实例3无定形厄贝沙坦的XRD谱图
其中1-厄贝沙坦原料药、2-实例4结晶型厄贝沙坦、3-实例3无定形厄贝沙坦
图8为厄贝沙坦原料药与本发明无定形厄贝沙坦纳微复合粉体及其片剂的溶出曲线图
其中1-厄贝沙坦原料药、2-无定形厄贝沙坦纳微片剂、3-无定形厄贝沙坦纳微复合粉体
图9为厄贝沙坦原料药与本发明结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体及其片剂的溶出曲线图
其中1-厄贝沙坦原料药、2-结晶型厄贝沙坦纳微片剂、3-结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体
以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1
A：称取5g厄贝沙坦原料药溶于100mL四氢呋喃；称取0.5g甘露醇溶于1.5L水中，在控制体系温度10℃的条件下，将药物溶液与水溶液混合并搅拌，得到药物浆料，其中的药物颗粒平均粒径为600nm；
B：称取0.5g微晶纤维素、0.5g淀粉、0.3g交联聚乙烯吡咯烷酮分散在步骤A所得的浆料中；
C：将步骤B所得浆料喷雾干燥，得到无定形厄贝沙坦纳微复合粉体，其中的厄贝沙坦质量为73％；喷雾干燥条件为：进料流量为30mL/min，进口温度130℃，压缩空气压力为0.5MPa。
D：称取C步骤所得的复合粉体1.5g，加入适量4％PVP的乙醇-水溶液，制粒、70℃干燥，得到干颗粒，水∶乙醇的体积比为1∶3；
E：称取0.02g微粉硅胶，与步骤D的干颗粒混合均匀，压片，检测合格，即得无定形厄贝沙坦纳微片剂，其中的厄贝沙坦质量为72％。
实施例2
A：称取6g厄贝沙坦原料药溶于600mL甲醇中；称取0.8g乳糖溶于6L水中，在控制体系温度15℃的条件下，将药物溶液与水溶液混合并搅拌，得到药物浆料，其中的药物颗粒平均粒径为400nm；
B：称取0.8g微晶纤维素、0.7g羧甲基淀粉纳分散在步骤A所得的浆料中；
C：将步骤B所得浆料喷雾干燥，得到无定形厄贝沙坦纳微复合粉体，其中的厄贝沙坦质量为72％；喷雾干燥条件为：进料流量为20mL/min，进口温度120℃，压缩空气压力为0.6MPa。
D：称取0.15g乳糖、0.15g微晶纤维素、0.08g羧甲基淀粉纳，与2g步骤C所得的复合粉体混合均匀、加入适量2％PVP的乙醇-水溶液，制粒、60℃干燥，得到干颗粒，水∶乙醇的体积比为1∶19；
E：称取0.05g硬脂酸镁，与步骤D的干颗粒混合均匀，压片，检测合格，即得无定形厄贝沙坦纳微片剂，其中的厄贝沙坦质量为59％。
实施例3
A：称取4g厄贝沙坦原料药溶于300mL N，N-二甲基甲酰胺中；称取1g聚乙二醇、0.2g十二烷基硫酸钠溶于1.5L水中，在控制体系温度25℃的条件下，将药物溶液与水溶液混合并搅拌，得到药物浆料，其中的药物颗粒平均粒径为900nm；
B：称取0.8g乳糖、0.7g淀粉分散在步骤A所得的浆料中；
C：将步骤B所得浆料喷雾干燥，得到无定形厄贝沙坦纳微复合粉体，其中的厄贝沙坦质量为59％；喷雾干燥条件为：进料流量为15mL/min，进口温度165℃，压缩空气压力为0.7MPa。
D：称取0.1g乳糖、0.1g淀粉、0.2g交联羧甲基纤维素钠，与2g步骤C所得的复合粉体混合均匀、加入适量3％PVP的乙醇-水溶液，制粒、55℃干燥，得到干颗粒，水∶乙醇的体积比为1∶4；
E：称取0.05g硬脂酸镁、0.01g微分硅胶，与步骤D的干颗粒混合均匀，压片，检测合格，即得无定形厄贝沙坦纳微片剂，其中的厄贝沙坦质量为48％。
实施例4
A：称取5g厄贝沙坦原料药溶于400mL甲醇与四氢呋喃体积比为1∶1的混合溶剂中；称取1g羟丙基-β-环糊精溶于6L水中，在控制体系温度15℃的条件下，将药物溶液与水溶液混合并搅拌，得到药物浆料；
B：称取0.1g的结晶剂海藻酸钠，加入步骤A所得浆料，搅拌10min，得到结晶型厄贝沙坦药物浆料，高压均质减小颗粒粒径，高压均质条件为压力60Mpa、均质次数30次，并用循环冷却装置控制体系温度在10℃以下，高压均质后厄贝沙坦平均粒径800nm；
C：取2g淀粉、2g微晶纤维素，0.5g交联聚乙烯吡咯烷酮分散在步骤B所得的浆料中；
D：将步骤C中的浆料喷雾干燥，得到结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体，其中的厄贝沙坦质量为47％；喷雾干燥时控制进口温度为140℃，进料速度为25mL/min，压缩空气压力为0.5Mpa；
E：称取D步骤所得的复合粉体2g，加入适量3％PVP乙醇-水溶液，制粒、60℃干燥，得到干颗粒，水∶乙醇的体积比为1∶3；
F：称取0.02g微粉硅胶、0.1g滑石粉，与步骤F的干颗粒混合均匀，压片，检测合格，即得结晶型厄贝沙坦纳微片剂，其中的厄贝沙坦质量为44％。
实施例5
A：称取6g厄贝沙坦原料药溶于600mL甲醇中；称取0.7g乳糖溶于6L水中，在控制体系温度15℃的条件下，将药物溶液与水溶液混合并搅拌，得到药物浆料；
B：称取0.1g的结晶剂泊洛沙姆，加入步骤A所得浆料，搅拌20min，得到结晶型厄贝沙坦药物浆料，高压均质减小颗粒粒径，高压均质条件为压力100Mpa、均质次数20次，并用循环冷却装置控制体系温度在10℃以下，高压均质后厄贝沙坦平均粒径1200nm；
C：称取0.8g微晶纤维素、0.7g羧甲基淀粉纳分散在步骤A所得的浆料中分散在步骤B所得的浆料中；
D：将步骤C中的浆料喷雾干燥，得到结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体，其中的厄贝沙坦质量为72％；喷雾干燥时控制进口温度为120℃，进料速度为20mL/min，压缩空气压力为0.5Mpa；
E：称取0.2g乳糖、0.15g微晶纤维素、0.08g羧甲基淀粉纳，与2g步骤C所得的复合粉体混合均匀、加入适量2％PVP的乙醇-水溶液，制粒、60℃干燥，得到干颗粒，水∶乙醇的体积比为1∶19；
F：称取0.05g硬脂酸镁，与步骤E的干颗粒混合均匀，压片，检测合格，即得结晶型厄贝沙坦纳微片剂，其中的厄贝沙坦质量为58％。
实施例6
A：称取4g厄贝沙坦原料药溶于300mL二甲基乙酰胺中；称取1g聚乙二醇、0.2g十二烷基硫酸钠溶于1.5L水中，在控制体系温度25℃的条件下，将药物溶液与水溶液混合并搅拌，得到药物浆料；
B：称取0.08g的结晶剂甲基纤维素，加入步骤A所得浆料，搅拌60min，得到结晶型厄贝沙坦药物浆料，高压均质减小颗粒粒径，高压均质条件为压力120Mpa、均质次数15次，并用循环冷却装置控制体系温度在10℃以下，高压均质后厄贝沙坦平均粒径1800nm；
C：称取0.8g微晶纤维素、0.7g羧甲基淀粉纳分散在步骤B所得的浆料中分散在步骤B所得的浆料中；
D：将步骤C中的浆料喷雾干燥，得到结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体，其中的厄贝沙坦质量为59％；喷雾干燥时控制进口温度为120℃，进料速度为20mL/min，压缩空气压力为0.5Mpa；
E：称取0.2g乳糖、0.15g微晶纤维素、0.08g交联聚乙烯吡咯烷酮，与2g步骤C所得的复合粉体混合均匀、加入适量3％PVP的乙醇-水溶液，制粒、60℃干燥，得到干颗粒，水∶乙醇的体积比为1∶4；
F：称取0.05g硬脂酸镁、0.01g滑石粉，与步骤E的干颗粒混合均匀，压片，检测合格，即得结晶型厄贝沙坦纳微片剂，其中的厄贝沙坦质量为47％。
Claims (10)
1.无定形厄贝沙坦纳微复合粉体，其特征在于，无定形厄贝沙坦纳微复合粉体组成：主药无定形的厄贝沙坦、载体和片剂辅料，厄贝沙坦质量含量为45-90％，载体质量含量为5-25％，片剂辅料质量含量为5-30％，厄贝沙坦平均粒径为200-900nm。
2.无定形厄贝沙坦纳微片剂，其组成包括：无定形厄贝沙坦纳微复合粉体，片剂辅料和润滑剂，其中复合粉体与片剂辅料的质量比为1∶0-5，润滑剂为复合粉体与片剂辅料总质量的0.1-2％；其中无定形厄贝沙坦纳微复合粉体，其组成：主药无定形的厄贝沙坦、载体和片剂辅料，厄贝沙坦质量含量为45-90％，载体质量含量为5-25％，片剂辅料质量含量为5-30％，厄贝沙坦平均粒径为200-900nm。
3.结晶型的厄贝沙坦纳微复合粉体，其组成包括：主药结晶型的厄贝沙坦、载体、结晶剂和片剂辅料，厄贝沙坦质量含量为45-90％、载体质量含量为4.5-22.5％、结晶剂质量含量为0.5-5％，片剂辅料质量含量为4.5-27.5％，厄贝沙坦平均粒径为500-2000nm。
4.结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体的片剂，其组成为：由上述结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体，片剂辅料和润滑剂组成，其中复合粉体与片剂辅料的质量比为1∶0-5，润滑剂为复合粉体与片剂辅料总质量的0.1-2％，其中结晶型的厄贝沙坦纳微复合粉体组成包括：主药结晶型的厄贝沙坦、载体、结晶剂和片剂辅料，厄贝沙坦质量含量为45-90％、载体质量含量为4.5-22.5％、结晶剂质量含量为0.5-5％，片剂辅料质量含量为4.5-27.5％，厄贝沙坦平均粒径为500-2000nm。
5.无定形厄贝沙坦纳微复合粉体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A：将厄贝沙坦原料药溶于与水互溶的有机溶剂中，将载体溶解在水中，在控制体系温度3-30℃的条件下，将药物溶液与水溶液混合并搅拌，得到药物浆料；其中药物溶液浓度为5-50mg/mL，载体溶液浓度为0.1-20mg/mL，药物溶液与水溶液的体积比为1∶5-40；
B：取一定量的片剂辅料，分散在步骤A所得的浆料中，其中片剂辅料与药物的质量比为1∶1.5-18；
C：将步骤B的浆料喷雾干燥，得到无定形厄贝沙坦纳微复合粉体，其中的厄贝沙坦质量为45-90％；喷雾干燥时控制进口温度为100-180℃，进料速度为5-40mL/min，压缩空气压力为0.4-0.8Mpa。
6.无定形厄贝沙坦纳微片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A：将厄贝沙坦原料药溶于与水互溶的有机溶剂中，将载体溶解在水中，在控制体系温度3-30℃的条件下，将药物溶液与水溶液混合并搅拌，得到药物浆料；其中药物溶液浓度为5-50mg/mL，载体溶液浓度为0.1-20mg/mL，药物溶液与水溶液的体积比为1∶5-40；
B：取一定量的片剂辅料，分散在步骤A所得的浆料中，其中片剂辅料与药物的质量比为1∶1.5-18；
C：将步骤B的浆料喷雾干燥，得到无定形厄贝沙坦纳微复合粉体，其中的厄贝沙坦质量为45-90％；喷雾干燥时控制进口温度为100-180℃，进料速度为5-40mL/min，压缩空气压力为0.4-0.8Mpa；
D：称取C步骤所得的复合粉体，与片剂辅料混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的乙醇-水溶液，制粒、50-75℃干燥，得到干颗粒；其中复合粉体与片剂辅料的质量比为1∶0-5，PVP质量浓度为1-5％，水与乙醇的体积比为1∶1-20。
E：称取润滑剂，与步骤D的干颗粒混合均匀，压片，检测合格，即得无定形厄贝沙坦纳微片剂，其中的厄贝沙坦质量为40-80％；润滑剂的质量为干颗粒的0.1-2％。
7.权利要求6的无定形厄贝沙坦纳微片剂的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为下列溶剂中的一种或它们的混合物：甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、丙三醇、正丁醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮；
所述的载体选自聚乙二醇、聚乙烯氧化物、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、壳聚糖、乳糖、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀粉、微晶纤维素、泊洛沙姆、海藻酸钠、β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠中的一种或几种的混合物；
所述的片剂辅料选自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉纳、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物；
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种的混合物。
8.结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A：将厄贝沙坦原料药溶于与水互溶的有机溶剂中，将载体溶解在水中，在控制体系温度3-30℃的条件下，将药物溶液与水溶液混合并搅拌，得到药物浆料；其中药物溶液浓度为5-50mg/mL，载体溶液浓度为0.1-20mg/mL，药物溶液与水溶液的体积比为1∶5-40；
B：称取结晶剂，加入步骤A所得浆料，搅拌10-60min后高压均质，得到结晶型厄贝沙坦药物浆料；其中药物与结晶剂的质量比为1∶0.005-0.11，高压均质条件为压力50-150Mpa、均质次数5-50次，并用循环冷却装置控制体系温度在10℃以下。
C：取一定量的片剂辅料，分散在步骤B所得的浆料中，其中片剂辅料与药物的质量比为1∶1.6-20；
D：将步骤C中的浆料喷雾干燥，得到结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体，其中的厄贝沙坦质量为45-90％；喷雾干燥时控制进口温度为100-180℃，进料速度为5-40mL/min，压缩空气压力为0.4-0.8Mpa。
9.结晶型厄贝沙坦片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A：将厄贝沙坦原料药溶于与水互溶的有机溶剂中，将载体溶解在水中，在控制体系温度3-30℃的条件下，将药物溶液与水溶液混合并搅拌，得到药物浆料；其中药物溶液浓度为5-50mg/mL，载体溶液浓度为0.1-20mg/mL，药物溶液与水溶液的体积比为1∶5-40；
B：称取结晶剂，加入步骤A所得浆料，搅拌10-60min后高压均质，得到结晶型厄贝沙坦药物浆料；其中药物与结晶剂的质量比为1∶0.005-0.11，高压均质条件为压力50-150Mpa、均质次数5-50次，并用循环冷却装置控制体系温度在10℃以下；
C：取一定量的片剂辅料，分散在步骤B所得的浆料中，其中片剂辅料与药物的质量比为1∶1.6-20；
D：将步骤C中的浆料喷雾干燥，得到结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体，其中的厄贝沙坦质量为45-90％；喷雾干燥时控制进口温度为100-180℃，进料速度为5-40mL/min，压缩空气压力为0.4-0.8Mpa；
E：称取一定量的片剂辅料，与D步骤所得结晶型复合粉体混合均匀，加入适量PVP的乙醇-水溶液，制粒、50-75℃干燥，得到干颗粒；其中复合粉体与片剂辅料的质量比为1∶0-5，PVP质量浓度为1-5％，水与乙醇的体积比为1∶1-20；
F：称取一定量的润滑剂，与步骤E的干颗粒混合均匀，压片，检测合格，即得结晶型厄贝沙坦纳微片剂，其中的厄贝沙坦质量为40-80％；润滑剂的质量为干颗粒的0.1-2％。
10.权利要求9的结晶型厄贝沙坦片剂的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为下列溶剂中的一种或它们的混合物：甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、丙三醇、正丁醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮；
所述的载体选自聚乙二醇、聚乙烯氧化物、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、壳聚糖、乳糖、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀粉、微晶纤维素、泊洛沙姆、海藻酸钠、β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠中的一种或几种的混合物；
所述的结晶剂选自吐温、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或几种的混合物；
所述的片剂辅料选自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉纳、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物；
上述所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种的混合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010225106 CN102309456B (zh) | 2010-07-02 | 2010-07-02 | 一种厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010225106 CN102309456B (zh) | 2010-07-02 | 2010-07-02 | 一种厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102309456A true CN102309456A (zh) | 2012-01-11 |
| CN102309456B CN102309456B (zh) | 2013-05-01 |
Family
ID=45423279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201010225106 Expired - Fee Related CN102309456B (zh) | 2010-07-02 | 2010-07-02 | 一种厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102309456B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105294590A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-02-03 | 无锡信仁堂药物技术有限公司 | 一种沙坦类药物及其衍生物的超微粉体及其制备方法 |
| JP2017088598A (ja) * | 2015-11-04 | 2017-05-25 | エルメッド エーザイ株式会社 | イルべサルタン含有医薬組成物 |
| CN107320460A (zh) * | 2017-08-04 | 2017-11-07 | 北京化工大学 | 一种尼罗替尼口服纳米制剂及其制备方法 |
| CN113648281A (zh) * | 2021-09-24 | 2021-11-16 | 宁夏医科大学 | 一种多晶型厄贝沙坦纳米混悬液及其制备方法和应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101083979A (zh) * | 2004-11-30 | 2007-12-05 | 维克特拉有限公司 | 药物制剂 |
| CN101106975A (zh) * | 2004-11-23 | 2008-01-16 | 维克特拉有限公司 | 包含用抗粘添加剂进行表面修饰的颗粒的干粉吸入制剂 |
| CN101132770A (zh) * | 2005-01-06 | 2008-02-27 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米微粒坎地沙坦制剂 |
| CN101132769A (zh) * | 2005-02-10 | 2008-02-27 | 奥瑞克索股份公司 | 用于药物的跨黏膜给药的药物组合物 |
| CN101257894A (zh) * | 2005-07-07 | 2008-09-03 | 法纳姆公司 | 高水溶性药物的缓释药物组合物 |
-
2010
- 2010-07-02 CN CN 201010225106 patent/CN102309456B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101106975A (zh) * | 2004-11-23 | 2008-01-16 | 维克特拉有限公司 | 包含用抗粘添加剂进行表面修饰的颗粒的干粉吸入制剂 |
| CN101083979A (zh) * | 2004-11-30 | 2007-12-05 | 维克特拉有限公司 | 药物制剂 |
| CN101132770A (zh) * | 2005-01-06 | 2008-02-27 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米微粒坎地沙坦制剂 |
| CN101132769A (zh) * | 2005-02-10 | 2008-02-27 | 奥瑞克索股份公司 | 用于药物的跨黏膜给药的药物组合物 |
| CN101257894A (zh) * | 2005-07-07 | 2008-09-03 | 法纳姆公司 | 高水溶性药物的缓释药物组合物 |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105294590A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-02-03 | 无锡信仁堂药物技术有限公司 | 一种沙坦类药物及其衍生物的超微粉体及其制备方法 |
| JP2017088598A (ja) * | 2015-11-04 | 2017-05-25 | エルメッド エーザイ株式会社 | イルべサルタン含有医薬組成物 |
| CN107320460A (zh) * | 2017-08-04 | 2017-11-07 | 北京化工大学 | 一种尼罗替尼口服纳米制剂及其制备方法 |
| CN107320460B (zh) * | 2017-08-04 | 2020-11-03 | 北京化工大学 | 一种尼罗替尼口服纳米制剂及其制备方法 |
| CN113648281A (zh) * | 2021-09-24 | 2021-11-16 | 宁夏医科大学 | 一种多晶型厄贝沙坦纳米混悬液及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102309456B (zh) | 2013-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103550165B (zh) | 一种含有利伐沙班的药物组合物及其制备方法 | |
| CN102351853B (zh) | 一种阿齐沙坦酯化合物、制备方法及其药物组合物 | |
| CN102188372A (zh) | 一种药物透明纳米分散体及其制备方法 | |
| CN102309456B (zh) | 一种厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法 | |
| CN104887633B (zh) | 一种利伐沙班片剂及其制备方法 | |
| CN102078321A (zh) | 一种含布南色林的药物组合物及其制备方法 | |
| CN102397257A (zh) | 一种超细格列本脲颗粒的制备方法 | |
| CN102357078A (zh) | 一种缬沙坦固体分散体及其制备方法 | |
| CN103260605B (zh) | 阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物 | |
| CN103211751A (zh) | 含维拉唑酮的药物组合物及其制备方法 | |
| CN103191077B (zh) | 一种格列齐特片及其制备方法 | |
| CN103142494A (zh) | 奥硝唑口服制剂及其制备方法 | |
| CN102406622A (zh) | 一种托伐普坦的固体制剂 | |
| CN102276516A (zh) | 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法及含有该晶体的全新药物组合物 | |
| CN103800354A (zh) | 复方阿苯达唑干混悬剂及其制备方法 | |
| CN101780047B (zh) | 一种纳微结构水飞蓟宾药物复合粉体及其制备方法 | |
| CN103432101A (zh) | 一种难溶性药物的纳米混悬渗透泵型缓控释系统及其制备方法 | |
| JP2020510625A (ja) | セレコキシブを含有する医薬組成物 | |
| CN103202817B (zh) | 一种可直压性甘露醇颗粒的制备方法 | |
| CN107693494B (zh) | 一种孟鲁司特钠颗粒组合物及其制备方法 | |
| Bai et al. | Development of a tin oxide carrier with mesoporous structure for improving the dissolution rate and oral relative bioavailability of fenofibrate | |
| CN106913537A (zh) | 一种醋酸阿比特龙舌下片剂及其制备方法 | |
| CN102641253B (zh) | 缬沙坦缓释片及其制备方法 | |
| CN102415998A (zh) | 盐酸马尼地平固体分散体及其制备方法 | |
| JP5828616B2 (ja) | 固体分散体製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130501 |