CN102397257A - 一种超细格列本脲颗粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种超细格列本脲颗粒的制备方法,属于药物微粉化领域。首先配置格列本脲有机溶液;然后将药用辅料溶于水中,形成水溶液,控制温度2℃-50℃;将上述两种溶液混合制成药物浆料进行喷雾干燥,控制进口温度为100-170℃,出口温度为60-95℃,进料速度为5-40ml/min,压缩空气压力为0.4-0.8Mpa,即可得到超细格列本脲粉体。本发明的超细粉体具有良好的稳定性,并且2.5分钟内即可溶出85%以上,工艺简单,易于操作。
Description
技术领域:
本发明涉及一种超细格列本脲颗粒的制备方法,属于药物微粉化领域。
背景技术
糖尿病是一种由遗传基因决定的全身慢性代谢性疾病,由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱。在全球范围内,随着人们生活水平的不断提高,饮食结构的改变,劳动强度的改善,应激状态的增多,世界糖尿病的发病率正以惊人的速度增长。据国际权威糖尿病流行病学专家预测,到2010年全球糖尿病患者将增加至2.39亿,2025年将达到3亿,其中90%以上是II型糖尿病。我国的情况也不例外,每年以0.1%的速度迅速增加,其中II型糖尿病患者占总数的95%以上。
格列本脲是第二代磺酞脲类口服抗糖尿病药物,也称为优降糖,化学名称:N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺,分子式:C23H28ClN3O5S,分子量:494.01,
结构式:
格列本脲的降血糖的主要机理是刺激胰岛素,提高周围组织对胰岛素的敏感性。具有剂量小、药效强等特点,它通过刺激胰岛素释放可强烈地降低血糖,其效果基于使胰岛β细胞发挥其功能。
格列本脲在水介质中溶解度很小,在胃肠道不易被吸收,为了提高格列本脲的生物利用度,传统的制剂工艺通常采用加亲水性辅料的措施,但该工艺的制备过程实质是将原料与辅料进行物理混合。本发明的格列本脲颗粒小、溶出度高,在药物含量相同的条件下,与市售药物粉末和药物与药用辅料均匀物理混合的粉相比,在2.5分钟溶出度分别为85%、38%和25%,而原料药与物理混合粉在45分钟溶度分别为50%和70%。
国外专利US3979520(小于1.05μm)和US4060634(小于2μm)描述了使用微粉化的格列本脲与药物赋形剂混合,增强其生物利用率,有效的降低了血糖含量。US4916163中提及了使用微粉化格列本脲(1.2μm)的喷雾干燥乳糖配方,其中微粉化的格列本脲具有较窄的颗粒尺寸分布。
Borchert(Pharmazie,307-309,1976)研究证明了颗粒大小和溶出速度关系,研究发现与粗糙的原料相比,颗粒尺寸小的格列本脲吸收的更彻底,其中药物是以悬浮液的形式。Arnqvist等(Ann.Clin.Res,1983)证明,将格列本脲微粉化至很小的颗粒尺寸,在服用药物含量减少的片剂后,颗粒尺寸减小的格列本脲相对于参照配方具有更高的最大血清浓度,在血清浓度时间曲线以下具有更大的面积。
发明内容:
本发明的目的是提供一种超细格列本脲颗粒的制备方法,通过将含有药物的有机溶液与含有药用辅料的水溶液混合,得到浆料,对浆料进行喷雾干燥制得粒径小、分布窄、溶出度高的药物颗粒。此制备方法操作简单、简化了生产工艺过程、具有良好的产业化生产前景。
本发明所提供的一种超细格列本脲药物颗粒,其特征在于,水难溶格列本脲药物超细颗粒为活性成分、药用辅料为表面活性剂,药用辅料与药物的质量比为1-100,药物颗粒平均粒径为200-300nm。
本发明超细格列本脲粉体的制备过程是将药物溶液加入到含有药用辅料的水溶液中,通过液相沉淀法结合喷雾干燥技术得到带有表面活性剂的混合药物干粉,具体的步骤和方法如下:
(1)配制格列本脲溶液,将原料药溶于可与水互溶的有机溶剂中,配制成浓度为10-50mg/mL药物溶液;
(2)将药用辅料溶于水中,配成浓度为0.05-50mg/mL的辅料水溶液,并控制水溶液温度在2℃-50℃;
(3)将(1)步骤的药物溶液与(2)步骤的药用辅料水溶液混合并同时加以搅拌,得到药物浆料,其中药物溶液与水溶液的体积比为1∶5-1∶40,搅拌速度为1000rpm-10000rpm;
(4)将(3)步骤的浆料喷雾干燥,得到喷干粉体,喷雾干燥时控制进口温度为100-170℃,出口温度为60-95℃,进料速度为5-40ml/min,压缩空气压力为0.4-0.8Mpa,即可得到超细格列本脲粉体。
上述所述的有机溶剂为对药物有一定溶解度且与水互溶的溶剂,可以是下列溶剂中的一种或它们的混合物:甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丙三醇、正丁醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮,但不限于上述溶剂。
上述所述的药用辅料为聚合物与离子型表面活性剂,离子型表面活性剂与聚合物的质量比为0.1-100,其中,聚合物为聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺、羟丙基甲基纤维素、乳糖、壳聚糖中的一种或几种的混合物;离子型表面活性剂为硬脂酸钾、硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或几种的混合物。
药物浆料是通过液相沉淀法得到的,通过合适的控制条件使晶核快速形成,并使结晶生长受到抑制,喷雾干燥便可得到药物粉体。喷雾干燥技术能有效去除有机溶剂,避免了药物粒子的团聚,并使粉体具有优异的稳定性和溶出度。
超细药物与常规药物相比较,具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、吸附能力强、快速有效的改善药物溶出度,Noyes-Whitney方程对这一现象进行了解释:
式中dC/dt为溶解速率,A为指药物颗粒的表面积,D为组分的扩散系数,Cs药物在溶出介质中的溶解度,Ct为t时刻药物在介质中的浓度,h为溶解组分表面的扩散边界层厚度。可以看到药物的溶解速率与药物颗粒的比表面积成正比。将药物颗粒进行超细化增加药物的比表面积,增大药物的溶出速率,有利于机体对药物的吸收,从而提高生物利用度。
本发明的有益效果是:
1、药物颗粒是通过液相沉淀法制备的,该方法工艺简单,易于操作。在搅拌条件下,将药物溶液与含有药用辅料的水溶液混合后就可得到药物浆料;
2、将浆料进行喷雾干燥,就能得到便于运输和贮存的干粉。从浆料到干粉的整个制备过程可连续进行,易于放大与规模化生产。
3、本发明的超细格列本脲粉体组成比较简单,药用辅料为常用的药用辅料。
4、喷干粉室温下放置两月后,晶型、粒径和溶出度保持不变,显示出良好的稳定性。
5、本发明的超细粉体2.5分钟内即可溶出85%以上,而原料药及同比例原料药与辅料经过筛混匀后的物理混合粉在45分钟溶出度分别为50%和70%。
附图说明
图1为格列本脲原料药的扫描电镜照片。
图2为实施例1的格列本脲浆料中颗粒的扫描电镜照片。
图3为实施例1的格列本脲药物再分散颗粒的扫描电镜照片;
再分散颗粒指的是格列本脲超细药物颗粒再次分散到水中的药物颗粒;
图4为实施例1的格列本脲+辅料的物理混合粉体与超细粉体的溶出曲线对比图;
其中曲线1为原料药∶HPMC=1∶1经液相沉淀法而制得的超细格列本脲溶出曲线;曲线2为原料药∶HPMC∶SDS=1∶1∶0.035经液相沉淀法而制得的超细格列本脲溶出曲线;曲线3为原料药∶HPMC=1∶1经物理混合而制得的格列本脲溶出曲线;曲线4为原料药格列本脲溶出曲线。
以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步描述。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明进行更详细的说明。实施例仅是对本发明的一种说明,而不构成对本发明的限制。如果在本发明的基础上做出某种改变,那么其实质并不超出本发明的范围。
实施例1
A:称取0.5g格列本脲原料药溶于10mlDMF中;
B:称取0.5g羟丙基甲基纤维素与0.018g十二烷基苯磺酸钠溶于300mL水中,将装有该水溶液的烧杯冰水浴,控制水溶液温度在2℃左右;
C:在2000rpm的搅拌条件下,将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中,得到药物浆料;
D:控制喷雾干燥器(SD-Basic,Labplant,英国)进口温度为160℃,出口温度为83℃,进料速度为28ml/min,压缩空气压力为0.6MPa,将药物浆料喷雾干燥,便得到超细格列本脲药物复合粉体。
图1为格列本脲原料药的扫描电镜照片;图2为实施例1的格列本脲浆料中颗粒的扫描电镜照片;图3为实施例1的格列本脲药物再分散颗粒的扫描电镜照片;从图1和图2的格列本脲原料药和按照实施例1制备的格列本脲超细粉体浆料的电镜照片对比可见,本方法制备的格列本脲颗粒的粒径200-300nm,且颗粒大小均匀,形状规则。图4为实施例1的格列本脲+辅料的物理混合粉体与超细粉体的溶出曲线对比图,曲线1为原料药∶HPMC=1∶1经液相沉淀法而制得的超细格列本脲溶出曲线;曲线2为原料药∶HPMC∶SDS=1∶1∶0.035经液相沉淀法而制得的超细格列本脲溶出曲线;曲线3为原料药∶HPMC=1∶1经物理混合而制得的格列本脲溶出曲线;曲线4为原料药格列本脲溶出曲线。从图上可以看到,经液相沉淀法制得的超细格列本脲颗粒具有溶出速度快、溶出度好的特点。
实施例2
A:称取0.5g格列本脲原料药溶于10mlDMF中;
B:称取0.5g羟丙基甲基纤维素溶于300mL水中,将装有该水溶液的烧杯冰水浴,控制水溶液温度在2℃左右;
C:在2000rpm的搅拌条件下,将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中,得到药物浆料;
D:控制喷雾干燥器(SD-Basic,Labplant,英国)进口温度为160℃,出口温度为83℃,进料速度为28ml/min,压缩空气压力为0.6MPa,将药物浆料喷雾干燥,便得到超细格列本脲药物复合粉体。
实施例3
A:称取4g格列本脲原料药溶于80mlDMF中;
B:称取4g羟丙基甲基纤维素与0.14g十二烷基苯磺酸钠溶于2400mL水中,将装有该水溶液的烧杯冰水浴,控制水溶液温度在2℃左右;
C:在2000rpm的搅拌条件下,将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中,得到药物浆料;
D:控制喷雾干燥器(SD-Basic,Labplant,英国)进口温度为160℃,出口温度为83℃,进料速度为28ml/min,压缩空气压力为0.6MPa,将药物浆料喷雾干燥,便得到超细格列本脲药物复合粉体。
实施例4
A:称取0.5g格列本脲原料药溶于10mlDMF中;
B:称取0.5gPVP溶于300mL水中,将装有该水溶液的烧杯冰水浴,控制水溶液温度在3℃左右;
C:在2000rpm的搅拌条件下,将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中,得到药物浆料;
D:控制喷雾干燥器(SD-Basic,Labplant,英国)进口温度为160℃,出口温度为83℃,进料速度为28ml/min,压缩空气压力为0.6MPa,将药物浆料喷雾干燥,便得到超细格列本脲药物复合粉体。
实施例5
A:称取0.5g格列本脲原料药溶于10mlDMF中;
B:称取0.5gPVP与0.018g十二烷基苯磺酸钠溶于300mL水中,将装有该水溶液的烧杯冰水浴,控制水溶液温度在2℃左右;
C:在2000rpm的搅拌条件下,将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中,得到药物浆料;
D:控制喷雾干燥器(SD-Basic,Labplant,英国)进口温度为160℃,出口温度为83℃,进料速度为28ml/min,压缩空气压力为0.6MPa,将药物浆料喷雾干燥,得到超细格列本脲药物复合粉体。
实施例6
A:称取0.5g格列本脲原料药溶于10mlDMF中;
B:称取0.5g羟丙基甲基纤维素与0.015gPEG于300mL水中,将装有该水溶液的烧杯冰水浴,控制水溶液温度在2℃左右;
C:在2000rpm的搅拌条件下,将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中,得到药物浆料;
D:控制喷雾干燥器(SD-Basic,Labplant,英国)进口温度为160℃,出口温度为83℃,进料速度为28ml/min,压缩空气压力为0.6MPa,将药物浆料喷雾干燥,便得到超细格列本脲药物复合粉体。
实施例7
A:称取0.5g格列本脲原料药溶于10mlDMF中;
B:称取0.5gPVP与0.018gPEG溶于300mL水中,将装有该水溶液的烧杯冰水浴,控制水溶液温度在3℃左右;
C:在2000rpm的搅拌条件下,将步骤A中配制的原料药溶液倒入B步骤水溶液中,得到药物浆料;
D:控制喷雾干燥器(SD-Basic,Labplant,英国)进口温度为160℃,出口温度为83℃,进料速度为28ml/min,压缩空气压力为0.6MPa,将药物浆料喷雾干燥,便得到超细格列本脲药物复合粉体。
Claims (3)
1.一种超细格列本脲颗粒的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)配制格列本脲溶液,将原料药溶于可与水互溶的有机溶剂中,配制成浓度为10-50mg/mL药物溶液;
(2)将药用辅料溶于水中,配成浓度为0.05-50mg/mL的辅料水溶液,并控制水溶液温度在2℃-50℃;
(3)将(1)步骤的药物溶液与(2)步骤的药用辅料水溶液混合并同时加以搅拌,得到药物浆料,其中药物溶液与水溶液的体积比为1∶5-1∶40,搅拌速度为1000rpm-10000rpm;
(4)将(3)步骤的浆料喷雾干燥,得到喷干粉体,喷雾干燥时控制进口温度为100-170℃,出口温度为60-95℃,进料速度为5-40ml/min,压缩空气压力为0.4-0.8Mpa,即可得到超细格列本脲粉体。
2.按照权利要求1的方法,其特征在于,所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丙三醇、正丁醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
3.按照权利要求1的方法,其特征在于,所述的药用辅料为聚合物与离子型表面活性剂,离子型表面活性剂与聚合物的质量比为0.1-100,其中,聚合物为聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺、羟丙基甲基纤维素、乳糖、壳聚糖中的一种或几种的混合物;离子型表面活性剂为硬脂酸钾、硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或几种的混合物。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120404 |