CN107952064A - 含有聚乙二醇洛塞那肽的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开含有聚乙二醇洛塞那肽的药物制剂及其制备方法，具体涉及模拟GLP‑1的用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物组合物。所述药物组合物含有聚乙二醇洛塞那肽、pH值为3.0‑7.0的生理可接受缓冲液和药学上可接受辅料。本发明药物组合物具有良好的药物稳定性，并且制备方法简便，适合工业化生产。

Description

含有聚乙二醇洛塞那肽的药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及多肽类药物制剂领域。具体而言，本发明涉及包含聚乙二醇洛塞那肽的药物制剂及其制备方法。
背景技术
糖尿病是世界第三大疾病，糖尿病造成的死亡，已居当今世界死亡原因的第4位。糖尿病通常分为1型(胰岛素依赖型)糖尿病和2型(非胰岛素依赖型)糖尿病两种。其中2型糖尿病约占糖尿病病人总数的90％。2型糖尿病的血糖控制随着时间的推移，呈进行性恶化的趋势；当饮食控制和运动疗法失效后，平均每3-4年需要使用一种新的降糖药物干预治疗手段，以达到或维持良好的血糖控制。最终，即使在目前的联合药物治疗和/或胰岛素治疗情况下，仍有相当一部分病人无法达到良好的血糖控制。而且有些药物能引发低血糖、具有肝脏毒性、诱发肥胖和体内水盐潴留等毒副作用。
2005年4月，FDA批准Byetta(通用名为Exenatide)在美国上市销售，这是首个获准的模拟GLP-1的2型糖尿病新型治疗药物。Exenatide的氨基酸序列与人类GLP-1序列部分重叠，在体外被证实能与人类GLP-1受体结合并激活该受体。这一结果通过作用于cAMP和/或其他细胞内信号通路作用导致血糖依赖的胰岛素合成以及体内胰腺β细胞分泌胰岛素的增加。Exenatide促进β细胞分泌胰岛素是血糖依赖性的。当体内注射exenatide后能产生与GLP-1的主要降糖作用类似的作用。
Exenatide与天然的GLP-1相比，其最大的优点是：在体内不被二肽基肽酶Ⅳ快速降解，因而具有较长的半衰期和较强的生物活性。虽然相比以往的降血糖药物，Exenatide具有较多优点，但作为肽类药物，人体的半衰期仍只有2～3小时，每天需皮下注射两次，这直接影响到病人的顺应性。
通过对Exenatide进行修饰改造，使其在体内能进一步抵抗DPP-4的快速降解，同时我们注意到很多蛋白类及多肽类药物经聚乙二醇(PEG)修饰后能减轻药物的毒性，延长药物在体内的半衰期及作用时间，提高其生物利用度，进而提高药物的治疗效果，在保证疗效的前提下，延长给药间隔，减少给药次数，提高病人顺应性。基于上述两点，我们将Exenatide进行氨基酸改造和PEG化修饰，得到聚乙二醇洛塞那肽，临床研究结果表明，其体内半衰期t1/2可达80小时左右，远远高于Exenatide；在正常大鼠上表现出良好的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌功能，并呈现剂量相关性。2型糖尿病db/db小鼠每3天皮下注射一次后，可显著降低小鼠的随机、空腹血糖和血清果糖胺水平，改善糖耐量，降低体重，其药效与Exenatide每天皮下注射两次相当。
由此提示，聚乙二醇洛塞那肽在糖尿病经典模型动物上显示出良好的降血糖作用，具有明显的Ⅱ型糖尿病治疗作用，且能避免低血糖及体重增加的不良反应。与Exenatide相比，具有长效的特点，使侵入式给药的次数明显减少，具有较好的开发前景。
然而多肽类药物目前虽已广泛应用于临床研究或治疗过程中。稳定的、高品质的、能够产业化生产的治疗性多肽类药物制剂，对于研究人员来说，依然是一个重大挑战。采用不同的制备工艺以及加添不同种类的稳定剂，常用于多肽类药物制剂的开发中，以提高其稳定性。对于非胃肠道制剂来说，储存期限至少为一年或者更长。考虑到样品运输过程的温度变化及震荡情况，有必要改善聚乙二醇洛塞那肽注射液的稳定性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定的聚乙二醇洛塞那肽药物组合物。
具体而言，本发明主要通过以下方案实施：
聚乙二醇洛塞那肽药物组合物包括活性成分聚乙二醇洛塞那肽、缓冲液和等渗调节剂，聚乙二醇洛塞那肽的结构为：
优选地，所述聚乙二醇洛塞那肽的浓度选自0.1mg/ml至100mg/ml，优选0.1mg/ml～20mg/ml。
优选地，所述聚乙二醇洛塞那肽药物组合物为聚乙二醇洛塞那肽注射液，其包含0.05％～5.0％(W/V)的聚乙二醇洛塞那肽，0.1％～5.0％(W/V)的缓冲盐，1.0％～10.0％(W/V)的等渗调节剂。其中W/V的单位为g/mL。
优选地，所述聚乙二醇洛塞那肽注射液包含0.1％～2％(W/V)的聚乙二醇洛塞那肽，0.3％～3.0％(W/V)的缓冲盐，2.0％～5.0％(W/V)的等渗调节剂。
优选地，所述聚乙二醇洛塞那肽注射液包含0.1％～2％(W/V)的聚乙二醇洛塞那肽，0.5％～1.5％(W/V)的缓冲盐，2.0％～5.0％(W/V)的等渗调节剂。
优选地，所述缓冲液选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、Tris缓冲液、组氨酸盐，优选醋酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。其中醋酸盐缓冲液包括醋酸和醋酸盐，醋酸为36％--38％醋酸溶液。
优选地，所述等渗调节剂选自氯化钠、甘露醇、山梨醇、甘油、葡萄糖、木糖醇的一种或多种，优选甘露醇或氯化钠。
优选地，所述聚乙二醇洛塞那肽注射液包含0.1％～2％(W/V)的聚乙二醇洛塞那肽，0.5％～1.5％(W/V)的醋酸/醋酸钠，2.0％～5.0％(W/V)的甘露醇。
任选地，所述聚乙二醇洛塞那肽药物组合物中还包含表面活性剂或稳定剂。
所述的表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60或泊洛沙姆188，优选聚山梨酯80或泊洛沙姆188；其用量为0.01％至10％(W/V)，优选0.05％至5％(W/V)。
所述的稳定剂选自L-谷胱甘肽、L-精氨酸、L-组氨酸、精氨酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，优选L-谷胱甘肽；其用量为0.01％至5.0％(W/V)，优选0.02％至0.5％(W/V)。
优选地，所述聚乙二醇洛塞那肽与缓冲盐的重量比为1:0.1～10，优选1:0.3～5。
优选地，所述缓冲盐中游离酸及其盐的重量比为1:1～10，优选1:2～5。
优选地，所述聚乙二醇洛塞那肽与等渗调节剂的重量比为1:0.1～100，优选1:1～20。
优选地，所述药物组合物的pH范围为3.0至7.0，优选4.0至6.0。
本发明的又一目的在于提供制备所述药物组合物的方法，将缓冲盐和等渗调节剂溶于注射用水，加入活性炭，过滤脱炭得中间体药液；将聚乙二醇洛塞那肽溶解至上述药液，搅拌溶解，过滤、分装。
优选地，所述低温条件为在2℃～25℃之间。
优选地，所述中间体药液的含氧量≤10％。
优选地，制备药物组合物经无菌过滤、分装、充氮气封装。
优选地，中间体药液配制采用充氮气保护。
优选地，中间体药液采用氮气压滤。
优选地，灌装过程在氮气保护下完成。
优选地，所述的药物组合物，采用西林瓶进行分装。
优选地，所述的药物组合物，采用预灌封注射器进行分装。
优选地，所述的药物组合物，采用卡式瓶进行分装。
本发明通过处方中组分的筛选，通过对各组分比例的控制，无需添加其他辅料，即可得到稳定性好的聚乙二醇洛塞那肽药物组合物。进一步的，通过控制药液中氧含量≤10％，提高了聚乙二醇洛塞那肽制剂的稳定性。
具体实施方式
本发明进一步通过如下实施例进行说明，所述实施例不理解为进一步的限定。本领域技术人员易于理解所述的特定方法和结果仅仅是说明性的。
实施例1
称取处方量的醋酸0.8g和醋酸钠2.5g溶于400ml注射用水中，加入甘露醇10.5g，搅拌溶解；然后加入0.1％的活性炭至上述溶液并置60℃水浴中保温15min并趁热过滤脱炭，取续滤液冷却至20℃；称取处方量的聚乙二醇洛塞那肽1.06g，缓慢搅拌使之溶解，并用醋酸或氢氧化钠分别调节药液pH至3.0、4.0、6.0、7.0和10.0；采用注射用水将上述药液分别定容至500ml，最后将药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，分装至西林瓶中，充氮气后压塞，轧盖。将样品分别置25℃和40℃条件下考察其稳定性，考察指标为外观、浊度、有关物质和含量，结果见表1。
表1
实施例2
称取处方量的醋酸1.1g和醋酸钠3.2g溶于400ml注射用水中，加入处方量的等渗调节剂12.0g，搅拌溶解；然后加入0.1％的活性炭至上述溶液并置60℃水浴中保温15min并趁热过滤脱炭，取续滤液冷却至25℃；称取处方量的聚乙二醇洛塞那肽5.1g，缓慢搅拌使之溶解，必要时加入适量醋酸或醋酸钠调节药液的pH至约5.0，采用注射用水将上述药液分别定容至500ml，最后将药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，分装至预灌封注射器中，充氮气后压塞，轧盖。将样品分别置25℃和40℃条件下考察其稳定性，考察指标为外观、浊度、有关物质和含量，结果见表2。
表2
实施例3
称取处方量的醋酸0.87g和醋酸钠4.3g溶于300ml注射用水中，分别加入甘露醇5.0g、10g、15g、25、50g，搅拌溶解；然后加入0.1％的活性炭至上述溶液并置60℃水浴中保温15min并趁热过滤脱炭，取续滤液冷却至25℃；称取处方量的聚乙二醇洛塞那肽7.3g，缓慢搅拌使之溶解，必要时加入适量醋酸或醋酸钠调节药液的pH至约5.5，采用注射用水将上述药液分别定容至500ml，最后将药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，分装至卡式瓶中，充氮气后压塞。将样品分别置25℃和40℃条件下考察其稳定性，考察指标为外观、浊度、有关物质和含量，结果见表3。
表3
实施例4
称取处方量的醋酸和醋酸钠溶于200ml注射用水中，加入甘露醇15g，搅拌溶解；然后加入0.1％的活性炭至上述溶液并置60℃水浴中保温15min并趁热过滤脱炭，取续滤液冷却至20℃；称取处方量的聚乙二醇洛塞那肽2.02g，缓慢搅拌使之溶解，采用注射用水将上述药液分别定容至500ml，最后将药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，分装至卡式瓶中，充氮气后压塞。将样品分别置25℃和40℃条件下考察其稳定性，考察指标为外观、浊度、有关物质和含量，结果见表4。
表4
实施例5
称取处方量的醋酸1.1g和醋酸钠3.5g溶于420ml注射用水中，分别加入甘露醇10g、20g和50g，搅拌溶解；然后加入0.1％的活性炭置60℃水浴中保温15min并趁热过滤脱炭，取续滤液冷却至15℃；分别称取处方量的聚乙二醇洛塞那肽1g、10g和50g，缓慢搅拌使之溶解，必要时加入适量醋酸或醋酸钠调节药液pH至约5.0；采用注射用水将上述药液分别定容至500ml，最后将药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，分装至西林瓶中，充氮气后压塞。将样品分别置25℃和40℃条件下考察其稳定性，考察指标为外观、浊度、有关物质和含量，结果见表5。
表5
实施例6
处方6-1：
称取处方量的醋酸0.9g和醋酸钠2.7g溶于400ml注射用水中，加入甘露醇12.5g，搅拌溶解；然后加入0.1％的活性炭至上述溶液并置60℃水浴中保温15min并趁热过滤脱炭，取续滤液冷却至20℃；称取处方量的聚乙二醇洛塞那肽2.06g，缓慢搅拌使之溶解，并用醋酸或氢氧化钠分别调节药液pH至3.0、4.0、6.0、7.0和10.0；采用注射用水将上述药液定容至500ml，最后将药液用0.22μm的微孔滤膜过滤，分装至西林瓶中，压塞，轧盖。将样品分别置25℃和40℃条件下考察其稳定性，考察指标为外观、浊度、有关物质和含量，结果见表6。
处方6-2：
称取处方量的醋酸0.9g和醋酸钠2.7g溶于400ml注射用水中，加入甘露醇12.5g，搅拌溶解；然后加入0.1％的活性炭至上述溶液并置60℃水浴中保温15min并趁热过滤脱炭，取续滤液冷却至20℃；在上述续滤液中持续充氮气至药液含氧量＜10％；称取处方量的聚乙二醇洛塞那肽2.06g，充氮状态下缓慢搅拌使之溶解；采用注射用水将上述药液定容至500ml，最后采用氮气压滤将药液过0.22μm的微孔滤膜，分装至西林瓶中，充氮压塞，轧盖。将样品分别置25℃和40℃条件下考察其稳定性，考察指标为外观、含氧量、浊度、有关物质和含量，结果见表6。
表6

Claims (18)

1.聚乙二醇洛塞那肽药物组合物，其特征在于，包括活性成分聚乙二醇洛塞那肽、缓冲液和等渗调节剂，所述聚乙二醇洛塞那肽的结构为：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射液，其中单位剂量中聚乙二醇洛塞那肽的浓度为0.1mg/ml～100mg/ml，优选0.1mg/ml～20mg/ml。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述注射液中包含0.05％～5.0％(W/V)的聚乙二醇洛塞那肽，优选0.1％～2％(W/V)。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中包含0.1％～5.0％(W/V)的缓冲盐，优选0.3％～3.0％(W/V),更优选0.5％-1.5％。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中包含1.0％～10.0％(W/V)的等渗调节剂，优选2.0％～5.0(W/V)。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲液选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、Tris缓冲液或组氨酸盐缓冲液，优选醋酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述等渗调节剂选自氯化钠、甘露醇、山梨醇、甘油、葡萄糖或木糖醇的一种或多种，优选甘露醇或氯化钠。
8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其特征在于，所述聚乙二醇洛塞那肽注射液包含0.1％～2％(W/V)的聚乙二醇洛塞那肽，0.3％～3.0％(W/V)的醋酸/醋酸钠，2.0％～5.0％(W/V)的甘露醇；优选的，所述聚乙二醇洛塞那肽注射液包含0.1％～2％(W/V)的聚乙二醇洛塞那肽，0.5％～1.5％(W/V)的醋酸/醋酸钠，2.0％～5.0％(W/V)的甘露醇。
9.根据权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的pH范围为3.0至7.0，优选4.0至6.0。
10.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲盐中游离酸和其盐的重量比为1:1～10，优选1:2～5。
11.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述聚乙二醇洛塞那肽与缓冲盐的重量比为1:0.1～10，优选1:0.3～5。
12.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述聚乙二醇洛塞那肽与等渗调节剂的重量比为1:0.1～100，优选1:1～20。
13.根据权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的含氧量≤10％。
14.制备聚乙二醇洛塞那肽药物组合物的方法，包括以下步骤：
(1)将缓冲盐和等渗调节剂溶于注射用水；
(2)加入活性炭，过滤脱炭得中间体药液；
(3)将聚乙二醇洛塞那肽溶解至步骤(2)的药液，搅拌溶解，过滤、分装。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，步骤(3)的溶解温度在2℃～25℃之间。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述中间体药液的含氧量≤10％。
17.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述聚乙二醇洛塞那肽药物组合物经无菌过滤、分装、充氮气封装。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，采用西林瓶、预灌封注射器或卡式瓶进行分装。
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