JP4655349B2 - 経口医薬用ポリエチレングリコールおよびその製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する分野】
本発明は空気中で長期保管しても臭気および味に優れた経口医薬用ポリエチレングリコールおよびその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ポリエチレングリコールはその毒性が低いことから、日本薬局方医薬品「マクロゴール」として種々の薬物の添加剤として利用されている。経口医薬用としては、主として分子量２，５００から２０，０００のポリエチレングリコールが賦形剤などとして利用されている。
その中でも、腸管洗浄剤のように等張化剤として大量に服用されるケースの場合、ポリエチレングリコールの臭気および味は服用の際に嘔吐などの症状を引き起こす可能性があるため問題となる。また、香粧品の分野において臭気は重要な品質チェック項目の一つであり、口紅等に使用した場合など味が問題となる場合もある。
しかしながら、日本薬局方の性状の項目には「においはないか、わずかに特異臭がある」程度の記載しかなく、味に至っては全く規定されていない。
【０００３】
通常、ポリエチレングリコールは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ触媒の存在下、エチレングリコールやジエチレングリコールにエチレンオキシドを付加重合して工業的に製造されている。アルカリ触媒と重合開始剤であるエチレングリコールあるいはジエチレングリコールを仕込んだ反応基にエチレンオキシドを連続的に装入しながら、所定の分子量が得られるまで反応させ、粗製ポリエチレングリコールを得る。次いで無機酸等の酸で中和後、脱水、乾燥し、析出したカリウム塩のろ過による後処理精製工程を経て製造されている。しかしながら、このようにして製造されたポリエチレングリコールは臭気、味ともに優れたものではなかった。
また、高分子量のポリエチレングリコールはこれまで多くの場合、フレーク形状をとっており、経時的には比較的安定であった。しかしながら、近年、溶解性が優れている粉体のポリエチレングリコールの用途が増えてきている。粉体の場合、フレーク形状と比較して表面積が大きくなるため酸化劣化が起こりやすいことが問題となっている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、空気中で長期保管しても臭気および味に優れた経口医薬用ポリエチレングリコールおよびその製造方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討した結果、ポリエチレングリコール中のカリウム、ナトリウム、リンなどの無機塩の濃度を特定の範囲にすると酸化劣化による過酸化物やホルムアルデヒド、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類が発生しにくく、臭気および味の優れた経口医薬用ポリエチレングリコールが得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）ポリエチレングリコール中のカリウムまたはナトリウムの含有量が２０〜２０００ｐｐｍであり、かつリンの含有量が１０〜１０００ｐｐｍである粒径５００μｍ以下の粉体を７０重量％以上有する経口医薬用ポリエチレングリコール。
（２）ポリエチレングリコールの過酸化物価が２．０ｍｅｑ／ｋｇ以下であり、かつホルムアルデヒドの含有量が２．０ｐｐｍ以下である前記の経口医薬用ポリエチレングリコール。
（３）前記のポリエチレングリコールの製造方法であって、
（ａ）エチレングリコールまたはジエチレングリコール１ｍｏｌに対して、１〜１００ｍｍｏｌのカリウムまたはナトリウムを含むアルカリ金属を触媒とし、エチレンオキシドを反応させる工程、および
（ｂ）リン酸を用いて、５％水溶液のｐＨが５〜７．５になるように中和する工程からなる
経口医薬用ポリエチレングリコールの製造方法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の経口医薬用ポリエチレングリコールは、含有するカリウムまたはナトリウムの量が２０〜２０００ｐｐｍ、好ましくは３０〜２０００ｐｐｍである。
２０ｐｐｍより少ないとポリエチレングリコールの安定性がよくなく、経時的に臭気、味が悪くなる。２０００ｐｐｍより多いと安定性に影響はないが、塩が析出し、沈降するため好ましくない。また、リンの含有量は１０〜１０００ｐｐｍ、好ましくは１５〜１０００ｐｐｍである。１０ｐｐｍより少ないとポリエチレングリコールの安定性がよくなく、経時的に臭気、味が悪くなる。１０００ｐｐｍより多いと安定性に影響はないが、塩が析出し、沈降するため好ましくない。
また、経口医薬用ポリエチレングリコールは、過酸化物価が２．０ｍｅｑ／ｋｇ以下であり、かつホルムアルデヒドの含有量が２．０ｐｐｍ以下が好ましく、過酸化物価が１．５ｍｅｑ／ｋｇ以下であり、かつホルムアルデヒドの含有量が１．５ｐｐｍ以下がより好ましい。
【０００８】
本発明の経口医薬用ポリエチレングリコールは、平均粒径５００μｍ以下の粉体を７０重量％以上含むものであり、好ましくは８０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上含む粉体の経口医薬用ポリエチレングリコールである。
粒径の測定はＪＩＳに従ったふるい振とう機を用いた方法が好ましいが、市販されている粒度分布測定機を用いてもよい。
本発明の経口医薬用ポリエチレングリコールは粉体であれば特に制限はないが、好ましくは分子量が２，５００〜２０，０００、より好ましくは２，５００〜１０，０００である。
【０００９】
本発明のポリエチレングリコールは、通常以下の方法で製造することができる。
エチレングリコールまたはジエチレングリコールの反応原料にアルカリ金属化合物を触媒としてエチレンオキシドの付加反応を行う。アルカリ金属化合物は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラートなどのカリウムまたはナトリウムを含むものを用いる。触媒量は、反応原料１ｍｏｌに対して１〜１００ｍｍｏｌ、好ましくは１〜１０ｍｍｏｌ用いる。１ｍｍｏｌより少ないと中和後のリン酸塩の量が少なくなり製品の安定性が良くない。１００ｍｍｏｌより多いと中和のため多量のリン酸が必要であり好ましくない。
【００１０】
エチレンオキシドの反応温度は９０〜１７０℃、好ましくは１１０〜１４０℃である。所定の分子量が得られるまでエチレンオキシドを反応した後、未反応のエチレンオキシドを取り除くため、０．０２７ＭＰａ以下の真空条件で１時間以上、脱エチレンオキシド工程を行う。
ついで、１０〜８５％のリン酸で中和を行う。リン酸は中和後の５％水溶液のｐＨが５〜７．５、好ましくは６．５〜７．５になるように添加する。中和後の脱水は行っても、行わなくてもよい。
中和後のアルカリ金属塩を取り除くためのろ過工程は、リン酸塩の減少を招くため行わないことが好ましい。ただし、ろ過後においても規定量のナトリウムまたはカリウム、リンを含有していればろ過を行なってもよい。
【００１１】
本発明の経口医薬用ポリエチレングリコールは、空気中で保管しても酸化劣化が少なく臭気および味に優れたものであるが、下記の状態で保管を行なうと更に酸化劣化が少なくなる。
本発明のポリエチレングリコールの保存は、密封性の高いガラス容器、ステンレス製缶、アルミニウムパウチなどの容器が好ましく、更に窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで空間部分の置換を行い保存することが好ましい。アルミニウムパウチの場合は脱気してシールを行なってもよい。
経口医薬用、特に腸管洗浄剤用に使用する場合、アルミニウムパウチを用いると扱いやすいため好ましい。
【００１２】
不活性ガスの置換方法はあらかじめ容器に不活性ガスを導入した後、ポリエチレングリコールを容器内に入れてもよいし、ポリエチレングリコールを容器内に入れた後に不活性ガスを置換してもよい。また、容器を真空にしても良く、その後不活性ガスで置換してもよい。また常圧のまま不活性ガスを導入してもよい。
また、保存温度は常温であってもよいが３０℃以下が好ましく、より好ましくは１０℃以下、さらに好ましくは０℃以下である。
【００１３】
本発明の経口医薬用ポリエチレングリコールは経口医薬の添加剤として用いられ、好ましくは腸管洗浄剤の添加剤として用いられる。
腸管洗浄剤は通常、ポリエチレングリコールを８４〜８８重量％、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸水素ナトリウム、無水硫酸ナトリウム等の塩を１２〜１６重量％を混合して得ることができる。服用する際に、通常は腸管洗浄剤１３０〜１４５ｇを水２Ｌに希釈して服用する。
【００１４】
【発明の効果】
本発明の経口医薬用ポリエチレングリコールは、空気中で長期保管しても臭気がなく、味も良好である。このため経口医薬用ポリエチレングリコールに好適に使用できる。また本発明の製造方法は経口医薬用ポリエチレングリコールを効率よく製造できる。
【００１５】
【実施例】
製造例１
５Ｌのオートクレーブに６３ｇ（０．５９ｍｏｌ）のジエチレングリコールを仕込み、水酸化カリウム０．１０ｇ（１．８ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。窒素置換を行った後、１３５±５℃でエチレンオキシド１，７９０ｇを圧入し、付加反応を行った。反応終了後、更に１時間熟成を行った後、１００℃まで冷却し、０．０２７ＭＰａ以下の条件で９０分間、脱エチレンオキシド工程を行った。次いで、３０％リン酸を０．３ｇ加え、８０±５℃で６０分間攪拌して中和を行った。固化させた後、ミキサー粉砕を行い８４０μｍの篩で分級し、分子量３，０００の粒状のポリエチレングリコールを得た（収量：１６５０ｇ）。
得られたポリエチレングリコールの５％水溶液のｐＨは６．８、カリウムの含有量は３９ｐｐｍ、リンの含有量は１９ｐｐｍであった。
【００１６】
製造例２
製造例１と同様に付加反応を行い、脱エチレンオキシド工程を行い、中和を行った。中和後、８０±５℃、０．０２７ＭＰａ以下の条件で６０分間脱水を行い、加圧ろ過を行った。固化させた後、ミキサー粉砕を行い８４０μｍの篩で分級し、分子量３，０００の粒状のポリエチレングリコールを得た（収量：１６４４ｇ）。
得られたポリエチレングリコールの５％水溶液のｐＨは６．７、カリウムの含有量は１３ｐｐｍ、リンの含有量は６ｐｐｍであった。
【００１７】
製造例３
製造例１と同様に付加反応を行い、脱エチレンオキシド工程を行った。次いで、３６％塩酸を０．２ｇ加え、８０±５℃で６０分間攪拌して中和を行った。固化させた後、ミキサー粉砕を行い８４０μｍの篩で分級し、分子量３，０００の粒状のポリエチレングリコールを得た（収量：１６５９ｇ）。
得られたポリエチレングリコールの５％水溶液のｐＨは７．０、カリウムの含有量は３５ｐｐｍ、リンの含有量は０ｐｐｍであった。
【００１８】
実施例１
製造例１で得た、粒度５００μｍ以下が９０重量％である粉体のポリエチレングリコール（分子量３，０００）１００ｇをアルミニウムパウチ（株式会社生産日本製、ラミジップＡＬ−１４）に入れて開口部をヒートシールした。製造直後（保存開始時）および４０℃恒温室で３ヶ月および６ヶ月保管後それぞれ、臭気および味について下記の試験を行った。
なお、サンプルは人数分について、３ヶ月および６ヶ月保管用をそれぞれ１個ずつ作製して試験を行った。
臭気および味の評価は、１０人について下記の方法で行った。また、その時のホルムアルデヒド、過酸化物価も併せて測定を行った。試験結果を表１に示す。
【００１９】
（ａ）臭気
アルミパウチを振り、ポリエチレングリコールを攪拌後、開封し、直ちに臭いをチェックし、下記の基準の最も多い印のものを総合的な評価とした。
○：殆ど気にならない
△：やや気になる
×：かなり気になる
【００２０】
（ｂ）味
試験サンプルを適量なめて、臭気と同様の評価を行った。
過酸化物価の測定は試料をクロロホルムに溶解させた後、酢酸、ヨウ化カリウムのメタノール飽和溶液を加え暗所で３０分放置した後、イオン交換水を加え、クロロホルム層に遊離ヨウ素を移行させ、チオ硫酸ナトリウム標準液で滴定を行い算出した。
ホルムアルデヒドの含有量の測定は試料を精製水、アセチルアセトン試液、イソプロピルアルコールの混合液に溶解させ、６０℃で、１時間放置後、吸光度測定を行なった（４１０〜４１５ｎｍにおける吸収最大波長）。別にホルムアルデヒド標準液の測定結果から得られた検量線を用いて試料中のホルムアルデヒド量を算出した。
【００２１】
比較例１
製造例２で得た、粒度５００μｍ以下が９０重量％である粉体のポリエチレングリコール（分子量３，０００）１００ｇをアルミニウムパウチ（株式会社生産日本製、ラミジップＡＬ−１４）に入れて開口部をヒートシールした。製造直後および４０℃恒温室で３ヶ月および６ヶ月保管後、臭気および味について試験を行った。評価は実施例１と同様に行った。
【００２２】
比較例２
製造例３で得た、粒度５００μｍ以下が９０重量％であるポリエチレングリコール（分子量３，０００）１００ｇをアルミニウムパウチ（株式会社生産日本製、ラミジップＡＬ−１４）に入れて開口部をヒートシールした。製造直後および４０℃恒温室で３ヶ月および６ヶ月保管後、臭気および味について試験を行った。評価は実施例１と同様に行った。
【００２３】
【表１】

【００２４】
表１から、本発明の経口医薬用ポリエチレングリコールである実施例１は、６ヶ月経過しても臭気、味ともに問題ないことがわかる。
一方、カリウムの含有量およびリンの含有量が本発明の範囲外である比較例１およびリンの含有量が０である比較例２は、３ヶ月経過後において、臭気、味ともに劣っていることがわかる。

Claims (3)

1. ポリエチレングリコール中のカリウムまたはナトリウムの含有量が２０〜２０００ｐｐｍであり、かつリンの含有量が１０〜１０００ｐｐｍである粒径５００μｍ以下の粉体を７０重量％以上有する経口医薬用ポリエチレングリコール。
2. ポリエチレングリコールの過酸化物価が２．０ｍｅｑ／ｋｇ以下であり、かつホルムアルデヒドの含有量が２．０ｐｐｍ以下である請求項１記載の経口医薬用ポリエチレングリコール。
3. 請求項１または請求項２記載のポリエチレングリコールの製造方法であって、
   （ａ）エチレングリコールまたはジエチレングリコール１ｍｏｌに対して、１〜１００ｍｍｏｌのカリウムまたはナトリウムを含むアルカリ金属を触媒とし、エチレンオキシドを反応させる工程、および
   （ｂ）リン酸を用いて、５％水溶液のｐＨが５〜７．５になるように中和する工程からなる
   経口医薬用ポリエチレングリコールの製造方法。