DK154977B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et inklusionskompleks af cyclodextrin og aeindomethacinae - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af et inklusionskompleks af cyclodextrin og aeindomethacinae Download PDF

Info

Publication number
DK154977B
DK154977B DK035079AA DK35079A DK154977B DK 154977 B DK154977 B DK 154977B DK 035079A A DK035079A A DK 035079AA DK 35079 A DK35079 A DK 35079A DK 154977 B DK154977 B DK 154977B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
indomethacin
complex
cyclodextrin
animals
molar ratio
Prior art date
Application number
DK035079AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK154977C (da
DK35079A (da
Inventor
Jozsef Szejtli
Lajos Szente
Agoston David
Sandor Virag
Gyula Sebestyen
Attila Mandi
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of DK35079A publication Critical patent/DK35079A/da
Publication of DK154977B publication Critical patent/DK154977B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK154977C publication Critical patent/DK154977C/da

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

DK 154977 B
o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt inklusionskompleks af cyclodextrin og "Indomethacin".
Det er kendt, at cyclodextriner danner inklusions-5 komplekser med andre molekyler af egnet størrelse og polaritet [J. Pharm. Sci. j54, 1585 (1975)]. Cyclodextriner (eller Schardinger-dextriner) er cycloamyloser eller cycloglucaner, cycliske oligosaccharider, for hvilke de mest betydningsfulde repræsentanter er α-cyclodextrin bestående af 6 anhydro-10 glucopyranoseenheder og β-cyclodextrin bestående af 7 anhydro-glycopyranoseenheder. 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-methyl--indol-3-yl-eddikesyre ("Indomethacin"®) er et kendt antiin-flammatorisk lægemiddel, men ulempen ved det er dets ulcerø-se virkning (GB-patentskrift nr. 997 638) . Denne forbindelse 15 har endvidere en beskyttelsesvirkning under graviditet.
Det har nu overraskende vist sig, at inklusionskomplekset af cyclodextriner med "Indomethacin" i et molforhold på ca. 2:1 er fri for den ulcerøse bivirkning, og samtidig har det fuldstændig samme antiinflammatoriske og beskyttende virk-20 ning under graviditet som "Indomethacin".
Opfindelsen tilvejebringer i overensstemmelse hermed en analogifremgangsmåde til fremstilling af et inklusionskompleks af "Indomethacin" og cyclodextrin, hvilken analogifremgangsmåde er karakteriseret ved, at man ved en temperatur på 25 50-100°C omsætter a- eller β-cyclodextrin med l-(p-chlor- benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-yl-eddikesyre i et molforhold på 2:0,9-1,1 i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel, der opløser "Indomethacin" og ikke danner et stabilt kompleks med cyclodextrin, og derefter isolerer det dannede 30 kompleks med et molforhold på 2:1 ved afkøling af reaktionsblandingen.
Den gensidige påvirkning af cyclodextriner og "Indo-methacin" er blevet undersøgt af Hamada, Nambu og Nagai [Chem. Pharm. Bull., 23, 1205 (1975)]. De observerede, at opløselig-35 heden af "Indometacin" også forøges ved en forøgelse af koncentrationen af cyclodextrin i en vandig opløsning. Den op-
O
2 DK 154977 B
-4 rindelige opløselighed kunne forøges fra 3,5 x 10 mol pr.
o -4 liter ved 35 C til 9,8 x 10 mol pr. liter, dvs. at opløseligheden forøges 2,8 gange.
Det er blevet påvist, at "Indomethacin" hydrolyserer 5 hurtigt i en vandig opløsning i nærværelse af glucose, langsomt i nærværelse af α-cyclodextrin, og at β-cyclodextrin inhiberer hydrolyse.
Kurozumi, Nambu og Nagai [Chem. Pharm. Bull., 23, 3062 (1975)1 har forsøgt at fremstille cyclodextrin-"Indo-10 methacin"-komplekset. Ved ét forsøg omrystedes 100 ml af en -3 opløsning af 10 M cyclodextrin ved stuetemperatur i 24 ti- _3 mer med 20 ml 3 x 10 M etherisk "Indomethacin"-opløsning, og produktet krystalliseredes ved afkøling til 2°C. Det præ-cipiterede produkt indeholdt imidlertid intet "Indomethacin", 15 men omfattede rent β-cyclodextrin. Dette er i den nævnte artikel forklaret ved en angivelse af, at β-cyclodextrins hulrumsdiameter kun er 7-8 Å, medens "Indomethacin"-molekylets diameter er 8,5 Å, dvs. det er for stort til at blive bygget ind i hulrummet i β-cyclodextrin.
20 Samme forfattere, loc. cit., har også gjort forsøg på at fremstille komplekset ved lyofilisering. "Indomethacin" omdannedes til et ammoniumsalt med 28% vandigt ammoniumhydrοχιά, det opløstes på denne måde i vand, og en ækvimolær mængde β-cyclodextrin tilsattes i form af en vandig opløsning, 25 blandingen blev frosset og lyofiliseret. Det fremkomne produkt indeholdt såvel udgangs-"Indomethacinet" som cyclodextrin i form af en blanding, dvs. et molforhold på 1:1 (molforholdet mellem "Indomethacin" og CD = 0,92:1 ifølge artiklen) . Forfatterne refererede til røntgenstrålediffraktions-30 pulverdiagrammer for at bevise, at 1:1 M blandingen faktisk er et kompleks, men diagrammerne er ikke angivet. Røntgenstråledif fraktionspul verdiagrænmer for et kompleks, der er fremstillet ud fra "Ibufenac"^ ved krystallisation og lyo-filisering er angivet i artiklen, og det kan ses, at pulver-35 diagrammet for det lyofiliserede "Ibufenac"^-cyclodextrin-kom-pleks er praktisk taget identiske, svarende til en amorf til-
O
3
DK 154977 B
stand. Det er alment kendt, at der fås amorfe pulvere ved lyofilisering, der ikke viser signifikante karakteristika ved røntgenstrålediffraktionspulvereksponeringsteknik. Takeo og Kuge [Agric. Biol. Chem., 34_, 1987 (1970)] rapporterer, 5 at β-cyclodextrininklusionskomplekser i vandri tørret tilstand resulterer i identiske røntgenstrålediffraktionspul-verdiagrammer uafhængigt af typen af det kompleksdannende værtsmolekyle. Den faktiske kompleksdannelse kan ikke bestemmes ved hjælp af røntgenstrålediffraktionsdata i tilfælde 10 af lyofiliserede materialer.
I overensstemmelse hermed var det ikke fremstillingen af "Indomethacin"-cyclodextrin-komplekset, der var beskrevet i den nævnte artikel, men en fysisk blanding af ammoniumsaltet af "Indomethacin" og cyclodextrin er blevet op-15 nået som produkt. Ifølge iagttagelser kan salte af "Indomethacin" ikke lukkes til et cyclodextrininklusionskompleks, saltene viser sig at være for ion’iske, dvs. hydrofile.
Ovennævnte japanske forfattere havde sat sig som mål at fremstille et 1:1 M kompleks, men det lykkedes ikke for dem.
20 Den foreliggende opfindelse angår et kompleks, der er dannet af ca. to molekyler cyclodextriner og ét molekyle "Indomethacin".
"Indomethacin" kan betragtes som en bifunktionel forbindelse ud fra et cyclodextrininklusionskompleksdannelses-25 synspunkt, fordi en del af molekylet, p-chlorphenylgruppen, alene kan bygges ind i hulrummet i et cyclodextrin, den anden del af molekylet, delen indeholdende carboxy, bygges ind i et andet cyclodextrinmolekyle. I overensstemmelse hermed er kompleksets komposition vist skematisk i fig. 1, de hule skiver 30 symboliserer cyclodextrin, der kan ses nederst i fig. 1.
Molforholdet mellem cyclodextrin og "Indomethacin" er 2:1. Der kan også fremstilles et kompleks med et molforhold på 1:1. Dannelsen af et kompleks med et molforhold på 1:1 formindsker ikke blot ikke de skadelige bivirkninger af "Indo-35 methacin", men forøger dem, medens samtidig dannelsen af et kompleks med et molforhold på 2:1 i betydelig grad formind-
O
4
DK 154977 B
sker bivirkningerne. Fysisk-kemiske data støtter også forskellen mellem de to komplekser, f.eks. stiger syredissocie-ringskonstantværdien (pK ) betydeligt ved inkorporering af de α to cyclodextrinringe.
5 Den her omhandlede fremgangsmåde gennemføres ved om- sætning af den vandige opløsning af cyclodextrin med en opløsning af "Indomethacin" i et indifferent opløsningsmiddel. Som indifferent, organisk opløsningsmiddel anvendes organiske opløsningsmidler, der opløser "Indomethacin" og ikke danner et 10 stabilt kompleks med cyclodextrin. C^^^l^anoler, såsom methanol eller ethanol, ketoner, såsom acetone, eller ethere, såsom tetrahydrofuran eller diethylether, foretrækkes. Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur på fra 50 til 100°C, fortrinsvis ved fra 60 til 80°C. Omsætningen kan 15 kun gennemføres under opvarmning, i cyclodextrinets indre hulrum er der vandmolekyler, der er fikseret med hydrogenbindinger, og de kan kun fraspaltes ved forøgelse af temperaturen. Omsætningen er endt i løbet af nogle få timer. Komplekset isoleres fortrinsvis ved afkøling, filtrering eller 20 centrifugering af reaktionsblandingen.
Ved en anden udførelsesform for den foreliggende opfindelse dannes cyclodextrinet ud fra en stivelse, der er præ--hydrolyseret i reaktionsblandingen ved hjælp af cyclodex-trinaseenzym. Ifølge fremgangsmåden gelatineres stivelses-25 suspensionen ved forhøjet temperatur (100 - 200°C) og præ- -hydrolyseres delvis med a-amylase. Hydrolysatet steriliseres, og cyclodextrinaseenzym, f.eks. stivelsescyclodextrin-trans--glycolaseenzym, tilsættes. Omdannelsen fortsættes i 2 - 7 dage ved en temperatur på 40 - 50°C. Den på denne måde fremkomne 30 cyclodextrinholdige blanding opvarmes, eventuelt efter fortynding med vand, for at inaktivere enzymet, og der tilsættes alkohol under opvarmning, den fremkomne opslæmning afkøles og filtreres, og en opløsning af "Indomethacin" i et organisk opløsningsmiddel sættes til filtratet. Inklusionskompleks-35 -dannelsesreaktionen og isoleringen af produktet gennemføres som beskrevet ovenfor. Molforholdet på ca. 2:1 kan ikke af-
O
5
DK 154977 B
vige mere fra 2:1-forholdet end med - 10%, dvs. molforholdet kan være 2:0,9-1,1.
Det på denne måde fremstillede, hidtil ukendte cyclo-dextrin-"Indomethacin"-inklusionskompleks kan formuleres ved 5 tilsætning af indifferente, faste eller flydende bærere og eventuelt farmaceutiske excipienter ved kendte metoder til dannelse af farmaceutisk acceptable, farmaceutiske præparater.
De farmaceutiske præparater kan fortrinsvis formuleres på en form, der er egnet til oral indgift, f.eks. i form 10 af tabletter og kapsler. Det må tages i betragtning under formuleringen, at "Indomethacin"-indholdet i inklusionskomplekset er ca. 15 - 20%. En af komponenterne i inklusionskomplekset - cyclodextrinet - er en gunstig bærer. Véd en fordelagtig udførelsesform kan tabletmassen suppleres med en yder-15 ligere mængde cyclodextrin, og på denne måde forskydes ligevægten for kompleksdannelsen i et biologisk medium, i maven, endog mere i den ønskede retning, og på denne måde reduceres sandsynligheden for den ulcerøse virkning yderligere.
Hvis komplekset indgives oralt, er den daglige dosis 20 fra 25 til 200 mg/kg legemsvægt, beregnet på "Indomethacin"--indholdet i inklusionskomplekset, og den kan indgives i én eller flere portioner i løbet af dagen.
Det hidtil ukendte kompleks har adskillige, betydelige, fysisk-kemiske og farmaceutiske fordele. Komplekset har 25 "Indomethacins" antiinflammatoriske virkning, men har betydelig mindre ulcerøs bivirkning, og komplekset kan således på guhstig måde anvendes som antiinflammatorisk middel, der har en beskyttende virkning under graviditet samtidig med en signifikant reduceret skadelig bivirkning. Komplekset ér meget 30 mere opløseligt end "Indomethacin". Absorptionsforsøg viser, at "Indomethacin", der er indgivet i form af et kompleks, sikrer et højere blodniveau end frit "Indomethacin", og absorptionen af "Indomethacinet" fra komplekset er mere effektiv end i tilfælde af det "Indomethacin", der er indgivet i 35 fri form.
De yderligere detaljer ved den foreliggende opfindelse er illustreret i nedenstående eksempler.
O
6
DK 154977 B
Eksempel 1 11,35 g (0,01 mol) β-cyclodextrin opløses i 110 ml vand, og til denne mættede, vandige opløsning sættes under 5 omrøring ved 70°C en opløsning af 1,78 g "Indomethacin" i 20 ml acetone (beregnet som 2 mol β-cyclodextrin til 1 mol "Indomethacin" ). Opløsningerne kombineres, og reaktionsblandingen afkøles i 6 timer og dernæst i køleskab i 12 timer. Under afkøling fraskilles et hvidt, krystallinsk præcipitat, der 10 filtreres, vaskes med kold acetone eller ether og tørres over phosphorpentoxid. Kompleksets indhold af "Indomethacin" bestemmes ved opløsning af den krystallinske forbindelse i vand under mild opvarmning og sønderdeling med alkohol. Forbindelsen underkastes dernæst fotometri ved 320 nm. Kompleksets 15 indhold af "Indomethacin" er 14%, molforhold mellem β-cyclodextrin og "Indomethacin" er 1:0,46.
UV-spektre for det "Indomethacin", der er frigjort fra komplekset, og for det oprindelige "Indomethacin" er identiske.
m 20 At kompleksdannelsen faktisk er sket, bevises ved nedenstående observationer:
Opløselighedsforsøg Såvel "Indomethacin" som dets cyclodextrinkompleks 25 med et molforhold på 2:1 er praktisk taget uopløselige ved en pH-værdi på 2. Ved en pH-værdi på 4 er kompleksets opløselighed 33% højere, ved en pH-værdi på 6 112% højere, ved en pH--værdi på 7 223% højere og ved en pH-værdi på 8 over 1000% højere end opløseligheden af "Indomethacin".
30 Det bevises ved tyndtlagschromatografi, at "Indo methacin" ikke sønderdeles under sådanne omstændigheder.
Der viser sig en signifikant forskel i IR-spek-trene for "Indomethacin", β-cyclodextrin og inklusionskomplekset af "Indomethacin" og cyclodextrin med et molforhold på 35 2:1, eftersom 1618 cm "''-bånd-karakteristiket for p-chloraryl- gruppen forsvinder i komplekset.
O
7
DK 154977 B
Røntgenograf! af røntgenstrålediffraktlonspulverdiagraromet viser, at det intensive spids-karakteristikum for cyclodex- trin, der normalt fremkommer ved 2 0 = 10,0° forskydes til 2 φ = 10,5° i komplekset. Ifølge artiklen i Chem. Pharm.
5
Bull. 23, 3062 (1975) viser røntgendiffraktionsdiagrammet for en cyclodextrin-"Indomethacin"-blanding, der er fremstillet ved lyofilisering, ikke nogen signifikante karakteristika.
Diffusionsforsøg
De to sider i en diffusionscelle adskilles med en semipermeabel membran. I den ene halvdel af cellen anbringes "Indomethacin" i et pufferstof med en pH-værdi på 7 og i den anden halvdel et rent pufferstof.
Efter 4 timer ved stuetemperatur er "Indomethacinet" 15 fordelt mellem de to cellesider i et forhold på 50:50%, og ligevægten er fuldstændig. Hvis "Indomethacin"-pufferopløsningen igen anbringes i den ene side, men den samme pufrede opløsning af β-cyclodextrin anbringes i den anden side, vil der være mere ,fIndomethacin" på β-cyclodextrinsiden efter 20 4 timer end på "Indomethacin"-siden; cyclodextrinet har "pumpet" en del af "Indomethacinet" over på grund af kompleksdannelsen. Hvis der allerede i begyndelsen anbringes en opløsning af komplekset af β-cyclodextrin og "Indomethacin" ^ i molforholdet 2:1 i den ene side af cellen og en ren pufferopløsning på den anden side, kan mere end 70% af "Indomethacinet" findes på startsiden efter 4 timer, og ligevægten kan kun opnås på over 10 timer.
Optisk drejningsdispersionsforsøg
oU
Cyclodextrin viser ikke nogen UV-absorption, men viser optisk drejning, medens "Indomethacin" viser UV-absorption, men ikke viser optisk drejning, eftersom det ikke indeholder noget asymmetrisk carbonatom. Komplekset med et molforhold på 2:1 har både optisk drejning og UV-absorption, og på denne måde fremkommer der Cotton-virkninger, der er induceret i området for de oprindelige absorptionsbånd.
35 o 8
DK 154977 B
-4
Cirkeldicroisme-spektre viser, at endog i en 10 M opløsning viser 10 - 20% af komponenterne sig i en associeret tilstand, dvs. komplekset er temmelig stabilt.
5 Tyndtlagschromatografiforsøg
Chromatografien gennemføres på "Silicagel G"-lag, som fremkaldersystem anvendes en blanding i forholdet 98:1,5:0,5 af chloroform, ethanol og acetone, og chromato-grammet sprøjtes med 1 g p-dimethylamino-benzaldehyd + 50 ml 10 36% saltsyre + 50 ml ethanol, og efter opvarmning til 50°C
er "Indomethacinets" R^-værdi 0,92, og R^-værdien af "Indo-methacin"-cyclodextrinkomplekset med et molforhold på 2:1 er kun 0,10.
Bestemmelse af pKa~værdier 0,1 mol/liter kaliumchlorid og 10 mol/liter "Indo-methacin" og et kompleks af cyclodextrin og "Indomethacin" med et molforhold på 1:1 og et kompleks af cyclodextrin og "Indomethacin” med et molforhold på 2:1 opløses i en blanding 20 i forholdet 1:1 af vand og ethanol ved 25°C. Opløsningerne titreres med natriumhydroxid under anvendelse af en glaselektrode, og pK-værdierne bestemmes. pK-Værdien af "Indometh-acin" er 5/39, og pK-værdien af 1:1 M komplekset er 5,43 (praktisk taget den samme som pK-værdien af "Indomethacin”), 25 men pK-værdien af 2:l-komplekset er 5,54.
Dette resultat viser indirekte, at cyclodextrin-ringen i komplekset med molforholdet 1:1 kan findes relativ længere væk fra carboxygruppen, dvs. på p-chlor-phenylgruppen, medens i komplekset med molforholdet 2:1 begge dele af "Indo-30 methacin"-molekylet er inkorporeret i et kompleks', og det er derfor, at pK-værdien stiger, dvs. syrekarakteren er redu-ceret.
Aktiviteten af cyclodextrin- og "Indomethacin"-komplekset med et molforhold på 2:1 og fraværelsen af den ulcus-35 -inhiberende aktivitet i -rkomplekset med et molforhold på 1:1 vises ved nedenstående biologiske forsøg.
O
9
DK 154977 B
1 i1-Komplekset er fremstillet som beskrevet i eksempel 1, men 1 mol cyclodextrin omsattes med 1 mol "Indometh-acin". Det fremkomne produkts subakutte toksicitet afprøves på samme måde som toksiciteten af 2:1-komplekset. Forsøgsre-5 sultaterne er angivet nedenfor.
Resorptions forsøg 72 sultede rotter opdeles i 3 grupper. 5 mg "Indo-methacin" indgives .til den første gruppe og et cyclodextrin-10 kompleks indeholdende 5 mg "Indomethacin" til den anden gruppe, og den tredje gruppe (kontrol) får kun vand. Efter et vist tidsrum hugges hovedet af 3 dyr i hver gruppe, og de forbløder. Serummet skilles fra blodet, og "lndomethacin"-indholdet bestemmes ved gaschromatografi som beskrevet i W.G. Perry: J.
15 Chroma to gr., S[9, 110 (1974), og E. Helleberg: J. Chromatogr., 117, 167 (1976).
Resultaterne er vist i fig. 2, hvor det blodniveau hos rotter, der er induceret med "Indomethacin" eller cyclo-dextrin-"Indomethacin,, i et molforhold på 2:1 (mængden af 20 "Indomethacin" er i begge tilfælde 5 mg) afbildes mod det tidsrum, der er gået efter indgiften. Som det fremgår af fig. 2 sikrer "Indørnethacinet" indgivet i form af et kompleks et højere blodniveau igennem hele tidsrummet end det frie "Indomethacin".
25 CD + IND = det kompleks, der er fremstillet ifølge eksempel 1.
IND = "Indomethacin".
Forsøg med beskyttende virkning under drægtighed af "Indo-methacin" og "Indomethacin"-3-cyclodextrin-kompleks hos rot-30 ter, der har gennemgået ovariotomi_
Forsøgsforbindelse: p-cyclodextrin-"Indomethacin"-kompleks i et molforhold på 2:1 Kontrolforbindelse: "Indomethacin" 35 Forsøgsdyr: hunrotter med en gennemsnitsvægt på 308 g, der er taget fra 18 CFY-stammen
DK 154977 B
10 o
Behandling
Dyrenes ovarium fjernes på den 17. dag af drægtighedsperioden, og dyrene anbringes individuelt i bure. 6 dyr indgiver peroralt 1,25 mg/kg legemsvægt "Indomethacin" suspende-5 ret i vand på den 18. dag af drægtigheden, og 6 dyr indgives peroralt et kompleks indeholdende samme mængde "Indomethacin", ligeledes opløst i vand.
6 dyr anvendes som kontrol.
Om morgenen på drægtighedens 19. og 20. dag gentages 10 behandlingen. På denne måde får dyrene i alt 6,25 mg/kg legemsvægt "Indomethacin" og et kompleks indeholdende en tilsvarende mængde "Indomethacin".
Resultater
Dyrene dissekeres om morgenen på drægtighedens 15 21. dag. Antallet af aborter bestemmes ud fra antallet af implanteringerne i uterus og antallet af de fostre, der er tilbage i uterus. Ved kontroldyrene er et gennemsnit på 16,1% af alle fostre forblevet i live. To af de seks dyr ; har 100% abortering. Ved dyr, der er behandlet med "Indo-
20 I
methacin", er 58,8% af alle fostrene og ved dyr, der er behandlet med komplekset, er 66,7% af alle fostrene forblevet i live. Sammenlignet med kontrollen forøger behandlingen med såvel "Indomethacin" som med komplekset signifikant procentdelen af fosterretention, men ved sammenligning af "Indometh-25 acin" med komplekset ses ingen væsentlig forskel i deres i aktivitet. j i
Farmakologiske forsøg
Farmakologisk forsøg med den antiinflammatoriske aktivitet I
30 j
Forsøgsforbindelse: β-cyclodextrin- Indomethacin"-kompleks ! med et molforhold på 2:1 j
Kontrolforbindelse: "Indomethacin"
Anvendte dyr: Den antiinflammatoriske aktivitet afprø- i j ves på hunrotter, der er taget fra '! stammen CFY. Der anvendes 10 dyr til hver forbindelse og hver dosis.
35 11
DK 154977 B
o
Der anvendes 4-5 uger gamle dyr med en gennemsnitsvægt på 90-110 g ved starten af hver forsøgsrække. Der anvendes også en kontrolgruppe på 10 dyr ved forsøgsrækken.
5 Behandling
Den antiinflammatoriske aktivitet undersøges ved et akut forsøg. Dyrene indgives forsøgsforbindelsen og kontrol-Indomethacinet" peroralt i form af en suspension/ der er fremstillet med 1% methylcellulose, gennem en spiserørssonde.
10 En dosis på 0/1 ml pr. dyr af en 0,5% opløsning af det inflammation-inducerende carragenen indgives subplantært til såvel de behandlede som de ubehandlede dyr.
Doser 15 3-Cyclodextrin-"Indomethacin"-komplekset indgives i doser på 8#06, 16f12, 24,18, 32,24 og 40,3 mg/kg og "Indo-methacin" i doser på 1, 2, 3, 4 og 5 mg/kg. β-Cyclodextrin--"Indomethacin"-komplekset indeholder 12,4%. 1 mg "Indometh-acin" er ækvivalent med 8,06 g kompleks, og ovenstående doser 20 indgives for en bedre sammenlignings skyld. Kontrolgruppen indgives 1% methylcellulose peroralt.
Undersøgelsen
Den antiinflammatoriske aktivitet gennemføres på 25 rotter, der har sultet i 16 timer.
Behandling
De antiinflammatoriske forbindelser indgives forsøgsdyrene peroralt, det inflammationsinducerende carragenen 3q indgives subplantært, og 1 ml lunkent ledningsvand indgives hvert dyr peroralt. 3 timer efter behandlingen dræbes dyrene, og vægten af de afskårne ubehandlede og carragenen-behandlede fødder måles. Afskæringen gennemføres over metacarpus.
35 Bedømmelse Vægtforskellen for vægten af de ubehandlede og behandlede fødder fra samme dyr beregnes. Vægtstigningen hos
O
12
DK 154977 B
kontrolgruppen betragtes som 100% inflammation, og resultaterne for den behandlede gruppe sammenlignes med resultaterne for kontroldyrene.
En antiinflammatorisk aktivitet hos dyr, der er be-5 handlet med forskellige doser β-cyclodextrin-"Indomethacin"--kompleks og "Indomethacin” beregnes i procent. De fremkomne resultater er vist i fig. 3.
Ifølge de opnåede forsøgsresultater ved sammenligning af β-cyclodextrin-"Indomethacin" og "Indomethacin" ved akut 10 inflammation er der ingen signifikant forskel mellem de ant*i-inflammatoriske aktiviteter af de to molekyler.
Den antiinflammatoriske aktivitet stiger proportionalt med graden af forøgelsen af dosen, og aktiviteten forskydes mod komplekset. "Indomethacin" absorberes således bedre 15 ved indgivelse af komplekset, end hvis den frie form indgives.
Undersøgelse af den hastighed, hvormed forbindelsen virker og aktivitetens varighed._
Forsøgsforbindelsen, kontrolforbindelsen, dyrene, 20 behandlingen, doserne og undersøgelsen er alle de samme som beskrevet ovenfor. Forskellene kan findes nedenfor.
Ved denne række forsøg gennemføres nedenstående undersøgelser: 1. Samtidig indgift af det antiinflammatoriske middel 25 og carragenen, bedømmelse på forskellige tidspunkter (3, 6, .
24 og 28 timer efter behandlingen).
2. Carragenen indgives 1, 2 og 3 timer efter indgiften-af det antiinflammatoriske middel, og resultaterne bedømmes efter 3 timer. Dyrene aflives med ether, og vægten af de af- 30 skårne, ubehandlede fødder og af fødder, der er behandlet med carragenen, måles. Fødderne skæres af over metacarpus.
Bedømmelse Vægtforskellen for de ubehandlede og behandlede fød-35 der på samme dyr beregnes. Kontrolgruppens vægtstigning betragtes som 100% inflammation, og resultaterne for de behand-
O
13
DK 154977 B
lede grupper sammenlignes med denne kontrol. Den antiinflam-matoriske aktivitet beregnes i procent, og resultaterne er afbildet i fig. 4 og 5.
1. Når det antiflammatoriske middel indgives samtidig 5 med carragenen (fig. 5, hvor aktiviteten er afbildet imod tiden regnet fra indgiften), viser resultaterne, at den antiin-flammatoriske aktivitet stadig kan iagttages og bedømmes 3 og 6 timer efter indgiften af carragenen. Ifølge de opnåede forsøgsresultater sænker β-cyclodextrin-"Indomethacin"-komplek-10 set inflammationen mere effektivt end "Indomethacinet", og dets aktivitet faldet næsten ikke 6 timer efter behandlingen, medens inflammationen ved "Indomethacinet" stiger efter 6 timer i stedet for et fald i inflammationen. En tilsvarende stigning for komplekset ses tidligst 12-13 timer efter indgiften 15 (forlængelse af kurven "CD-IND" i fig. 5 til skæring med tidsaksen) .Efter 24 og 48 timer falder carragenen-aktiviteten i en sådan grad, at resultaterne ikke kan bedømmes på realistisk måde.
2. 1, 2 og 3 timer efter indgiften af det antiinflamma-20 toriske middel indgives carragenen. Det er disse tidsrum, som er vist på tidsaksen i fig. 4. Bedømmelsen 3 timer efter car-ragenenindgivelsen viser, at den antiinflammatoriske aktivitet af β-cyclodextrin-"Indomethacin"-komplekset er højere end den antiinflammatoriske aktivitet af "Indomethacin", og stregernes 25 hældning (fig. 4) viser, at "Indomethacin", der er lukket til et kompleks, virker hurtigere som antiinflammatorisk middel end "Indomethacin". Dette gælder uanset tidsintervallet mellem de to indgivelser.
Det kan opsummeres, at 3-cyclodextrin-"Indomethacin"-30 -komplekset virker hurtigere og i længere tid end "Indomethacin" .
35
O
14
DK 154977 B
Subakut toksicitetsforsøg med 3-cyclodextrin-"Indomethacin"- -kompleks med rotter (ulcer-forsøg)_
Forsøgsforbindelsen er β-cyclodextr ^^3^011^1^01^--kompleks, der er fremstillet ifølge eksempel 1, og "Indome-5 thacin" anvendes som kontrolforbindelse.
Dyr
Det subakutte toksicitetsforsøg gennemføres på hanner og hunner, der er taget fra CFY-stammen, og 10 dyr behand-10 les med hver forbindelse for hvert køn.
Ved undersøgelsens begyndelse er dyrene 7 uger gamle og vejer 150-170 g. Dyrene holdes ved en konstant temperatur (22-24°C) og en konstant relativ fugtighed (45-50%). Under behandlingen er dyrene på en standarddiæt, og de drikker vand 15 ad libitum.
Behandling
Den subakutte toksicitet afprøves i 4 timer. Dyrene behandles dagligt på samme tidspunkt af dagen, om morgenen.
20 Forsøgsforbindelsen og kontrolforbindelsen indgives i form af en suspension, der er fremstillet med 1% methylcellulose, gennem en spiserørssonde. Dyrene i kontrolgruppen får 1% methylcellulose peroralt. Dyrenes vægtstigning og deres kliniske tilstand registreres hver uge under behandlingen.
25
Doser 1. Kontrol: 1% methylcellulosesuspension, 0,2 ml/100 g'per-oralt, 2. 40,3 mg/kg 3-cyclodextrin-"Indomethacin" peroralt som 30 suspension, 3. 5,0 mg/kg "Indomethacin" peroralt som suspension. Undersøgelse: dyrene behandles i 28 dage.
1. Der iagttages erosion hos 10% af hannerne i den gruppe, der behandles med 1% methylcellulose.
35 2. 30% af de hanner, der behandles med 40,3 mg/kg af komplekset, er døde på den 7. dag, og 30% af hunnerne er døde
O
is DK 154977B
på den 25. dag.
3. 80% af de hanner, der behandles med 5 mg/kg "Indo- methacin", er døde på deri-14... dag, og 60% af hunnerne er døde på den 21. dag.
5 Antallet af ulcerationer og erosioner i forhold til de behandlede dyr i de individuelle grupper er angivet i nedenstående tabel.
Ulceration Erosion 10 hanner hunner hanher hunner
Kontrol 0/10 0/10 1/10 0/10 40,3 mg/kg CD-Ind 2/10 1/10 4/10 4/10 5,0 mg/kg Ind 7/10 6/10 9/10 7/10 15 Størrelsen af ulcerationen overstiger ikke størrelsen af et knappenålshoved.
Stigning i legemsvægt
De legemsvægte, der registreres hver uge, er sammen-20 stillet i nedenstående tabel. Resultaterne viser, at stigningen i legemsvægten for de hanner og hunner, der behandles med forsøgsforbindelsen og kontrolforbindelsen, ikke afviger signifikant fra kontrollen. Legemsvægtværdierne for hanner og hunner, der behandles med 5 mg/kg "Indomethacin", giver kun 25 et reelt billede indtil behandlingens tredje uge på grund af den store procentdel døde.
30 35
DK 154977 B
16
Gennemsnitsstigning i legemsvægt (g) _O_1_2_3_4 (uger)
Hanner
Kontrol 152/5 196,5 240,5 276,5 300,5 5 40,3 mg/kg CD-Ind 161,0 206,2 253,8 303,6 339,3 5.0 mg/kg Ind 164,5 210,7 212,5 287,5 320,0
Hunner
Kontrol 154,5 183,0 209,0 222,0 241,0 10 40,3 mg/kg CD-Ind 164,5 190,5 212,0 212,0 228,5 5.0 mg/kg Ind 161,5 182,0 177,5 206,5 221,2
Nedenstående forsøg viser, at dannelsen af et kompleks med et molforhold på 1:1 ikke formindsker de skadelige 15 bivirkninger af 11 Indomethacin" ._ 16 mg af det kompleks med et molforhold på 1:1, der er fremstillet som beskrevet ovenfor, er identisk med 5 mg "Indomethacin". Som kontrolforbindelse anvendes rent "Indo-methacin".
20
Dyr
Der gennemføres et subakut toksicitetsforsøg med hanner og hunner, der er taget fra Long-Evans-stammen, der behandles 10 - 10 dyr for hver forsøgsforbindelse og for 25 hvert køn. Ved forsøgets begyndelse er dyrene 7 uger gamle, og de har en gennemsnitlig legemsvægt på 140 - 160 g. Dyrene holdes ved en konstant temperatur (22-24°C) og under en konstant relativ fugtighed (45 - 50%). Under behandlingen får dyrene en standarddiæt, og de drikker vand ad libitum.
30
Behandling
Det subakutte toksicitetsforsøg svarer til en 4 ugers behandlingsperiode. Dyrene behandles dagligt på samme tid om morgenen. Komplekset med et molforhold på 1:1 og kontrol-35 forbindelsen indgives i form af en suspension i 1% methylcellu-lose gennem en spiserørssonde. Dyrene i kontrolgruppen får 1% methylcellulose peroralt. Vægtstigningen og dyrenes kli-
DK 154977 B
17 niske tilstand registreres hver uge under behandlingen.
Doser 1. Kontrol: 1% methylcellulose, 0,2 ml/100 g peroralt, 5 2. 1:1-kompleks, 16 mg/kg peroralt som suspension 3. "Indomethacin", 5 mg/kg peroralt som suspension 1 mg "Indomethacin" er ækvivalent med 3,2 mg 1:1--kompleks.
10 Undersøgelse
Dyrene behandles i 28 dage. Den 29. dag aflives de levende dyr med ether, og dyrenes mave og tolvfingertarm præpareres. Maven og tolvfingertarmen af de dyr, der er døde under behandlingen, præpareres også.
15 I hvert tilfælde undersøges mavens slimhinde, galden og tarmen makroskopisk, og antallet af eventuelle ulcerationer og erosioner bestemmes.
Forsøgsresultater 20 Dødsfaldene blandt de behandlede dyr og antallet af ulcerationer, der findes i hver gruppe, sat i relation til antallet af behandlede dyr i hver gruppe er angivet i nedenstående tabeller.
25 Dødelighed 7. dag_14. dag_21. dag_28. dag hanner hunner hanner hunner hanner hunner hanner hunner Kontrol 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 l:l-Kompleks, 30 16 mg/kg 5/10 1/10 7/10 2/10 7/10 3/10 9/10 9/10 "Indcmethacin", 5 mg/kg 4/10 1/10 4/10 2/10 5/10 3/10 6/10 6/10 35
DK 154977 B
18
Ulceration og erosion
Erosion Ulceration
Gruppe_hanner hunner_hanner hunner
Kontrol 3/10 2/10 0/10 0/10 5 l:l-Kompleks, 16 mg/kg 10/10 10/10 9/10 9/10 "Indomethacin", 5 mg/kg 10/10 10/10 8/10 7/10
Ulcerationernes størrelse overstiger ikke størrelsen af et knappenålshoved.
10
Legemsvægtstigning registreres hver uge, men på grund af den store dødelighed af de hanner og hunner, der behandles med 16 mg/kg l:l-kompleks og 5 mg/kg "Indomethacin", er bedømmelsen ikke 15 realistisk.
Kliniske symptomer
Begyndende på den 3. dag af behandlingen iagttages symptomer på bradypnoe og depression hos dyr, der behandles 20 med 5 mg/kg "Indomethacin" og 16 mg/kg 1:1-kompleks. Disse symptomer iagttages henholdsvis indtil dyrenes død eller indtil behandlingens 28. dag.
Resumé 25 Hos 90% af de hanner og hunner, der behandles med 16 mg/kg β-CD-"Indomethacin"-kompleks (1:1-kompleks), er der konstateret ulceration.
Hos 80% af de hanner, der behandles med 5 mg/kg "Indomethacin" og hos 70% af hunnerne, er der fundet ulcera-30 tion.
Ifølge de opnåede forsøgsresultater forøges den skadelige bivirkning af "Indomethacin" ved dannelsen af l:l-kom-plekset. Den ønskede ulcer-inhiberende virkning påvises kun ved 2:1-komplekset.
35
DK 154977 B
19
Eksempel 2 30%'s stivelsessuspensionen afkøles til 80°C efter gelatinering ved 120°C, 0,2 vægtprocent a-amylase tilsættes, 5 og blandingen præ-hydrolyseres delvis i 20 minutter. Hydro-lysatet steriliseres, og der tilsættes 5 enheder/g stivelse--cyclodextrin-trans-glucosylase-enzympræparat under afkøling til 50°C, hvorefter 5 volumenprocent toluen tilsættes efter 4 tiner. Omdannelsen fortsættes i 2 - 7 dage, og på denne måde opnås 10 det optimale udbytte af cyclodextrin. Omdannelsesproduktet fortyndes med vand til det dobbelte volumen, koges til inaktivering af enzymet, og 50 volumenprocent 96% ethanol tilsættes ved 70°C. Den på denne måde opnåede opslæmning afkøles til 40°C og filtreres fra. Acetoneopløsningen af "Indomethacin" sættes 15 til filtratet, idet det tages i betragtning, at ca. 70% af den tørre forbindelse består af 3-cyclodextrin. 3-Cyclodextrin--"Indomethacin'1 -komplekset krystalliseres under omrøring og langsom afkøling i 6 timer og efter opbevaring ved 0°C i 24 timer. Komplekset er praktisk taget identisk med det i eksem-20 pel 1 beskrevne kompleks. Forskellen er, at det indeholder 5 - 10% forbindelser, der er forskellige fra 3-cyclodextrin, beregnet på den tørre forbindelse, dels α-dextrin og dels lineære dextriner. Disse komponenter forstyrrer ikke produktets anvendelighed, en yderligere rensning er således ikke nød-25 vendig, blot skal det eventuelle "Indomethacin", der ikke er inkorporeret i komplekset, fjernes ved vask med et organisk opløsningsmiddel som beskrevet i eksempel 1. Slutproduktet indeholder 14% "Indomethacin" også i dette tilfælde.
30 Eksempel 3
Der fremstilles kapsler med nedenstående sammensætning : 35 20
DK 154977 B
Inklusionskompleks ifølge eksempel 1 166 mg kolloid kiselsyre 9 mg talkum 5 mg magne slums tearat 15 mg 5 kartoffelstivelse 20 mg mælkesukker 20 mg krystallinsk cellulose 40 mg totalvægt 275 mg 10 Kapslerne fremstilles ved kendt tørgranulerings teknologi .
Eksempel 4 15 Der fremstilles tabletter med nedenstående sammen sætning:
Inklusionskompleks ifølge eksempel 1 330 mg amylopectin 10 mg krystallinsk cellulose 60 mg 20 stearinsyre 12 mg talkum 13 mg totalvægt 425 mg
Tabletterne fremstilles ved kendt tørgranulerings- 25 teknik.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et inklusionskompleks af 1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl--indol-3-yl-eddikesyre ("Indomethacin") og cyclodextrin, 5 kendetegnet ved, at man ved en temperatur på 50-100°C omsætter a- eller β-cyclodextrin med l-(p-chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol~3-yl-eddikesyre i et molforhold på 2:0,9-1,1 i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel, der opløser "Indomethacin" og ikke danner et stabilt 10 kompleks med cyclodextrin, og derefter isolerer det dannede kompleks med et molforhold 2:1 ved afkøling af reaktionsblandingen.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører reaktionen ved en tem- 15 peratur på fra 60 til 80°C.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man anvender C^^-alkanol, aliphatisk keton eller aliphatisk eller heterocyclisk ether som indifferent, organisk opløsningsmiddel. 2o
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 3, kende tegnet ved, at man anvender methanol, ethanol, acetone, diethylether eller tetrahydrofuran som indifferent, organisk opløsningsmiddel.
5. Analogfremgangsmåde ifølge et hvilket som helst 2g af kravene 1-4, kendetegnet ved, at man omsætter en vandig opløsning af cyclodextrin med en opløsning af "Indomethacin" i det organiske opløsningsmiddel. 30 35
DK035079A 1978-01-27 1979-01-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af et inklusionskompleks af cyclodextrin og aeindomethacinae DK154977C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78CI1803A HU176215B (en) 1978-01-27 1978-01-27 Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1
HUCI001803 1978-01-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK35079A DK35079A (da) 1979-07-28
DK154977B true DK154977B (da) 1989-01-16
DK154977C DK154977C (da) 1989-06-12

Family

ID=10994689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK035079A DK154977C (da) 1978-01-27 1979-01-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af et inklusionskompleks af cyclodextrin og aeindomethacinae

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4228160A (da)
JP (1) JPS54117018A (da)
AT (1) AT360554B (da)
AU (1) AU518750B2 (da)
BE (1) BE873725A (da)
CA (1) CA1119115A (da)
CH (1) CH638819A5 (da)
CS (1) CS207742B2 (da)
DD (1) DD141312A1 (da)
DE (1) DE2902297A1 (da)
DK (1) DK154977C (da)
ES (1) ES477181A1 (da)
FI (1) FI65441C (da)
FR (1) FR2415631A1 (da)
GB (1) GB2016499B (da)
HU (1) HU176215B (da)
IL (1) IL56309A (da)
IT (1) IT1118282B (da)
NL (1) NL7808792A (da)
NO (1) NO146637C (da)
PL (1) PL117208B1 (da)
SE (1) SE445353B (da)
SU (1) SU915807A3 (da)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2606074A (en) * 1946-08-21 1952-08-05 Edward H Ackermann Air distributing nozzle
US4352793A (en) * 1979-04-26 1982-10-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Pharmaceutical composition comprising bencyclane fumarate and cyclodextrin
DE2947742C2 (de) * 1979-11-27 1986-04-03 Koch, Jürgen, Dr., 2000 Hamburg Arzneimittel, enthaltend β-Cyclodextrin
HU184066B (en) * 1979-12-28 1984-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Plant growth regulating substance and process for preparing such compound
HU181733B (en) * 1980-08-07 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing sorbents containing cyclodextrin on cellulose base
HU182217B (en) * 1980-10-17 1983-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing inclusive complexes of cyclodextrines and strong inorganic oxyacids
JPS5830032B2 (ja) * 1981-02-18 1983-06-27 呉羽化学工業株式会社 ビフイダス菌の増殖剤
HU183430B (en) * 1981-05-12 1984-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride
JPS58177949A (ja) * 1982-04-12 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ランカシジン群抗生物質包接化合物
US4425336A (en) 1982-05-24 1984-01-10 Key Pharmaceuticals, Inc. 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-dihydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-beta-phenethylamine cyclodextrin complexes
JPS5920230A (ja) * 1982-07-19 1984-02-01 チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト ピルプロフエン含有薬剤
HU190818B (en) * 1982-11-09 1986-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for producing complexes of piperonyl-butoxide-cyclodextrin
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
US4502930A (en) * 1983-06-27 1985-03-05 Agency Of Industrial Science & Technology Method for manufacture of 7-substituted quadricyclene-cyclodextrin inclusion compound
JPS6025967A (ja) * 1983-07-21 1985-02-08 Eisai Co Ltd トリパミド包接化合物
US4675395A (en) * 1984-03-14 1987-06-23 Seiwa Technological Laboratories Limited Cyclodextrin inclusion compound and process for its preparation
JPS60202115A (ja) * 1984-03-27 1985-10-12 Ichiro Shibauchi エポキシ樹脂用硬化剤
DE3427787A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Wirkstoffkomplexe von 5-methoxy-2((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl)-1h-benzimidazol mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
YU43290B (en) * 1986-11-13 1989-06-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing inclusioned complex of ibuproxane with beta-cyclodextrine
IT1204725B (it) * 1987-06-17 1989-03-10 Edmond Pharma Srl Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine
US4885275A (en) * 1987-10-15 1989-12-05 Eli Lilly And Company Vancomycin-HCL solutions and the lyophilization thereof
US5017566A (en) * 1987-12-30 1991-05-21 University Of Florida Redox systems for brain-targeted drug delivery
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
YU45837B (sh) * 1988-01-18 1992-07-20 LEK TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMIČKIH IZDELKOV d.d. Postopek za pripravo novega inkluzijskega kompleksa nikardipina oz. njegovega hidroklorida z beta-ciklodekstrinom
DE3809808A1 (de) * 1988-03-23 1989-10-05 Hexal Pharma Gmbh & Co Kg Feste, insbesondere festorale und rektale, etofenamat enthaltende arzneimittel
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
CA2013485C (en) * 1990-03-06 1997-04-22 John Michael Gardlik Solid consumer product compositions containing small particle cyclodextrin complexes
US5384186A (en) * 1990-05-09 1995-01-24 The Proctor & Gamble Company Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes
US5246611A (en) * 1990-05-09 1993-09-21 The Procter & Gamble Company Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes
US5139687A (en) * 1990-05-09 1992-08-18 The Proctor & Gamble Company Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes
JPH07583B2 (ja) * 1990-11-21 1995-01-11 北海道糖業株式会社 水溶性五環性トリテルペン包接化合物及びその製造方法並びにそれを利用した食品、飲料、口腔用組成物
US5321014A (en) * 1991-06-28 1994-06-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Molecular encapsulation and delivery of alkenes alkynes and long chain alkanes, to living mammalian cells
US20040014695A1 (en) * 1992-06-19 2004-01-22 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US5602112A (en) * 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US5403828A (en) * 1992-08-13 1995-04-04 American Maize-Products Company Purification of cyclodextrin complexes
WO1995032737A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition
ZA959469B (en) * 1994-11-15 1996-05-15 South African Druggists Ltd Pharmaceutical composition
US5744154A (en) * 1995-09-06 1998-04-28 Laboratoire Chauvin S.A. Ready-to-use indomethacin-based eye lotion
US5824668A (en) * 1996-11-07 1998-10-20 Supergen, Inc. Formulation for administration of steroid compounds
US5942501A (en) * 1996-08-16 1999-08-24 Collaborative Laboratories, Inc. Cyclodextrin derivative complex
US6287603B1 (en) 1999-09-16 2001-09-11 Nestec S.A. Cyclodextrin flavor delivery systems
US20020176842A1 (en) * 2001-04-09 2002-11-28 Lyn Hughes Extended release of active ingredients
KR100473716B1 (ko) * 2002-03-27 2005-03-08 주식회사 참 존 7-디하이드로콜레스테롤 및 사이클로덱스트린의 포접복합체, 이를 포함하는 화장료 조성물 및7-디하이드로콜레스테롤의 안정화방법
BRPI0611925A2 (pt) * 2005-06-13 2010-10-13 Cargill Inc complexos de inclusão de ciclodextrina e métodos de preparação dos mesmos
WO2006137958A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 Cargill Incorporated Cyclodextrin inclusion complexes and methods of preparing same
US20070010485A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010486A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010487A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070009532A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar
US20070010466A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer
BRPI0621778A2 (pt) * 2006-06-13 2011-12-20 Cargill Inc complexos de inclusão de ciclodextrina de partìcula grande e métodos de preparar os mesmos
EP2049083A2 (en) * 2006-12-27 2009-04-22 Cargill, Incorporated Stabilisation by preparing cyclodextrin inclusion complexes
US20080283693A1 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 Evans Michael J F Propulsion apparatus and system
WO2009144927A1 (ja) * 2008-05-27 2009-12-03 富士フイルム株式会社 薬剤含有組成物
FR2989001B1 (fr) * 2012-04-06 2017-07-21 Centre Nat Rech Scient Microparticules et nanoparticules constituees de polysaccharides hydrophobises et d'une alpha-cyclodextrine
PL3411047T3 (pl) * 2016-02-04 2021-11-15 Czap Research And Development, Llc Nośniki kompleksów inkluzyjnych cyklodekstryn o kontrolowanym uwalnianiu i stratyfikowane
CN107158403B (zh) * 2017-05-18 2020-09-08 宁夏蓝博思化学技术有限公司 异甘草素-环糊精或环糊精衍生物包合物及组合物及制备方法及用途
CN107184989B (zh) * 2017-05-18 2020-09-08 宁夏蓝博思化学技术有限公司 甘草素-环糊精或环糊精衍生物包合物及组合物及制备方法及用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4054736A (en) * 1970-06-10 1977-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2959580A (en) * 1956-10-17 1960-11-08 Univ Minnesota Formation of inclusion compounds
US3061444A (en) * 1960-10-07 1962-10-30 Gen Foods Corp Inclusion compounds incorporating edible juice constituents
DE1795543C3 (de) 1961-03-22 1980-06-04 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (V.St.A.) Indolyl-(3)-alkancarbonsaure-niedrig alkylester

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4054736A (en) * 1970-06-10 1977-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin

Also Published As

Publication number Publication date
FR2415631A1 (fr) 1979-08-24
CS207742B2 (en) 1981-08-31
FR2415631B1 (da) 1981-12-24
JPS54117018A (en) 1979-09-11
ATA59179A (de) 1980-06-15
DE2902297C2 (da) 1989-02-09
AU4367179A (en) 1979-08-02
CA1119115A (en) 1982-03-02
NL7808792A (nl) 1979-07-31
NO790261L (no) 1979-07-30
SE445353B (sv) 1986-06-16
FI790198A (fi) 1979-07-28
IL56309A (en) 1981-09-13
AT360554B (de) 1981-01-26
PL213015A1 (pl) 1979-12-17
PL117208B1 (en) 1981-07-31
DE2902297A1 (de) 1979-08-02
NO146637B (no) 1982-08-02
AU518750B2 (en) 1981-10-15
DK154977C (da) 1989-06-12
BE873725A (fr) 1979-05-16
SU915807A3 (en) 1982-03-23
ES477181A1 (es) 1979-10-16
SE7900479L (sv) 1979-07-28
DD141312A1 (de) 1980-04-23
IT1118282B (it) 1986-02-24
IT7967050A0 (it) 1979-01-11
DK35079A (da) 1979-07-28
NO146637C (no) 1982-11-10
FI65441C (fi) 1984-05-10
US4228160A (en) 1980-10-14
GB2016499B (en) 1982-07-28
HU176215B (en) 1981-01-28
FI65441B (fi) 1984-01-31
GB2016499A (en) 1979-09-26
CH638819A5 (de) 1983-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK154977B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et inklusionskompleks af cyclodextrin og aeindomethacinae
RU2105773C1 (ru) Способ получения стабильных в кислой среде производных бензимидазола
HU198906B (en) Process for production of cyclodextrin inclusion compounds of carbocyclin derivatives and medical compositions containing them
HUT64961A (en) Inclusion complexes of clavulanic acid with hydrophylic and hydrophobic beta-cyclodextrin derivatives and method for producint them
GB2137616A (en) Novel compounds
US4442101A (en) Sesquihydrate of naphthyridine derivative, and process for the preparation thereof
CA2027133C (en) Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1994028031A9 (en) New nimesulide salt cyclodextrin inclusion complexes
AU609999B2 (en) Bismuth (phosph/sulf)ated saccharides
JPS5835967B2 (ja) 微細結晶ワルフアリンの製造方法
JPS604189B2 (ja) 抗菌剤およびその製法
CA1294976C (fr) Derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
Jeanes et al. Preparation of meso-erythritol and d-erythronic lactone from periodate-oxidized starch
US5470865A (en) Pharmaceutical composition
US4272526A (en) Derivatives of chloral
JP2733671B2 (ja) 新規な腸溶性分子カプセル
JPS60152462A (ja) インド−ル酢酸アミド誘導体の製造方法
JPS6026121B2 (ja) 新規デキストラン誘導体及びその製法
EP0723972A1 (fr) Lactylamines et applications pharmaceutiques
JPH1129465A (ja) 抗潰瘍剤
JPS6147496A (ja) １―デソキシ―（５―ヒドロキシトリプトアミノ）―ｄ―フラクトースおよび１―メチルヒダントイン―２―イミドの硫酸塩、その製造法および医薬
CA1189526A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives amines de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique et de leurs sels
JPH0625123B2 (ja) カルボスチリル誘導体−シクロデキストリン包接化合物
JPH0134212B2 (da)
JPS63208594A (ja) グルコ−ス−１−リン酸の製造法