CS207742B2 - Method of makingthe inclusion complex of the cyclodextrin and acid 1-/p-chlorbenzoyl/-5-methoxy-2-methylind-3-yl-vinegar - Google Patents

Method of makingthe inclusion complex of the cyclodextrin and acid 1-/p-chlorbenzoyl/-5-methoxy-2-methylind-3-yl-vinegar Download PDF

Info

Publication number
CS207742B2
CS207742B2 CS79445A CS44579A CS207742B2 CS 207742 B2 CS207742 B2 CS 207742B2 CS 79445 A CS79445 A CS 79445A CS 44579 A CS44579 A CS 44579A CS 207742 B2 CS207742 B2 CS 207742B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
indomethacin
cyclodextrin
complex
methoxy
animals
Prior art date
Application number
CS79445A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsef Szejtli
Lajos Szente
Aguston David
Sandor Virag
Gyula Sebestyen
Attila Mandi
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CS207742B2 publication Critical patent/CS207742B2/cs

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

(54) Způsob výroby inklusního komplexu cyklodextrinu a kyseliny
1- (p-chlorbenzoyl) - 5-methoxy-2-methylindol-3-yloctové
Vynález se týká způsobu výroby inklusního komplexu cyklodextrinu a kyseliny l-(p-chlorbenzoyl) -5-methoxy-2-methyHndol-3-yloctové.
Je známé, že cyklodextriny vytváří inklusní komplexy s jinými molekulami vhodné velikosti a polarity (j. Pharm. Sci., 64, 1585 [1975]).
Cyklodextriny (nebo Schardingerovy dextrlny) jsou cykloamylosy nebo cykloglukany, cyklické oligosacharidy, z nichž nejvýznamnějšími representanty jsou a-cyklodextrin, sestávající ze 6 jednotek anhydroglukopyranosy a /-cyklodextrin, sestávající ze 7 jednotek anhydroglukopyranosy. Kyselina l-(p-chlorbenzoy 1) -5-methoxy-2-methylindol-3-yloctová (dále označovaná jako indomethacin) je známá jako protizánětlivý lék, jehož nevýhodou však je ulcerační účinek (brit. pat. spis č. 997 638). Tato sloučenina dále vykazuje ochranný účinek během těhotenství.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že inklusní komplex cyklodextrinů s indomethacinem v molovém poměru 2 : 1 nemá vedlejší ulcerační účinek a současně vykazuje úplně stejný protizánětlivý a ochranný účinek během těhotenství jako indomethacin.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby inklusního komplexu cyklodextrinu s indo2 methacinem v molovém poměru 2 : 1, spočívající v reakci 2 molů «· nebo á-cyklodextrinu s 1 molem kyseliny l-( p-chlorbenzoyl^-methoxy-2-methylmdol-3cyloctové (Indomethacinu).
Interakce cyklodextrinů a indomethacinu zkoumali Hamade, Nambu a Nagaí (Chem. Pharm. Bull., 23, 1025 (1975)) Pozorovali, že se stoupající koncentrací cyklodextrinu ve vodném roztoku rovněž, stoupá rozpustnost indomethacinu. Původní rozpustnost bylo možné zvýšit z 3,5 X 10-4 molu/litr při 35 °C na 9,8 X 10-4 molu/litr, to znamená, že se rozpustnost zvýšila 2,8krát.
Bylo popsáno, že se indomethacin v přítomnosti vodného roztoku glukosy rychle hydrolyzuje, v přítomnosti «-cyklodextrinu pozvolna a /Lcyklodextrin zabraňuje hydrolýze.
Kuruzomi, Nambu a Nagai [Chem. Pharm. Bull., 23, 3062 (1975)] se pokoušeli připravit cyklodextrin-indomethanový komplex. Podle jednoho pokusu bylo 100 ml 10-3 molárního roztoku cyklodextrinu třepáno při teplotě místnosti se 20 ml 3 X 10~3 molárního etherového roztoku indomethacinu 24 hodin a produkt byl krystalován ochlazením na 2 °C. Vysrážený produkt · však neobsahoval indomethacin, ale sestával z čistého /--cyklodextrinu. V uvedeném článku to bylo vysvětlo váno konstatováním, že průměr dutiny β-cyklodextrinu činí pouze 7 až 8 A, zatímco průměr molekuly indemethacinu je 8,5 A, což znamená, že je příliš velká, než aby se mohla vměstnat do dutiny /-cyklodextrinu.
Byl rovněž učiněn pokus připravit komplex lyofilizací. Indomethacin byl převeden 28% vodným roztokem hydroxidu amonného na amonnou sůl, takto rozpuštěn ve vodě a přidáno ekvimolární množství β-cyklodextrinu ve formě vodného roztoku, směs byla vysrážena a lyofilizována.
Získaný produkt obsahoval původní indomethacin a cyklodextrin ve formě směsi, to znamená v molovém poměru 1: 1, podle článku v molovém poměru indomethacin : cyklodextrin = 0,92 : 1, Autoři v článku popisují rentgenogramy komplexu, získaného z kyseliny isobutylfenyloctové krystalizaci a lyofilizací a je zřejmé, že práškové rentgenogramy lyofilizovaného /^-c^y^y^kc^c^e^e^t^rinu. a práškové rentgenogramy lyofilizovaného komplexu kyseliny isobutylfenyloctové s /-cykkodextrinem jsou v . podstatě stejné a odpovídají amorfnímu stavu. Je obecně známé, že amorfní prášky se získají lyofilizací prášků, které nevykazují výrazné charakteristiky při . uplatnění práškové rentgenogramové techniky. Takeo a Kuge [Agric. Biol. Chem., 34, 1787 (1970)] píší, že inklusní komplexy ' β-dextrinu dávají v bezvodém vysušeném stavu stejné práškové rentgenogramy, nezávisle na druhu účastné molekuly, vytvářející komplex. Skutečnost tvoření komplexu nelze v případě lyofilizovaného materiálu prokázat rentgenogramy.
V důsledku toho nebyl získán jako konečný produkt indomethacin-cyklodextrinový komplex, jak se popisuje v uvedeném článku, ale fyzikální směs amonné soli indomethacinu a cyklodextrinu.
Podle provedených pozorování nemohou soli indomethacinu vytvářet cyklodextrinový inklusní komplex, neboť soli vykazují příliš ionogenní charakter, čili jsou hydrofilní.
Uvedení japonští autoři si položili za cíl komplex v molovém poměru 1.: 1, avšak neuspěli.
Předmětný vynález se. vztahuje na komplex vytvořený přibližně dvěma molekulemi cyklodextrinu a jednou molekulou ' indomethacinu.
Indomethacin lze považovat za bifunkční sloučeninu s hlediska . vytváření cyklodextrinového inklusního komplexu, neboť část molekuly,— p-fenylovou skupinu, lze samotnou zabudovat do dutiny cyklodextrinu, druhou část molekuly, část obsahující karboxylovou skupinu, lze · zabudovat do druhé molekuly cyklodextrinu. Složení komplexu je podle toho schematicky znázorněno v obr. 1, přičemž duté kotouče symbolizující cyklodextrin, znázorněný v dolní části obr. 1.
Molový poměr cyklodextrinu a indomethacinu je 2 : 1. Komplex s molovým poměrem 1 : 1 lze rovněž připravit. Komplex s molovým poměrem 1; 1 nejenže nesnižuje, ale naopak zvyšuje vedlejší účinky indomethacinu, zatímco komplex o molovém poměru 2 : 1 značně snižuje vedlejší účinky. Fyzikálně-chemické údaje rovněž podtrhují rozdíl mezi oběma komplexy, například hodnota disociační konstanty kyseliny (pKaJ, . zabudováním dvou cyklodextrinových kruhů, značně stoupne.
Podle vynálezu se inklusní komplex cyklodextrinu a indomethacinu vyrábí tím způsobem, že se 2 moly alfa- nebo beta-cyklodextrinu uvedou v reakci s 1 molem kyseliny 1- (p-chlor benzoyl )-5-methoxy-2-methylindol-3-yloctové za ohřevu v přítomnosti organického rozpoštědla, rozpouštějícího - .uvedenou kyselinu a inertního vůči cyklodextrinu, a vzniklý komplex se izoluje.
Jako organická rozpouštědla, rozpouštějící 1- (p-chlorbenzoyl) -5-methoxy-2-methylindol-3-yloctovou kyselinu (indomethacin] a inertní vůči cyklodextrinu, jsou vhodné alkanoly s 1 až 3 atomy uhlíku, například methanol nebo ethanol, ketony, například aceton nebo ethery, například tetrahydrofuran nebo diethylether. Reakce se provádí při teplotě 50 až 100 °C, zejména při 60 až 80 °C. Reakci lze uskutečnit pouze za tepla, protože ve vnitřní dutině cyklodextrinu jsou vázány molekuly vody vodíkovými můstky a dají se odštěpit pouze zvýšením teploty. Reakce je ukbnčena během několika hodin. Komplex. se izoluje výhodně ochlazením, filtrací nebo odstředěním reakční směsi.
i Podle dalšího význaku předmětného vynálezu se použije cyklodextrin ze škrobu částečně hydrolyzovaného v reakční směsi cyklodextrinasovým enzymem. Suspenze škrobu se zmazovatí při zvýšené teplotě 100 až 200 stupňů Celsia a částečně hydrolyzuje «-amylasou. Hydroxylát se steriluje a přidá se cyklodextrinový enzym, to je škrobový cyklodextrin-trans-glykolasový enzym. V konverzi se pokračuje 2 až 7 dní při teplotách 40 až '50 stupňů Celsia. Takto získaná směs, obsahující cyklodextrin, se podle potřeby zředí vodou,· zahřeje k inaktivaci enzymu, přidá za tepla alkohol, získaná suspenze se ochladí, zfiltruje á k filtrátu se přidá roztok indemethacinu v organickém rozpouštědle. Reakce k vytvoření inklusního komplexu a izolace produktu se provede shora popsaným způsobem. Molový poměr se může odchylovat od absolutního poměru 2 : 1 nejvýše o + 10 %, to znamená, že molový poměr může být 2 : 0,9 až 1,1.
Takto vyrobený nový cyklodextrin-indomethacinový inklusní komplex lze použít k přípravě vhodných farmaceutických přípravků s přídavkem inertních tuhých nebo kapalných nosičů a obvyklých farmaceutických přísad, obvyklými postupy.
Farmaceutické přípravky se mohou výhodně sestavovat ve formě vhodné pro peroální podávání, například ve formě tablet nebo kapslí. Při formulaci je třeba počítat s tím, že obsah indomethacinu v inklusním komplexu činí asi 15 až 20 %. Jedna ze složek inklusního komplexu — cyklodextrin — je vhodným nosičem.
Hmotu tablet lze výhodně doplnit dalším cyklodextrinem, takže se rovnováha tvoření komplexu v biologickém prostředí — žaludku — ještě více posouvá v požadovaném směru a tím se dále sníží pravděpodobnost ulceračního účinku.
Při perorálním podávání komplexu činí denní dávka 25 až 200 mg/kg tělesné váhy, počítáno na obsah indomethacinu v inklusním komplexu a může se podávat v jedné nebo několika dávkách během dne.
Nový komplex vykazuje několik význačných fyzikálněchemických a farmaceutických předností. Komplex má protizánětlivý účinek indomethacinu, avšak vykazuje značně menší vedlejší ulcerační účinek, takže jej lze výhodně používat jako protizánětlivou látku s ochranným účinkem v těhotenství s výrazně menším škodlivým vedlejším účinkem.
Komplex je mnohem rozpustnější než indomethacin. Absorpční testy ukazují, že indomethacin podávaný ve formě komplexu zajišťuje vyšší hladinu v krvi než volný indomethacin a absorpce indomethacinu z komplexu je účinnější než v případě podávání volného indomethacinu.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.
Příklad 1
11,35 g [0,01 molu] ^-cyklodextrinu se rozpustí ve 100 ml vody a k tomuto nasycenému roztoku se přidá roztok 1,78 g indomethacinu ve 20 ml acetonu (počítáno jako 2 moly β-cyklodextrinu k 1 molu indomethacinu] za míchání při 70 °C. Roztoky se smísí a reakční směs odstaví na 6 až 12 hodin do chladničky. Ochlazením se oddělí krystalická sraženina, která se zfiltruje, promyje studeným acetonem nebo etherem a vysuší nad kysličníkem fosforečným. Obsah . indomethacinu v komplexu se stanoví rozpuštěním krystalické látky ve vodě za mírného ohřevu, rozkladem alkoholem a fotometricky při 320 rím. Obsah indomethacinu v komplexu činí 14 °/o, molový poměr β-cyklodextrinu : indomethacinu činí 1 : 0,46.
Ultrafialová spektra indemethacinu, uvolněného z komplexu a původního indomethacinu, jsou totožná.
Skutečné vytvoření komplexu se ověřuje následujícími zkouškami.
Zkouška rozpustnosti
Jak indomethacin, tak jeho cyklodextrinový komplex o molovém poměru 2 : 1, jsou v podstatě nerozpustné při hodnotě pH = 2. Při hodnotě pH = 4 je rozpustnost o 33 %, při pH = 6 o 112 %, při pH - 7 o 223 % a při pH = 8 a více o 100 % vyšší než samotného indomethacinu.
Otiromatografií v tenké vrstvě je prokázáno, že za uvedených podmínek se indomethacin nerozkládá.
Významný rozdíl se projevuje v ič-spektrech indomethacinu, j-cyklodextrinu a inklusního komplexu indomethacinu a cyklodextrinu s molovým poměrem 2 : 1, neboť pásmo 1618 cm-1, charakteristické pro p-chlorarylovou skupinu, v komplexu mizí.
Práškový rentgenogram ukazuje, že ostrý pík, charakteristický pro cyklodextrin, objevující se normálně při 2 co = 10,0°, se posouvá k 2 «o = 10,5° v komplexu. Podle článku v Chem. Pharm. Bull., 23, 3062 (1975) rentgenogram Уkklodextrm-indomethacmové směsi, připravené lyofilizayí, nevykazoval významnou charakteristiku.
Difúzní zkoušky
Dvě poloviny difúzní kyvety se oddělí polopropustnou membránou. Jedna polovina kyvety se naplní roztokem indomethacinu v pufru o hodnotě pH = 7, do druhé se vpraví čistý pufr.
Po 24 hodinách se při teplotě místnosti indomethacin rozdělí mezi oběma polovinami kyvety v ' poměru 50 : 50 % a rovnováha je úplná. Naplní-li se opět roztok indomethacinu v pufru do jedné z polovin, avšak stejný pufrový roztok /3cyklodextrinu do druhé poloviny, pak je po 4 hodinách více indomethacinu na straně /:Scyklodextrinu, než na straně indomethacinu, neboť cyklodextrin „přečerpá“ část indomethacinu, v důsledku vzniku komplexu. Umístí-li se roztok e-cyklodextrinu : indomethacinu, jako 2 : 1, opět na počátku na jednu stranu rozdělené kyvety a čistý pufrový roztok na druhou stranu, pak lze po hodinách zjistit více než 70 % indomethacinu na výchozí straně a rovnováhy lze dosáhnout teprve po více než 10 hodinách.
Zkoušky rozptylu optické rotace
Cyklodextrin nevykazuje uf-absorpci, avšak ukazuje optickou rotaci, zatímco indomethacin vykazuje uf-absorpci, neukazuje však optickou rotaci, protože nemá asymetrický uhlíkový atom. Komplex o molovém poměru 2 : 1 vykazuje jak optickou . rotaci, tak uf-absorpci, takže se projevuje Cottonův efekt, vyvolaný v oblasti původních absorpčních pásmech.
Kruhové dichroidní spektrum dokazuje, že i v 1C4 molárním roztoku se objevuje 10 až 20 % složek v asociovaném stavu, což znamená, že komplex je značně stálý.
Zkouška chromatografií v tenké vrstvě
Chromatografie se provádí na vrstvě silikagelu G, jako vývojky se používá směs 98 : : 1,5 : 0,5 chloroformu, ethanolu a acetonu a chromatogram se postříká směsí 1 g p-dlmethylamlnobenzaldehydu + 50 ml 36% kyseliny chlorovodíkové. + 50 ml ethanolu a po zahřátí na 50 °C hodnota Rf indomethacinu je 0,92 a hodnota Rf komplexu indomethacin-cyklodextrin o molovém poměru 2 : 1 činí pouze 0,10.
Stanovení hodnot pKa
0,1 molu/litr chloridu draselného a 10~3 molu/litr indomethacinu a komplex cyklodextrinu a indomethacinu v molovém poměru 1 : 1, jakož i komplex cyklodextrinu a indomethacinu v molovém poměru 2:1, se rozpustí ve směsi ethanolu a vody 1:1 při 25 stupních Celsia. Roztoky se titrují roztokem hydroxidu sodného s použitím skleněné elektrody a stanoví hodnoty pKa. Hodnota pK indomethacinu = 5,39, komplexu o molovém poměru 1:1 = 5,43 (je v podstatě stejná jako indomethacinu) a komplexu o molovém poměru 2 : 1 však činí 5,54.
Tento výsledek nepřímo dokazuje, že v komplexu o molovém poměru 1: 1 se cyklodextrinový kruh nachází poměrně dále od karboxylové skupiny, čili na p-chlorfenylové skupině, zatímco v komplexu o molovém poměru 2 : 1 jsou obě části molekuly indomethacinu vměstnány do komplexu a proto hodnota pKa vzrůstá, čili kyselý charakter je potlačen.
Aktivita cyklodextrin-indomethacinového komplexu o molovém poměru 2:1a chybějící aktivita, inhibující ulceraci u komplexu o molovém poměru 1: 1, je prokázána následujícími biologickými testy.
Komplex 1:1. se připraví jak popsáno v příkladu 1, avšak к reakci se použije 1 mol cyklodextrinu a 1 mol indomethacinu. Subakutní toxicita získaného produktu se zkouší stejným způsobem jako u komplexu 2 : 1. Výsledky zkoušek jsou popsány níže.
Zkouška resorpce hladových krys bylo rozděleno do 3 skupin. První skupině bylo podáno 5 mg indomethacinu, druhé skupině byl podán cyklodextrinový komplex, obsahující 5 mg indomethacinu a třetí skupině (kontrolní) byla podána pouze voda. Po určité době byla 3—3 zvířatům oddělena hlava a nechala se vykrvácet. Sérum bylo odděleno od krve a obsah indomethacinu stanoven plynovou chromatografií, jak popsáno v článcích W. G. Perry; J. Chromatogr., 89, 110 (1974; Hellebey E.: J. Chromatogr., 117, 167 (1976).
Výsledky jsou znázorněny v obr. 2, kde je hladina indomethacinu v krvi, vyvolaná indomethacinem nebo cyklodextrin-indomethacinem o molovém poměru 2 : 1 (množství podaného indomethacinu je v obou případech 5 mg), vynesena proti době uplynulé po podání. Jak je zřejmé z obrázku, zajišťuje indomethacin, podaný ve formě komplexu, vyšší hladinu během celé doby, než vodný indometliacin. V obr. znamená CD+IND = komplex připravený podle příkladu 1, IND = indomethacin.
Zkouška ochranného účinku v těhotenství indomethacinu a 3-cyklodextrin-indomethacinového komplexu u krysy s rektomizovaným vaječníkem
Zkoušená sloučenina:
/З-cyklodextrin-indomethacinový komplex o molovém poměru 2 : 1
Referenční látka:
indomethacin
Zkušební zvíře:
samice krysy o průměrné tělesné hmotnosti 308 g z plemene 18CFY
Ošetření:
Vaječník byl zvířatům vyjmut 17. den březosti a zvířata byla umístěna jednotlivě v klecích. 6. zvířatům bylo podáno perorálně
1.25 mg/kg tělesné hmotnosti indomethacinu suspendovaného ve vodě 18. den březosti a 6 zvířatům byl podán perorálně komplex, obsahující stejné množství indomethacinu, rovněž suspendovaného ve vodě.
zvířat bylo kontrolních.
19. a 20. den březosti ráno bylo ošetření opakováno, takže všechna zvířata obdržela
6.25 mg/kg tělesné hmotnosti indomethacinu a komplexu se stejným obsahem indomethacinu.
Výsledky:
Zvířata byla pitvána 21. den březosti ráno. Počet potratů byl stanoven z počtu implantací do dělohy a počtu plodů zbylých v děloze. V průměru u 16,1 % kontrolních zvířat zastaly všechny plody naživu. Dvě ze šesti zvířat měla 100%ní potrat. U zvířat ošetřených indomethacinem zůstalo 58,8 % všech plodů a u zvířat ošetřených komplexem 66,7 procent všech plodů naživu. Při porovnání s kontrolou v obou případech ošetření indomethacinem i komplexem vzrostlo významně procento udržených plodů, avšak při porovnání indomethacinu s komplexem se neukázal žádný výrazný rozdíl v účinku.
Farmakologické zkoušky
Farmakologické zkoušky protizánětlivé účinnosti
Zkoušená sloučenina:
β-cyklodextrin-indomethacinový komplex o molovém poměru 2 : 1
Referenční sloučenina: indomethacin
Použitá zvířata:
Protizánětlivý účinek byl zkoušen na samicích krysy z plemene CFY, pro každou látku a dávku bylo použito 10—10 zvířat.
Na počátku zkušební série byla použita zvířata stará 4 až 5 týdnů o průměrné tělesné hmotnosti 90—110 g. V sérii zkoušek bylo v kontrolní skupině použito rovněž 10 zvířat.
Ošetření:
Protizánětlivý účinek byl zkoumán v krátkodobé zkoušce. Zvířatům byla podána perorálně zkoumaná sloučenina a referenční indomethacin ve formě suspenze, připravené v l°/oní suspenzi methylcelulosy, pomocí jícnové sondy.
Ošetřeným i neošetřeným zvířatům bylo podáno 0,1 ml na zvíře 0,5%ního roztoku Karagenu, vyvolávajícího zánět.
Dávky:
Jcyklodextrin-indomethacinový komplex byl podáván v dávkách 8,06, 16,12, '24,18, 32,24 a 40,3 mg/kg indomethacin v dávkách 1, 2, 3, 4 a 5 mg/kg, /^-cykkc^o^e^e^ti^ii^-^ii^domiBthacinový komplex obsahoval 12,4 % indomethacinu. 1 mg indomethacinu je ekvivalentní 8-,06 miligramů komplexu a shora uvedené dávky byly podány pro lepší srovnatelnost. Kontrolní skupině byla podávána perorálně C0/oní suspenze methylcelulosy.
Postup:
Zkouška protizánětlivého účinku byla provedena na krysách hladovějících 16 hodin.
Ošetření:
Protizánětlivé látky byly podávány zkušebním zvířatům perorálně, karagenem, vyvolávající zánět, byl podáván subplantárně a každému zvířeti byl podáván perorálně 1 ml vlažné vody. 3 hodiny po ošetření byla zvířata usmrcena a stanovena váha oddělené nohy neošetřené i ošetřené karagenem. Amputace byla provedena nad metakarpem.
Vyhodnocení:
Byl vypočten váhový rozdíl ošetřené a neošetřené nohy stejného zvířete. Přírůstek váhy kontrolní skupiny položen jako 100 % a výsledky ošetřené skupiny byly porovnány s výsledky kontrolních zvířat.
Protizánětlivý účinek v případě zvířat ošetřených různými dávkami J-cyklodextrin-indom^thacinového komplexu a indomethacinem byl propočten v procentech. Získané výsledky jsou shrnuty v obr. 3.
Podle výsledků porovnávacích zkoušek účinku p-cyklodextrinu-indomethacinového komplexu a indomethacinu při akutním zánětu není výrazný rozdíl v protizáněHivém účinku obou molekul.
Pronzánětlivý účinek stoupá úměrně s dávkou a účinek se posouvá ve prospěch komplexu. Indomethacin je lépe absorbován z komplexu, než je-li podáván samotný.
Výzkum rychlosti, s jakou sloučenina · přestává. působit a doby trvání účinku
Zkoumaná sloučenina, referenční látka, zvířata, ošetření, metoda zkoumání jsou stejné jak popsáno nahoře. Rozdíly jsou uvedeny níže.
V těchto sériích zkoušek byl proveden následující výzkum:
1. Současné podávání protizánětlivé látky s Karagenem, vyhodnocení po různé době (3, 6, 24 a 28 hodin po ošetření).
2. Karagenem byl podáván 1, 2 a 3 hodiny po podání pro^ánětl-ivé látky a výsledky byly hodnoceny po 3 hodinách. Zvvřata byla usmrcena etherem a zvážena amputovaná noha ošetřená i neošetřená karagenem. Nohy byly amputovány nad metakarpem.
Vyhodnocení:
Byl propočten váhový rozdíl neošetřené a ošetřené nohy stejného zvířete. Přírůstek váhy kontrolní skupiny byl položen jako 100 °/o, zánět a výsledky ošetřených skupin byly porovnány z touto kontrolou. Protizánětlivý účinek byl propočten v procentech a výsledky byly vyneseny v obr. 4 a 5.
1. Při zkouškách protizánětlivého prostředku spolu s karagenem ukazují výsledky, že protizánětlivý účinek lze pozorovat a vyhodnotit 3 a 6 hodin po podání karageninu, avšak po 24 a 48 hodinách účinek karagenu klesá takovou měrou, že výsledky nelze reálně hodnotit.
Podle výsledku zkoušek snižuje p-cyklodextrin-indomethacinový komplex zánětlivost mnohem účinněji než indomethacin a jeho účinek většinou neklesá 6 hodin po ošetření, zatímco v případě indomethacinu zánětlivost po 6 hodinách stoupá, místo aby klesala (obr. 5).
2. 1, 2 a 3 hodiny po podání protizáněHivého prostředku aplikovaný karagenem: .hodnocení 3 hodiny poté ukazuje, že protizánětlivý účinek p-cykloddxtrm-indomethacmového komplexu je vyšší než účinek indomethacinu a průběh křivek (obr. 4) ukazuje, že indomethacin vměstnaný v komplexu účinkuje jako protizánětlivý prostředek mnohem rychleji než indomethacin.
Z toho lze učinit závěr, že p-cyktodextrin-indomethacinový komplex působí rychleji a delší dobu než indomethacin.
Zkouška subakutní toxicity p-cyklodextrin-indomethacinového komplexu na kryse· (ulcerační zkouška)
Zkoušenou látkou je p-cykloddxtrm-indomethacinový komplex připravený podle příkladu 1 a referenční látkou . je indomethacin.
Zvířata:
Zkouška subakutní toxicity byla provedena na samcích a samicích, pocházejících z plemene CFY a každou látkou a každou dáv207742 kou bylo ošetřeno 10—10 zvířat samců i samic.
Na počátku výzkumu byla zvířata 7 týdnů stará a vážila 150 až 170 g. Zvířata byla chována za konstanthí teploty (22 až 24 °C) a za konstantní relativní vlhkosti (45 až 50 procent). Během ošetření měla zvířata normální stravu a pila vodu podle libosti.
Ošetření:
Subaktutní toxicita byla zkoušena 4 hodiny. Zvířata byla denně ošetřována ve stejnou denní dobu, ráno. Zkoumaná sloučenina a referenční látka byly podávány ve formě suspenze v l°/oní methylcelulose pomocí jícnové sondy. Kontrolní zvířata dostávala perorálně l°/oní suspenzi methylcelulosy. Přírůstek váhy zvířat a jejich klinických stav byl během ošetřování zaznamenáván týdně.
Dávky:
1. Kontrolní: l%ní suspenze methylcelulosy, 0,2 ml/100 g perorálně.
2. 40,3 mg/kg suspenze 3-cyklodextrin-indomethacinového komplexu perorálně.
3. 5,0 mg/kg suspenze indomethacinu.
Postup:
Zvířata byla ošetřována 28 dní.
1. Erose byla pozorována u 10 % samců ze skupiny ošetřované l°/oní suspenzí methylcelulosy.
2. 30 % samců ošetřovaných 40,3 mg/kg komplexu zahynulo 7. den a 30 % samic zahynulo 25. den.
3. 80 % samců ošetřovaných 5 mg/kg indomethacinu zahynulo 14. den a 60 % samic zahynulo 21. den.
Počet vředů a erosí, vztažených na zvířata v jednotlivých skupinách, je uveden v následující tabulce.
vřed erose
samci samice samci samice
kontrolní 0/10 0/10 1/10 0/10
40,3 mg/kg CD-IND 2/10 1/10 4/10 4/10
5,0 mg/kg IND 7/10 6/10 9/10 7/10
Velikost vředů nepřesáhla velikost špendlíkové hlavičky.
Přírůstek tělesné hmotnosti
Tělesné hmotnosti zaznamenávané týdně jsou shrnuty v následující tabulce. Výsledky ukazují, že přírůstek tělesné hmotnosti sam ců a samic, ošetřovaných zkoumanou a referenční sloučeninou, se výrazně neliší od kontroly. Hodnoty tělesné hmotnosti samic ošetřovaných 5 mg/kg indomethacinu podávají reálný obraz pouze od třetího týdne ošetřování, v důsledku velkého procenta uhynutí.
Průměrný přírůstek tělesné hmotnosti (g)
34 týdny
Samci
Kontrolní 152,5 196,5 240,5 276,5 300,5
40,3 mg/kg CD-IND 161,0 206,2 253,8 303,6 339,3
5,0 mg/kg IND 164,5 210,7 212,5 287,5 320,0
Samice
Kontrolní 154,5 183,0 209,0 222,0 241,0
40,3 mg/kg CD-IND 164,5 190,5 212,0 212,0 228,5
5,0 mg/kg IND 161,5 182,0 177,5 206,5 221,2
Následující zkoušky dokazují, že vytvoření komplexu o molovém poměru 1 : 1 nesnižuje škodlivé vedlejší účinky indomethacinu mg komplexu o molovém poměru 1 : 1, připraveného jak shora popsáno, je ekvivalentní 5 mg indomethacinu. Jako referenční sloučeniny bylo použito čistého indomethacinu.
Zvířata: zkoušky subakutní toxicity byly provedeny na samcích a samicích krys Long-Evansova plemene, pro každou zkoušenou látku bylo ošetřeno 10—10 zvířat jak samců tak samic. Na začátku zkoušky byla zvířata stará 7 týdnů a měla průměrnou hmotnost 140 až 160 g. Zvířata byla chována za konstantní teploty (22 až 24°C) a za konstantní relativní vlhkosti (45 až 50 %). Během ošetřování měla zvířata normální stravu a. pila vodu podle libosti.
Ošetření: Zkouška subakutní toxicity odpovídá období 4 týdnů ošetřování. Zvířata byla ošetřena denně ve stejnou dobu ráno. Komplex o molovém poměru 1:1a referen ční látka byly podávány ve formě suspenze v l%ní methylcelulose pomocí jícnové sondy. Zvířata kontrolní skupiny dostávala 1procentní methylcelulosu perorálně. Přírůstek tělesné hmotnosti a klinický stav byly zaznamenány během ošetřování týdně.
Dávky:
Zvířata byla ošetřována 28 dní. 29. den byla živá zvířata usmrcena etherem a žaludek a dvanácterník preparovány. Rovněž žaludek a dvanácterník zvířat uhynulých během ošetření byly preparovány.
V každém případu byly makroskopicky zkoumány žaludeční sliznice, žluč a střeva a stanoven počet vředů a erosí.
Výsledky zkoušek:
Uhynutí ošetřených zvířat a počet vředů shledaných u každé skupiny, vztažený na počet ošetřených zvířat v každé skupině, je uveden v následujících tabulkách.
Uhynutí
7. den 14. den 21. den 28. den
samci samice samci samice samci samice samci samice
kontrola 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10
komplex 1 · 1 5/10 1/10 7/10 2/10 7/10 3/10 9/10 9/10
16 mg/kg Indome- 4/10 1/10 4/10 2/10 5/10 3/10 6/10 6/10
thacin
Vředy a. erose
Skupina Erose Vředy
samci samice samci samice
Kontrola 3/10 2/10 0/10 0/10
komplex 1 : 1 16 mg/kg 10/10 10/10 9/10 9/10
Indomethacin 10/10 10/10 8/10 7/10
Velikost vředů nepřesáhla velikost špendlíkové hlavičky.
Přírůstek tělesné hmotnosti byl zaznamenáván týdně, avšak k velkému uhynutí samců a samic ošetřených 16 mg/kg komplexu 1: 1 . a 5 mg indomethacinu není hodnocení reálné.
Klinické symptomy: .
Počátkem třetího dne ošetřování byly pozorovány symptomy zpomaleného pohybu a deprese u zvířat ošetřených 5 mg/kg indomethacinu a 16 mg/kg komplexu 1: 1. Tyto příznaky byly pozorovány až do uhynutí zvířat, popřípadě až do 28. dne ošetřování.
Souhrn:
U 90 % samců a samic ošetřených 16 mg/ /kg 3-cyklodextrin-indomethacinového komplexu 1 : 1 byl zjištěn vřed.
Podle výsledku těchto zkoušek vzrostl škodlivý vedlejší účinek indomethacinu v případě komplexu 1 : 1. Žádoucí účinek inhibování vzniku vředů vykazuje pouze komplex 2 : 1.
Příklad 2
30%ní suspenze škrobu se ochladí na 80 °C po zmazovatění při 120 °C, přidá se 0,2 procenta hmot, «-amylasy a směs se částečně hydrolyzuje 20 minut. Hydrolyzát se sterilu207742
ÍB je a přidá 5 jednotek/g škrobového cyklodextrin-transglukosylasového enzymového preparátu za ochlazení na 50 °C. Poté se přidá po 4 hodinách 5 % obj. toluenu. V konverzi se pokračuje 2 až 7 dnů a tím se dosáhne optimálního výtěžku cyklodextrinu. Produkt konverze se zředí vodou na dvojnásobný objem, povaří k inaktivaci enzymu a přidá 50 % obj. 96%níh.o ethanolu při 70 °C. Takto získaná sraženina se ochladí na 40 °C a sfiltruje. K filtrátu se přidá acetonový roztok indomethacinu, přičemž se počítá s tím, že asi 70 % sušiny sestává z /J-cyklodextrinu. Cyklodextrin-indomethacinový komplex se krystaluje za míchání a pozvolného ochlazení 6 hodin a po stání 24 hodin při 0':°C. Komplex je v podstatě totožný s komplexem popsaným v příkladu 1. Rozdíl spočívá v tom, že obsahuje 5 až 10 % látek odlišných od /l-cyklodextrinu, vztaženo na sušinu a to částečně a částečně lineární dextriny. Tyto složky neruší použitelnost produktu, pouze indomethacln nevměstnaný do komplexu se musí odstranit promytím organickým rozpouštědlem, jak je popsáno v příkladu 1. Konečný produkt obsahuje rovněž v tomto případě 14 % indomethacinu.

Claims (7)

  1. vynalezu
    1. Způsob výroby inklusního komplexu cyklodextrinu a kyseliny l-(p-chlorbenzoylj-5-methoxy-2-methylindol-3-yloctové v molovém poměru 2 : 1, vyznačující se tím, že se uvedou v reakci 2 moly a- nebo ^-cyklodextrinu s 1 molem kyseliny l-(p-chlorbenzoyll-
    -5-methoxy-2-methylindol-3-yloctové za ohřevu v přítomnosti organického rozpouštědla, rozpouštějícího uvedenou kyselinu a inertního vůči cyklodextrinu, a vzniklý komplex se izoluje.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě 50 až 100 °C, zejména 60 až 80 °C.
  3. 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačený tím, že se jako organického rozpouštědla použije alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, ketonu nebo etheru.
  4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se jako organického rozpouštědla použije methanolů, ethanolu, acetonu, diethyletheru nebo tetrahydrofuranu.
  5. 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se uvede v reakci vodný roztok cyklodextrinu s roztokem kyseliny l-[p-clilorbenzoyl) -5-methoxy-2-methylindol-3-yloctové v organickém rozpouštědle.
  6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se působí cyklodextrinasovým enzymem a roztokem kyseliny l-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yloctové v organickém rozpouštědle na vodný roztok částečně hydrolyzovaného škrobu.
  7. 7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačený tím, že se inklusní komplex ' cyklodextrinu a kyseliny l- (p-chlorbenzoyl --5-methoxy-2-methylindol-3-yloctové o molovém poměru 2 : 1 odděluje ochlazením reakční směsi.
CS79445A 1978-01-27 1979-01-19 Method of makingthe inclusion complex of the cyclodextrin and acid 1-/p-chlorbenzoyl/-5-methoxy-2-methylind-3-yl-vinegar CS207742B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78CI1803A HU176215B (en) 1978-01-27 1978-01-27 Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS207742B2 true CS207742B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=10994689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS79445A CS207742B2 (en) 1978-01-27 1979-01-19 Method of makingthe inclusion complex of the cyclodextrin and acid 1-/p-chlorbenzoyl/-5-methoxy-2-methylind-3-yl-vinegar

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4228160A (cs)
JP (1) JPS54117018A (cs)
AT (1) AT360554B (cs)
AU (1) AU518750B2 (cs)
BE (1) BE873725A (cs)
CA (1) CA1119115A (cs)
CH (1) CH638819A5 (cs)
CS (1) CS207742B2 (cs)
DD (1) DD141312A1 (cs)
DE (1) DE2902297A1 (cs)
DK (1) DK154977C (cs)
ES (1) ES477181A1 (cs)
FI (1) FI65441C (cs)
FR (1) FR2415631A1 (cs)
GB (1) GB2016499B (cs)
HU (1) HU176215B (cs)
IL (1) IL56309A (cs)
IT (1) IT1118282B (cs)
NL (1) NL7808792A (cs)
NO (1) NO146637C (cs)
PL (1) PL117208B1 (cs)
SE (1) SE445353B (cs)
SU (1) SU915807A3 (cs)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2606074A (en) * 1946-08-21 1952-08-05 Edward H Ackermann Air distributing nozzle
US4352793A (en) * 1979-04-26 1982-10-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Pharmaceutical composition comprising bencyclane fumarate and cyclodextrin
DE2947742C2 (de) * 1979-11-27 1986-04-03 Koch, Jürgen, Dr., 2000 Hamburg Arzneimittel, enthaltend β-Cyclodextrin
HU184066B (en) * 1979-12-28 1984-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Plant growth regulating substance and process for preparing such compound
HU181733B (en) * 1980-08-07 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing sorbents containing cyclodextrin on cellulose base
HU182217B (en) * 1980-10-17 1983-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing inclusive complexes of cyclodextrines and strong inorganic oxyacids
JPS5830032B2 (ja) * 1981-02-18 1983-06-27 呉羽化学工業株式会社 ビフイダス菌の増殖剤
HU183430B (en) * 1981-05-12 1984-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride
JPS58177949A (ja) * 1982-04-12 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ランカシジン群抗生物質包接化合物
US4425336A (en) 1982-05-24 1984-01-10 Key Pharmaceuticals, Inc. 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-dihydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-beta-phenethylamine cyclodextrin complexes
JPS5920230A (ja) * 1982-07-19 1984-02-01 チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト ピルプロフエン含有薬剤
HU190818B (en) * 1982-11-09 1986-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for producing complexes of piperonyl-butoxide-cyclodextrin
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
US4502930A (en) * 1983-06-27 1985-03-05 Agency Of Industrial Science & Technology Method for manufacture of 7-substituted quadricyclene-cyclodextrin inclusion compound
JPS6025967A (ja) * 1983-07-21 1985-02-08 Eisai Co Ltd トリパミド包接化合物
US4675395A (en) * 1984-03-14 1987-06-23 Seiwa Technological Laboratories Limited Cyclodextrin inclusion compound and process for its preparation
JPS60202115A (ja) * 1984-03-27 1985-10-12 Ichiro Shibauchi エポキシ樹脂用硬化剤
DE3427787A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Wirkstoffkomplexe von 5-methoxy-2((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl)-1h-benzimidazol mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
YU43290B (en) * 1986-11-13 1989-06-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing inclusioned complex of ibuproxane with beta-cyclodextrine
IT1204725B (it) * 1987-06-17 1989-03-10 Edmond Pharma Srl Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine
US4885275A (en) * 1987-10-15 1989-12-05 Eli Lilly And Company Vancomycin-HCL solutions and the lyophilization thereof
US5017566A (en) * 1987-12-30 1991-05-21 University Of Florida Redox systems for brain-targeted drug delivery
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
YU45837B (sh) * 1988-01-18 1992-07-20 LEK TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMIČKIH IZDELKOV d.d. Postopek za pripravo novega inkluzijskega kompleksa nikardipina oz. njegovega hidroklorida z beta-ciklodekstrinom
DE3809808A1 (de) * 1988-03-23 1989-10-05 Hexal Pharma Gmbh & Co Kg Feste, insbesondere festorale und rektale, etofenamat enthaltende arzneimittel
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
CA2013485C (en) * 1990-03-06 1997-04-22 John Michael Gardlik Solid consumer product compositions containing small particle cyclodextrin complexes
US5384186A (en) * 1990-05-09 1995-01-24 The Proctor & Gamble Company Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes
US5246611A (en) * 1990-05-09 1993-09-21 The Procter & Gamble Company Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes
US5139687A (en) * 1990-05-09 1992-08-18 The Proctor & Gamble Company Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes
JPH07583B2 (ja) * 1990-11-21 1995-01-11 北海道糖業株式会社 水溶性五環性トリテルペン包接化合物及びその製造方法並びにそれを利用した食品、飲料、口腔用組成物
US5321014A (en) * 1991-06-28 1994-06-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Molecular encapsulation and delivery of alkenes alkynes and long chain alkanes, to living mammalian cells
US20040014695A1 (en) * 1992-06-19 2004-01-22 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US5602112A (en) * 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US5403828A (en) * 1992-08-13 1995-04-04 American Maize-Products Company Purification of cyclodextrin complexes
WO1995032737A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition
ZA959469B (en) * 1994-11-15 1996-05-15 South African Druggists Ltd Pharmaceutical composition
US5744154A (en) * 1995-09-06 1998-04-28 Laboratoire Chauvin S.A. Ready-to-use indomethacin-based eye lotion
US5824668A (en) * 1996-11-07 1998-10-20 Supergen, Inc. Formulation for administration of steroid compounds
US5942501A (en) * 1996-08-16 1999-08-24 Collaborative Laboratories, Inc. Cyclodextrin derivative complex
US6287603B1 (en) 1999-09-16 2001-09-11 Nestec S.A. Cyclodextrin flavor delivery systems
US20020176842A1 (en) * 2001-04-09 2002-11-28 Lyn Hughes Extended release of active ingredients
KR100473716B1 (ko) * 2002-03-27 2005-03-08 주식회사 참 존 7-디하이드로콜레스테롤 및 사이클로덱스트린의 포접복합체, 이를 포함하는 화장료 조성물 및7-디하이드로콜레스테롤의 안정화방법
BRPI0611925A2 (pt) * 2005-06-13 2010-10-13 Cargill Inc complexos de inclusão de ciclodextrina e métodos de preparação dos mesmos
WO2006137958A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 Cargill Incorporated Cyclodextrin inclusion complexes and methods of preparing same
US20070010485A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010486A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010487A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070009532A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar
US20070010466A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer
BRPI0621778A2 (pt) * 2006-06-13 2011-12-20 Cargill Inc complexos de inclusão de ciclodextrina de partìcula grande e métodos de preparar os mesmos
EP2049083A2 (en) * 2006-12-27 2009-04-22 Cargill, Incorporated Stabilisation by preparing cyclodextrin inclusion complexes
US20080283693A1 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 Evans Michael J F Propulsion apparatus and system
WO2009144927A1 (ja) * 2008-05-27 2009-12-03 富士フイルム株式会社 薬剤含有組成物
FR2989001B1 (fr) * 2012-04-06 2017-07-21 Centre Nat Rech Scient Microparticules et nanoparticules constituees de polysaccharides hydrophobises et d'une alpha-cyclodextrine
PL3411047T3 (pl) * 2016-02-04 2021-11-15 Czap Research And Development, Llc Nośniki kompleksów inkluzyjnych cyklodekstryn o kontrolowanym uwalnianiu i stratyfikowane
CN107158403B (zh) * 2017-05-18 2020-09-08 宁夏蓝博思化学技术有限公司 异甘草素-环糊精或环糊精衍生物包合物及组合物及制备方法及用途
CN107184989B (zh) * 2017-05-18 2020-09-08 宁夏蓝博思化学技术有限公司 甘草素-环糊精或环糊精衍生物包合物及组合物及制备方法及用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2959580A (en) * 1956-10-17 1960-11-08 Univ Minnesota Formation of inclusion compounds
US3061444A (en) * 1960-10-07 1962-10-30 Gen Foods Corp Inclusion compounds incorporating edible juice constituents
DE1795543C3 (de) 1961-03-22 1980-06-04 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (V.St.A.) Indolyl-(3)-alkancarbonsaure-niedrig alkylester
US4054736A (en) * 1970-06-10 1977-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin

Also Published As

Publication number Publication date
FR2415631A1 (fr) 1979-08-24
FR2415631B1 (cs) 1981-12-24
JPS54117018A (en) 1979-09-11
ATA59179A (de) 1980-06-15
DE2902297C2 (cs) 1989-02-09
AU4367179A (en) 1979-08-02
CA1119115A (en) 1982-03-02
NL7808792A (nl) 1979-07-31
NO790261L (no) 1979-07-30
SE445353B (sv) 1986-06-16
FI790198A (fi) 1979-07-28
IL56309A (en) 1981-09-13
AT360554B (de) 1981-01-26
PL213015A1 (pl) 1979-12-17
PL117208B1 (en) 1981-07-31
DE2902297A1 (de) 1979-08-02
NO146637B (no) 1982-08-02
AU518750B2 (en) 1981-10-15
DK154977C (da) 1989-06-12
BE873725A (fr) 1979-05-16
SU915807A3 (en) 1982-03-23
ES477181A1 (es) 1979-10-16
SE7900479L (sv) 1979-07-28
DD141312A1 (de) 1980-04-23
IT1118282B (it) 1986-02-24
IT7967050A0 (it) 1979-01-11
DK35079A (da) 1979-07-28
DK154977B (da) 1989-01-16
NO146637C (no) 1982-11-10
FI65441C (fi) 1984-05-10
US4228160A (en) 1980-10-14
GB2016499B (en) 1982-07-28
HU176215B (en) 1981-01-28
FI65441B (fi) 1984-01-31
GB2016499A (en) 1979-09-26
CH638819A5 (de) 1983-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS207742B2 (en) Method of makingthe inclusion complex of the cyclodextrin and acid 1-/p-chlorbenzoyl/-5-methoxy-2-methylind-3-yl-vinegar
US4489065A (en) Chondroitin drug Complexes
US5399700A (en) Method for preparing enteric-coated oral drugs containing acid-unstable compounds
EP0089938B1 (en) Compositions for therapeutic or diagnostic use containing oligosaccharides
EP0091782B1 (en) Inclusion compound of lankacidin-group antibiotic and use thereof
US4518588A (en) Process for the preparation of an inclusion complex of N-(1--phenylethyl)-3,3-diphenylpropylamine and the hydrochloride thereof respectively with cyclodextrin
PT91563A (pt) Process for the preparation of cyclodextrin derivatives and inclusion complexes containing cyclodextrin derivatives
NZ288150A (en) Nimesulide(n-(4-nitro-2-phenoxyphenyl)methanesulphonamide) salt with l-lysine; complexes with cyclodextrins; pharmaceutical compositions
EP0422497B1 (en) Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU609999B2 (en) Bismuth (phosph/sulf)ated saccharides
US4935406A (en) Use of bismuth (phosph/sulf)ated saccharides against Camplyobacter-associated gastrointestinal disorders
EP0477315B1 (en) Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP0338092A1 (en) Anti-hiv agent
US4009264A (en) Complexes of polysaccharides or derivatives thereof with reduced glutathione and process for preparing said complexes
JP2766303B2 (ja) グリコサミノグリカンで修飾されたスーパーオキシドジスムターゼ及びその製造法
US3870792A (en) Certain dihydrophthalizines for treating hemorrhage and thrombosis
JP3942740B2 (ja) アミノ酸誘導体・オキソバナジウム（ｉｖ）錯体
EP0073834B1 (en) Water-soluble cholesterol derivatives
JPH0546360B2 (cs)
US3903269A (en) Cholinomimetic compositions containing a polymer derivative of 1-methyl-5-{8 5-oxo-4-ethyl-tetrahydrofuryl-(3)-methyl{9 -imidazole with cellulose glycolic acid
US20110212907A1 (en) Hexadecasaccharides with antithrombotic activity, including a covalent bond and an amino chain
JPH04136001A (ja) β―シクロデキストリン・スルホンアミド誘導体のポリ硫酸エステル及びその製法
JP2000248258A (ja) 金属配位能を有する糖誘導体から成るゲル化剤
JPH1129465A (ja) 抗潰瘍剤
JPS6216930B2 (cs)