CH638819A5 - Inklusionskomplex des cyclodextrins mit indomethacin und verfahren zur herstellung des komplexes. - Google Patents

Inklusionskomplex des cyclodextrins mit indomethacin und verfahren zur herstellung des komplexes. Download PDF

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Description

Die Erfindung betrifft einen neuen Inklusionskomplex von Cyclodextrin mit Indomethacin und ein Verfahren zur Herstellung des neuen Komplexes.
Es ist bekannt, dass Cyclodextrin mit anderen Molekülen, die eine geeignete Grösse und Polarität besitzen, Inklusionskomplexe bilden [J. Pharm. Sei., 64,1585 (1975)]. Die Cyclo-dextrine oder Schardinger-Dextrine sind Cycloamylosen oder Cycloglukane oder cyclische Oligosaccharide, deren bekannteste Vertreter das aus 6 Anhydro-glukopyranos Einheiten bestehende a-Cyclodextrin und das aus 7 Anhydro-glukopyranos Einheiten bestehende ß-Cyclodextrin sind.
Es ist weiterhin bekannt, dass l-(p-Chlor-benzoyl)-5-me-thoxy-2-methyl-indol-3-yl-Essigsäure (Indomethacin) ein entzündungshemmendes Arzneimittel ist, welches den Nachteil hat, dass es als Nebenwirkung eine Geschwürbildung hervorruft (britische Patentschrift Nr. 997,638). Diese Verbindung zeigt ausserdem eine schwangerschaftprotektive Wirkung, auch bei dieser Verwendung ist die geschwürbildende Nebenwirkung ein grosser Nachteil.
Es wurde nun ein Inklusionskomplex von Cyclodextrin mit Indomethacin in einem molaren Verhältnis von etwa 2:1
erfunden, der überraschend die geschwürbildende Nebenwirkung des Indomethacins nicht aufweist, und gleich intensiv wirksam als entzündungshemmendes und schwangerschaft-protektives Mittel ist.
Die Gegenwirkung von den Cyclodextrinen und Indomethacin wurde von Hama, Nambu und Nagai (Chem. Pharm. Bull. 23, 1205 [1975]) untersucht. Sie haben beobachtet, dass wenn die Konzentration von dem Cyclodextrin in einer wässrigen Lösung erhöht wird, so erhöht sich auch die Löslichkeit des Indomethacins. Die ursprüngliche Löslichkeit von 3,5 x 10"4 Mol/1 bei 35°C konnte auf 9,8 x 10"4 Mol/1 erhöht werden, die steigernde Wirkung ist also 2,8-fach.
Es wurde auch offenbart, dass das Indomethacin in einer wässrigen Lösung in Gegenwart von Glukose schnell, in Gegenwart von a-Cyclodextrin dagegen langsam hydroly-siert und dass ß-Cyclodextrin die Hydrolyse hemmt.
Kurozumi, Nambu und Nagai (Chem. Pharm. Bull. 23, 3062 [1975]) versuchten den Cyclodextrin-Indomethacin-Komplex herzustellen. Nach einer der ausprobierten Methoden wurden 100 ml einer Lösung von 10"3 Mol Cyclodextrin mit 20 ml einer Äther-Lösung von 3 x 103 Indomethacin bei Raumtemperatur 24 Stunden geschüttelt und das Produkt wurde nach Kühlen auf 2°C kristallisiert. Das ausgeschiedene Produkt enthielt überhaupt kein Indomethacin, sondern nur reines ß-Cyclodextrin. In dem erwähnten Artikel wurde die obige Erfahrung so erklärt, dass der Hohlraum-Durchmesser des ß-Cyclodextrins nur 7-8 À, wogegen der Molekül-Durchmesser des ß-Cyclodextrins 8,5 Â ist, also zu gross um in den Hohlraum des ß-Cyclodextrins eingebaut werden zu können.
Man hat auch versucht den Komplex durch Liophilisie-rung herzustellen. Das Indomethacin war mit 28%-igem wässrigen Ammonium-hydroxid ins Ammonium-Salz überführt, dadurch im Wasser gelöst und eine äquimolare Menge des ß-Cyclodextrins wurde in Form einer wässrigen Lösung zugegeben, das Gemisch wurde gefroren und liophilisiert. Im erhaltenen Produkt konnte in Form eines Gemisches sowohl das Ausgangs-Indomethacin, wie die ganze Menge des Cyclodextrins nachgewiesen werden, das molare Verhältnis war also etwa 1:1 (im Artikel wurde ein molares Verhältnis Indomethacin : CD = 0,92:1 angegeben).
Die Autoren beziehen sich auf Röntgen-Diffraktions-Pulver-Diagramme um nachzuweisen, dass es im Falle eines l:l-Gemisches eigentlich um einen Komplex geht. Im Artikel werden die Röntgenstrahlbeugung-Pulverdiagramme des durch Kristallisation bzw. Liophilisierung des aus Ibufenac hergestellten Komplexes angegeben und aus diesen Diagrammen geht es eindeutig hervor, dass das Pulverdiagramm des liophilisierten ß-Cyclodextrins und das Diagramm des liophilisierten Ibufenac-ß-Cyclodextrins praktisch identisch sind, die dem amorphen Zustand entsprechen. Es ist allgemein bekannt, dass man durch Liophilisierung amorphe Pulver erhalten kann, die durch die Röntgenstrahlbeugung-Aufnahmetechnik keine signifikanten Kennwerte aufweisen.
Takeo und Kuge (Agric. Biol. Chem., 34,1787 [1970])
teilen auch mit, dass die getrockneten, wasserfreien Inklusionskomplexe des ß-Cyclodextrins immer gleiche Pulverdiagramme ergeben unabhängig davon mit was für einem Gastmolekül der Komplex gebildet wurde. Röntgenstrahlbeu-gungangaben sind also für die Feststellung der Komplexbildung von liophilisierten Stoffen nicht geeignet.
In dem oben erwähnten Artikel wurde also nicht die Herstellung des Indomethacin-Cyclodextrin Komplexes beschrieben, als Produkt wurde ein physikalisches Gemisch von Cyclodextrin und von dem Ammonium Salz des Indomethacins erhalten. Nach Erfahrungen können die Indome-thacin-Salze nicht in Inklusionskomplexe von Cyclodextrin
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Die obigen japanischen Autoren wollten also einen Komplex von einem molaren Verhältnis 1:1 herstellen, sie waren aber nicht erfolgreich.
Nach der vorliegenden Erfindung wird aus etwa 2 Molekülen von Cyclodextrin und einem Molekül Indomethacin ein Komplex hergestellt.
Indomethacin kann aus dem Standpunkt der Komplexbildung heraus als eine bifunktionelle Verbindung betrachtet werden, da ein Teil des Moleküls die p-Chlorphenylgruppe allein in den Hohlraum eines Cyclodextrins und ein anderer Teil des Moleküls, der die Carboxylgruppe enthält, in ein anderes Molekül des Cyclodextrins eingebaut werden kann. Die entsprechende Zusammensetzung des Komplexes wird auf Fig. 1 illustriert, wo die ausgehöhlten Scheiben das unten stehende Cyclodextrin darstellen. Das molare Verhältnis Cyclodextrin-Indomethacin in der Verbindung ist also 2:1. Man kann aber auch ein Produkt mit einem molaren Verhältnis 1:1 herstellen. In diesem Falle bindet sich der Cyclodextrin Ring nur an die p-Chlorphenylgruppe und die physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften des entstandenen Komplexes sind signifikant verschieden von den Eigenschaften des Komplexes mit einem molaren Verhältnis von 2:1. Die Bildung des Komplexes mit einem molaren Verhältnis von 1:1 vermindert nicht, im Gegenteil, sie steigert die schädlichen Nebenwirkungen des Indomethacins, wogegen die Bildung des 2:1-Komplexes diese Nebenwirkungen stark vermindert. Auch physikalisch-chemische Angaben unterstützen die Verschiedenheit der zwei Komplexe, so erhöht sich z. B. der Wert der Säuredissoziationskonstante (pKa) in beträchtlichem Masse durch den Einbau der 2 Cyclodextrin-Ringe.
Das Verfahren gemäss der Erfindung kann so durchgeführt werden, dass man eine wässrige Lösung des Cyclodextrins mit einer Lösung von Indomethacin in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt. Als inertes Lösungsmittel wird ein solches organisches Lösungsmittel verwendet, welches das Indomethacin löst und mit dem Cyclodextrin keinen stabilen Komplex bildet. Dazu sind Alkanole mit 1-3 Kohlenstoffatomen (z. B. Methanol oder Äthanol), Ketone (z. B. Aceton) oder Äther (z. B. Tetrahydrofuran oder Diäthyl-äther) geeignet. Die Reaktion kann bei 50-100°C, vorzugsweise bei 60-80°C durchgeführt werden. Die Reaktion kann nur unter Erhitzen vorgenommen werden, da in dem inneren Teil des Cyclodextrin-Hohlraumes nur durch Wasserstoff-Bindungen fixierte Wassermoleküle zu finden sind, deren Abspaltung nur durch die Erhöhung der Temperatur möglich ist. Die Reaktion spielt sich in einigen Stunden ab. Der gebildete Komplex wird bevorzugt durch Kühlen des Reaktionsgemisches und dann durch Filtrieren oder Zentrifugieren des ausgeschiedenen Komplexes isoliert.
Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird das Cyclodextrin aus in dem Reaktionsgemisch vorhydroli-sierter Stärke mit Cyclodextrinase-Enzym gebildet. Im Laufe des Prozesses wird die Stärke-Suspension bei erhöhter Temperatur ( 100-200°C) verkleistert und dann mit alpha-Amy-lase partiell vorhydrolysiert. Das Hydrolysat wird sterilisiert und man gibt Cyclodextrinase-Enzym z. B. Stärke-Cyclodex-trin-trans-Glycosylase-Enzym zu. Die Konversion wird bei 40-50°C 2-7 Tage lang geführt. Das so erhaltene cyclodex-trin-haltige Gemisch wird gegebenenfalls nach Verdünnung mit Wasser zwecks Inaktivisierung des Enzymes erhitzt und man gibt unter Erhitzen Alkohol zum Gemisch, die erhaltene Trübe wird abgekühlt, filtriert und man gibt die Lösung von Indomethacin im organischen Lösungsmittel zu dem Filtrat. Die inklusionskomplex-bildende Reaktion und die Isolierung des Produktes wird anch den oben angeführten
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Methoden durchgeführt. Das «molare Verhältnis von etwa 2:1» bedeutet eine Deviation nicht grösser als ± 10% also 2:0,9-1,1.
Der so hergestellte neue Cyclodextrin-Indömethacin-Inklusionskomplex kann durch bekannte Methoden durch Zugabe von inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen in pharmazeutisch verwendbare Formen formuliert werden. Die pharmazeutischen Präparate werden bevorzugt in Form von oral verabreichbaren Formulierungen, wie z. B.
Tabletten oder Kapseln hergestellt. Bei der Formulierung muss beachtet werden, dass der Indomethacin-Gehalt des Inklusionskomplexes etwa 15-20% beträgt. Eine der Komponenten des Inklusionskomplexes, das Cyclodextrin, ist ein günstiger Trägerstoff. Man kann bevorzugt eine weitere Menge des Cyclodextrins zur Ergänzung der Masse der Tablette verwenden und so verschiebt sich das Gleichgewicht der Komplexbildung in dem biologischen Medium - im Magen - noch mehr in die gewünschte Richtung, so wird die Wahrscheinlichkeit der geschwür-bildenden Wirkung noch kleiner.
Bei oraler Verabreichung beträgt die Dosis pro Tag (berechnet auf deren Indomethacin-Gehalt des Inklusionskomplexes) bevorzugt 25-200 mg/kg Körpergewicht und sie kann in einer Einzeldosis oder in mehreren Portionen im Laufe des Tages verabreicht werden.
Der neue Komplex nach der Erfindung besitzt zahlreiche physikalisch-chemische und therapeutische Vorzüge. So zeigt der Komplex unter Beibehaltung der entzündungshemmenden Wirkung des Indomethacins eine wesentlich schwächere geschwür-bildende Nebenwirkung, wodurch sich die entzündungshemmende und Schwangerschaft protektive Wirkung des Indomethacins wegen der wesentlichen Verminderung der schädlichen Nebenwirkung günstiger geltend machen kann. Die Löslichkeit des Komplexes ist von mehreren Grössenordnungen höher als die des Indomethacins. Resorptionsversuche zeigten, dass das Indomethacin,
welches in Form eines Komplexes verabreicht wurde, einen höheren Blutspiegel ergibt als das freie Indomethacin und auch die Resorption des Indomethacins aus dem Komplex ist effektiver als im Fall des freien Indomethacins.
Weitere Einzelheiten unserer Erfindung sind aus den folgenden Beispielen zu entnehmen ohne die Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Zur gesättigten wässrigen Lösung von 0,01 Mol ß-Cyclodextrin (11,35 g ß-Cyclodextrin werden im 110 ml Wasser gelöst) wird bei 70°C eine Acetonlösung des Indomethacins (1,78 g Indomethacin wird in 20 ml Aceton gelöst) unter ständigem Rühren zugegeben (2 Mol ß-Cyclodextrin : 1 Mol Indomethacin). Nach Vermischen der Lösungen wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden gekühlt und 12 Stunden in einem Kühlschrank gekühlt. Während Kühlen scheidet sich ein weisser, kristalliner Niederschlag aus, welcher filtriert, mit kaltem Aceton oder Äther gewaschen und über Phos-phorpentoxid getrocknet wird. Der Indomethacingehalt des Komplexes wird so bestimmt, dass der kristalline Stoff im Wasser durch mildes Erhitzen gelöst und mit Alkohol zersetzt wird. Der Komplex wird bei 320 nm photometriert. Indomethacingehalt des Komplexes: 14%, Molares Verhältnis ß-Cyclodextrin : Indomethacin = 1:0,46. Das aus dem Komplex freigesetzte Indomethacin und das ursprüngliche Indomethacin zeigen gleiche UV-Spektren.
Die Komplexbildung wurde durch die folgenden Beobachtungen bewiesen.
Löslichkeits-Prüfungen
Indomethacin sowie dessen Cyclodextrin-Komplex eines
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molaren Verhältnisses = 2:1 sind bei pH = 2 praktisch unlöslich im Wasser. Der Komplex löst sich bei pH = 4 um 33%, bei pH = 6 um 112%, bei pH = 7 um 223% und bei pH = 8 um 1000% besser als das Indomethacin. Es wurde durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen, dass das Indomethacin unter solchen Umständen nicht zersetzt wurde.
Ein wesentlicher Unterschied erscheint im IR-Spektrum des Indomethacins, des ß-Cyclodextrins und im Inklusionskomplex der beiden von einem molaren Verhältnis = 2:1. Die 1618 cm-1 Bande, die auf die p-Chlorarylgruppe charakteristisch ist, verschwindet im Komplex.
Die Aufnahme eines Röntgen-Pulverdiagrammes zeigte, dass das für das Cyclodextrin charakteristische, bei 2 8 = 10° erscheinende intensive Maximum im Komplex auf 2 0 = 10,5° verschoben ist. Nach dem Artikel: Chem. Pharm. Bull. 23,3062 (1975), zeigt das Röntgen-Pulverdiagramm des durch Liophilisierung hergestellten Cyclodextrin-Indome-thacin-Gemisches keine signifikanten Kennwerte.
Diffusions-Prüfungen
Die zwei Seiten einer Diffusionszelle werden durch eine halb-permeable Membran getrennt. In eine Hälfte der Zelle wird Indomethacin in einem Puffer von pH = 7 und in die andere Hälfte nur reines Puffer gelegt. Nach vier Stunden bei Raumtemperautr verteilt sich das Indomethacin zwischen den 2 Zellenseiten in 50:50%, das Gleichgewicht setzt ganz ein. Falls auf die eine Seite die gleiche Indomethacin-Puffer-Lösung, auf die andere Seite eine Lösung von ß-Cyclodextrin in dem gleichen Puffer gelegt wird, dann wird auf der ß-Cyclodextrin-Seite mehr Indomethacin sein, als auf der • ursprünglichen Indomethacin-Seite, da infolge der Komplexbildung das Cyclodextrin einen Teil des Indomethacins «durchpumpt».
Falls schon bei dem Ausgang eine Lösung des ß-Cyclodex-trin: Indomethacin = 2:1 Komplexes auf die eine Seite des Komplexes gelegt wird, und auf die andere Seite die leere Pufferlösung gegeben wird, dann wird nach 4 Stunden noch mehr als 70% des Indomethacins auf der Ausgangsseite zu finden sein, ein Gleichgewicht kann nur nach mehr als 10 Stunden erreicht werden.
Optische Rotation-Dispersions-Prüfungen
Cyclodextrin zeigt keine UV-Absorption, besitzt aber optische Rotation, Indomethacin dagegen zeigt UV-Absorp-tion, besitzt aber kein Chiralitätszentrum, so auch keine optische Rotation. Der Komplex in einem molaren Verhältnis 2:1 besitzt optische Rotation und UV-Absorption auch, wodurch im Bereich der ursprünglichen Absorptionsbanden induzierte Cotton-Effekte erscheinen. Cirkular-Dicroismus-Spektren beweisen, dass sogar in einer Lösung von 10-4 Mol 10-20% der Komponenten in assoziiertem Zustand vorliegt. Der Komplex ist also ziemlich stabil.
Dünnschichtchromatographische Prüfung
Auf Silicagel G Schichte wird unter Verwendung eines aus Chloroform : Äthanol : Aceton = 98:1,5:0,5 bestehenden Laufmittels ein Chromatogramm erhalten, welches mit einem Gemisch von 1 g p-Dimethylamino-benzaldehyd + 50 ml 36% Salzsäure + 50 ml Äthanol bespritzt wird. Der Rr-Wert des Indomethacins = 0,92, wogegen der Rf-Wert des Indome-thacin-Cyclodextrin-Komplexes von einem molaren Verhältnis von 2:1 nur 0,10 beträgt.
Bestimmung von pKa-Werten
In einem 1:1 -Gemisch von Wasser und Äthanol wurden 0,1 Mol/1 Kalium-Chlorid und 10'3 Mol/1 Indomethacin und ein 1:1 -Komplex des Cyclodextrins und Indomethacins und ein 2:1-Komplex des Cyclodextrins und Indomethacins bei 25°C
gelöst. Die Lösungen wurden bei Verwendung von Glaselektroden mit Natriumhydroxid titriert und die pK-Werte wurden bestimmt. Der pK-Wert des Indomethacins beträgt 5,39, der pK des Komplexes eines molaren Verhältnisses von 1:1 beträgt 5,43 (also identisch mit dem pK-Wert des Indomethacins), der pK-Wert des Komplexes eines molaren Verhältnisses 2:1 beträgt zu gleicher Zeit 5,54. Damit wird indirekt bewiesen, dass in dem l:l-Komplex der Cyclodextrin-ring relativ ferner von der Carboxylgruppe, also auf der p-Chlor-phenylgruppe zu finden ist, wogegen im 2:1 -Komplex beide Teile des Indomethacin-Moleküls in den Komplex eingeschlossen sind, der pk-Wert wird demzufolge höher,
also der saure Charakter wird verringert.
Die Wirksamkeit des 2:1 Indomethacin-Cyclodextrin-Komplexes bzw. der Mangel des Ulkus hemmendes Effektes des l:l-Komplexes wird in den folgenden biologischen Testen geprüft. Der Komplex eines molaren Verhältnisses 1:1 wurde nach Beispiel 1 hergestellt mit dem Unterschied, dass 1 Mol Cyclodextrin mit einem Mol Indomethacin umgesetzt wurde. Die subakute Toxizitätsprüfung des gebildeten Produktes wurde ebenso durchgeführt, wie bei dem 2:1-Komplex. Die Versuchsergebnisse sind untenstehend beschrieben.
Resorptions-Prüfung
72 Stunden hungernde Ratten wurden in drei Gruppen eingeteilt. Die erste Gruppe erhielt 5 mg Indomethacin per os appliziert, die zweite Gruppe erhielt 5 mg Indomethacin enthaltenden Cyclodextrin-Komplex, die dritte Kontrollgruppe erhielt nur Wasser. Nach einer bestimmten Zeit wurden 3-3 Tiere dekapitiert und verblutet. Das Serum wurde aus dem Blut isoliert und der Indomethacingehalt wurde durch Gaschromatographie durch die in den unten angegebenen Literaturstellen offenbarten Methoden bestimmt (W.G.
Perry: J. Chromatogr., 89,110/1974. Helleberg E.: J. Chro-matogr., 117,167/1976).
Die Ergebnisse sind in der Figur 2 zusammengefasst, wo der durch Indomethacin (5 mg) oder durch den Indome-thacin-(5 mg)-Cyclodextrin-Komplex = 2:1 hervorgerufene Blutspiegel an Ratte als Funktion der Zeit nach der Verabreichung illustriert wird. Nach der Abbildung wird durch die Verabreichung des Indomethacins in Form eines Komplexes ein ständig höherer Blutspiegel aufrechterhalten als in freier Form.
CD + IND = nach dem Beispiel 1 hergestellter Komplex IND = Indomethacin
Prüfung der Schwangerschaft protektiven Wirkung des Indomethacins und Indomethacin-Cyclodextrin-Komplexes an Ratten, deren Ovarium entfernt wurde
Test-Substanz: ß-Cyclodextrin: Indomethacin-Komplex mit 2:1 molarem Verhältnis
Referenz-Substanz: Indomethacin
Versuchstier, weibliche Ratte eines Durchschnittsgewichts von 308 g (18 CFY Stamm)
Behandlung:
Das Ovarium der Tiere wurde am 17. Tag der Schwangerschaft entfernt und die Tiere wurden in einzelne Käfige gelegt. 6 Tiere erhielten am 18. Tage der Schwangerschaft 1,25 mg/kg Körpergewicht im Wasser suspendierte Dosis des Indomethacins oral appliziert, weitere 6 Tiere erhielten eine dem gleichen Indomethacingehalt entsprchende Menge von dem ähnlicherweise im Wasser suspendierten Komplex, auch per os verabreicht.
Die Behandlung wurde in der Früh und am Abend des 19.
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und 20. Tages der Schwangerschaft wiederholt. Die Tiere erhielten insgesamt 6,25 mg/kg Körpergewicht Indomethacin, bzw. einen Komplex in einer dem gleichen Indomethacingehalt entsprechenden Menge.
Ergebnisse:
Die Tiere wurden am Morgen des 21. Tages der Schwangerschaft disseziert. Aus der Zahl der Implantationen im Uterus und aus der Zahl im Uterus gebliebenen Früchte konnte die Zahl der Fehlgeburten zwischen dem 17. und 21. Tage der Schwangerschaft festgestellt werden. Die Kontroll-Tiere behielten im Durchschnitt 16,1% der Leibesfrüchte. Unter 6 Tieren hatten 2 100%ige Fehlgeburt. Die mit Indomethacin behandelten Tiere behielten 58,8% und die mit dem Komplex behandelten Tiere behielten 66,7% aller Leibesfrüchte. Durch die Behandlung mit Indomethacin und mit dem Komplex wurde das Fruchtbehandlungsprozent gegenüber der Kontrolle wesentlich erhöht, die Wirkung miteinander verglichen war dagegen nicht sehr verschieden.
Pharmakologische Prüfungen
Pharmakologische Prüfung der entzündungshemmenden Wirkung
Test-Substanz: ß-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplex von einem molaren Verhältnis: 2:1
Referenz-Substanz: Indomethacin
Versuchstiere: Die entzündungshemmende Wirkung wurde an weiblichen Ratten aus dem CFY Stamm geprüft, jede Substanz und Dosis wurde an 10-10 Tieren appliziert.
Am Anfang der Prüfung waren die Tiere 4-5 Wochen alt, Durchschnittsgewicht: 90-110 g. In der Versuchsserie wurde auch eine Kontrollgruppe mit 10 Tieren verwendet.
Behandlung:
Die entzündungshemmende Wirkung wurde in einem akuten Test untersucht. Die Test-Substanz und das als Referenz-Substanz verwendete Indomethacin wurden in Form einer l%igen Methylzellulose-Suspension, durch eine Speisesonde oral appliziert. Aus der entzündunghervorrufender 0,5%iger Lösung wurde sowohl den behandelten wie den Kontrolltieren 0,1 ml/Tier Dosis verabreicht.
Dosis:
Der ß-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplex wurde in einer Dosis von 8,06-16,12-24, 18-32,24 mg/kg und das Indomethacin in einer Dosis von 1,2,3,4 und 5 mg/kg verabreicht.
Der Indomethacingehalt des ß-Cyclodextrin-Indometha-cin-Komplexes beträgt 12,4%. 1 mg Indomethacin ist mit 8,06 mg Komplex äquivalent, die obigen Dosen wurden also wegen der besseren Vergleichbarkeit appliziert. Die Kontrollgruppe erhielt l%ige Methylzellulose per os.
Die Untersuchung:
Die entzündungshemmende Wirkung wurde 16 Stunden an hungernden Ratten geprüft.
Die Behandlung:
Die entzündungshemmenden Substanzen wurden den Versuchstieren per os verabreicht, wonach das entzündungsher-vorrufende Carragenen subplantar und das lauwarme Leitungswasser oral verabreicht wurde. 3 Stunden nach der Behandlung wurden die Tiere exterminiert und das Gewicht der separierten mit Carragenen behandelten und unbehandelten Füsse gemessen. Die Füsse wurden über dem Meta-corpus vom Körper getrennt.
Auswertung:
Bei dem gleichen Tier wurde der Unterschied zwischen dem Gewicht des unbehandelten und behandelten Fusses berechnet. Die bei der Kontrollgruppe erhaltene Gewichtzunahme wurde als 100% genommen und die Ergebnisse der behandelten Gruppe wurden mit diesem Wert verglichen.
Im Falle der mit dem ß-Cyclodextrin-Indomethacin-Kom-plex und mit den verschiedenen Dosen des Indomethacins behandelten Tiere wurde die prozentuale entzündungshemmende Wirkung berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind der Fig. 3 zu entnehmen.
Aufgrund der Prüfungen wurde die Wirkung des ß-Cyclo-dextrin-Indomethacin-Komplexes und des Indomethacins in einer akuten Entzündung verglichen und kein wesentlicher Unterschied konnte in der entzündungshemmenden Wirkung der zwei Molekülen festgestellt werden. Die Wirkung ist im Falle beider Substanzen proportional mit der Dosis, die Wirkung ist in die Richtung des Komplexes verschoben. Das bedeutet, dass die Resorption des Indomethacins aus dem Komplex mit einem besseren Wirkungsgrad abläuft als im Falle, wenn das Indomethacin nicht im Komplex verabreicht wird.
Prüfung der Eintrittsgeschwindigkeit bzw. Wirkungsdauer der entzündungshemmenden Wirkung
Die Test-Substanz, die Referenz-Substanz, die Tiere, die Behandlung, die Dosen, die Prüfung selbst und die Behandlung sind wie bei der oben angeführten Prüfung der entzündungshemmenden Wirkung. Die Unterschiede sind wie folgt:
In der Test-Serie wurden die folgenden Untersuchungen durchgeführt.
1. Gleichzeitige Verabreichung des entzündungshemmenden Mittels und des Carragenens, Auswertung in verschiedenen Zeitpunkten (3,6,24 und 28 Stunden nach der Behandlung).
2. Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz 1,2 und 3 Stunden nach der Verabreichung des Carragenens und Auswertung 3 Stunden später.
Bei der Ablesung wurden die Tiere mit Äther exterminiert und das Gewicht der abgetrennten unbehandelten bzw. mit Carragenen behandelten Tierfüsse wurde gemessen. Die Abtrennung wurde über dem Metacorpus durchgeführt.
Auswertung:
Der Unterschied zwischen dem Gewicht des unbehandelten und behandelten Fusses eines Tieres wurde berechnet. Als 100%ige Entzündung wurde die Gewichtzunahme bei der Kontrollgruppe betrachtet und die Ergebnisse der behandelten Gruppen wurden damit verglichen. Die prozentuale entzündungshemmende Wirkung wurde bestimmt und die Ergebnisse sind auf Fig. 4 und 5 zu sehen.
1. Die Test-Ergebnisse der Prüfung, wo die entzündungshemmende Substanz und das Carragenen gleichzeitig verabreicht wurden, zeigen, dass die entzündungshervorrufende Wirkung erst nach 3,6 Stunden nach Eingabe des Carragenens ausgewertet sein kann, die Carragenen-Wirkung vermindert sich aber 24 und 48 Stunden danach so sehr, dass die Ergebnisse nicht real ausgewertet sein können. Aufgrund unserer Prüfungsergebnisse kann festgestellt werden, das der ß-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplex die Entzündung eher verminderte, als das Indomethacin und die Wirkung noch 6 Stunden nach der Behandlung fast gleich intensiv war, wogegen im Fall des Indomethacins 6 Stunden nach der s
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Behandlung die Entzündung eher intensiver als schwächer wurde. (Fig. 5)
2. 3 Stunden nach der Verabreichung des Carragenens, welches 1,2 und 3 Stunden nach der Eingabe der entzündungshemmenden Substanz appliziert wurde, ist aufgrund der Ablesung die entzündungshemmende Wirkung des ß-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplexes besser als die des Indomethacins und aus der Steilheit der Geraden (Fig. 4) geht hervor, dass das in den Komplex eingeschlossene Indomethacin schneller und länger wirkt, als das Indomethacin. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass der ß-Cyclodex-trin-Indomethacin-Komplex schnellerund länger die entzündungshemmende Wirkung ausübt, als das Indomethacin.
Subakute Toxizitäts-Prüfung mit dem ß-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplex an Ratten (Ulkus-Test)
Als Test-Substanz wurde der nach dem Beispiel 1 hergestellte ß-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplex und als Refe-renz-Substanz wude Indomethacin verwendet.
Versuchstiere:
Die subakute Toxizitäts-Prüfung wurde an Ratten beiderlei Geschlechts aus dem CFY Stamm durchgeführt, mit jeder Test-Substanz wurden 10 Tiere-10 Tiere in jedem Geschlecht behandelt. Am Anfang der Prüfung waren die Tiere 7 Wochen alt, Durchschnitts-Körpergewicht:
150-170 g.
Die Tiere wurden bei 22-24°C und bei ständiger relativer Luftfeuchtigkeit (45-50%) gehalten. Während der Behandlung erhielten die Tiere eine standarde Diät und verzehrten Wasser ad libitum.
Behandlung:
Die subakute Toxizitäts-Prüfung entspricht einer 4wöchigen Behandlungs-Periode. Die Tiere wurden täglich zu gleicher Zeit in der Früh behandelt. Die Test-Substanz und die Referenz-Substanz wurden in Form einer l%igen Suspension von Methylzellulose durch eine Speisesonde verabreicht.
Die Kontrollgruppe erhielt l%ige Methylzellulose per os.
Während der Behandlung wurde die wöchentliche Gewichtszunahme und der klinische Zustand der Tiere registriert.
Dosen:
1. Kontrolle: l%ige Methylzellulose-Suspension 0,2 ml/ 100 g per os.
2. 40,3 mg/kg ß-Cyclodextrin-Indomethacin p.o. Suspension
3. 5,0 mg/kg Indomethacin p.o. Suspension.
Prüfung: Die Tiere wurden 28 Tage behandelt.
1. Bei 10% der mit 1 %iger Methylzellulose behandelten männlichen Gruppe wurde eine Erosion beobachtet.
2. 30% der mit 40,3 mg/kg Komplex behandelten männlichen Tiere hat auf dem 7. Tag und 30% der weiblichen Tiere auf dem 25. Tage verendet.
3. 80% der mit 5 mg/kg Indomethacin behandelten männlichen Tiere, 60% der weiblichen Tiere hat auf dem 21. Tage verendet.
Die untenstehende Tabelle enthält die Zahl der in den einzelnen Gruppen beobachteten Geschwüre und Erosionen auf die Zahl der Tiere in der Gruppe bezogen.
Geschwür Erosion männlich weiblich männlich weiblich
Kontrolle 0/10 0/10 1/10 0/10
40,3 mg/kg CD-Ind 2/10 1/10 4/10 4/10 5,0 mg/kg Ind 7/10 6/10 9/10 7/10
Die Grösse der entstandenen Geschwüre übertraf nicht die Grösse eines Nadelkopfes.
Körpergewichtszunahme:
Die wöchentlich registrierten Körpergewichte sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Aus den Ergebnissen geht hervor, dass sich die Gewichtszunahme der mit der Test-Substanz und mit der Referenz-Substanz behandelten Tiere gegenüber der Kontrolle nicht wesentlich unterscheidet. Die Körpergewicht-Werte der mit 5 mg/kg Indomethacin behandelten männlichen und weiblichen Tiere geben wegen des hohen Verendungsprozentes nur bis zur dritten Woche der Behandlung ein reales Bild.
Durchschnittliche Gewichtszunahme (g)
0 12 3 4
(Woche)
Männlich
Kontrolle
152,5
196,5
240,5
276,5
300,5
40,3 mg/kg CD-Ind
161,0
206,2
253,8
303,6
339,3
5,0 mg/kg Ind
164,5
210,7
212,5
287,5
320,0
Weiblich
Kontrolle
154,5
183,0
209,0
222,0
241,0
40,3 mg/kg CD-Ind
164,5
190,5
212,0
212,0
228,5
5,0 mg/kg Ind
161,5
182,0
177,5
206,5
221,2
Mit dem folgenden Test wird es bewiesen, dass die Bildung eines Komplexes von einem molaren Verhältnis 1:1 die schädlichen Nebenwirkungen des Indomethacins nicht verringert.
16 mg eines nach der oben beschriebenen Methode hergestellten Komplexes von einem molaren Verhältnis 1:1 sind mit 5 mg Indomethacin äquivalent. Als Referenz-Substanz wird das reine Indomethacin verwendet.
Versuchstiere:
Die subakute Toxizitätsprüfung wird an männlichen und weiblichen Tieren aus dem Stamm Long-Evans durchgeführt, jede Test-Substanz wurde an 10-10 Tieren beiderlei Geschlechts geprüft. Am Anfang der Prüfung waren die Tiere 7 Wochen alt, und ihr Durchschnittsgewicht betrug 140-160 g. Die Tiere wurden bei 22-24°C und bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 45-50% gehalten. Während der Behandlung erhielten die Tiere eine standarde Diät und Wasser ad libitum.
Behandlung:
Die subakute Prüfung entspricht einer vierwöchigen Behandlungsperiode. Die Tiere wurden täglich zum gleichen Zeitpunkt in der Früh behandelt. Der Komplex des molaren Verhältnisses =1:1 und die Referenz-Substanz wurden in Form einer mit l%iger Methylzellulose hergestellten Suspen5
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sion durch eine Speisesonde verabreicht. Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten 1 %ige Methylzellulose per os. Während der Behandlung wurde die wöchentliche Gewichtzunahme und der klinische Zustand der Tiere registriert.
Dosen:
1. Kontrolle = 1 %ige Methylzellulose 0,2 ml/100 g per os
2. 1:1 Komplex 16 mg/kg per os Susp.
3. Indomethacin 5 mg/kg per os Susp.
1 mg Indomethacin ist mit 3,2 mg 1:1 Komplex äquivalent.
Untersuchung:
Die Tiere wurden 28 Tage untersucht. Die am 29. Tage noch lebenden Tiere wurden mit Äther exterminiert und der Magen und das Duodenum wurden auspräpariert. Ebenfalls wurden der Magen und das Duodenum der während der Behandlung verendeten Tiere auspräpariert.
5 In jedem Falle wurde die Schleimhaut des Magens, der Galle und des Darmes geprüft und die Zahl der möglichen Geschwüre und Erosionen bestimmt.
Versuchsergebnisse:
Die Verendung der mit den Test-Substanzen behandelten Tiere und die Zahl der in den einzelnen Gruppen gefundenen Geschwüre - bezogen auf die Zahl der in den einzelnen Gruppen behandelten Tiere - sind in den untenstehenden Tabellen zu finden.
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Lethalität
7.Tag 14. Tag 21. Tag 28. Tag männlich weiblich männlich weiblich männlich weiblich männlich weiblich
Kontrolle
0/10
0/10
0/10
1:1 Komplex 16 mg/kg
5/10
1/10
7/10
Indomethacin 5 mg/kg
4/10
1/10
4/10
Geschwür und Erosion
Erosion
Geschwür
Gruppe männlich weiblich männlich weiblich
Kontrolle
3/10
2/10
0/10
0/10
1:1 Komplex
16 mg/kg
10/10
10/10
9/10
9/10
Indomethacin
5 mg/kg
10/10
10/10
8/10
7/10
0/10 2/10 2/10
0/10 7/10 5/10
0/10 3/10 3/10
0/10 9/10 6/10
0/10 9/10 6/10
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Die Grösse der gebildeten Geschwüre übertrifft nicht die Grösse eines Nadelkopfes.
Körpergewichtzunahme:
Die Körpergewichtzunahme der Tiere wurde wöchentlich registriert aber wegen des hohen Prozentes der Verendung der mit 16 mg/kg 1:1 Komplex und mit 5 mg/kg Indomethacin behandelten männlichen und weiblichen Tiere gibt die Auswertung kein reales Bild.
Klinische Symptome:
Bei den mit 16 mg/kg 1:1 Komplex und mit 5 mg/kg Indomethacin behandelten männlichen und weiblichen Tieren wurden von dem dritten Tage der Behandlung an Symptome von Bradypnoe und Depression beobachtet.
Zusammenfassung:
1. Bei 90% der mit 16 mg/kg ß-Cyclodextrin-Indomet-hacin 1:1 Komplex behandelten männlichen und weiblichen Tiere wurde Geschwür gefunden. Bei 80% der mit 5 mg/kg Indomethacin behandelten männlichen Tiere und bei 70% der weiblichen Tiere wurde ein Geschwür gefunden. Aufgrund unserer Versuche vergrösserte sich die schädliche Nebenwirkung des Indomethacins im Falle von dem 1:1 Komplex. Anhand des oben angeführten besitzt der Komplex von einem molaren Verhältnis von etwa 2:1 die gewünschte geschwür-hemmende Wirkung.
2. Eine 30%ige Stärke-Suspension wurde nach Verkleisterung bei 120°C auf 80°C abgekühlt und man gibt 0,2 Gew.% a-Amylase dazu. Das Gemisch wird 20 Minuten partiell vor-
hydrolisiert. Das Hydrolysat wird sterilisiert und auf 50°C abgekühlt. Man gibt 5 Einheiten/g Stärke-Cyclodextrin-trans-Glycosylase-Enzym-Präparat und nach 4 Stunden 5 Vol.% Toluol zu. Die Konversion wird 2-7 Tage geführt, wonach die optimale Cyclodextrin-Ausbeute erreicht wird. Das Produkt wird mit Wasser auf ein zweifaches Volumen verdünnt, zwecks Inaktivierung des Enzyms, gekocht und es werden 50 Vol.% 96%iges Äthanol bei 70°C zugegeben. Die so erhaltene Trübe wird'auf 40°C abgekühlt und filtriert. Die 35 Aceton-Lösung des Indomethacins wird zum Filtrat gegeben indem man beachtet, dass etwa 70% des Trockengehaltes des Filtrâtes aus ß-Cyclodextrin besteht. Während Rühren und langsamem 6stündigem Kühlen und 24stündiger Lagerung bei 0°C kristallisiert sich der ß-Cyclodextrin-Indometha-cin-Komplex, der im Grunde genommen dem im Beispiel 1 beschriebenen Komplex entspricht, der Unterschied besteht darin, dass der auf Trockengehalt berechnete nicht ß-Cyclo-dextrin-Gehalt etwa 5-10% beträgt und teilweise aus a-Dex-trin und teilweise aus linearen Dextrinen besteht. Diese Komponenten stören die Verwendbarkeit des Produktes durchaus nicht, eine weitere Reinigung ist nicht nötig, nur das eventuell nicht in den Komplex eingeschlossene Indomethacin soll - wie im Beispiel 1 angegeben - entfernt werden. Das Endprodukt enthält auch in diesem Fall 14% Indomethacin.
3. Kapseln der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
40
45
50
60
Inklusionskomplex nach Beispiel 1 Kolloidale Kieselsäure Talkum
Magnesiumstearat
Kartoffelstärke
Laktose
Kristalline Zellulose Totalgewicht:
166 mg 9 mg 5 mg 15 mg 20 mg 20 mg 40 mg 275 mg
65 Die Kapseln werden durch die literaturbekannte Trocken-granulationstechnik hergestellt.
4. Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
638 819
8
Inklusionskomplex nach Beispiel 1 330 mg
Amylopektin 10 mg
Kristalline Zellulose 60 mg
Stearinsäure 12 mg
Talkum 13 mg
Totalgewicht: 425 mg
Die Tabletten werden durch die literaturbekannte Trocken-Granulationstechnik hergestellt.
B
2 Blatt Zeichnungen

Claims (10)

638819 PATENTANSPRÜCHE
1. Inklusionskomplex des Cyclodextrins und des Indomethacins von einem molaren Verhältnis von etwa 2:1.
2. Inklusionskomplex des Cyclodextrins und des Indomethacins nach Anspruch 1 von einem molaren Verhältnis von 1,9-2,1:1.
3. Verfahren zur Herstellung eines Inklusionskomplexes von Cyclodextrin und Indomethacin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man etwa 2 Mole a- oder ß-Cyclodextrin mit etwa 1 Mol Indomethacin unter Erhitzen in Gegenwart eines das Indomethacin lösenden und mit dem Cyclodextrin keinen stabilen Komplex bildenden organischen Lösungsmittels umsetzt und den bildenden Komplex isoliert.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei 50-100°C, bevorzugt bei 60-80°C durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel ein Alkanol mit 1-3 Kohlenstoffatomen, ein Keton oder einen Äther einsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die wässrige Lösung des Cyclodextrins mit einer Lösung von Indomethacin in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man den gebildeten Cyclodextrin-Indo-methacin-Komplex durch Abkühlen des Reaktionsgemisches isoliert.
9. Verfahren zur Herstellung eines Inklusionskomplexes von Cyclodextrin und Indomethacin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclodextrin durch Zugabe von Cyclodextrinase-Enzym in eine wässrige vorhy-drolysierte Stärkelösung bildet, und das so gebildete Cyclodextrin mit Indomethacin gemäss dem Verfahren nach Anspruch 3 umsetzt.
10. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Inklusionskomplex von Cyclodextrin und Indomethacin nach Anspruch 1 und einem pharmazeutisch geeigneten Träger.
CH81779A 1978-01-27 1979-01-26 Inklusionskomplex des cyclodextrins mit indomethacin und verfahren zur herstellung des komplexes. CH638819A5 (de)

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