DE1916535C3

DE1916535C3 - Komplexe aus wasserlöslichen Salzen von sulfatierten Polysacchariden und basischen Aluminiumsalzen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1916535C3
Application number: DE1916535A
Authority: DE
Inventors: Hiromi Hanai; Akira Ishimori; Kouichi Iwata; Eiji Morii; Tadasuke Numasawa; Shoichi Yamagata
Original assignee: Meito Sangyo Kk Nagoya (japan)
Current assignee: Meito Sangyo Kk Nagoya (japan)
Priority date: 1968-04-01
Filing date: 1969-03-31
Publication date: 1975-06-05
Also published as: DE1916535B2; US3637657A; DE1916535A1

Description

Die Erfindung betrifft Aluminiumkomplexe von sulfatierten Polysacchariden, die eine Aktivität gegen Magengeschwüre bei oraler Verabreichung zeigen, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Saure Polysaccharide, insbesondere natürliche und synthetische sulfatierte Polysaccharide, wie Heparin, sind für ihre Aktivität gegen Magengeschwüre bekannt. Derartige Polysaccharide zeigen auch eine Anzahl von biologisch wichtigen Aktivitäten, beispielsweise eine «ntikoagulierende Wirkung auf das Blut, einen Lipämie-Klärungseffekt. diuretische Wirksamkeit. Hemmung verschiedener Enzymaktivitäten. Wenn jedoch derartige sulfatierte Polysaccharide zur vorbeugenden oder therapeutischen Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden, besteht eine große Gefahr, daß ihre antikoagulierende Wirksamkeit auf das Blut fatale Sekundäreffekte ergibt. Auf Grund dieser ernsthaften Mängel sind derartige sulfatierte Polysaccharide kaum in der Praxis als klinische Medikamente verwendbar.

Im Rahmen von ausgedehnten Untersuchungen hinsichtlich von Substanzen mit einer Aktivität gegen Magengeschwüre, die frei von den vorstehenden Nachteilen sind, wurde festgestellt, daß gewisse AIuminiumkomplexc von sulfaticrten Polysacchariden, die durch Umsetzung von wasserlöslichen Salzen von sulfalierten Polysacchariden mit basischen Aliiininiumsalzen erhalten wurden, eine starke Wirksamkeit gegen Magengeschwüre zeigen, wenn sie oral verabreicht werden, ohne die zur Koagulierung des Kreislaufblutes erforderliche Zeit zu verlängern, und daß sie infolgedessen keine schädlichen Sekundäreffekte am menschlichen Körper zeigen.

Die Erfindung betrifft demgemäß Komplexe aus einem wasserlöslichen Salz von suifatiertem Dextran. Amylopektin. Amylose. Carrageenan. Chondroitin. Cellulose und/oder Dextrin als sulfatiertes Polysaccharid und einem basischen Alumini·". -alz der allgemeinen Formel

Al₂, „(OH J_3nX,

worin X ein Anion, n eine ganze Zahl größer als Null und i- eine positive ganze Zahl entsprechend 6/Wertigkeit von X bedeutet, die eine Eigenviskosität [η] von

0,02 bis 1,30. bestimmt in wäßriger 1 n-Natronlauge bei 25°C, einen Schwefelgehalt von 10 + 1 bis 20 Gewichtsprozent und einem Aluminiumgehalt von 2 bis 12 Gewichtsprozent besitzen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Her-

stellung von Aluminiumkomplexen sulfatierter Polysaccharide, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man ein wasserlösliches Salz von sulfatiertem Dextran. Amylopektin. Amylose. Carrageenan, Chondroitin. Cellulose und oder Dextrin mit einem basischen Aluminiumsalz der allgemeinen Formel

A1_{2 +} „(OH).,„X,

worin X ein Anion, n eine ganze Zahl größer als Null und r eine positive ganze Zahl gleich 6/Wertigkeit

von X bedeutet, in Wasser oder Lösungsmittelgemischen aus Wasser und mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln umgesetzt.

Zu den für die Erfindung brauchbaren sulfatierten Polysacchariden gehören sulfatiertes Dextran, Amylo-

pektin. Amylose, Carrageenan und Chondroitin. Cellulose und/oder Dextrin, wovon sulfatisiertes Dextran und Amylopektin besonders bevorzugt werden. Der bevorzugte Schwefelgehalt dieser Polysaccharide beträgt nicht weniger als 12 Gewichtsprozent, insbesondere 16 bis 20 Gewichtsprozent.

Wasserlösliche Salze derartiger sulfatierter Polysaccharide können beispielsweise durch Behandlung dieser Polysaccharide, beispielsweise Dextran, in Gegenwart eines basischen organischen Lösungsmittels, wie Pyridin, Formamid oder Dimethylformamid, mit einem Sulfatiermittel, wie Chlorsulfonsäure oder Schwefeltrioxyd, hergestellt werden. Man kann auch die Polysaccharide mit einem Komplex aus Schwefeltrioxyd und einer organischen Base, wie Pyridin, Dimethylformamid, Trimethylamin, Dimethylanilin, behandeln, zu dem Reaktionsprodukt ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise einen Alkohol oder Aceton, zugeben, den erhaltenen Niederschlag gewinnen und diesen in das entsprechende Alkalisalz.

Ammoniumsalz oder Salz mit einer organischen Base durch Behandlung des Niederschlags mit einem Alkalihydroxyd, wäßrigen Ammoniak oder Amin in an sich bekannter Weise überführen.

Die für die vorliegende Erfindung brauchbaren basischen Aluminiumsalze lassen sich durch folgende allgemeine Formel wiedergeben:

worin X ein Anion, wie Cl . Br .NO, .CIO .SO₄ . n eine ganze Zahl größer als Null und bevorzugt nicht größer als 1(S und γ cine mit der Wertigkeit von X variable positive ganze Zahl entsprechend (1 Wertigkeit von X bedeutet.

Wenn ζ. B. X ein einwertiges Anion ist. bedeutet r die Zahl 6. Derartige basische Aluminiumsalze können beispielsweise durch Umsetzung von wäßrigen Lösungen eines Aluminiumsalzes, wie Aluminiumchlorid, -bromid. -nitrat, -sulfat, mit weniger als der äquivalenten Menge einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxyds, Alkalicarbonats oder wäßrigen Ammoniaks oder durch Umsetzung von mehr als der äquivalenten Menge an Aluminiumoxyd mit einer Säure oder durch Umsetzung von mehr als der äquivalenten ,₀ Menge an metallischem Aluminium mit einer Säure hergestellt werden.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet »Umsetzung eines wasserlöslichen Salzes eines sulfatierten Polysaccharids mit einem basischen Alumi- ,₅ niumsalz in Gegenwart eines Lösungsmittels«, daß. wie vorstehend ausgeführt, entweder die Umsetzung unter Anwendung eines vorhergehend hergestellten basischen Aluminiumsalzes oder in gleichzeitiger Anwesenheit von ein basisches Aluminiumsalz bildenden Bestandteilen im Reaktionssystem unter solchen Bedingungen durchgeführt wird, daß sich das basische Aluminiumsalz bildet.

Bei der praktischen Ausführung der vorliegenden Erfindung wird eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen Salzes eines sulfatierten Polysaccharids mit einem basischen Aluminiumsalz vermischt, das vorzugsweise in Form einer wäßrigen Lösung vorliegt Die bevorzugten Konzentrationen der beiden Reaktionsteilnehmer in den Lösungen sind in günstiger Weise entsprechend der Art. de,- Molekülgröße und dem Ausmaß der Veresterung (Schwefelgehall) des angewandten sulfatierten Polysaccharids innerhalb eines Bereiches von 1 bis 10 Gewichtsprozent Volumen variierbar. Normalerweise wird die Umsetzung bei Temperaturen nicht höher als 9GC. vorzugsweise unter milderen Bedingungen, beispielsweise 10 bis 50 C unter Rühren durchgeführt. Gewünschtenfalls können sogar Temperaturen unterhalb von 10 C beispielsweise etwa 5°C angewandt werden. ^₀

Das Reaktionsprodukt kann sich aus dem Reaktionsgemisch von selbst abscheiden. Fa'ls keine selbständige Abscheidung des gewünschten Komplexes stattfindet, läßt sich die Ausfällung leicht durch Zusatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkohols oder eines Ketons. wie Aceton, durchführen.

Weiterhin ist gemäß der Erfindung die Umsetzung auch durch Auflösen eines wasserlöslichen Salzes des sulfatierten Polysaccharids in einem Flüssigkeitsgemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie aliphatischen Alkoholen mit bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ketonen, bevorzugt Aceton, Methyläthylketon, und Zugabe eines basischen Aluminiumshlzes oder einer wäßrigen Lösung hiervon zu diesem Gemisch durchführbar. Bei dieser Ausführungsform kann der Komplex aus sulfatiertcm Polysaccharid und Aluminium mit dem gewünschten Aluminiumgehalt indem Reaktionsgemisch iiusgcnillt werden, indem in geeigneter Weise die Kimzentration an Alkohol oder Keton in der Reaktionstlüssigkeit eingestellt wird. Somit kann einsprechend diesem letzten Verfahren ein Komplex aus sulfat iertem Polysaccharid und Aluminium von relativ einheitlichem Aluminiumgcluilt erhallen werden.

Weiterhin kann der Komplex aus sulfatiertem l'olysaccharid und Aluminium in ähnlicher Weise erhalten werden, indem eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen Salzes eines sulfatierten Polysaccharids mit wäßrigen Lösungen von Aluminiumsalzen unter Bildung von basischen Aluminiumsalzen vermischt wird, gewünschtenfalls hierzu ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, beispielsweise ein Alkohol. Keton, Aceton, zugesetzt wird, und die erhaltene Lösung mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxyds. Alkalicarbonats oder wäßrigem Ammoniak behandelt wird.

Der dabei erhaltene Aluminiumkomplex des sulfatierten Polysaccharids kann gewünschtenfalls weiter gereinigt werden. Beispielsweise kann der Komplex in einer geeigneten Menge Wasser in Gelform dispergiert und durch Zugabe eines Alkohols umgefällt werden. Gewünschtenfalls kann dieses Verfahren einige Male wiederholt werden. Schließlich wird das Produkt mit Alkohol oder Äther gewaschen und zu einem pulverförmigen gereinigten Produkt getrocknet.

Die erfindungsgemäßen Komplexe aus den wasserlöslichen Salzen von sulfatierten Polysacchariden und basischen Aluminiumsalzen, die gemäß dem vorliegenden Verfahren erhalten werden, besitzen eine Eigenviskosität [η] von 0.02 bis 1,30, bestimmt in einer wäßrigen 1 η-Natronlauge bei 25°C. bevorzugt von 0.06 bis 1,0. einen Schwefelgehalt von 10 + 1 bis etwa 20 Gewichtsprozent, bevorzugt 13 bis 20 Gewichtsprozent, und einen Aluminiumgehalt von 2 bis 12. bevorzugt 4,5 bis 8 Gewichtsprozent.

Obwohl die beim vorliegenden Verfahren erhaltenen Reaktionsprodukte allgemein als Komplex bezeichnet werden, ist hier der Ausdruck »Komplex« nicht im begrenzenden Sinne aufzufassen, sondern dient zur Bezeichnung der Produkte der vorstehenden Umsetzung im weiten Umfang.

Die Komplexe variieren hauptsächlich hinsichtlich des Aluminiumgehaltes, der Eigenviskosität [η] und des Schwefelgehaltes sowie der Art des Polysaccharids. Weiterhin variieren die Löslichkeiten in Wasser innerhalb eines weiten Bereiches, von vollständig wasserlöslichen Produkten bis zu wasserunlöslichen Produkten. Da sowohl die Salze der als Ausgangsmaterial dienenden sulfatierten Polysaccharide als auch die basischen Aluminiumsalze der vorstehenden allgemeinen Formel wasserlöslich sind, wird durch die beim erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen wasserunlöslichen Komplexe belegt, daß eine unterschiedliche Verbindung durch die Umsetzung der beiden Ausgangsbestandteile erhalten wird. Auch zeigen die erhaltenen wasserlöslichen Komplexe eine ziemlich unterschiedliche Veränderung der Löslichkeit gegenüber denjenigen entweder des wasserlöslichen Salzes des als Ausgangsmaterial dienenden sulfatierten Polysaccharids oder des basischen Aluminiumsalzes der vorstehenden Formel, wenn z. B. 4 ecm einer gesättigten Salzlösung zu 25 ecm einer wäßrigen Lösung mit 4 Gewichtsprozent des Komplexes bei 20 ⁰C zugegeben werden. Bei diesem Löslichkeitsversuch bildet keine der Ausgangsverbindungen einen Niederschlag, jedoch die Koinplexlösungzeigt eine weiße Trübung oder bildet einen weißen Niederschlag. Auch belegen bei der F.lementaranalyse der crlindungsgemäßen Komplexe die erhaltenen Werte, daß ein Teil oder die Gesamtmenge beispielsweise der Alkalimetall- oder Ammoniumionen des wasserlöslichen Sal/cs des sulfatierten Polysaccharide durch den Al, ,,,(OH)_1n-TeU des eingesetzten basischen Aluminiumsalzes ersetzt ist. Wennd ic erfind ungsgemüßcn Komplexe dem Toluidinhlau-Tcsi (Macintosh-Verfahren) unterworfen wer-

den, verändert der erfindungsgemäße Komplex sich zu einer rötlichen purpurnen Farbe, was das Vorhandensein des sulfatierten Polys.iccharidbestandieils darin belegt.

Die wasserlöslichen Salze von sulfatierten Polysacchariden haben schlechte Lagerungsstabilität und besitzen im allgemeinen für therapeutische Verwendungen nachteilige Eigenschaften, d. h.. sie zeigen eine Neigung zum Abbau (Desulfatierung) oder zur Verfärbung, wenn auch unterschiedlichen Ausmaßes. während verlängerter Lagerung. Dieser Mangel wird durch die erfindungsgemäßen Komplexe beträchtlich verbessert. Weiterhin wird, wie später ausgeführt ist. der fatale sekundäre Krankheitseffekt der Antikoagulierwirkung auf das Blut. der den wasserlöslichen Salzen von sulfatierten Polysacchariden zu eigen ist. bei den erfindungsgemäßen Komplexen oraktisch beseitigt. wobei die Komplexe eine ausgezeichnete Aktivität gegen Magengeschwüre zeigen.

Die erfindungsgemäßen Komplexe mit einer Eigenviskosität [η] von 0,02 bis 1,30, gemessen in einer wäßrigen 1 n-Atznatronlösung bei 25° C. insbesondere von 0,06 bis 1,0, einem Schwefelgehalt von 10+ 1 bis etwa 20, insbesondere 13 bis 20 Gewichtsprozent und einem Aluminiumgehalt von 2 bis 12, bevorzugt 4.5 bis 8 Gewichtsprozent, können durch Vermischen mit in der Medizin bekannten flüssigen oder festen Verdünnungsmitteln zu Massen für die Behandlung von Magengeschwüren verarbeitet werden. Das heißt, die erfindungsgemäßen Komplexe können in wäßrigen Massen als Lösungen oder Sirup sowie in festen Massen, wie Pulver. Granulaten. Tabletten oder Kapseln, verabreicht werden. Bei der Zusammensetzung derartiger Massen können pharmazeutisch vertrauliche Trägerstofl'c. wie Lactose. Saccharose. Stärke. Dextrin. Glucose. Mannit. Calciumcarbonat. Kaolin. Calciumphosphat. mitverwcndel werden. Als Binder können auch Stärke, Akazienharz. Gelatine. Tragant. Carboxymethylcellulose. Methylccllulose. Natriumalginat. verwendet werden. Als Zerteilungsmittel können Stärke, Natriumhydrogencarbonat. Calciumcitrat. Agarpulver, verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Massen gegen Magengeschwüre können auch gleichzeitig mit anderen Medikamenten verabreicht werden, die normalerweise zui medizinischen Behandlung und Vorbeugung von gastroentritischen Störungen, beispielsweise analytischen, stomachischen. enterischen medikamentösen Mitteln. Mitteln für das autonome Nervensystem. Blockierungsmitteln dienen.

Die gemäß der Erfindung erhältlichen Aluminiumkomplexe von sulfatierten Polysacchariden, beispielsweise Aluminiumkomplexe von sulfatiertem Dextran und Dextrin, wurden jeweils an gesunde Hunde mil einem Körpergewicht von etwa 15 kg. die 24 Stunden vor dem Versuch gefastet hatten, in einer Menge von 1.2 g (als Natriumsalz) je 1 kg Körpergewicht verabreicht. Zu jeweils bestimmten Zeiträumen vor und nacr der Verabreichung wurden die Koagulierungszeiter der von den Hunden entnommenen Blutproben nact dem Lee-White-Verfahren bestimmt. Zum Vergleich wurden die entsprechenden Messungen auch mi wasserlöslichen Salzen der entsprechenden sulfatiertei Polysaccharide durchgeführt. Die Ergebnisse sine, nachfolgend in Tabelle 1 aufgeführt, worin jedei Zahlenwert den Durchschnitt der Messungen an fün Hunden darstellt und [η] die Eigenviskosität angibt Die Prozentsätze sind bezogen auf Gewicht/Gewicht.

Tabelle

Einfluß der wasserlöslichen Salze von sulfatierten Polysacchariden und deren Aluminiumkompiexen aiii' du

Koagulieren des im Kreislauf befindlichen Blutes

Vcr Art	.ibreichte Probe Art des sulfa tiert«! PoIy- saccharids	Aluminiurh- ge)i3lt	Vor der Verab reichung	l·	>60±0	Coagulicrreit (mir Nach der Vc 4Sld.	) rabreichiinj! 6Sld.	X Ski.
	S= 15.8",, [>/] = 0,032 Natriumsalz	0 ") 10.8²)	9.3 ± 0.9 11,7 + 0.7	11.7+0.7	>60±0 11,3 ±0,9	>60±0	>60±0
	S- 17 3" [»)]= 0.104 Ammoniumsalz	0 ') 9,3²)	9.4 ± 0,3 10,0+0.7	20,8 ±0,8	28,6 ±1,5	14.0 ±0.9	15,0 ±0,6
	S = 19,2",, [ff] = 0,146 Natriumsalz	0 ')	9.0 ±0.4	11.8 ±0.9	11,0+0,6	30.6 ±2,1	38,9 + 3.5
Sulfatiertes	S==14,9°₍, [^I = 0,07 Natriumsalz	7.0²)	11.0 + 0.3	10,7 ±0,5	11,3 ± 0,3	11.2 ±0,7	11,4 + 0.5
Dextran	S== 17.2",, [η] = 0.28 Natriumsal/	0 ') 7.2²)	10.5+0.4 10,0 + 0.3	9,5 ±0.4	10,5 ±0,2	18,0 ±1,5	29.3+2.4
	S=- 16.5",, [η 1 = 0.42 Natriumsalz	0 ') 6.5²)	11.0+0.7 9.5 4 0.3	>60±0 10.5 + 0.6	>60±ü 11.3 ±0,9	11,5+0,3	10.2 ±0.3
Sulfatiertes	0 ¹I 7.6²)	10.6 .4 0.5 11.5 4 0.4	20.5+ 1.5 11.0 ±0.3	27.6 ± 2.4 10.5+0.2	>60±0 14.8+0,8	>60 + 0 16,0 + 0,8
Dextrin	10.3+0.5 11.7 t 0.8	11.8 4 0.3 11.3 4- 0.4	32.3 + 2.3 10.3 ±0.3	40.5 4 2.5 10.5 -χ 0.6
	16.0+ 1.5 10.94 1.0	25.5 ± 1.5 11.0+0.5

') Wasserlösliches SaI/ des suHalicrtcn lOhsaccharuls (Vergleich). ·) Aluminiunikomplcv des sulfonierten l'olvxiicchiirids (crlindung^e

Aus den Werten der vorsiehenden Tabelle ergibt sich, daß selbst diejenigen wasserlöslichen Salze des sulfatierten Dexlrans oder Dextrins, die die Blutkoagulierung bei der Absorption aus den Verdauungstraklen der untersuchten Körper verzögern, keine der günstigen Effekte bei oraler Verabreichung zeigen, wie die entsprechenden Aluminiumkomplexe.

Weiterhin wurden zum Zweck der Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit der Aluminiumkomplexe der sulfatierten Polysaccharide gemäß der Erfindung aufMagengeschwürc die folgenden Versuche durchgeführt. Magengeschwüre wurden bei männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 180 g nach dem Verfahren S h a y ausgebildet und die Magengeschwüre bei jeder Ratte gezählt. Dann wurde bei jeder Ratte der Magenverschluß geöffnet und die

Abdominalwand geschlossen, woran sich täglich die orale Verabreichung einer wäßrigen Lösung oder Suspension der in Tabelle II aufgeführten Komplexe in einer Menge von 50 mg (als Natriumsalz) des Komplexes je 1 kg Körpergewicht anschloß. 3 Tage später wurden die Ratten erneut der Lapratomic unterzogen und die verbleibenden Ulzera bei jeder Ratte gezählt. Die Änderungen der Ulzerzahl vor und nach der Verabreichung der angegebenen Komplexe sind in Tabelle II im Vergleich mit Vergleichsergebnissen bei der Verabreichung von wasserlöslichen Salzen der sulfatierten Polysaccharide oder von Wasser allein aufgeführt. In der Tabelle stellt jeder Zahlenwert den Durchschnitt von zehn untersuchten Ratten dar und die Prozentsätze außer dem Heilungsverhältnis sind auf Gewicht/Gewicht bezogen.

Tabelle II

Therapeutische Wirksamkeit der wasserlöslichen Salze von sulfatierten Polysacchariden und deren Aluminiumkomplexen auf Laboraioriumsmagengeschwüre

Poksaccharid	Verabreichte Probe Art des Sulfats	Aluminiumgehall	Vor der Verab reichung	Anzahl der Ulzera Nach der Verab reichung	Hcilungs verhältnis
Dextrin	[»;] = 0,067 S = 14,9% Natriumsalz	0 ')	28,5	12,7	55,4
Amylopektin	[η] = 0,523 S= 17,1% Natriumsalz	7.2²)	29,0	5,7	80,5
Amylose	[>?] = 0,506 S =16,8% Natriumsalz	0 ')	28,4	8,9	68.8
Cellulose	[»;] = 0.86 S =16.0%. Ammoniumsalz	7.4²)	27,9	4,8	85.4
Carrageenan	[η] =0,315 S =14,8% Natriumsalz	0 ')	28.2	9,7	65,7
Chondroitin sulfat	0] = 0,116 S = 13.9% Natriumsalz	6.2*)	29,1	4,8	83.6
Dextran	Di] =0,195 C IQ 1°/ ° — ^lyi^l /O Natriumsalz	0 ')	28,5	10,3	63,7
Vergleiche		4,9²)	28,0	4,9	82,5
o ·)	27,8	13,0	53,2
5.2²)	28,3	5,8	79,6
0 ')	28,5	12,5	56,6
5,0²)	29,2	7,2	75,5
0 »)	29,1	8,6	70,4
6,3^a) ₍	28,2	2,4	91,5
	28,6	20,6	28,0

') Wasserlösliches Salz des sulfatierten Polysaccharids (Vergleich).

²) Aluminiumkomplex des sulfatierten Polysaccharids (erfindungsgemäß).

Aus den vorstehenden Werten ergibt es sich, daß die sulfatierten Ester-Aluminiumkomplexe eine größere Heilungswirkung auf Magengeschwüre im Vergleich zu wasserlöslichen Salzen der entsprechenden sulfatierten Polysaccharide besitzen.

Zum Vergleich wurde auch die therapeutische Wirksamkeit von sulfatierten Monosaccharid- oder Oligosaccharid-Aluminiumkomplexen auf Magengeschwüre in der gleichen Weise wie bei den vorstehenden Versuchen untersucht. Die Ergebnisse sind in der nachfolgendien Tabelle III aufgeführt, worin die Prozentsätze, außer dem Heilungsverhältnis, auf Gewicht/Gewicht bezogen sind.

Tabelle III

10

Therapeutische Wirksamkeit von wasserlöslichen Salzen von sulfatierten Monosaccharide!! oder Oligo saccharidcn und deren Aluminiumkomplcxen auf Laboratoriumsmagengeschwüre (lediglich Vergleiche um

Vergleichsbeispiele)

	Verabreichte l'robc	Alumimumuchall (%) '	Vor der Verab reichung!	Λη/ahl der Ul/cra	Hcilungsverhiilinis 1"»)
Saccharic.!	ΛΠ des Sulfals	0	27,6	Nach der Verab reichung	26.3
	S= 19,?",,	12.5	28,0	20,3	28.4
Glucose	Natriumsalz	0	28,6	20,0	29,9
	S= 17.3%	10,9	29.0	20,0	29,7
Saccharose	Natriumsalz	0	27,6	20,4	32,0
	S =16,0%	9.3	29.2	18,8	34,5
Raffinose	Natriumsalz		28.6	19,1	28.0
Vergleiche	...		20,6

Aus den vorstehenden Werten ergibt sich, daß die therapeutische Wirksamkeit von Aluminiumkomplexer von Mono- oder Oligosaccharide!! auf Magengeschwüre praktisch dergleiche wie derjenige der entsprechendei wasserlöslichen Salze ist und daß das Heilungsverhältnis von demjenigen der Vergleichsgruppen, die lediglicr mit Wasser behandelt wurden, kaum unterschiedlich ist. Deshalb ergibt sich praktisch kein therapeutische Effekt bei diesen Komplexen.

In Tabelle IV sind klinische Testergebnisse mit den sulfatierten Polysaccharid-Aluminiumkomplexen. die gemäß der Erfindung erhalten wurden, aufgeführt.

Tabelle I ν

Patienten mit Magengeschwüren, die durch alieinige Verabreichung der sulfalierten Polysaccharid-Aluminium

komplexe behandelt wurden

	Geschlecht	Alter	Diagnose	Art der Ver abreichung	Zeitraum	Wirkung
FaIl-Nr.					der Verab reichung
	W	67	multiples Magengeschwür	0.5 g tägl.	(Tage)	geheilt
1				vor den	80
				Mahlzeiten
				und Ruhe
	m	42	einzelnes Magengeschwür	desgl.		desgl.
2	111	45	multiples Magengeschwür	desgl.	50	desgl.
3	m	45	einzelnes Magengeschwür	desgl.	65	desgl.
4	m	49	einzelnes Magengeschwür	desgl.	31	desgl.
5	W	68	einzelnes Magengeschwür	desgl.	31	desgl.
6	m	42	Magen- und Duodenalulcus	desgl.	35	desgl.
7	m	60	multiples Magengeschwür	desgl.	46	desgl.
8	m	59	einzelnes Magengeschwür	desgl.	24	desgl.
9	m	30	Magen- und Duodenalulcus	desgl.	46	desgl.
10	W	61	einzelnes Magengeschwür	desgl.	68	desgl.
11	m	56	einzelnes Magengeschwür	desgl.	56	desgl.
12	W	72	einzelnes Magengeschwür	desgl.	37	desgl.
13	W	64	einzelnes Magengeschwür	desgl.	47	desgl.
14	m	63	einzelnes Magengeschwür	desgl.	87	desgl.
15	m	68	multiples Magengeschwür	desgl.	120	desgl.
16	m	43	Duodenalulcus	desgl.	37	desgl.
17				37

Anmerkungen

Die Aktivität des Magengeschwüres wurde endoskopisch und fluoroskopisch ohne Ausnahme untersucht. Es wurden keine anderen Medikamente, die die Heilung der Magenulzera begünstigen können, während des Versuchszeitraumes verwendet. Fall 9 wurde erfolgreich mit dem sulfatierten Polysaccharid-Aluminiumkomplex behandelt, nachdem er 4 Monate unwirksam mit anderen gegen Magengeschwüre wirksamen Medikamenten behandelt worden war. Die

anderen 16 Fälle wurden mit den sulfatierten Pol] saccharid-AIuminiumkomplexen seit Beginn des Zi

6o gangs behandelt.

Die Fälle 1 bis 9 wurden mit dem sulfatierten De; tran-Aluminiumkomplex (Produkt des Beispiels 7 die Fälle 10 bis 14 mit dem sulfatierten Amylopektir Aluminiumkomplex (Produkt des späteren Beispiels:

65 und die Fälle 15 bis 17 mil dem Carrageenanpolysulfa Aluminiumkomplex (Produkt des Beispiels 6) b< handelt. Bei sämtlichen 17 Fällen wurden keir Nebenwirkungen beobachtet.

Wie sich aus den Ergebnissen der vorstehenden Tabelle IV ergibt, zeigten die sulfatierten Polysaccharid-Aluminiumkomplexe keine Nebenwirkungen oder Störungen hinsichtlieh der Koagulierfähigkcit des Blutes bei oralen Verabreichungen, zeigten jedoch eine ausgezeichnete Heilwirkung auf Magengeschwüre. Deshalb sind die erfindungsgemäßen Komplexe äußerst wirksame medikamentöse Mittel zur Behandlung von Patienten, die an UIcus leiden.

Beispiel 1

50 g Dextrin mit einer Eigenviskosität [j/1 von 0,08 in Wasser und einem spezifischen Drehwert [α]/>° von + 192,9' (c = 6 in Wasser) wurden in 600 ml Formamid gelöst. Unter Abkühlen der Lösung auf 0 bis 5"C wurden 135 ml Chlorsulfonsäure eingetropft und das Dextrin in sulfatiertes Dextrin überführt. Methanol und gesättigte Salzlösung wurden zu der Reaktionsflüssigkeit zugesetzt und anschließend das ausgefallene Produkt gewonnen und in das Natriumsalz durch Behandlung mit Nalriumhydroxyd überführt. Das Natriumsalz wurde in Wasser gelöst und der bei Zusatz von Methanol zu der wäßrigen Lösung gebildete Niederschlag wurde gewonnen. Das Verfahren der Auflösung in Wasser und Umfällung der gewünschten Vcrbindungdurch Zusatz von Methanol wurde wiederholt, bis der gewünschte Rcinigungsgrad erzielt war. Beim Trocknen des schließlich erhaltenen Niederschlags wurden 90 g des Natriumsalzes des sulfatierten Dextrins mit einem Schwefelgehalt von 14,9 Gewichtsprozent und einer Eigenviskosität(in 1 m-NaCI-Lösung) von 0,07 erhalten.

10 g dieses Natriumsalzes des sulfatierten Dextrins wurden in 100 ml Wasser gelöst und anschließend 35 ml Methanol zugesetzt.

Getrennt wurden 7,9 g Aluminiumchlorid (Hexahydrat) in 40 ml Wasser gelöst und zu der Lösung 16 g einer wäßrigen Ammoniaklösung mit 7 Gewichtsprozent allmählich bei 60 bis 70"C zur Bildung einer durchsichtigen wäßrigen Lösung des basischen Aluminiumchlorids zugesetzt.

Diese Lösung mit einem Gehalt von 0.89 g Aluminium wurde in die vorstehende Lösung des Natriumsalzes des sulfatierten Dextrins unter Rühren eingetragen und das Gemisch während 3 Stunden bei 25° C unter Rühren der Umsetzung überlassen. Der dabei gebildete Niederschlag wurde gewonnen, in 100 ml Wasser dispergiert und durch Zusatz von 50 ml Methanol umgefüllt. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Alkohol gewaschen und bei einer 80° C nicht übersteigenden Temperatur getrocknet. Dadurch wurden 9,8 g eines sulfatierten Dextrin-Komplexes mit einem Aluminiumgehalt von 7,2 Gewichtsprozent, einem Schwefelgehall von 13,4 Gewichtsprozent, einem spezifischen Drehwert [a]£° von +83,2° (r=5 Gewichtsprozent in 1 η-Salzsäure) und einem Wert [?/] von 0,060 (in wäßriger 1 η-Natronlauge erhalten.

Beispiel 2

50 g Amylopektin mit einer Eigenviskosität von 0,767 in Wasser wurden mit 150 ml Chlorsulfonsäure in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 sulfatiert. Dabei wurden 95 g des Natriumsalzes des sulfatierten Amylopektins mit einem Schwefelgehalt von 17,1 Gewichtsprozent und einer Eigenviskosilät [»;] von 0,523 (in einer wäßrigen Lösung von 1 m-Natriumchlorid) erhallen. 10 g wurden in 160 ml Wasser gelöst und hierzu 55 ml Methanol zugegeben.

Zu der Lösung wurden 62 ml einer in gleicher Weise wie im Beispiel 1 hergestellten wäßrigen Lösung von basischem Aluminiumchlorid mit einem Gehalt von 0.89 g Aluminium zugegossen und der dabei gebildete Niederschlag wie im Beispiel 1 behandelt. Dabei wurden 9,7 g sulfatierter Amylopektin-Aluminiumkomplex mit einem Aluminiumgehalt von 7,4Gewichtsprozent, einem Schwefelgehalt von 15,3 Gewichtsprozent, einem spezifischen Drehwert [a]ß° von ίο +101,8" (c=2,5 Gewichtsprozent in 1 n-Salzsäure) und einer Eigenviskosität von 0,470 (in wäßrigem 1 η-Ätznatron) erhalten.

Beispiel 3

50 g Amylose mit einer Eigenviskosität von 2,5. hergestellt aus Kartoffelstärke nach dem in J. Amer. Chcm. Soc. Bd. 71. S. 4066 (1946), beschriebenen Verfahren, wurden in 1500 ml Formamid gelöst und anschließend mit 175 ml Chlorsulfonsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 sulfatiert. Dabei wurden 95 g des Natriumsalzes der sulfatierten Amylose mit einem Schwefelgehalt von 16,8 Gewichtsprozent und einer Eigenviskosität von 0,52 (in einer 1 m-Lösung von Natriumchlorid) erhalten. Dann wurden 10 g hiervon in 210 ml Wasser gelöst und mit 70 ml Aceton versetzt.

Zu dieser Lösung wurden 49,6 ml einer in gleicher

Weise wie im Beispiel 1 hergestellten wäßrigen Lösung von basischem Aluminiumchlorid mit einem Gehalt von 0,71 g Aluminium gegossen und der erhaltene Niederschlag wie im Beispiel 1 behandelt. Dabei wurden 10,5 g sulfatierter Amylose-Aluminiumkomplex mit einem Aluminiumgehalt von 6,2 Gewichtsprozent, einem Schwefelgehalt von 15,3 Gewichtsprozent, einem spezifischen Drehwert [α]«⁰ von +84,7^C

(c = 2,6 Gewichtsprozent in 1 η-Salzsäure) und einer Eigenviskosität [/7] von 0,455 (in wäßriger 1 n-Natronlauge) erhalten.

Beispiel 4

25 g eines bogenförmigen Papierbreis mit einer Viskosität von 9.3 cP, der in Stücke von 1 cm² geschnitten worden war, wurden in 500 ml Dimethylformamid während 20 Stunden bei Raumtemperatur befeuchtet. Dann wurde unter Kühlen der Masse au!

unterhalb 5° C die Cellulose durch Eintropfen von lOOmlChlorsulfonsäuresulfatiert. Anschließend wurde der durch Zusatz von Methanol und gesättigter Salzlösung zu der Reaktionsflüssigkeit gebildete Niederschlag gewonnen und mit wäßrigem Ammoniak behandelt. Das dabei gebildete Ammoniumsalz wurd« in Wasser gelöst und zur Ausfallung mit Methano versetzt. Nach dieser Reinigung durch das Wasser Methanol-Umfallungsverfahren wurde der schließlich erhaltene Niederschlag getrocknet und dabei 38 { des Ammoniumsalzes der sulfatierten Cellulose mi einem Schwefelgehalt von 16,0 Gewichtsprozent unc einer Eigenviskosität [η] von 0,86 (in einer wäßriger 1 m-Lösung von Natriumchlorid) erhalten.

10 g hiervon wurden in 200 ml Wasser gelöst und an schließend 115 ml Methanol zugegeben. Zu der Lösunj wurden 50 ml einer in gleicher Weise wie im Beispiel hergestellten wäßrigen basischen Aluminiumchlorid lösung mit einem Gehalt von 0,71 g Aluminium gegos sen und der erhaltene Niederschlag in gleicher Weisi wie im Beispiel 1 behandelt. Dabei wurden 10,3 g eine sulfatierten Cellulose-Aluminiumkomplexes mit einen Aluminiumgehalt von 4,9 Gewichtsprozent, einen Schwefelgehalt von 14,9 Gewichtsprozent, einem spe

zifischen Dreh wert [α]?,⁰ von -12.1" (c= 2.5 Gewichtsprozent in 1 η-Salzsäure) und einer Eigenviskosität [η] von 0.780 (in wäßriger 1 n-Natronlaugc) erhalten.

Beispiel 5

20 g Chondroitinsulfat mit einer Eigenviskosität [/7] von 0,45 (in einer wäßrigen 1 m-Lösung von Natriumchlorid) und einem Schwefelgehalt von 5,6 Gewichtsprozent wurden in 250 ml Formamid gelöst und mit 44 ml Chlorsulfonsäure wie im Beispiel 1 sulfatiert. Dabei wurden 25 g des Natriumsalzes des Chondroilinpolysulfats mit einem Schwefelgehalt von 13,9 Gewichtsprozent und einer Eigenviskosität [>j] von 0,12 (in einer wäßrigen 1 m-Lösung von Natriumchlorid) erhalten. 10 g hiervon wurden in 150 ml Wasser gelöst und mit 64 ml Äthanol versetzt.

Getrennt wurden 8,9 g Aluminiumsulfat (Octadeca) in 33 ml Wasser gelöst und hierzu 18,1 geiner wäßrigen Ammoniaklösung mit 5 Gewichtsprozent allmählich bei 50 bis 6O⁰C unter Bildung einer durchsichtigen wäßrigen Lösung von basischem Aluminiumsulfat zugesetzt, die 0,72 g Aluminium enthielt. Diese Lösung wurde in die vorhergehend hergestellte Lösung des Natriumsalzes des Chondroitinpolysulfats gegossen und die erhaltenen weißen amorphen Kristalle in gleicher Weise wie im Beispiel 1 behandelt. Dabei wurden 10,9 g eines Chondroitinpolysulfat-Aluminiumkomplexes mit einem Aluminiumgehalt von 5,0 Gewichtsprozent, einem Schwefelgehalt von 13,0 Gewichtsprozent, einem spezifischen Drehwert [α]ο° ^von — 10,4° (r = 2 Gewichtsprozent in 1 η-Salzsäure) und einer Eigenviskosität [η] von 0.105 (in wäßriger 1 η-Natronlauge) erhalten.

Beispiel 6

30 g Carrageenan wurden in 9 1 Wasser suspendiert und während 4 Stunden bei 25°C gerührt, worauf zentrifugiert wurde, um unlösliches Material zu entfernen. Die überstehende Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck auf 31 eingeengt und 151 Äthanol zugesetzt. Der dabei gebildete Niederschlag wurde abgetrennt und gründlich mit Äthanol gewaschen. Beim Trocknen des gewaschenen Niederschlages wurden 18 g gereinigtes Carrageenan (Schwefelgehalt 8.1 Gewichtsprozent, Eigenviskosität [η~\ 8,5 (in Wasser) erhalten.

15 g dieses gereinigten Carrageenans wurden in 450 ml Formamid gelöst und mit 37.5 ml Chlorsulfonsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 sulfatiert. Dabei wurden 12,5 g des Natriumsalzes des Carrageenanpolysulfats mit einem Schwefelgehalt von 14.8 Gewichtsprozent und einer Eigenviskosität von 0,315 (in einer 0,1 m-Natriumchloridlösung) erhalten.

10 g dieses Natriumsalzes wurden in 160 ml Wasser gelöst und mit 53 ml Methanol versetzt.

Zu dieser Lösung wurden 50 ml einer in gleicher Weise wie im Beispiel 1 hergestellten basischen Aluminiumchloridlösung mit einem Gehalt von 0,71 g Aluminium eingegossen und der dabei gebildete Niederschlag wie im Beispiel 1 behandelt. Dabei wurden 10,7 g eines Carrageenanpolysulfat-Aluminiumkomplexes mit einem Aluminiumgehalt von 5,2 Gewichtsprozent, einem Schwefelgehalt von 13,7 Gewichtsprozent, einem spezifischen Drehwert [a]n° von + 26.8° (c = 2 Gewichtsprozent in 1 η-Salzsäure) und einer Eigenviskosität [η] von 0,283 (in wäßriger 1 η-Natronlauge) erhalten.

Beispiel 7

50 g eines abgebauten Dextrans mit einer Eigenviskosität [)/] von 0,402 (in Wasser) wurden in 500 m

Formamid gelöst und mit 140 ml Chlorsulfonsäure wie im Beispiel 1 sulfatiert. Dabei wurden 105 g de; Natriumsalzes des sulfatierten Dextrans mit eineir Schwefelgehalt von 19,1 Gewichtsprozent und einei Eigenviskosität [η] von 0.195 (in 1 m-Natriumchloridlösung) erhalten.40 g hiervon wurden in 150 ml Wassei gelöst und mit 50 ml Isopropylalkohol versetzt.

Getrennt wurden 3,4 g wasserhaltiges Aluminiumoxyd in 25 ml Wasser suspendiert und die Suspension zu einer Lösung von basischem Aluminiumnitrai übergeführt, indem 21,2 g einer Salpetersäure mil 10 Gewichtsprozent bei 8O⁰C eingetropft wurden und gründlich gerührt wurde. Diese Lösung mit einem Gehalt von 0,81 g Aluminium wurde in die vorstehende Lösung des Natriumsalzes des sulfatierten Dextran;· gegossen und der erhaltene Niederschlag in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 behandelt. Dabei wurden 11.5g eines sulfatierten Dextran-AIuminiumkomplexes mit einem Aluminiumgehalt von 6,5 Gewichtsprozent, einem Schwefelgehalt von 16,0 Gewichtsprozent.

einem spezifischen Drehwert [a]p° von +77.Γ (r= 5 Gewichtsprozent in 1 η-Salzsäure) und einer Eigenviskosität [η~\ von 0,171 (in wäßriger 1 n-Natronlauge) erhalten.

Beispiel 8

10 g eines in gleicher Weise wie im Beispiel 7 hergestellten Natriumsalzes des sulfatierten Dextrans mit einem Schwefelgehalt von 19,1 Gewichtsprozent und einer Eigen viskosität [η] von 0.195 (in 1 m-Natrium-

chloridlösung) wurden in 100 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung wurden 118 ml einer in gleicher Weise wie im Beispiel 1 hergestellten basischen Aluminiumchloridlösung mit einem Gehalt von 1,69 g Aluminium gegossen. Es wurde 5 Stunden gerührt, dann stehengelassen und der dabei gebildete Niederschlag gewonnen, mit Wasser gewaschen und weiterhin mil Alkohol gewaschen und getrocknet. Dabei wurder

11.7 g eines sulfatierten Dextran-Aluminiumkomplexes mit einem Aluminiumgehalt von 11,7 Gewichts prozent. einem Schwefelgehalt von 16.0 Gewichts prozent. einem spezifischen Drehwert [α]ϊ>° vor + 78.2° (c = 5 Gewichtsprozent in 1 η-Salzsäure) unc einer Eigenviskosität [η] von 0,158 (in wäßrige 1 η-Natronlauge) erhalten.

Beispiel 9

10 g eines in gleicher Weise wie im Beispiel 3 her gestellten Natriumsalzes der sulfatierten Amylosi mit einem Schwefelgehalt von 16,8 Gewichtsprozen

und einer Eigenviskosität M von 0,52 (in 1 m-Na triumchloridlösung) wurden in 150 ml Wasser gelöst Getrennt wurden 8,45 g Aluminiumchlorid (Hexa hydrat) in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung zu de vorstehenden Lösung des Natriumsalzes der sulfa tierten Amylose zugegossen, und weiterhin wurdei

23.8 g einer wäßrigen Ammoniaklösung mit 5 Ge wichtsprozent in die Masse unter Rühren eingetropft Es wurde 2 Stunden gerührt und dann Methanol zu gesetzt und der hierdurch gebildete Niederschlaj

gewonnen, erneut in Wasser dispergiert und durcl Zusatz von Methanol umgefallt. Der Niederschlaj wurde anschließend abgetrennt, mit Alkohol gewä sehen und getrocknet. Dabei wurden 9,8 g eine

sulfatierten Amylose-Aluminiumkomplexes mit einem Aluminiumgehalt von 8.5 Gewichtsprozent, einem Schwefelgehalt von 14.8^ Gewichtsprozent, einem spezifischen Drehwen [α]ο° von +82.3 (<·= 2.5 Gewichtsprozent in 1 η-Salzsäure) und einer Eigenviskosität [»;] von 0.460 (in 1 η-Natronlauge) erhalten.

Herstellung von medizinischen Präparaten a) Tabletten

Bestandteile

Sulfatierter Dextran-Aluminiumkomplex (Beispiel 7)

Lactose

Polyvinylpyrrolidon

Talk '.

Calciumstearai

Insgesamt

IO

Menge je Tablette

250

150 30 50 20

500

20

Der sulfatierte Dextran-Aluminiumkomplex und die Lactose wurden vermischt und durch ein Sieb einer Feinheit von 250 Mikron (U.S. standard 60 meshes) gesiebt. Das Gemisch wurde dann mit alkoholischem Polyvinylpyrrolidon befeuchtet und erneut durch ein Sieb einer Feinheit von 1680 Mikron (12 meshes) gegeben. Anschließend wurde das Gemisch granuliert und bei 6O⁰C getrocknet. Die getrockneten Granulate erhielten eine einheitliche Größe durch Sieben durch ein Sieb mit einer Feinheit von 1190Mikron(16meshes) und hierzu wurden Talk und Calciumstearat gegeben und anschließend zu Einzeltabletten mit einem Gewicht von 500 mg tablettiert.

b) Herstellung von Granulaten

Bestandteile

Sulfatierter Amylopektin-Aluminiumkomplex (Beispiel 2).

Magnesiumaluminaisiücat

Maisstärke

Polyvinylpyrrolidon

Insgesamt

Menge

(μ)

250

150

84

16

500

Der sulfatierte Amylopektin-Aluminiumkomplex. das Magnesiumaluminatsilical und die Maisstärke wurden vermischt und durch ein Sieb mit einer Feinheit von 250 Mikron gegeben. Das Gemisch wurde mit alkoholischem Polyvinylpyrrolidon befeuchtet und die befeuchtete Masse unter Anwendung eines Granulators mit einem rostfreien Stahlsieb mit einem Durchmesser von 0,7 mm granuliert.

c) Herstellungeines Pulvers

Bestandteile

Sulfatierter Dextrin-Aluminiumkomplex (Beispiel 1)

Saccharose (gepulvert)

Insgesamt

Menge

250

250 5(1(T

Der sulfatierte Dextrin-Aluminiumkomplex und die gepulverte Saccharose wurden vermischt und durch ein Sieb mit einer Feinheit von 250 Mikron (60 meshes) gesiebt.

d) Herstellung von Kapseln

Bestandteile

Sulfalierter Amylose-Alumini umkomplex (Beispiel 3)

Lactose

Insgesamt

Menge je Kapsel

250

250 500

Der sulfatierte Amylose-Aluminiumkomplex und die Lactose wurden vermischt und durch ein Sieb mit einer Feinheit von 250 Mikron gegeben. Dann wurde das Pulver in der bestimmten Menge in die Kapseln abgefüllt.

e) Herstellung eines Sirups

Bestandteile

Sulfatierter Cellulose-Aluminium-

komplex (Beispiel 4)

Saccharose

Menge

5 85

Gereinigtes Wasser, analysenrein etwa 100 ml

5 g des sulfatierten Cellulose-Aluminiumkomplexes wurden in 45 ml reinem Wasser gelöst und auf 50"C erhitzt. Zu der Lösung wurden 85 g Saccharose zugegeben, aufgelöst, filtriert und abgekühlt. Anschließend wurde die Menge des Sirups auf 100 ml unter Anwendung von gereinigtem Wasser gebracht.

Herstellung einei Lösung

35 Bestandteile

Carrageenanpolysulfat-Aluminiumkomplex (Beispiel 6)

Natriumsaccharin

Pfefferminzöl

Menge

10,000 0.025 0.010

Gereinigtes Wasser, analysenrein, ad 100 ml.

Der Carrageenanpolysulfal-Alumininmkomplex und das Natriumsaccharin wurden in 70 ml warmem. gereinigtem Wasser gelöst und mit dem Pfeffcrminzöl versetzt, worauf gründlich gerührt wurde. Nach Abkühlen wurde die I.ösungsmenge auf 100 ml Wasser mit gereinigtem Wasser eingestellt.

„ Herstellung von Granulaten

Bestandteile

Chondroitinpolysulfat-Aluminium-

komplex (Beispiel 5)

Lactose

Kartoffelstärke

Polyvinylpyrrolidon

Insgesamt

Menge

250

150

S4

_U· 500

DerChondroiiinpolysiillat-AIuminiunikomplex.die lactose und die Kartoffelstärke wurden vermischt und durch ein Sieb mil eine Feinheit von 250 Mikron (60 meshes) gesiebl. Das Gemisch wurde mit alkoholischein Polyvinylpyrrolidon befeuchte! und die befeuchtete Masse unter Anwendung eines Granulator mil einem rostfreien Siahlsieb von 0.7 nun Durchmesser granuliert.

Claims

Patentansprüche:

1. Komplexe aus einem wasserlöslichen Salz von sulfatiertem Dextran. Amylopektin, Amylose, Carrageenan. Chondroitin. Cellulose und/oder Dextrin als sulfaliertes Polysaccharid und einem basischen A'uminiumsalz der allgemeinen Formel

A1_{2 +} „(OH).,„X,

worin X ein Anion. /; eine ganze Zahl größer als Null und y eine positive ganze Zahl entsprechend 6/Wertigkeit von X bedeutet, die eine Eigenviskosität [η] von 0,02 bis 1.30. bestimmt in wäßriger 1 η-Natronlauge bei 25"C. einen Schwefelgehalt von 10 +1 bis 20 Gewichtsprozent und einem Aluminiumgehalt von 2 bis 12 Gewichtsprozent besitzen.

2. Verfahren zur Herstellung von Aluminiumkomplexen sulfatierter Polysaccharide nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man ein wasserlösliches Salz von sulfatiertem Dextran. Amylopektin. Amylose, Carrageenan. Chondroitin, Cellulose und/oder Dextrin mit einem basischen Aluminiumsalz der allgemeinen Formel

AI_{2 +} „(OH,„X_V

worin X ein Anion, n eine ganze Zahl größer als 0 und y eine positive ganze Zahl entsprechend 6/Wertigkeit von X bedeutet, in Wasser oder Lösungsmittelgemischen aus Wasser und mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln umsetzt.