DE1618657C3

DE1618657C3 -

Info

Publication number: DE1618657C3
Application number: DE19511618657
Authority: DE
Inventors: Ernest Jackson Yonkers N.Y. Sasmor (V.St.A.)
Original assignee: Mundipharma AG
Current assignee: Mundipharma AG
Priority date: 1951-01-28
Filing date: 1951-01-28
Publication date: 1975-01-09
Also published as: DE1618657B2; DE1618657A1

Description

Diese Erfindung betrifft N-Methylglucosammoniumpolygalacturonat mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 21l°C sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung. Es wurde gefunden, daß diese Verbindung bei der Behandlung von Darmerkrankungen und Hautentzündungen außerordentlich wirkungsvoll ist.

In der täglichen Arztpraxis sind häufig Patienten mit Durchfall zu behandeln. Durchfall tritt in Verbindung mit vielen organischen Erkrankungen des Verdauungssystems und in Verbindung mit durch Störungen nicht organischer Natur hervorgerufenen Krankheiten auf. Obgleich vorübergehende Verdauungsstörungen für den Patienten nicht lebensgefährlich sind, sind diese Zustände der Leistungsfähigkeit des Patienten abträglich und oft sehr schwächend. Chronische Darmstörungen, die ihren Grund in schwerwiegenderen pathologischen Zuständen haben, erfordern eine sofortige Behandlung, wobei die Therapie auf die Störungsherde gerichtet werden muß. Bei Kleinkindern und älteren Personen führen fortwährende Verdauungsstörungen zu Entwässerung und Schwächung und können nachweislich auch den Tod von Kleinkindern hervorrufen.

Die bei der Behandlung von Verdauungsstörungen, insbesondere Durchfall, am häufigsten verwendeten Arzneimittel sind Schlafmittel, hydrophile Gummi, unlösliche chemische Verbindungen, wie Wismutsalze und Kaolin und den Cholinspiegel erniedrigende Substanzen. Während die pharmakologischen Gründe zur Anwendung dieser Mittel überzeugen, haben sich bei der klinischen Anwendung schwerwiegende, für den Patienten schädliche Nebenwirkungen herausgestellt. Beispielsweise wurden Opium und Opiumderivate jahrhundertelang zur Behandlung von Darmerkrankungen eingesetzt. Jedoch kann wegen der Gefahr des Süchtigwerdens und des auf die Anwendung von hypnotischen Mitteln folgenden depressiven Zustands des Patienten diese Art von Mitteln nur beschränkt verwendet werden.

Die Verwendung von hydrophilen Pflanzengummis beruht auf der Fähigkeit dieser Stoffe, Flüssigkeiten zu absorbieren und zurückzuhalten, wodurch eine verstopfende Wirkung hervorgerufen wird, und ferner auf ihrer Eigenschaft, die Darmtätigkeit zu vermindern und die Anzahl der Stuhlentleerungen auf ein Minimum zu beschränken. Zusätzlich zu den flüssigkeitsaufsaugenden Eigenschaften des Gummis wurde die Frage nach absorptiven Entgiftungsvorgängen im Zusammenhang mit diesen Substanzen aufgeworfen. Die Anwendungsgrenzen des hydrophilen Gummis werden jedoch offenbar, wenn man sich vergegenwärtigt, daß diese Substanzen in Lösung angewendet werden. Auf diese Weise kommt es zu einer allmählichen Sättigung der wasseraufsaugenden Eigenschaften dieser Mittel und weitere Flüssigkeit wird, anstatt die Absorptionsfähigkeit dieser Mittel zu erhöhen, nur dazu dienen, die Lösung zu verdünnen und den hydrophilen Charakter dieser Mittel zu vermindern. Dies steht im Gegensatz zu der gewünschten pharmakologischen Wirkung. Stopfend wirkende metallsalzhaltige Mittel, wie unlösliche Wismutsalze und Kaolin, erzielen ihre Wirkung durch Bildung unlöslicher Pulver im flüssigen Stuhl und bilden dadurch eine feste, basorptiv wirksame Masse. Obgleich diese Stoffe durch ihre kolloidalabsorptiven Eigenschaften eine gewisse therapeutische Wirkung zeigen, ist ihre Wirksamkeit begrenzt, und ihre Dosierung muß bei der Behandlung auf Grund von Ablagerungs- und Ausfällungserscheinungen in weiten Grenzen geändert werden. Die absorptiven Eigenschaften sind ferner durch Inberührungkommen mit den im Darmtrakt vorhandenen enzymatischen Substraten begrenzt, so daß diese Stoffe, wenn sie den angegriffenen, zu bekämpfenden Herd erreichen, oft bereits absorptiv gesättigt sind.

Den Cholinspiegel erniedrigende Substanzen sind von nicht selektiver Natur und erstrecken ihre Wirkung auf den gesamten Körper. Um die normale peristaltische Darmbewegung zu hemmen, muß daher notwendigerweise eine allgemeine Erniedrigung des Cholinspiegels erreicht werden. Dies führt zwangläufig zu Erscheinungen, wie einem trockenen Mund, Pupillenreaktionen und einer Beschleunigung der Herztätigkeit als Folge der pharmakologischen Wirkung dieser Mittel. Ferner sind Substanzen, die den Cholinspiegel erniedrigen, für ältere, an Glaucoma leidende Patienten ungeeignet, da diese Stoffe eine Glaucoma auslösende Wirkung haben.

Im Gegensatz zu den begrenzten herkömmlichen Therapien, die für die Behandlung von Darmerkrankungen und bei der Hautbehandlung angewendet wurden, gestattet das erfindungsgemäße Produkt eine neue und fortschrittliche Lösung der bei der Behandlung dieser Erkrankungen auftretenden Probleme ohne unerwünschte pharmakologische Nebenwirkungen. Das erfindungsgemäße N-Methylglucosammonium-polygalacturonat ist ungiftig, nicht reizend und bildet darüber hinaus ein stabiles kolloidales Sol mit guten filmbildenden Eigenschaften.

N-Methylglucosammonium-polygalacturonät ist ein neues Salz, das durch Reaktion von N-Methylglucosamin mit Polygalacturonsäure entsteht. Polygalacturonsäure ist ein Derivat von Pektin mit Eigenschaften, die chemisch und physikalisch von der Muttersubstanz verschieden sind. Polygulacturonsäure ist eine desmethoxylierte Verbindung, die aus einem Polymeren aus Anhydro-Galacturonsäure-Einheiten besteht und in Wasser unlöslich ist. N-Methylglucosammonium-polygalacturonat wird gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch hergestellt, daß man N-Methylglucosamin oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Säure mit Polygalacturonsäure oder einem ihrer Metallsalze in Wasser oder nicht mehr als 10% Äthanol enthaltendem wäßrigem Alkohol umsetzt und das gebildete N-Methylglucosammonium-polygalacturonat abtrennt.

Zur Durchführung dieser Reaktion ist es zunächst erforderlich, den bei der Reaktion zur Verfügung

stehenden Carboxylgruppen-Gehalt der Polygalacturonsäure zu bestimmen. Dies geschieht durch Alkali-Titration. Die auf diese Weise .bestimmte Anzahl der freien Carboxylgruppen dient als Grundlage zur Berechnung der Menge von N-Methylglucosamin, die für eine vollständige Reaktion erforderlich ist.

N-Methylglucosammonium-polygalacturonat, Molekulargewicht der sich wiederholenden Grundmoleküleinheit: 371,2, ist löslich in Wasser, jedoch unlöslich in Äther, Äthanol und Aceton. Schmelzpunkt 208 bis 211 'C. Der pH-Wert einer einprozentigen wäßrigen Lösung beträgt 7,1.

Analyse:

Berechnet C 42,048, H 6,738, N 3,773;

gefunden C 41,79, H 6,94 N 3,50.

teile Lösungsmittel für jedes Teil festes Pulver verwendet werden. Darauf wird aus dieser Lösung durch Zugabe von zwei Volumteilen Methanol ein Niederschlag ausgefällt. Der Niederschlag wird gekühlt, getrocknet und zu einem Pulver durch ein Sieb mit 525 Maschen je cm² gesiebt. Dieses Produkt ist das gewünschte N-Methylgiucosammonium-polygalacturonat, Schmelzpunkt 208 bis 211°C. Es ist löslich in Wasser, jedoch unlöslich in Äther, Äthanol und Aceton. Der pH-Wert einer einprozentigen wäßrigen Lösung beträgt 7,1.

Wenn N-Methylglucosammonium-polygalacturonat in Wasser dispergiert wird, bildet es eine stabile kolloidale Lösung, die bei oraler Anwendung eine schützende, reizmindernde Wirkung auf den Darmtrakt und bei örtlicher Anwendung eine beruhigende Wirkung auf die Haut ausübt.

Im folgenden wird die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert:

Beispiel I

Das genaue Reaktionsäquivalentgewicht der polymerem Galacturonsäure wird durch Titration mit n/10 Natriumhydroxydlösung bestimmt. Diese Titration bestimmt den Anhydro-Galacturonsäuregehaltdes Galacturonsäurepolymeren, der für chemische Reaktionen zur Verfugung steht. Da Polygalacturonsäure aus Pflanzen gewonnen wird, kann der Anhydro-Galacturonsäure-Gehalt zwischen 85 und 100% variieren. Der Faktor, der zur Bestimmung des Anhydro-Galacturonsäuregehalts verwendet wird, ist 176. Nach der Bestimmung des Anhydro-Galacturonsäure-Gehalts des verwendeten Polymeren können alle anderen Reaktionsgewichte auf diesen Wert bezogen werden. In einem Reaktionsgefäß werden 1660 g Polygalacturonsäure mit einem Anhydro-Galacturonsäure-Gehalt von mindestens 85% mit 11,6 Liter destilliertem Wasser gemischt, worauf die Temperatur auf 50^J C erhöht wird.

In einem weiteren Reaktionsgefäß werden 1593 g N-Methylglucosamin in 8 Liter heißem, destillierten Wasser gelöst. Nach erfolgter Auflösung werden 80 g Aktivkohle zugefügt. Die erhaltene Mischung wird 20 Minuten bei etwa 5O⁰C gerührt. Darauf wird die Mischung filtriert und das klare Filtrat auf Zimmertemperatur abgekühlt. Unter ständigem Rühren wird die N-Methylglucosamin-Lösung langsam zu der wäßrigen Dispersion der Polygalacturonsäure gegeben. Das Rühren wird fortgesetzt, bis vollständige Lösung eingetreten ist, wobei die Mischung auf 60 bis 8O⁰C erwärmt wird. Darauf wird zu dieser Lösung 80 g Aktivkohle zugegeben, das Rühren weitere 20 Minuten fortgesetzt und die Mischung durch ein vorbereitetes Filter aus Kaolin filtriert. Das Filtrat wird über Nacht abgekühlt. Am nächsten Morgen wird das Filtrat zur Bildung eines Niederschlages in ein Gefäß gegossen, das 5 Liter Methanol enthält. Es wird ein amorpher Niederschlag erhalten, der abgetrennt, zunächst trokken gepreßt und darauf in einem Vakuumofen getrocknet wird. Das getrocknete Pulver wird durch ein Sieb, 37 Maschen je cm², gesiebt. Das Pulver wird in heißem destilliertem Wasser aufgelöst, wobei je drei Gewichts-Analyse:

Berechnet C 42,048,

gefunden C 41,79,

Beispiel 2

H 6,738, H 6,94,

N 3,773; N 3,50.

Zu einer Dispersion von 180 g Polygalacturonsäure in 2 Liter destilliertem Wasser werden 40 g Natriumhydroxyd, gelöst in einem Liter destilliertem Wasser, zugegeben und die Mischung so lange gerührt, bis vollständige Auflösung erreicht ist. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 231 g N-Methylglucosaminhydrochlorid, gelöst in einem Liter destilliertem Wasser, gegeben. Die Mischung wird gerührt, während die Temperatur auf 6O⁰C erhöht wird. Diese Behandlung wird 4 Stunden fortgesetzt. Darauf wird die Lösung in das gleiche Volumen von kaltem Methanol gegossen und der gebildete Niederschlag abgetrennt. Der Niederschlag wird darauf in einem Liter destillierten Wasser gelöst, das zur Erzielung einer vollständigen Auflösung erwärmt ist. Durch Zugabe von 3 Volumteilen Methanol wird erneut ausgefällt. Der Niederschlag wird abgetrennt, getrocknet und hat die gleichen Daten wie im Beispiel 1 angegeben.

Statt der in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Verwendung von Methanol als Füllungsmittel kann in gleichen Volumenverhältnissen jeder flüssige Alkohol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet werden.

An Stelle von N-Methylglucosamin-hydrochlorid, N-Methylglucosammoniumchlorid, das im Beispiel 2 verwendet wird, kann in gleichen Molverhältnissen N-Methylglucosammoniumbromid, -jodid, -sulfat, -nitrat, -acetat, -succinat oder -tartrat verwendet werden, wobei die weiteren Reaktionsschritte und das Reaktionsprodukt wie oben beschrieben sind.

An Stelle des im Beispiel 2 verwendeten Natriumhydroxyds können in äquimolaren Mengen folgende Substanzen verwendet werden: Natriumcarbonat, -bicarbonat, Kaliumhydroxyd, -carbonat, -bicarbonat, Calciumhydroxyd, -carbonat, -bicarbonat, Magnesiumhydroxyd, -carbonat, -bicarbonat, Aluminiumhydroxyd, -carbonat, Bleicarbonat, -oxyd, Silbernitrat und -oxyd. Die nachfolgenden Verfahrensschritte werden, wie beschrieben, durchgeführt, unH es wird das gleiche Produkt erhalten.

Klinische Versuche

Es wurden Vergleichsversuche zwischen N-Methylclucosammenium-polygalacturonat (I), dem bekannten und verbreitet zur Behandlung von Durchfall verwendeten Kaolin (II) (vgl. Merck-Index 1960, S. 587) und als Placebo Lactose (III) durchgeführt.

Jede der Verbindungen I, II und III wurden in Kapseln mit je 0,5 g Inhalt gefüllt. Jeweils zwei Kapseln wurden viermal täglich verabfolgt. Drei Gruppen von je 15 Patienten, die über Durchfall klagten ohne

ändere organische Beschwerden zu haben, wurden mit I, II bzw. III behandelt. Weder Patient noch Arzt wußten, ob jeweils mit der Verbindung I, II oder HI behandelt wurde.

Ein Patient wurde als geheilt angesehen, wenn der Durchfall aufhörte und nicht langer Bauchschmerzen, Krämpfe oder Reizungen spürbar waren. Blieben diese Symptome bestehen, so wurde die Behandlung als nicht erfolgreich angesehen und die Verabfolgung der Kapseln fortgesetzt. Nach einer Woche Behandlung wurden die Untersuchungen abgebrochen und als nicht erfolgreich angesehen, wenn nicht der normale Zustand erreicht worden war.

Von den 15 mit I behandelten Patienten waren 14 (93%) nach 1 bis 2 Tagen symptomfrei. Der letzte der Patienten war nach drei Tagen der Behandlung frei von Symptomen.

Von den 15 mit Il behandelten Patienten waren

3 (20%) nach 1 bis 2 Tagen symptomfrei, weitere 4 (27 %) nach 3 bis 4 Tagen und die restlichen 8 Patienten (53%) waren selbst nach einer Woche nicht symptomfrei.

Von den 15 mit Placebo (111) behandelten Patienten waren 2 (13%) nach 3 Tagen symptomfrei, 4 (27%) nach 4 Tagen und.die restlichen 9.(60%) waren noch nach einer Woche nicht symptornfret "Der Placebo-Erfolg lag damit bei 40% und entspricht "damit üblichen publizierten Placebo-Erfolgen. Eine statistische Auswertung der Ergebnisse zeigt deren Signifikanz.

Demgemäß ist N-Methyl-glucosammonium-poly-

galacturonat ein besseres, klinisch geeignetes Mittel zur Behandlung von Durchfall (Diarrhöe) als das bekannte Kaolin. Auch tritt seine Wirkung schneller ein als bei dem bekannten Medikament.

Claims

Patentansprüche:

1. N-Methylglucosammonium-polygalacturonat mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 211⁰C.

2. Verfahren zur Herstellung von N-Methylglucosammonium-polygalacturonat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methylglucosamin oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Säure mit Polygalacturonsäure oder einem ihrer Metallsalze in Wasser oder nicht mehr als 10% Äthanol enthaltendem wäßrigem Alkohol umsetzt und das gebildete N-Methylglucosammonium-polygalacturonat abtrennt.