DE2806206C2 - Aminresinate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Appetitzügler - Google Patents

Description

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oc-Diäthylaminopropiophenon-hydrochlorid (im folgenden: DEP · HCl) ist als appeti^ügelndes Arzneimittel bekannt; vgl. BE-PS 556 756.

Natrium-polystyrolsulfonat ist ebenfalls als in der Η-Form stark saures Kationenaustauscherharz bekannt Es stellt ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat mit sulfonierten Gruppen dar, dessen Vernetzungsgrad (ausgedrückt als Prozentsatz von Divinylbenzol) 2 bis 12, vorzugsweise 8, Gew.-% bezogen auf das Gewicht des sulfonierten Harzes, beträgt und dessen Teilchendurchmesser stark variabel ist

Das Ionenaustauschprodukt aus DEP ■ HCl und dem Natrium-polystyrolsulfonat ergibt ein Arzneimittel mit besonders vorteilhafter verzögerter Wirkung.

Es sind bereits Arzneimittel mit verzögerter Wirkung bekannt, die aus einer Kombination aus einem lonenaustauscherharz und einer pharmazeutisch wirksamen Aminverbindung bestehen. In der BE-PS 5 50 150 sind z. B. Produkte beschrieben, die durch Absorption von Aminverbindungen, wie Amphetamin, Pyrilamin, Pyribenzamin, Morphin oder Codein, in Form von Aminsalzen an einem Sulfonsäure-Kationenaustauscherharz entstehen, z. B. einem sulfonierten Vinylpolymerisat

In der BE-PS 5 77 279 sind appetitzügelnde Arzneimittel beschrieben, die als Wirkstoff mindestens ein ix-disubstituiertes Äthylamin oder Aminsalz in Kombination mit einem Kationenaustauscherharz, das Sulfonsäuregruppen aufweist, enthalten. to

Es ist auch bereits ein DEP-Präparat mit verzögerter Wirkung unter der Bezeichnung Dietil Retard im Handel, das in einer Tablette 75 mg DEP · HCl enthält. Die verzögerte Wirkung wird jedoch durch übliche Einkapselung und nicht mit Hilfe eines Ionenaustauscherharzes erzielt Die Tabletten bestehen im wesentlichen aus Carboxypolymethylen, das ein Vinylpolymerisat mit freien Carbonsäuregruppen darstellt Die verzögerte Wirkung beruht hauptsächlich auf der allmählichen Auflösung des Carboxypolymethylens in Abhängigkeit vom pH des Milieus.

Ein pelletisiertes Präparat mit verzögerter Wirkung (Typ Eurand) ist ebenfalls bekannt

In der GB-PS 9 28 304 ist ein Anorexie-Mittel mit verzögerter Wirkung beschrieben, das aus DEP · HCl in Kombination mit einem lonenaustauscherharz, nämlich mit Divinylbenzol vernetzten! sulfoniertem Polystyrol, in der Η-Form besteht Die bisher bekannten Resinate werden also stets dadurch erhalten, daß man eine Aminverbindung mit einem Ionenaustauscherharz in der Η-Form umsetzt Dies bringt mehrere Nachteile mit sich.

So verursacht der saure Charakter eines Harzes: «SO3H im Laufe der Zeit eine saure Hydrolyse, wobei Monomere oder anderen in Wasser und/oder in organischen Lösungsmitteln lösliche Abbauprodukte entstehen. Aus demselben Grund kann das Harz im Laufe der Zeit carbonisiert werden, so daß es sich braun färbt Andererseits muß eine Waschung mit Salzsäure oder Schwefelsäure vorgenommen werden, so daß spezielle säurebeständige Leitungen erforderlich sind und die abfließende Säure verdünnt oder neutralisiert werden muß.

Trotz dieser Nachteile wurden bisher stets Harze in der sauren Form vorgeschlagen, da bekanntlich Na+-Ionen stärker am Harz gebunden sind als H+-Ionen und aus diesem Grund vermutet wurde, daß der Austausch zwischen den Na⁺-Ionen und der Aminverbindung sowie die fortschreitende Freisetzung der Aminverbindung (d.— h. die verzögerte Wirkung) nicht stattfinden würden. Es war auch zu befürchten, daß die in sauren Medien stabile Aminverbindung bei der Fixierung an einem Harz in der Na-Form, dessen Umgebung — mikroskopisch betrachtet — praktisch neutral ist, destabilisiert werden könnte.

Es wurde nun gefunden, daß DEP · HCl, an einem Natrium-polystyrolsulfonatharz fixiert werden kann, da die Austauschkapazität zwischen den Nationen und dem Amin ausreichend groß ist. Das erhaltene Produkt ist stabil und zersetzt sich nicht, sondern ergibt eine verzögerte Wirkung.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von DEP-Resinaten, die eine verlängerte Wirkung ermöglichen und die orale Einnahme einer Dosis für mindestens 12 Stunden erlauben.

Gegenstand der Erfindung sind ferner appetitzügelnde Arzneimittel mit verzögerter Wirkung, die durch Umsetzen eines Natriumpolystyrolsulfonatharzes mit dem Aminsalz, DEP · HCl entstehen.

Die Arzneimittel können als Pastillen, Tabletten, Dragees, Lingualtabletten, Gelatinekapseln, Pulvern, Suspensionen, Gele oder in anderer, für die orale Verabreichung geeigneter galenischer Form vorliegen und das Äquivalent von drei Normaldosen für 12 Stunden enthalten.

Im Falle von DEP entspricht die mittlere Dosis für 12 Stunden 75 mg DEP · HCl, sie kann jedoch im Bereich von 25 bis 150 mg liegen.

Alle nachfolgenden Prozentangaben sind auf das Gewicht bezogen.

Herstellungsbeispiel für das

Λ-Diäthylaminopropiophenonresinat

(DEP-Resinat)

Um 100 kg DEP-Resinat herzustellen, werden folgende Ausgangsmaterialien zusammengebracht:

1, 130 kg Natrium-polystyrolsulfonat, dessen Eigenschaften nachstehend angegeben sind;

2, 21 kg DEP · HCI, dessen Eigenschaften nachstehend angegeben sind;

3, 1501 entsalztes Wasser.

Das Gemisch wird mindestens 8 Stunden gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Hierauf dekantiert man die überstehende Flüssigkeit ab und wäscht das entstandene Dü'P-Resinat mit entsalztem Wasser, bis das Waschwasser kein Chlorid mehr enthält. Das Produkt wird dann durch Destillation unter vermindertem Druck bis zu einem Wassergehalt von 10% getrocknet, wobei eine Temperatur von 45° C nicht überschritten wird.

Anschließend wird das Produkt mit Hilfe einer TurbomQhle, die ein kreisförmiges Sieb von 0,5 mm aufweist, gemahlen. Die Durchtrittsgeschwindigkeit wird hierbei so geregelt, daß eine Temperatur des gemahlenen Produkts von 45 bis 50° C nicht überschritten wird (Reibungswärme während des Mahlens). Das gemahlene Produkt weist einen Teilchendurchmesser von weniger als 0,5 mm auf. Es besitzt folgende Eigenschaften:

1. Formel Gew.-%, ausgedrückt als DEP · HCl, entsprechend 17 Gew.-% des freien DEP,
Gew.-% Natrium-polystyrolsulfonat;
10Gew.-% Wasser.

-CH-CH₂-

SO₃Na

— CH-CH₂-

CH₃-CH-C—< O
H₅C₂-N(±)C₂H₅
H

[HjO]₂

2. Eigenschaften

Beiges Pulver; geruchslos oder leichter Amingeruch, bitterer Geschmack; in Wasser, Äthanol, Äther und Aceton unlöslich.

3. Identifizierung

von DEP

g DEP-Resinat und 200 ml 2 η HCl werden Minuten mit Hilfe eines Magnetrührers gerührt Hierauf zentrifugiert man 5 Minuten mit 4000 U/min, filtriert mit einem Druckfilter und trennt die unlöslichen Bestandteile zur Identifizierung des Harzes ab.

DEP wird in dem Filtrat folgendermaßen identifiziert:

(c) des Harzes:

— durch Überprüfen der Kationenaustauschereigenschaften.

Auf übliche Weise läßt sich zeigen, daß der unlösliche Anteil aus (a) Cu²⁺- oder Fe³⁺-Ionen fixieren kann.

Die zur Herstellung des DEP-Resinats verwendeten Ausgangsverbindungen haben folgende Eigenschaften:

(1) DEP · HCl

Weißes kristallines Pulver, geruchslos oder geringer Amingeruch, bitterer Geschmack, gut löslich in Wasser, löslich in Alkohol, wenig löslich in Aceton und unlöslich in Äther und Benzol.

40

45

F.: UV-Spektrum:

5 ml Filtrat werden mit 1OnNaOH alkalisch gemacht: gelber Niederschlag;
UV-Spektrum von 1 ml Filtrat + 0,1 η HQ bis auf 500 ml: Maximum bei ₅₀ (a) DEPaIsSaIz A=253nm und Minimum bei Platte:

A=221±lnm; charakteristisches Hy- Aufgabe:

drochloridspektrum;

20 ml des neutralisierten Filtrates werden Füeß-

mit Pikrinsäure umgesetzt: gelber Nieder- 55 mittel: schlag; Detektion:

Umsetzung mit NesslerVReagenz, MayerVReagenz und Phosphormolybdänsäure: gelblicher Niederschlag.

171-173°C(Zersetzung)
Maximum bei A=253 rvn
Minimum bei A = 221 nm±l nm

Dünnschichtchromatografie

SilikagelplatteG.F.254

20 μΙ einer l°/oigen DEP-Lösung in

Wasser

Aceton/Methanol/HCI(75 :25 :1)
nvt UV-Licht (A=254 nm)

(b)

(b) des im DEP-Resinat fixierten Natriums:

— das Filtrat aus (a) ergibt eine bleibende gelbe Flammenfärbung;

— die durch Alkalischmachen des Filtrats mit 10 η KOH und Extrahieren von DEP erhskene wäßrige Lösung ergibt beim Umsetzen mit Kaliumpyroantimonat einen weißet. Niederschlag.

60 DEP als Base

mg DEP werden in 9 ml Wasser aufgelöst, mit ml NH4OH (25%) versetzt und mit 10 ml Äther extrahiert. Die das Amin enthaltenden Ätherphasen werden abgetrennt.

65

Platte: Aufgabe: Fließmittel:

Detektion:

SilikagelG.F.254,
20 I der Lösung,

Petioläthtr (40-60° C)/ Aceton

(70:30),

UV-Licht (A = 254 nm).

Prüfung der Reinheit

8 (um eine ähnliche verzögerte Wirkung wie Dietil Retard zu erzielen),

Austauscherkapazität:

ausgedrückt in mÄq/g trockenes Harz:

4,5 ±0,25

ausgedrückt in mg Ca^{2 +} /g trockenes Harz:

90±5

Die verzögerte Freisetzung von DEP durch das DEP-Resinat wird wie folgt gemessen:

in

Abwesenheit von sekundären Aminen: 1 ml der l%igen Lösung wird nacheinander mit 1,5 ml Äthanol 0,2 ml einer 20%igen N ajCOi-Lösung, 1 ml einer 5%igen Acetaldehyd-Lösung und 1 ml l%igem Natriumnitroprussiat versetzt. Nach 2 Minuten ist keine Blaufärbung feststellbar oder eine geringere Blaufärbung als die, die bei einer parallelen Behandlung mit 1 ml einer Lösung erhalten wird, die 50 μg/ml Diäthylamin enthält.

Abwesenheit von Bromiden und Bromderivaten: Der Gesamtbromgehalt und die Bromide werden in üblicher Weise bestimmt. Ihr Grenzgehalt beträgt weniger als < 0,05%. ι -,

(2) Natrium-polystyrolsulfonat

Das Harz enthält etwa 46% Wasser. Es liegt in Form von klargelben, geruchslosen und geschmackslosen, in Wasser, Alkohol, Äther, sauren und alkalischen _'n wäßrigen Lösungen unlöslichen, kugelförmigen Körnern vor.

Natriumgehalt:

110 mg Na-¹Vg trockenes Harz, Vernetzungsgrad (% Divinylbenzol):

I. in-vitro- Versuche

Die folgenden Produkte werden miteinander verglichen:

(1) DEP-Resinat, hergestellt nach dem vorstehenden Beispiel;

(2) DEP-Resinat, hergestellt nach dem vorstehenden Beispiel, das jedoch 21% fixiertes DEP (ausgedrückt als DEP · HCI) und 10% Wasser enthält und nicht gemahlen worden ist, so daß seine Teilchengröße 0,75 bis 0,3 mm beträgt;

(3) DEP-Resinat ähnlich (2), das jedoch 16% DEP (ausgedrückt als DEP · HCl) enthält;

(4) »Dieti! Retard« (Handelspräparat aus DEP, das jedoch keinen Komplex aus einem Harz und DEP darstellt).

Ziel der Untersuchung ist es, Harze auszuwählen, die eine möglichst ähnliche Freisetzungskinetik ergeben, wie Tabletten aus Dietil Retard, die unter denselben Freisetzungsbedingungen behandelt werden. Die verwendete Vorrichtung ist in U. S. National Formulary, 13. Edition S. 882, beschrieben.

Es werden ein Gastralmilieu (pH 1,2 ±0,1), ein .j-, Intestinalmilieu (pH 7,5±0,l) und durch geeignete Kombination dieser beiden Mischungen drei Gastrointestinalmilieus hergestellt (pH 2,5; 4,5 bzw. 7,0).

Die freigesetzte DEP-Menge wird durch UV-Spektrofoto.netrie bestimmt, nachdem die Testverbindung jn nacheinander wie folgt in den verschiedenen Milieus suspendiert worden ist: 1 Stunde im Milieu pH 1,2; 1 Stunde im Milieu pH 2,5; 1,5 Stunden im Milieu pH 4,5; 1,5 Stunden im Milieu pH 7,0 und 2 Stunden im Milieu pH 7,5. Durch Aufsummieren der erhaltenen DEP-Prozentsätze erhält man den in der folgenden Tabelle angegebenen Prozentsatz des nach 1; 2; 3,5; 5 und 7 Stunden freigesetzten DEP.

Zeit h	% freigesetztes Resinat Nr. 1	DEP HCI Resinat Nr. 2	Resinat Nr.3	Dietil Retard	Norm
1	34.64	31,16	23,38	32,09	22- 40
2	58.63	50,97	40,38	49,82	38- 68
3,5	73.39	64,07	53,34	69,61	50- 85
5	82,15	73,39	63,04	82,67	60- 93
7	87.45	80.39	71,04	91,08	70-100

Die verzöge; nde Wirkung des DEP-Resinats entspricht den in der letzten Spalte angegebenen Normen. Das Resinat Nr. 1 entspricht Dietil Retard in dieser Hinsicht am meisten.

H. in-vivo-Versuche

Die Versuche werden an vier Erwachsenen (2 Männer und 2 Frauen) vorgenommen, bei denen die Blut-, Leber- und Nierenuntersuchung keine Anomalien gezeigt hat

Da es unmöglich ist, eine spezifische und gültige Blutkonzentration von DEP zu realisieren, wird ein radioaktiver Tracer angewandt, um die Verteilungsgeschwindigkeit und die Ausscheidung des Medikaments es zu messen. Zu diesem Zweck wird '^C-markiertes DEP in drei verschiedenen galenischen Formen »per os« verabreicht worauf man in den folgenden Stunden die Gesamtradioaktivität im Blut im Urin und den i-"aeces mißt Auf Grundlage dieser Globalmessungen wird die Pharmakokinetik der verschiedenen Produkte untersucht

Die Untersuchung erfolgt nach der Cross-over-Methode, nach der jeder Probant nacheinander im Abstand von 15 Tagen die folgenden drei galenischen Formen erhält:

Phase 1: Gelatinekapsel, die 80 mg DEP ■ HCl (50 μθΐ)

in handelsüblicher galenischer Form enthält; Phase 2: Gelatinekapsel, die 74,5 mg DEP (47 μθ) in

Form des Resinats mit einer Teilchengröße

von 0,75 bis 03 mm enthält; Phase 3: Gelatinekapsel, die 75,5 mg DEP (47 μθ) in

Form des Resinats mit einer Teilchengröße

von 0,3 bis 0,15 mm enthält

2, 4, 6, 8, 10, 24, 48 und 72 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments wird Blut entnommen. Ferner werden während dieses Zeitraums von 3 Tagen der Urin und die Faeces in drei Fraktionen gesammelt: 0 bis 24,24 bis 48 und 48 bis 72 Stunden.

Um eine maximale Standardisierung der Versuchsbedingungen zu erzielen, werden die vier Probanten auf ähnliche Weise behandelt und erhalten während jedes Versuchstages identische Mahlzeiten.

Die Messung der Gesamtradioaktivität wird bei allen Proben doppelt mit Hilfe eines Flüssigkeitsszintillationszählers durchgeführt.

Die gemessenen Radioaktivitäten werden schließlich für das Plasma pro Minute und pro Millimeter, sowie für den Urin bzw. die Faeces, die innerhalb 24 Stunden ausgeschieden werden, pro Minute umgerechnet. Um einen Vergleich der verschiedenen Substanzen und der verschiedenen galenischen Formen zu erleichtern, wird außerdem die im Urin und in den Faeces ausgeschiedene

Tabelle 1

Radioaktivität im Plasma

10

Radioaktivität in ähnlicher Weise als Prozentsatz der von dem Probanten absorbierten Arzneimittel-Gesamtdosis ausgedrückt.

In den Tabellen 1, 2 und 3 sind die bei der Plasma-, Urin- und Faeces-Untersuchung erzielten Ergebnisse zusammengestellt. Zur weiteren Erläuterung ist in der Zeichnung für den Probanten 1 die Entwicklung der Plasmaradioaktivität in Abhängigkeit von der Zeit und für die einzelnen galenischen Formen grafisch dargestellt (· bezeichnet die bekannte galenische Form;A bezeichnet das Resinat mit einer Teilchengröße von 0,75 bis 0,3 mm und I bezeichnet das Resinat mit einer Teilchengröße von 0,3 bis 0,15 mm.

Aus diesen Ergebnissen wird eine Halbwertszeit der Gesamtplasmaradioaktivität auf Basis eines einfachen exponentiellen Rückgangs und unter der Annahme errechnet, daß sich das DEP in einem Einkammersystem verteilt (Tabelle 4).

Probant Phase

Stunden

0 2

10

48

1
2
3

2
3

1
2
3

1
2
3

24
25
25

20
25
18

29
24

25
25

626	514	457	405	365	139	12	-
218	313	379	362	380	218	53	11
144	365	489	505	530	274	57	17
648	651	585	541	500	198	62	-
258	418	492	485	468	282	76	23
288	459	563	565	534	259	51	11
1000	1016	899	818	758	253	39	-
541	520	588	640	650	315	42	25
469	655	758	776	740	304	59	U
1410	1227	1113	965	807	234	58	-
373	447	612	670	672	411	73	21
543	760	757	763	643	203	38	15

Tabelle 2
Radioaktivität im Urin

Probant

Zeit
h

Phase

Diurese

Gesamtradioaktivität
(PPM x 10"⁶)

% verabreichte
Dosis

% verabreichte
Dosis (kumuliert)

CHR <S

0-24

24 -48

48 - 72

1380	91,178	82,9	94,4
1800	65,288	62,6	85,4
2060	51,630	49,5	76,0
1440	12,762	11,5	96,2
1100	23,783	22,8	904
1375	27,687	26^	79.3
1320	1,993	1,8
!090	5,349	ς ι
1120	3.458	3.3

ίο

Fortsetzung

Probanl

NI <?

RO

GI $

Zeit
h

0-24

- 48

- 72

0-24

- 48

- 72

- 48

- 72

Phase

1 2 3

1 2 3

1 2 3

1 2 3

2 3

1 2 3

0-24 2

Diurese	Gesamtradio aktivität (DPM x Ι(Γ6)	% verabreichte Dosis	% verabreichte Dosis (kumuliert)
380*)	29,902	26,9
800	43,948	42,1
920	35,977	34,5
1120	30,647	27,6	54,5
1840	38,644	37	79,1
1140	48,650	46,6	81,1
960	5,253	4,7	59,2*)
1950	9,241	8,9	88
850	8,007	7,7	88,8
1100	88,533	79,8
1080	52,682	50,5
1420	59,656	57,2
1040	13,238	11,9	91,7
1640	19,425	18,6	69,1
1650	17,032	16,3	73,5
1540	2,266	2,04	93,7
1780	3,061	2,9	71,9
1380	3,289	3,1	76,6
620	87,276	78,6
1440	68,384	66,1
1080	69,916	66,05
740	17,174	15,5	94,1
1180	22,129	21,2	87,3
920	15,051	14,4	80,4
820	1,698	1,5	95,6
800	4,995	4,7	92
800	2,712	2,6	83

*) Beim Probanten 2 (galenische Form 1) ist eine Probe der Urinfraktion: 0 bis 24 Stunden verlorengegangen, was den geringen Prozentsatz der wiederaufgefangenen Gesamtradioaktivität erklärt.

	Π	0-24	Phase	Gewicht	Gesamt	12	Kumulierte
Tabelle 3				(g)	DPM x IO5		Dosis
Radioaktivität	in den Faeces		1	131,5	4,06
Probant	Zeit	24 - 48	2	81,8	16,87	Dosis
	h		3	126,7	1,89	%
			1	74,5	2,35	0,40	0,61
	48 - T)	2	77,2	3,45	1,62	1,95
		3	175,6	5,6	0,18	0,72
	0-24	1	186,8	1,36	0,21	0,73
1		7	SO	3.10	0,33	2.25
		3	137,3	2,23	0,54	0,93
	24 - 48	1 2	157,5	6,55	0,12
CHR t?		3	142	1,26	0,36
		I	267,5	6,44	0,21	0,60
	48 - 72	2	127,2	10,09	0,63	1,60
		3	239	6,53	0,13	0,75
		1	99,6	2,76	0,60	0,80
2	0-24	2	225	3,40	0,97	1,92
		3	124	0,99	0,62	0,84
		1	61,6	1,97	0,20
NI c?	24 -48	2	235	68,89	0,32
		3	224,7	8,13	0,09
		1	217	1,59	0,17	1,31
	48 - 72	2	184,6	4,49	6,60	7,09
		3	259,6	1,90	0,78	0,96
		1	98,3	0,46	0,14	0,35
3	0-24	2	112,1	3,20	0,43	7,34
		3	173	0,77	0,18	1,03
	24-48	1	112	3,29	0,04
RO 9		2	56,5	0,60	0,31
		3	73,4	1,24	0,07
	48 -72	1 2	89,9	7,42	0,30	0,77
		3	114,7	5,89	0,06	0,68
		1	79	6,26	0,12	0,90
4		2	67,5	3J7	0,71	K09
		3	54,2	1,99	0,56	0,87
			0,60
GI ?			0,32
			0,19

Tabelle	4	Probanten 1	2	3	9 h 12'	4	9 h 42'	Mittiere Halb wertszeit
	8 h 12'	12 h 42'	12 h 54'	12 h 48'	10h 17'
Halbwertszeit der Plasmaradioaktivität	12 h 42'	14 h 42'	10 h 30'	11h	13 h 46'
Phase	13 h	11h 15'			llh 36'
I
2
3

Die Ergebnisse der in-vivo-Versuche in den Tabellen 1 bis 4 zeigen, daß in der Freisetzungskinetik von DEP (verzögerte Wirkung) mehrere Unterschiede bestehen. Im Vergleich zur bekannten galenischen Form (Phase 1) ist bei den Resinatformen eine Verschiebung des Plasmaradioaktivitätsmaximums (das zwischen der sechsten und der zehnten Stunde anstatt zwischen der zweiten und der dritten Stunde nach Verabreichung des Medikaments auftritt, wie aus der Zeichnung hervorgeht) und eine Zunahme der Halbwertszeit der Plasmaradioaktivität zu beobachten (3,5 Stunden für die Form 2 und 1,5 Stunden für die Form 3).

Um die Interpretation der Ergebnisse der Tabellen 2 und 3 hinsichtlich der Urin- und Faeces-Ausscheidung zu erleichtern, wurden ausgehend von den bei den vier Probanten erhaltenen Ergebnissen Mittelwerte für die Urin- und Faeces-Ausscheidung als Prozentsatz der verabreichten Dosis errechnet Diese Mittelwerte sind in Tabelle 5 angegeben.

Tabelle	5	0-24h	0 - 24 h	Urinausscheidung	48 -72h	48 - 72 h	Insgesamt
Durchschnittliche	80,4	0,29	24 - 48 h	2,5	0,24	99,1
Phase	55,3	2,23	16,6	5,4	0,31	85,6
1	51,8	0,30	24,9	4,2	0,14	82
2	Durchschnittliche		26	Faecesausscheidung
3	Phase		24 - 48 h		Insgesamt
1	0,32	0,85
2	0,61	3,15
3	0,48	0,92

Bei der bekannten Form (Phase 1) wird praktisch die gesamte Radioaktivität innerhalb der 3 Tage nach der Verabreichung des Medikaments im Urin ausgeschieden (weniger als 1% finden sich in den Faeces). Demgegenüber werden bei den erfindungsgemäßen

Resinaten 85 bis 90% der Radioaktivität im Urin

is ausgeschieden, während sich der Rest offenbar in den Faeces befindet

Ferner ist interessant, daß bei Verabreichung von DEP-Resinat die tägliche Ausscheidung von Radioaktivität im Urin während der ersten 24 Stunden weniger und während der folgenden 2 Tage deutlicher ausgeprägt ist als im Falle von DEP in der bekannten

Form. Dies kann nur dadurch erklärt werden, daß das DEP-Resinat im Intestinaltrakt langer resorbiert wird. Im Vergleich zur bekannten galenischen Form wird

somit das DEP in Form des Resinats langsamer resorbiert, wobei das Plasmamaximum bei den vier Probanten um mehrere Stunden verschoben ist Im übrigen sind die auf Basis der Abnahme der Gesamtplasmaradioakth'Ität errechneten Plasma-Halbwerts- zeiten bei den beiden untersuchten Resinaten deutlich erhöht

Schließlich erfolgt die Ausscheidung des Produktes hauptsächlich über den Urin: praktisch insgesamt bei der bekannten Form und zu etwa 85% bei den

Resinatformen.

Das Arzneimittel kann z. B. wie folgt verabreicht werden: Eine Gelatinekapsel, die 375 mg (20%) DEP-Resinat (entsprechend 75 mg DEP · HCl) enthält, wird gegen 9 bis 10 Uhr morgens verabreicht Diese Dosis entfaltet bei den meisten Patienten eine appetitzügelnde Wirkung zwischen 10 und 12 Uhr. Von der bekannten Form mußten dreimal je 25 mg in Zeitabständen eingenommen werden, um denselben Effekt zu erzielen.

Die Resinate der Erfindung können auf übliche Weise konfektioniert werden, z. B. als Gelatinekapseln, Tabletten, Pastillen, Pulver oder andere, für die orale Verabreichung geeignete Formen. Auf diese Weise kann der behandelnde Arzt die für den einzelnen Patienten individuell vorgeschriebene Dosis selbst bereitstellen.

Demgegenüber führt bei bekannten Präparaten mit verlängerter Wirkung, die auf der Diffusion und/oder Auflösung einer hydrophilen Substanz beruht, das Aufteilen der Tablette zu einer Verkürzung der Freisetzungszeit und beeinträchtigt somit die verzögernde Wirkung.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Aminresinate, bestehend aus dem Ionenaustauschprodukt des Aminsalzes «-Diäthylaminopropiophenonhydrochlorid mit einem Natrium-polystyroIsuIfonat-Kationenaustauscher.

2. Resinate nach Anspruch 1, bei denen der Natriumpolystyrolsulfonataustauscher mit 2 bis 12 Divinylbenzol vernetzt ist, und die fixierte Menge a-Diäthylaminopropiophenon, ausgedrückt als «-Diäthylaminopropiophenon-hydrochlorid, 16 bis 25%, die Wassermenge 10 beträgt und das Resinat eine Teilchengröße von 0,75 bis 0,3 mm 0,3 bis 0,15 mm oder kleiner als 0,25 mm aufweist

3. Verfahren zur Herstellung der Aminresinate nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Natrium-polystyrolsulfonat, Ä-Diäthylaminopropiophenon-hydrochlorid und entsalztes Wasser bei Raumtemperatur zusammenbringt, das erhaltene Resinat abdekantiert, mit entsalztem Wasser wäscht und dann bis zu einem Wassergehalt von 10 bis 20% trocknet ohne 45° C zu überschreiten, und gegebenenfalls das getrocknete Produkt pulverisiert

4. Appetitzügelnde Arzneimittel, enthaltend ein Aminresinat nach den Ansprüchen 1 oder 2.