DE3733540A1

DE3733540A1 - Eine pharmazeutische zusammensetzung mit verzoegerter freigabe des wirkstoffes

Info

Publication number: DE3733540A1
Application number: DE19873733540
Authority: DE
Inventors: Henry C Gan
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1987-10-03
Publication date: 1988-04-14
Also published as: CA1332809C; GB8624213D0; BE1000732A5; AU7942087A; PT85880B; DK527487A; NO874200D0; GB8723515D0; HUT52958A; FI874414A; PH24227A; SE8703889D0; GR871550B; NO874200L; PT85880A; NL8702294A; IT8748469A0; FI874414A0; HU201875B; SE8703889L

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes gemäß den Ansprüchen 1 bis 31.

Wir haben überraschenderweise gefunden, daß eine feste, oral zu verabreichende Zusammensetzung mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes hergestellt werden kann unter Verwendung der allgemein zugänglichen und akzeptierten Zusätze mikrokristalliner Cellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.

Dementsprechend betrifft die Erfindung einerseits eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff in

a) einer mikrokristallinen Cellulose und
b) Hydroxypropylmethylcellulose,

wobei das Gewichtsverhältnis von a) zu b) zumindest 1 : 1 beträgt.

Andererseits betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff und

a) mikrokristalline Cellulose und
b) Hydroxypropylmethylcellulose

in einem Gewichtsverhältnis von a) zu b) von zumindest 1 : 1 miteinander mischt.

Gemäß der Erfindung kann eine Vielzahl von pharmakologisch aktiven Wirkstoffen nachfolgend: "Wirkstoffe" genannt verwendet werden. Diese können wasserlösliche und wasserunlösliche Wirkstoffe umfassen. Die Wirkstoffe können feuchtigkeitsempfindlich sein oder auch nicht. Die Dosierung der Wirkstoffe kann zwischen weiten Grenzen schwanken.

Repräsentative Wirkstoffe umfassen Analgetika, Antipyretika, entzündungshemmende Wirkstoffe, Antihistaminika, Antihypertensiva, Vasodilatatoren, Tranquilizer, Antidepressiva, Neuroleptika, Vasokonstriktoren, Antikonvulsiva, Antiasthmatika usw.

Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf Acetylsalicylsäure (nachfolgend ASA genannt) dargestellt, es wird jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung für jeden pharmakologisch-aktiven Wirkstoff anwendbar ist.

ASA befindet sich vorzugsweise in Form der freien Säure, andererseits kann es sich ebenfalls in Form eines Salzes, beispielsweise eines Natrium- oder Calziumsalzes befinden. Die ASA wird vorzugsweise in Form von feinen Kristallen, beispielsweise mit einer Partikelgröße von 5-40 Mikron, vorzugsweise unter 10 Mikron, verwendet.

Vorzugsweise beträgt die mittlere Polymerisationszahl der mikrokristallinen Cellulose von ca. 200-2000, vorzugsweise 200-300. Bevorzugte mittlere Molekulargewichte beträgen von 20 000 bis ca. 100 000, bspw. 30 000 bis 50 000. Vorzugsweise beträgt die mittlere Teilchengröße von ca. 5-40 Mikron, bspw. 80 Mikron. Vorzugsweise beträgt die Teilchengröße von 20-100 Mikron. Das spezifische Gewicht beträgt zweckmäßigerweise von ca. 1,4-1,6, zweckmäßigerweise wird die mikrokristalline Cellulose erhalten durch mechanische Behandlung von Polysacchariden auf Basis von Glukose, bspw. natürlicher Cellulose, die gegebenenfalls einer sauren Behandlung unterworfen wird.

Bevorzugte Formen sind diejenigen, die unter dem Markennamen "Avicel" (reg. Marke der F.M.C. Corporation) vertrieben werden.

Zweckmäßigerweise beträgt der Methoxyanteil der Hydroxypropylmethylcellulose von ca. 15 bis ca. 34 Gew.-%, vorzugsweise von 19 bis 30, insbesondere 19 bis 24 Gew.-%. Vorzugsweise beträgt der Hydroxypropylanteil von ca. 4 bis ca. 32 Gew.-%, vorzugsweise von 4-12 Gew.-%.

Die Viscosität der Hydroxypropylmethylcellulose beträgt zweckmäßigerweise von ca. 15 bis ca. 50 000 cps (bezogen auf eine 2gewichtsprozentige Lösung bei 20°C), bspw. 4000-50 000 cps.

Zweckmäßigerweise beträgt das mittlere Molekulargewicht von ca. 20 000 bis 200 000, bspw. 9000 bis 130 000.

Bevorzugte Formen der Hydroxypropylmethylcellulose sind diejenigen, die unter dem Markennamen "Methocel A, K und E" bei Dow Chem. Co., Michigan, erhältlich sind.

Das bevorzugte Gewichtsverhältnis der mikrokristallinen Cellulose zur Hydroxypropylmethylcellulose ist von ca. 10 : 1 bis 1 : 1, bspw. 3 : 1 bis 1 : 1, bspw. 3 : 1 bis 2 : 1.

Vorzugsweise beträgt das Gew.-Verhältnis der mikrokristallinen Cellulose zum Wirkstoff von ca. 1 : 5 bis 1 : 10, bspw. 1 : 6 bis 1 : 7,5, insbesondere 1 : 6,5 bis 1 : 7, vorzugsweise ist vorgelatinisierte Stärke anwesend. Zweckmäßigerweise ist die Stärke bis zu einem Ausmaß von ca. 5 bis 25, bspw. 10 bis 20 Gew.-%, in kaltem Wasser löslich. Zweckmäßigerweise wird die vorgelatinisierte Stärke auf an sich bekannte Weise aus Stärke, vorzugsweise Maisstärke (bestehend aus 80% Amidopectin- Einheiten und 20% Amylose-Einheiten) hergestellt, wobei die Wasserstoffbindungen der darin enthaltenen Amylose- und Amylopectin- Einheiten zusammenbrechen. Zweckmäßigerweise enthält das Produkt 60 bis 85 Gew.-% der Maisstärke, wobei die verbleibenden Anteile freie Amylose und Amylopectyn sind.

Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis der vorgelatinisierten Stärke zu Hydroxypropylmethylcellulose von ca. 1 : 1 bis ca. 1 : 5, bspw. bis ca. 1 : 2.

Selbstverständlich können auch noch andere Bestandteile anwesend sein. Diese Bestandteile können ausgewählt sein unter denjenigen, die üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, sowie beispielsweise Antreibungsmittel, bspw. Schmiermittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat und Gleitmittel wie Siliciumdioxid, Antiklebemittel wie Lactose, Geschmackstoffe und Farbstoffe.

Zweckmäßigerweise beträgt das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffes zu allen anderen Bestandteilen von ca. 0,2 : 1 bis ca. 4 : 1, beispielsweise von ca. 2 : 1 bis 4 : 1. Zweckmäßigerweise beträgt der Anteil an Hydroxypropylmethylcellulose von ca. 5 bis 10%, bspw. 6-9%, insbesondere 6,5 oder 8,5%, des Gesamtgewichtes.

Die pharmazeutische Zusammensetzung befindet sich vorzugsweise in fester Form. Ganz bevorzugt ist sie in einer Einheitsdosisform. Zweckmäßigerweise befindet sie sich in Form einer Tablette.

Zweckmäßigerweise beträgt der Anteil an ASA per Einheitsdosis von ca. 300 bis 400 mg oder 600 bis 700 mg. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.

Tabletten werden vorzugsweise gepreßt zu einer Härte von ca. 8-12 Kilopond (basierend auf der Heberlein-Methode).

Die Bioverfügbarkeit der Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann unter Verwendung bekannter Methoden festgestellt werden.

In einem üblichen Versuch werden ASA-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung um 07.00 Uhr, 15.00 Uhr und 23.00 Uhr oder 07.00 Uhr und 19.00 Uhr verabreicht. Zusammensetzungen, die ASA sofort freigeben, werden um 07.00 Uhr, 11.00 Uhr, 15.00 Uhr, 19.00 Uhr und 23.00 Uhr als Referenz-Zusammensetzungen verabreicht.

Freie und totale Salicylsäure (SA)-Anteile können auf an sich bekannte Weise mit Hilfe von Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (im wesentlichen wie von Hamson et al. in Journ. Pharm. Sci. (1980), 69, 1268, beschrieben wird) bestimmt werden.
Methode zur Bestimmung der freien SA:

Proben von heparinisiertem Blut werden gesammelt. Das Plasma wird innerhalb von 15 Min. nach Blutentnahme abgetrennt, in 2 Portionen aufgeteilt und in Polypropylenröhrchen gegeben, die mit gefärbtem Polypropylenstöpsel verschlossen werden.

0,5 ml der Proben werden mit einem Tropfen konz. Phosphorsäure während einiger Minuten angesäuert und mit Toluol/Äthylacetat (50 : 50) extrahiert. Die Extrakte werden unter Verwendung der Umkehrphasen-Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie mit UV-Bestimmung bei 305 mm unter Verwendung von 3,4 Dimethoxybenzoesäure als internem Standard analysiert. Die Methode ergibt einen minimalen quantifizierbaren Spiegel von 0,1 Mikrogramm p/ml freier SA.
Methode zur Bestimmung der gesamten SA:

Der gesamte Anteil von SA wird aus Urin als Salicylsäure bestimmt. Jede 1-ml-Probe wird mit 1 ml konz. Chlorwasserstoffsäure vermischt verschlossen und während 16 Stunden auf 98° erhitzt. Danach wird Abkühlen gelassen, 1 ml Acetonitril, das den internen Standard enthält, zugefügt. Die Proben werden einer Hochdrucksflüssigkeitschromatographie- Analyse unterworfen und die SA unter Verwendung der Ultraviolett- Spektroskopie bei 313 mm bestimmt.

Die Bioverfügbarkeits-Untersuchungen werden vorzugsweise während mindest. 8 Tagen durchgeführt. Weitere Einzelheiten werden aus den nachfolgend beschriebenen Untersuchungs-Methoden erkenntlich: Die gemessene mittlere Salicylat-Konzentration zeigt eine unerwartet hohe Bioverfügbarkeit des freien Salicylats im Blut, das aus der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung stammt, insbesondere entzündungshemmende therapeutische Spiegel. Die nachfolgend auf den Beispielsteil beschriebenen Untersuchungen zeigen die Nicht-Linearität der ASA-Kinetik, nachdem die 0- bis 8-Std.-Bioverfügbarkeit des freien Salicylats nach Verabreichung einer Dosis von 3,9 g ASA (1300 mg ASA, 3× tägl. im Versuch A) unverhältnismäßig höher ist als nach Verabreichung von 2,6 g ASA (1300 mg 2× tägl. im Versuch B).

Die Urin-Ausscheidungsdaten zeigen, daß bei Dosen von 2,6 g ASA und 3,9 g ASA, die kumulierte Ausscheidung der totalen SA ähnlich und unabhängig von der Dosis ist.

Diese Resultate zeigen, daß bei hohen Dosen von ASA, bei denen die entzündungshemmende Wirkung eintritt, eine konstante Sättigung der metabolischen Leitungen besteht (wie gezeigt bei den dosis-unabhängigen kumulativen Urinausscheidungswerten). Wir haben gefunden, daß die Plasma-Konzentration der freien SA unverhältnismäßig zunimmt bei hohen Dosen von ASA. Wir glauben, daß dies zurückzuführen ist auf das Zusammentreffen der Wirkung der Freigabe der nicht-gebundenen ASA und das Verhältnis der proteingebundenen SA zur ungebundenen SA im Plasma. Falls der Metabolismus sättigbar ist, sollte die Freisetzung abnehmen, falls jedoch die Protein-Bindung gesättigt ist, steigt die Freisetzung. Dementsprechend hängt die Konzentration der freien SA von der Größe dieser beiden Effekte ab.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung haben eine längere Ausscheidungs-Halbwertszeit (mehr als 9 Stunden) als die sofort freisetzenden pharmazeutischen Zusammensetzungen. Bei Verabreichung der ASA-Zusammensetzungen mit sofortiger Freigabe können hohe Spitzenwerte an freier SA entstehen, die eine Zunahme des Metabolismus von SA zur Folge hat, der zu niedrigeren Blutspiegeln führt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung ergeben höhere therapeutische Konzentrationen an SA bei niedrigeren täglichen Dosen als die Zusammensetzungen mit sofortiger Freigabe von ASA und besitzen ebenfalls ein geringeres im gastrointestinalen Bereich störendes Potential.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können bei allen Indikationen wofür ASA brauchbar ist, verabreicht werden, insbesondere bei Rheumatismusschmerz, Arthritis, Lumbago, Neuralgien, Nervenentzündungen, Ischias und Schleimbeutel-Entzündung (entzündungshemmende Indikationen), Fieber und cerebralen ischemischen Attacken.

Für die entzündungshemmenden Indikationen ist eine Dosis von ca. 600 bis 1300, bspw. 650 bis 1300 mg, ASA, die alle 8-12 Stunden verabreicht wird, zufriedenstellend. Tägliche Dosen sollen von 2,6 bis ca. 3,9 g betragen. Analgetische und antipyretische Indikations-Dosen betragen von ca. 300 bis ca. 700 mg, bspw. 325-650 mg. Zur Behandlung des rheumatischen Fiebers sollen die Dosen von 100 mg ASA/kg Körpergewicht betragen, die in Teildosen alle 8-12 Stunden zur Verminderung des Schmerzes, der Anschwellung und des Fiebers verabreicht werden sollen. Zur Behandlung der cerebralen ischemischen Attacken ist eine Dosis von 650 mg alle 12 Stunden angezeigt.

In einer anderen Hinsicht betrifft die vorliegende Erfindung eine oral zu verabreichende feste pharmazeutische Zusammensetzung, die zumindest 300 mg Acetylsalicylsäure in einer Form mit verzögerter Freigabe enthält, und bei Verabreichung in einer tägl. Dosis von 2,6 g, die in Teildosen 2- oder 3× täglich verabreicht werden, einen wesentlich höheren Blutplasma-Spiegel an freier Salicylsäure ergibt, als man nach Verabreichung von Acetylsalicylsäure-Tabletten mit sofortiger Freigabe, die in den gleichen tägl. Dosen aufgeteilt alle 4 Std. verabreicht werden, erhält.

Zweckmäßigerweise enthält die pharmazeutische Zusammensetzung 300-700 mg ASA und hat eine Auflösungsrate von 15-40%, in einer Stunde in auf 37°C erwärmtem Wasser und nicht weniger als 70% in 8 Stunden.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.
In den Beispielen:

Mikrokristalline Cellulose besitzt ein Molekulargewicht von 30.000 bis 50.000 eine mittlere Partikelgröße von 30 bis 100 Mikron, eine spezifische Dichte von 1,55, ein Abklopf-Volumen von 0,3 bis 0,8. Das verwendete Material war ein, unter dem Markennamen "Avicel PH 102" (reg. Handelsmarke) zugängliches Produkt der FMC Corp. Markus Hub, USA. Es stimmt überein mit den Anforderungen, die für mikrokristalline Cellulose im USP/nat. Formul. XXI gestellt werden.

Hydroxypropylmethylcellulose 2208 hat ein mittleres (zahlenmäßiges) Molekulargewicht von 120.000, eine Viskosität von ca. 15.000 cps, einen 9-24gew.-%igen Methoxylanteil und ein 4-12gew.-%igen Hydroxypropylanteil. Verwendet wurde das unter dem Namen "Methocel K15M-premium" (reg. Handelsname) zugängliche Produkt von Dow Chem. Co., Michigan, USA. Es stimmt überein mit den Anforderungen, die für Hyroxypropylmethylcellulose 2208 im USP XXI gestellt werden.

Vorgelatinisierte Stärke ist eine modifizierte Maisstärke und enthält 5%Amylose, 15% Amylopectin und 80% unveränderte Maisstärke. Sie ist teilweise in kaltem Wasser löslich. Das verwendete Material wird unter dem Namen "Starch 1.500" (reg. Handelsname) vertrieben und ist bei Colorcon Inc., West Point, Pennsylvannia, USA, erhältlich. Es entspricht den Anforderungen, die für vorgelatinisierte Stärke im USP/ Nat. Form. XXI gestellt werden.

Kolloidales Siliciumdioxyd bestand aus dem Material der Marke "Cab-O- cil" (reg. Handelsmarke), das bei Cabot-Corp., Boston/Mass./USA, erhältlich ist. Es entspricht den Anforderungen, die im USP. Nat. Form. XXI gestellt werden.

Die verwendete ASA besteht aus Kristallen von 40 Mikron. Die Zusammensetzung mit sofortiger Freigabe, die bei den Bioverfügbarkeits-Untersuchungen als Referenz verwendet wurde, war das unter den Namen BAYER-Aspirin (reg. Handelsmarke) vertriebene Produkt.

Weitere Specificationen der obigen Produkte sind zugänglich in Aussendungen der Hersteller und im Lexikon der Hilfsstoffe von H. P. Fiedler, 2. Ausgabe, 1981, Editio Cantor, Aulendorf/BRD.

Alle anderen Bestandteile entsprechen den Anforderungen der USP XXI.

Beispiel 1

Tablette enthaltend 325 mg ASA:

mg/Tabelle

ASA325.000 Mikrokristalline Cellulose 47.000 Hydroxypropylmethylcellulose 27.625 Vorgelatinisierte Stärke 22.100 Stearinsäure 2.125 Kolloidales Siliciumdioxid 0.650

Eine Charge zur Herstellung von 1 Million Tabletten wird wie folgt bereitet:

Die obigen Mengen werden mit 1 Mill. multipliziert, bspw. es werden 325 kg Acetylsalicylsäure verwendet. 50 kg Acetylsalicylsäure werden mit Siliciumdioxyd gemischt. Das verbleibende Acetylsalicylsäure/ Hydroxypropylmethylcellulose/Siliciumdioxyd/Acetylsalicylsäuregemisc-h und mikrokristalline Cellulose sowie vorgelatinisierte Stärke werden abwechselnd in einen großen Mixer (30-m³-Doppelschalenmischer) eingeführt. Es wird während 15 Min. gemischt, dann werden 40 kg des Gemisches herausgenommen, das verbleibende Gemisch wird durch ein 20- Maschen-Stahl-Sieb (Öffnungsgröße 1,0 mm, Drahtdurchmesser 0,63 mm) auf einem oszylierenden Granulator gesiebt. Die 40 kg ungesiebten Gemisches und die Stearinsäure werden während 5 Min. gemischt, danach wie oben angegeben durch ein 20-Maschen-Stahl-Sieb gesiebt, in einen oszylierenden Granulator gegeben und mit dem vorhergehend gesiebten Gemisch vermischt. Das Mischen wird während 15 Min. unter Schüttelbewegungen fortgesetzt, bis ein Granulat gebildet wird. Das Granulat wird dann auf einer drehenden Tablettenpresse tablettiert. Das Tablettengewicht beträgt 425 mg, Dicke 4,68-4,85 mm, Härte 8-12 Kilopond (Heberlein-Methode).

Löslichkeitsdaten (Durchschnittswert von 6 Tabletten) in Wasser bei 37°C.

Beispiele 2

Tablette enthaltend 650 mg ASA:

Analog Beispiel 1 werden Tabletten hergestellt, die jeweils enthalten:

mg/Tablette

ASA650.000 Mikrokristalline Cellulose 95.000 Hydroxypropylmethylcellulose 55.25 Vorgelatinisierte Stärke 44.20 Stearinsäure 4.25 Kolloidales Siliciumdioxyd 1.30

Die Mischtrommelgröße ist für 500 000 Tabletten ausgelegt. Die enthaltenen Tabletten besitzen ein Gewicht von 850 mg und eine Dicke von 6.25-4.40 ml.

Die Löslichkeitsdaten (Mittelwert von 6 Tabletten) im Wasser bei 37°C betragen:

Versuch A Bioverfügbarkeit von 1.300 mg ASA gemäß der Erfindung, verabreicht 3× tägl.

Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung, wie sie im Beispiel 2 (Tabl. mit 650 mg ASA) beschrieben wird, wurde in einer Dosis von 2 Tabl. 12 gesunden männl. Freiwilligen um 07.00, 15.00 Uhr und 23.00 Uhr an den Tagen 1-8 und 7.00 morgens am Tag 9 verabreicht. Die täglich verabreichte Dosis von ASA war 3,9 g.

Eine Zusammensetzung mit sofortiger Freigabe wurde in einer Dosis von 325 mg Tabletten alle 4 Stunden von 7.00 Uhr bis 23.00 Uhr an den Tagen 1-8 und 07.00 Uhr und 23,00 Uhr am Tage 9 verabreicht.

Die tägl. verabreichte Dosis an ASA war 3,25 g.

Jede Versuchsperson erhielt 2 Formulierungen in einer 9 Tage dauernden Studiensitzung in beliebiger Reihenfolge. Die Auswaschperiode am Ende der Studiensitzung betrug 6 Tage.

Blutproben wurden am Tag 8 um 07.00 Uhr (Vordosis) und 11.00 Uhr (Vordosis) und am Tag 9 um 07.00 Uhr (Vordosis) und 1, 2, 3, 4 (Vordosis im Fall der Zusammensetzung mit sofortiger Freigabe) und 5, 6, 8, 10 und 12 Stunden nach Verabreichung des Wirkstoffes um 07.00 Uhr entnommen.

Eine statistische Beurteilung der Formulierungen an den Tagen 8 und 9 zeigte, daß beide sich im Zustand befanden für die am Tag 9 stattzufindende Bioverfügbarkeits-Studie.

Resultate

Pharmaokinetische Indices für Salicylat bei gleichbleibendem Zustand (Tag 9)

1) Ausscheidungskonstante
Relative 0-8 Stunden AUC (%)177.26+57.61 Relative C max. (%)153-18+47.92

Beurteilung der Resultate:

Die statistische Beurteilung der gleichbleibenden Plasma-Salicylatkonzentrationen unter Verwendung geeigneter statistischer Untersuchungsmethoden zeigte signifikant höhere Plasmakonzentrationen für die Zusammensetzung des Beispiels 2 zu jedem Zeitpunkt. Die Zunahme des Spiegels an freiem Salicylat ist im Plasma größer als vorhergesagt, sogar, falls eine 3,9-g-Dosis der Vergleichszusammensetzung verabreicht wurde. Die statistische Beurteilung zeigte, daß die mittlere 0 -8 Std. AUC und mittlere C max. signifikant höher waren für die Zusammensetzung des Beispiels 2. Die Einstellung der mittleren 0-8 Std. AUC auf eine 3,9-g-Dosis für jedes Produkt ergibt eine abschätzbare relative Bioverfügbarkeit der Zusammensetzung gemäß der Erfindung des Beispiels 2 von 147% im Vergleich zur Vergleichszusammensetzung. Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung des Beispiels 2 zeigte eine signifikant längere Halbwertszeit und eine kleinere K el als die Vergleichszusammensetzung.

Die gesamte Konzentration an Silicylat im Urin wurde während 24 Stunden am Tag 9 gemessen. Die Resultate, die für die Zusammensetzung des Beispiels 2 erhalten wurden, waren 1488.42±531.08 mg und für die Vergleichs-Zusammensetzung 1265.97±572.16 mg. Diese Werte sind ähnlich.

Versuch B Gleichmäßige Bioverfügbarkeit von 1.300 mg ASA gemäß der Erfindung verabreicht 2× tägl.

Die Zusammensetzung des Beispiels 2 (Tabl. mit 650 mg ASA) wurde in Dosen von 2 Tabletten an 6 gesunde männliche Freiwillige verabreicht. 3 von denen hatten den vorherigen Versuch A um 07.00 Uhr und 19.00 Uhr während 8 Tagen mit einer Schlußdosis um 07.00 Uhr am Tag 9 beendet. Die gesamte tägl. Dosis von ASA war 2,6 g. Das Protokoll war das gleiche wie oben besprochen mit Ausnahme für die niedrigen Dosen.

Eine statistische Beurteilung am Tag 8 und Tag 9 zeigte, daß der gleichbleibende Zustand am Tag 9 erreicht wurde.

Die Resultate, die bis zu 12 Stunden nach Verabreichung des Wirkstoffes erhalten wurden, sind unten angegeben.

Zeit nach der Entnahme,
StundenTag 9 (gleichbleibend)
Hauptsalicylat Plasma
Konzentrationen (mg/ml)
Beispiel 2
2×650 mg während 12 Std.

049.70±21.16 1.054.82±22.75 2.058.72±22.53 3.0

Die 0-8 Stunden AUC wurde berechnet als 446±182.46 mcg/Std./ml, C max. war 64.11±21.78 (mcg/Std./ml).

Die Resultate zeigen, daß die Dosis von 2,6 g ASA verabreicht in Dosen von 1.300 mg ASA 2× tägl. in einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung, vergleichbare Plasma-Spiegel an freiem Salicylat, liefert wie die Zusammensetzung mit sofortiger Freigabe in einer Dosis von 3,25 g ASA, verabreicht in Dosen von 650 mg ASA 5× tägl.

Die gesamte Urinkonzentration an ASA wurde ebenfalls während einer 24stündigen Periode gemessen. Der kumulative Totalanteil von SA war 1.322±162 mg. Dieser Wert ist ähnlich dem Wert der in Versuch A gefunden wurde.

Claims

1. Ein Verfahren für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß man einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff und

a) eine mirkokristalline Cellulose und
b) Hydroxypropylmethylcellulose

zusammen vermischt, wobei das Gewichtsverhältnis von a) : b) mindestens 1 : 1 beträgt.

2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmakologisch-aktive Wirkstoff Acetylsalicylsäure ist.

3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Tabletten und Dosierungsformen herstellt, die von 300 bis 700 mg Acetylsalicylsäure enthalten.

4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff in

a) mikrokristalliner Cellulose und
b) Hydroxypropylmethylcellulose enthält,
wobei das Gewichtsverhältnis von a) : b) mindestens 1 : 1 beträgt.

5. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmakologisch aktive Wirkstoff Acetylsalicylsäure ist und sich die Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 in Form einer Tablette befindet.

6. Eine Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Acetylsalicylsäure von 300 mg bis 700 mg beträgt.

7. Eine Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Acetylsalicylsäure 325 mg beträgt.

8. Eine Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Acetylsalicylsäure 650 mg beträgt.

9. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4-8, dadurch gekennzeichnet, daß die mikrokristalline Cellulose eine mittlere Polymerisationszahl von ca. 200 bis 2000 besitzt.

10. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die mikrokristalline Cellulose eine mittlere Polymerisationszahl von ca. 200-300 besitzt.

11. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das mittlere Molekulargewicht der mikrokristallinen Cellulose von ca. 20 000 bis ca. 100 000 beträgt.

12. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das mittlere Molekulargewicht der mikrokristallinen Cellulose von 30 000 bis 50 000 beträgt.

13. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 12, worin das spezifische Gewicht der mikrokristallinen Cellulose von 1,4 bis 1,6 beträgt.

14. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die mikrokristalline Cellulose die Markenbezeichnung "Avicel" trägt.

15. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Hydroxypropylmethylcellulose von 15 bis ca. 34 Gew.-% beträgt.

16. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Hydroxypropylmethylcellulose von ca. 15 bis 34 Gew.-%, vorzugsweise von 19 bis 30, insbesondere von 19-24 Gew.-% beträgt.

17. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Hydroxylgruppen in der Hydroxypropylmethylcellulose von ca. 4 bis ca. 32 Gew.-% beträgt.

18. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Hydroxylgruppen in der Hydroxypropylmethylcellulose von ca. 4 bis ca. 12 Gew.-% beträgt.

19. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Viscosität der Hydroxypropylmethylcellulose von ca. 15 bis ca. 50 000 cps (bezogen auf eine 2gew.-prozentige Lösung bei 20°C) beträgt.

20. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Viscosität der Hydroxypropylmethylcellulose von 4000 bis 50 000 cps beträgt.

21. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß das mittlere Molekulargewicht der Hydroxypropylmethylcellulose von ca. 20 000 bis ca. 200 000 beträgt.

22. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß das mittlere Molekulargewicht der Hydroxypropylmethylcellulose von 90 000 bis 130 000 beträgt.

23. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylmethylcellulose den Markennamen "Methocel A, K und E" trägt.

24. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Gew.-Verhältnis der mikrokristallinen Cellulose zu Hydroxypropylmethylcellulose von 10 : 1 bis 1 : 1 beträgt.

25. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß das Gew.-Verhältnis der mikrokristallinen Cellulose zu Hydroxypropylmethylcellulose von 3 : 1 bis 1 : 1 beträgt.

26. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß das Gew.-Verhältnis von mikrokristalliner Cellulose zum Wirkstoff von 1 : 5 bis 1 : 10 beträgt.

27. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Gew.-Verhältnis der mikrokristallinen Cellulose zum Wirkstoff von 1 : 5 bis 1 : 10, bspw. 1 : 6 bis 1 : 7,5, insbesondere 1 : 6,5 bis 1 : 7 beträgt.

28. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß diese eine zweckmäßig vorgelatinisierte Stärke enthält.

29. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Gew.-Verhältnis der vorgelatinisierten Stärke zu Hydroxypropylmethylcellulose von ca. 1 : 1 bis 1 : 5 beträgt.

30. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß das Gew.-Verhältnis des Wirkstoffes zu allen anderen anwesenden Bestandteilen von 2 : 1 bis 4 : 1 beträgt.

31. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Tabletten zu einer Härte von 8 bis 12 Kilopond verpreßt werden.