ES2330227T3 - Composicion farmaceutica de liberacion prolongada de hidralazina y su uso como apoyo para el tratamiento de cancer. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una forma de liberación prolongada de hidralazina para utilizarse en la terapia contra el cáncer. Esta forma de liberación prolongada de hidralazina permite quese alcance en sangre una concentración constante del principio activo que permite que se presente el efecto desmetilante de la hidralazina sin que aparezca su acción hipotensora, lo que permitesu uso en la terapia contra el cáncer.
Description
Composición farmacéutica de liberación
prolongada de hidralazina y su uso como apoyo para el tratamiento de
cáncer.
La presente invención se relaciona con el campo
de los productos farmacéuticos, particularmente se refiere a una
forma farmacéutica de liberación prolongada a base de hidralazina,
la cual es útil como reactivador de genes supresores que se
encuentran metilados y no expresados durante el desarrollo de
enfermedades malignas como el cáncer. Por tal razón, pueden ser
utilizados como apoyo a las terapias contra el cáncer.
La hidralazina ha demostrado a escala
experimental el efecto desmetilante sobre diversos genes supresores
descartando que sea específico para un gen. Este efecto es
confirmado in vitro e in vivo en su capacidad
desmetilante y reactivadora de genes supresores.
Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas
que contienen uno o más principios activos generalmente acompañados
por excipientes apropiados y se administran por diferentes vías. Se
preparan mediante la aplicación de altas presiones sobre polvos o
granulados, empleando equipos mecánicos provistos de matrices y
punzones apropiados. En la formulación de comprimidos generalmente
se emplean como excipientes diluyentes, aglutinantes, desintegrantes
y lubricantes. También pueden estar presentes colorantes y
saborizantes. Se emplean tres métodos generales de elaboración:
granulación húmeda, granulación seca y compresión directa.
Los comprimidos pueden recubrirse para proteger
sus componentes de los efectos del aire, la humedad o la luz,
enmascarar sabores u olores desagradables, mejorar la apariencia y
controlar el sitio de liberación del principio activo en el tracto
gastrointestinal.
Comprimidos con cubiertas simples - En algunos
casos, los comprimidos se recubren con azúcar (grageas) que se
aplica por medio de suspensiones acuosas. Los comprimidos
recubiertos luego son pulidos mediante la aplicación de soluciones
diluidas de cera en solventes como cloroformo o mezclas de polvos.
Los revestimientos que constan de sustancias como goma laca o
acetoftalato de celulosa a menudo se aplican con solventes no
acuosos antes de la aplicación de la cubierta azucarada.
Comprimidos, con cubierta entérica - Cuando el
principio activo puede destruirse o inactivarse por el jugo
gástrico o cuando puede irritar la mucosa gástrica, se indica el
empleo de los revestimientos entéricos. Estos revestimientos están
destinados a retardar la liberación del principio activo hasta que
el comprimido haya pasado a través del estómago. En la Farmacopea
de los Estados Unidos Mexicanos, Séptima Edición, se emplea el
término liberación retardada y las monografías correspondientes
incluyen ensayos y especificaciones para la liberación del
principio activo.
Comprimidos de liberación prolongada - Se
formulan de tal manera que la liberación del principio activo se
produzca durante un período prolongado de tiempo después de la
administración. Las expresiones como liberación extendida, acción
prolongada, acción repetida y liberación sostenida también se
emplean para describir tales formas farmacéuticas. Sin embargo, el
término liberación prolongada se emplea para los fines farmacopeicos
y los requisitos para la Liberación.
Formas Orales de Liberación Prolongada Cuando se
administra en dosis múltiple un medicamento por vía oral mediante
una forma convencional (tableta, gragea, cápsula) y se analiza la
curva de concentración plasmática en función del tiempo, se observa
una gráfica típica según la cual los niveles plasmáticos
terapéuticamente activos sólo se alcanzan durante un tiempo
relativamente corto. Caso 1: Es la situación ideal. La concentración
plasmática del fármaco está continuamente dentro del nivel
terapéutico (margen de seguridad o índice terapéutico). Caso 2: Los
máximos de esta curva alcanzan el nivel tóxico (CMT=20 mg/mL), con
la posible aparición de las reacciones adversas a medicamentos
(RAM) y signos de intoxicación. Caso 3: La concentración plasmática
mínima de (CME=10 mg/mL) se encuentra dentro del nivel de
ineficacia.
Con el objeto de evitar la aparición de estos
inconvenientes, y al mismo tiempo alcanzar los tres objetivos
básicos mencionados anteriormente, la investigación farmacéutica
actual tiende a conseguir formas orales sólidas de dosificación que
liberen el principio activo, no de forma brusca como las formas
convencionales, sino de una forma modificada y debidamente
controlada. Estas formas se pueden agrupar en las siguientes
categorías:
Formas de liberación retardada: El principio
activo es liberado globalmente, pero no inmediatamente después de
su administración, sino al cabo de un cierto tiempo
(2-4 horas). El objetivo es evitar la acción de las
secreciones gástricas, de modo que el medicamento se ponga en
contacto con los fluidos orgánicos sólo cuando la forma oral
administrada haya alcanzado el tracto intestinal.
Estas formas corresponden a las clásicas formas
orales con recubrimiento entérico, insoluble en el medio ácido
gástrico, pero soluble en el medio neutro o ligeramente alcalino del
tracto intestinal y que se preparan por recubrimiento (lacado o
barnizado) de los comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina, con
una fina capa de producto con las características de solubilidad
mencionadas anteriormente.
Formas de liberación prolongada: Son aquellas en
las que después de una liberación inicial de una cierta proporción
del principio activo, la liberación de éste continua durante un
cierto tiempo (por lo menos 6-8 horas), de tal
forma que asegura niveles plasmáticos terapéuticos durante este
lapso. Con este tipo de sistemas de liberación aun sin modificar la
dosis, o con un intervalo algo más espaciado (por ejemplo cada
8-12 horas), se consiguen niveles terapéuticos no
fluctuantes, constantemente dentro del rango terapéutico.
Formas de liberación sostenida: En estos
sistemas hay una liberación inicial parcial del principio activo
para luego continuar su liberación de forma uniforme y constante, lo
que asegura niveles plasmáticos terapéuticamente activos durante un
período de tiempo relativamente largo (12-24 horas).
Con este tipo de medicación oral se consiguen niveles terapéuticos
continuos, siempre dentro del margen de seguridad, durante plazos lo
suficientemente prolongados como para permitir una pauta posológica
muy simplificada a base de una toma diaria, como en el sistema OROS
o
PUSH-PULL.
PUSH-PULL.
Como es obvio en una forma de administración
oral, el tiempo máximo de liberación sostenida del medicamento
viene limitado por el tiempo que puede durar el transito de aquella
forma por el tracto intestinal del paciente (24-48
horas). En muchas ocasiones es difícil diferenciar en formas
farmacéuticas orales, entre formas de liberación prolongada y
formas de liberación sostenida. Por ello, actualmente se tiende más
a considerar ambos sistemas como formas de liberación continuada,
reservando el término liberación sostenida para otras formas
farmacéuticas (especialmente depósitos inyectables o implantes
subcutáneos) que permiten, con una sola aplicación del medicamento,
una acción terapéutica sostenida durante períodos de tiempo muy
largos (meses e incluso años). No obstante, como entre las formas
orales de liberación prolongada y de liberación sostenida suele
variar profundamente el mecanismo aplicado para la consecución del
efecto retardante (es decir, el mecanismo por el cual el principio
activo es liberado lenta y gradualmente), se ha preferido mantener
esa distinción, aunque la diferencia de resultados obtenidos con
ambas formas de liberación (prolongada y sostenida) sea en algunas
ocasiones más teórico que real.
El documento US 4,521,402 se refiere a una
formulación oral de hidralazina de liberación constante que
comprende un ácido retardante o un derivado hidrofóbico de
celulosa.
En "Preparation and Evaluation of
Much-adhesive Buccal Tablets of Hydralazine
Hydrochloride" (Dinsheet, S.P. Agarwal and Alka Ahuja, 2 March
1997) se describen pastillas multicapa de hidralazina.
En lo que respecta formas de liberación
prolongada de hidralazina la patente US 4,606,909 refiere
formulaciones farmacéuticas a base de pellets homogéneos que al
final son recubiertos con un polímero que controla la velocidad de
liberación. Sin embargo, lo mostrado en la descripción de este
documento se puede apreciar que se trata de una forma química de
liberación retardada, ya que se retarda la aparición del pico de
concentración máxima. Para esto hay que considerar que todo el
fármaco se libera cuando en el intestino se alcanza la erosión total
del recubrimiento, en aproximadamente un pH de 6.5. Las
formulaciones desarrolladas por los métodos de esta patente
solamente son aptas para llenarse en cápsulas, ya que es fundamental
que los pellets se mantengan libres e independientes unos de otros.
Este tipo de formulación tiende a ser útil como un método de
liberación retardada mas no de liberación controlada.
Existen otros métodos de preparar y diseñar
fórmulas de liberación prolongada, como es el caso de la patente US
4,952,402, la cual proporciona un tipo de micropartículas o
farmasomas de un tamaño de partícula extremadamente pequeño.
No obstante a que en el estado de la técnica
existen varios métodos para preparar formulaciones de liberación
prolongada, cada una de ellas son aptas para diferentes y
específicos tipos de medicamentos. Ninguno de tales métodos
conocidos en el estado de la técnica permite aplicarse para obtener
una composición farmacéutica realmente útil y efectiva de
hidralazina para ser administrada en diferentes tipos de
padecimientos, entre los cuales se puede mencionar al cáncer.
Por lo tanto, uno de los objetos de la presente
invención es proporcionar una formulación farmacéutica a base de
tabletas formadas por una matriz de polímero, activo y
excipientes.
Otro de los objetos de la presente invención es
proporcionar un sistema de liberación prolongada de un fármaco que
libere el principio activo a la velocidad necesaria para alcanzar y
mantener una concentración constante de dicho principio activo en
la sangre.
Aún otro de los objetivos mas de la presente
invención es proporcionar un sistema de liberación prolongada de un
principio activo como es el caso de la hidralazina, cuya liberación
sea equivalente a una concentración análoga a una infusión
intravenosa continua donde la hidralazina es administrada al
paciente a una velocidad constante e igual a la velocidad de
eliminación.
Otro de los objetos adicionales de la presente
invención, es proporcionar un sistema de liberación prolongada a
base de hidralazina, cuya velocidad de liberación sea independiente
de la cantidad de hidralazina que permanece dentro de la forma de
dosificación, siendo además dicha velocidad de liberación constante
sobre un período determinado.
Un objeto adicional de la presente invención es
proporcionar un sistema de liberación prolongada a base de una
composición farmacéutica de hidralazina tal que tenga un nivel
terapéutico rápidamente y a una concentración sostenida y uniforme
para un período de tiempo dado, la forma de dosificación
generalmente consiste en dos partes: una dosis inicial que libera
al fármaco de manera inmediata y una dosis de mantenimiento
responsable de la liberación prolongada adecuada para el
tratamiento del cáncer.
La gráfica de la Figura 1 muestra el perfil de
liberación típico (cantidad de fármaco liberado [Q] contra tiempo)
obtenido de una de las composiciones que se amparan en la presente
invención.
La gráfica de la Figura 2 muestra una
transformación matemática del perfil de liberación típico mostrado
en la Figura 1.
La gráfica de la Figura 3 muestra otro de los
perfiles de liberación típico (cantidad de fármaco liberado [Q]
contra tiempo) obtenido de una de las composiciones de conformidad
con la presente invención.
La gráfica de la Figura 4 muestra una
transformación matemática del perfil de liberación típico mostrado
en la Figura 3.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica de liberación prolongada a base de
hidralazina. De conformidad con la presente invención, se pretende
obtener una composición farmacéutica tal que se tenga un nivel
terapéutico rápidamente y a una concentración sostenida y uniforme
para un período de tiempo dado, la forma de dosificación
generalmente consiste en dos partes: una dosis inicial que libera a
la hidralazina de manera inmediata y una dosis de mantenimiento
responsable de la liberación prolongada de la hidralazina en
proporciones tales que permiten ser útil para el tratamiento del
cáncer.
Considerando lo anterior, la presente invención
se basa en el reconocimiento de los parámetros farmacocinéticos de
hidralazina reportados en la literatura. Basados en los resultados
de Dueñas y colaboradores (Reactivation of tumor suppresor genes by
the cardiovascular drugs hydralazine and procainamide and their
potential use in cancer therapy; in Clinical Research Vol. 9, 1596
- 1603, May 2003) se requieren convenientemente velocidades de
liberación cercanas a 7.58 mg/hr durante 24 horas para ser
susceptible de usarse en los tratamientos reportados manteniendo el
efecto desmetilante deseado y evitando el efecto hipotensor.
De conformidad con lo mostrado en las gráficas
de las Figuras que se acompañan a la presente descripción, se
proporcionan resultados de diferentes composiciones farmacéuticas de
liberación prolongada preparadas conforme a lo descrito en la
presente invención, las cuales consideran algunas de las
aproximaciones más cercanas al perfil de disolución ideal de la
hidralazina como principio activo.
Según un aspecto de la presente invención, se
preparó una composición de liberación prolongada de hidralazina con
las siguientes proporciones:
- Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP
- del 42 al 44%
- Celulosa microcristalina pH 200
- del 25 al 28%
- Hidralazina
- del 16 al 20%
- Almidón pregel
- 10.00%
- Mg estearato
- del 0.1 al 2%
Los resultados del comportamiento de esta
composición se muestran en la gráfica de la Figura 1 que muestra el
perfil de liberación típico (cantidad de fármaco liberado [Q] contra
tiempo) obtenido de uno de los ejemplos de composiciones, de
conformidad con la presente invención, y que muestran una velocidad
de liberación constante del fármaco de 10.823 mg/h durante un
tiempo cercano a las 20-22 horas, y después una
disminución de esa velocidad de liberación hasta las 24 horas.
Esto se puede apreciar en la gráfica de la
Figura 2 que muestra una transformación matemática del perfil de
liberación típico de la composición preparada conforme a la presente
invención que se refiere en la Figura 1, de acuerdo a la Teoría de
Liberación por Matrices de T. Higuchi, conforme a lo descrito en
Mechanism of Sustained-action Medication.
Theoretical Analysis of Rate of Release of Solid Drugs Dispersed in
Solid Matrices. Higuchi T. J Pharm Sci. 1963 Dec;
52:1145-9) que predice una relación lineal entre la
cantidad liberada de fármaco, Q, y la raíz cuadrada del tiempo,
t^{1/2}, observándose en este caso específico que esta relación
lineal se conserva hasta casi las 22 horas.
Según otro aspecto de la presente invención, se
preparó una composición de liberación prolongada de hidralazina con
las siguientes proporciones:
- Hidroxipropolmetilcelulosa 2208 USP
- del 44 al 46%
- Celulosa microcristalina pH 200
- del 27 al 29%
- Hidralazina
- del 16 al 20%
- Almidón pregel
- 10.00%
- Mg estearato
- del 0.1 al 2%
Los resultados del comportamiento de esta
composición se muestran en la gráfica de la Figura 3 en el que se
muestra el otro perfil de liberación típico (cantidad de fármaco
liberado [Q] contra tiempo) obtenido de uno mas de los ejemplos de
las composiciones conforme a la presente invención, y que muestran
una velocidad de liberación constante del fármaco de 10.323 mg/h
durante un tiempo cercano a las 20-22 horas, y
después una disminución de esa velocidad de liberación hasta las 24
horas.
Asimismo, la gráfica de la Figura 4 muestra
también una transformación matemática del perfil de liberación
típico de la composición preparada conforme a la presente invención
que se refiere en la Figura 3, de acuerdo a la Teoría de Liberación
por Matrices de T. Higuchi, que predice una relación lineal entre la
cantidad liberada de fármaco, Q, y la raíz cuadrada del tiempo,
t^{1/2}, observándose en este caso específico que esta relación
lineal se conserva hasta casi las 22 horas.
La constante de liberación ideal demostrada es,
como ya se ha mencionado, cercana a 7.5 mg/h, siendo las velocidades
mostradas en estos ejemplos de composiciones farmacéuticas de la
presente invención, constantes de liberación de 10 mg/h.
Con el propósito de determinar las cualidades de
biodisponibilidad de la composición objeto de la presente
invención, se llevó a cabo un estudio clínico en voluntarios sanos
para determinar la biodisponibilidad oral y el efecto
farmacodinámico de dosis única de la composición de hidralazina en
tabletas de liberación prolongada preparada bajo la composición
objeto de la presente invención, los objetivos de este estudio
fueron determinar la biodisponibilidad de la composición de
hidralazina liberación prolongada de la presente invención en
voluntarios sanos en esquema de dosis única; caracterizar los
cambios hemodinámicos inducidos por la composición de hidralazina
de liberación prolongada de la presente invención, administrada en
dosis única en voluntarios sanos; comparar el comportamiento
farmacocinética de la composición de hidralazina de liberación
prologanda de la presente invención en voluntarios sanos y
establecer las diferencias entre poblaciones con fenotipo de
acetilador lento o rápido. Para lo anterior, se preparó una
composición de hidralazina de liberación prolongada conforme a la
presente invención en forma de una tableta de 182 mg.
Claims (2)
1. Una composición farmacéutica de liberación
prolongada de hidralazina, que consiste en:
a) de 16 a 20% de clorhidrato de hidralazina
como principio activo;
b) de 42 a 44% de un polímero limitante de la
velocidad de liberación de dicho principio activo donde dicho
polímero es hidroxipropilmetilcelulosa;
c) de 25 a 28% de un agente diluyente donde el
agente diluyente es celulosa microcristalina;
d) 10% de un polímero hidrofílico moderador de
la velocidad de liberación donde dicho polímeros es almidón pregel;
y
e) de 0.1 al 2% de un agente lubricante donde el
agente lubricante es esterato de magnesio;
o
a) de 16 a 20% de clorhidrato de hidralazina
como principio activo;
b) de 44 a 46% de un polímero limitante de la
velocidad de liberación de dicho principio activo donde dicho
polímero es hidroxipropilmetilcelulosa;
c) de 27 a 29% de un agente diluyente donde el
agente diluyente es celulosa microcristalina;
d) 10% de un polímero hidrofílico moderador de
la velocidad de liberación donde dicho polímeros es almidón pregel;
y
e) de 0.1 al 2% de un agente lubricante donde el
agente lubricante es esterato de magnesio.
2. Una composición farmacéutica de liberación
prolongada de hidralazina según la reivindicación 1, donde dicha
composición incorpora un solvente para granulación a base de agua,
alcoholes orgánicos de cadena corta, glicoles y trioles entre
otros.
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