WO2006028362A1 - Composición farmacéutica de liberación prolongada de hidralazina y su uso como apoyo para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Composición farmacéutica de liberación prolongada de hidralazina y su uso como apoyo para el tratamiento del cáncer Download PDF

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Raúl SERNA MARTÍNEZ
Alfredo RIVERA HERNÁNDEZ
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Definitions

  • the present invention relates to the field of pharmaceutical products, particularly it relates to a prolonged-release pharmaceutical form based on hydralazine, which is useful as a reactivator of suppressor genes that are methylated and not expressed during the development of malignant diseases. Like cancer For this reason, they can be used to support cancer therapies.
  • Hydralazine has demonstrated experimentally the excessive effect on various suppressor genes, ruling out that it is specific for a gene. This effect is confirmed in vitro and in vivo in its excessive and reactivating capacity of suppressor genes.
  • the tablets are solid pharmaceutical forms that contain one or more active ingredients generally accompanied by appropriate excipients and are administered by different routes. They are prepared by applying high pressures on powders or granules, using mechanical equipment provided with appropriate dies and punches. In the formulation of tablets they are generally used as diluent excipients, binders, disintegrants and lubricants. Dyes and flavorings may also be present. Three general manufacturing methods are used: wet granulation, dry granulation and direct compression.
  • the tablets can be coated to protect their components from the effects of air, moisture or light, mask unpleasant tastes or odors, improve the appearance and control the site of release of the active substance in the gastrointestinal tract. Tablets with simple covers - In some cases, the tablets are coated with sugar (dragees) which is applied by means of aqueous suspensions. The coated tablets are then polished by the application of dilute wax solutions in solvents such as chloroform or powder mixtures. The coatings that Consist of substances such as shellac or cellulose acetophthalate are often applied with non-aqueous solvents before the application of the sugary coating.
  • enteric coatings When the active substance can be destroyed or inactivated by gastric juice or when it can irritate the gastric mucosa, the use of enteric coatings is indicated. These coatings are intended to retard. release of the active substance until the tablet has passed through the stomach.
  • delayed release In the Pharmacopoeia of the United Mexican States, Seventh Edition, the term delayed release is used and the corresponding monographs include tests and specifications for the release of the active substance.
  • Prolonged-release tablets - They are formulated in such a way that the release of the active substance occurs for a prolonged period of time after administration. Expressions such as extended release, prolonged action, repeated action and sustained release are also used to describe such pharmaceutical forms. However, the term prolonged release is used for pharmacopoeial purposes and requirements for release.
  • Forms of delayed release The active substance is released 'globally, but not immediately after administration, but after a certain time (2-4 hours).
  • the objective is to avoid the action of gastric secretions, so that the medicine comes into contact with organic fluids only when the orally administered form has reached the intestinal tract.
  • Forms of prolonged release are those in which after an initial release of a certain proportion of the active substance, the release of this continues for a certain time (at least 6-8 hours), in such a way that ensures therapeutic plasma levels during this period. With this type of release system even without modifying the dose, or with a slightly more spaced interval (for example every 8-12 hours), non-fluctuating therapeutic levels are achieved, constantly within the therapeutic range.
  • the maximum sustained release time of the drug is limited by the time that transit of that form can last through the patient's intestinal tract (24-48 hours).
  • both systems tend to be considered more as forms of continuous release, reserving the term sustained release for other pharmaceutical forms (especially injectable deposits or subcutaneous implants) that allow, with a single application of the drug, a sustained therapeutic action during periods of very long time (months and even years).
  • 4,606,909 refers to pharmaceutical formulations based on homogeneous pellets that are finally coated with a polymer that controls the release rate.
  • a polymer that controls the release rate it can be seen that it is a chemical form of delayed release, since the appearance of the peak of maximum concentration is delayed. For this it is necessary to consider that the whole drug is released when the total erosion of the coating is reached in the intestine, at approximately a pH of 6.5.
  • the formulations developed by the methods of this patent are only suitable for filling in capsules, since it is essential that the pellets are kept free and independent of each other. This type of formulation tends to be useful as a delayed release method but not controlled release.
  • one of the objects of the present invention is to provide a pharmaceutical formulation based on tablets formed by a polymer matrix, active and excipients.
  • Another object of the present invention is to provide a prolonged release system of a drug that releases the active ingredient at the rate necessary to reach and maintain a constant concentration of said active ingredient in the blood.
  • Still another of the objectives of the present invention is to provide a system of prolonged release of an active ingredient such as hydralazine, whose release is equivalent to a concentration analogous to a continuous intravenous infusion where hydralazine is administered to the patient at a constant rate and equal to the rate of elimination.
  • an active ingredient such as hydralazine
  • Another of the additional objects of the present invention is to provide an extended release system based on hydralazine, whose release rate is independent of the amount of hydralazine that remains within the dosage form, said rate being also constant release over A certain period.
  • a further object of the present invention is to provide an extended release system based on a pharmaceutical composition of hydralazine such that it has a therapeutic level rapidly and at a sustained and uniform concentration for a given period of time
  • the dosage form generally consists of two parts: an initial dose that releases the drug immediately and a maintenance dose responsible for prolonged release appropriate for the treatment of cancer.
  • the graph of Figure 1 shows the typical release profile (amount of drug released [Q] against time) obtained from one of the compositions that are covered by the present invention.
  • the graph in Figure 2 shows a mathematical transformation of the typical release profile shown in Figure 1.
  • the graph of Figure 3 shows another of the typical release profiles (amount of drug released [Q] against time) obtained from one of the compositions according to the present invention.
  • the graph in Figure 4 shows a mathematical transformation of the typical release profile shown in Figure 3.
  • the present invention relates to a prolonged release pharmaceutical composition based on hydralazine.
  • the dosage form generally consists of two parts: an initial dose that releases hydralazine immediately and a maintenance dose responsible for the Prolonged release of hydralazine in proportions that allow it to be useful for cancer treatment.
  • the present invention is based on the recognition of the pharmacokinetic parameters of hydralazine reported in the literature. Based on the results of the Owners and collaborators (Reactivation of tumor suppressor genes by the cardiovascular drugs hydralazine and procainamide and their potential use in cancer therapy; in Clinical Research VoI. 9, 1596 - 1603, May 2003) close release rates are conveniently required at 7.58 mg / hr for 24 hours to be able to be used in the reported treatments maintaining the desired demethylating effect and avoiding the hypotensive effect.
  • the pharmaceutical composition object of the present invention is formed as follows: 10 to 70% hydralazine hydrochloride as active ingredient; 3 to 50% of a polymer limiting the rate of release based on some of the following compounds or a combination of them: ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethyl cellulose, derivatives of methacrylic acid or carbomer, among others; 15 to 40% of a diluting agent based on starch, lactose, microcrystalline cellulose, monobasic or dicalcium calcium phosphate, carbohydrate-derived alcohols such as sorbitol or mannitol or mixtures of all of the above; 5 to 20% of a hydrophilic polymer moderating the release rate based on starch and its derivatives, alkylated cellulose derivatives such as methylcellulose, carboxymethyl cellulose, carbomer, natural gums such as acacia or xanthan gum, polyvinylpyrrolidone, car
  • a prolonged release composition of hydralazine was prepared in the following proportions:
  • Hydroxypropyl methylcellulose 2208 USP from 42 to 44%
  • Microcrystalline cellulose PH 200 25 to 28%
  • a prolonged release composition of hydralazine was prepared in the following proportions:
  • the graph of Figure 4 also shows a mathematical transformation of the typical release profile of the composition prepared according to the present invention referred to in Figure 3, according to the Matrix Release Theory of T. Higuchi, which predicts a linear relationship between the amount of drug released, Q, and the square root of time, t, observing in this specific case that this linear relationship is preserved until almost 22 hours.

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Abstract

La presente invención se refiere a una forma de liberación prolongada de hidralazina para utilizarse en la terapia contra el cáncer. Esta forma de liberación prolongada de hidralazina permite que se alcance en sangre una concentración constante del principio activo que permite que se presente el efecto desmetilante de la hidralazina sin que aparezca su acción hipotensora, lo que permite su uso en la terapia contra el cáncer.

Description

Composición farmacéutica de liberación prolongada de hidralazina y su uso como apoyo para el tratamiento del cáncer
Descripción de la Invención
Campo Técnico de la Invención
La presente invención se relaciona con el campo de los productos farmacéuticos, particularmente se refiere a una forma farmacéutica de liberación prolongada a base de hidralazina, la cual es útil como reactivador de genes supresores que se encuentran metilados y no expresados durante el desarrollo de enfermedades malignas como el cáncer. Por tal razón, pueden ser utilizados como apoyo a las terapias contra el cáncer.
Antecedentes de la Invención
La hidralazina ha demostrado a escala experimental el efecto desmedíante sobre diversos genes supresores descartando que sea específico para un gen. Este efecto es confirmado in vitro e in vivo en su capacidad desmedíante y reactivadora de genes supresores.
Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas que contienen uno o más principios activos generalmente acompañados por excipientes apropiados y se administran por diferentes vías. Se preparan mediante la aplicación de altas presiones sobre polvos o granulados, empleando equipos mecánicos provistos de matrices y punzones apropiados. En la formulación de comprimidos generalmente se emplean como excipientes diluyentes, aglutinantes, desintegrantes y lubricantes. También pueden estar presentes colorantes y saborizantes. Se emplean tres métodos generales de elaboración: granulación húmeda, granulación seca y compresión directa.
Los comprimidos pueden recubrirse para proteger sus componentes de los efectos del aire, la humedad o la luz, enmascarar sabores u olores desagradables, mejorar la apariencia y controlar el sitio de liberación del principio activo en el tracto gastrointestinal. Comprimidos con cubiertas simples - En algunos casos, los comprimidos se recubren con azúcar (grageas) que se aplica por medio de suspensiones acuosas. Los comprimidos recubiertos luego son pulidos mediante la aplicación de soluciones diluidas de cera en solventes como cloroformo o mezclas de polvos. Los revestimientos que constan de sustancias como goma laca o acetoftalato de celulosa a menudo se aplican con solventes no acuosos antes de la aplicación de la cubierta azucarada.
Comprimidos, con cubierta entérica - Cuando el principio activo puede destruirse o inactivarse por el jugo gástrico o cuando puede irritar la mucosa gástrica, se indica el empleo de los revestimientos entéricos. Estos revestimientos están destinados a retardar la. liberación del principio activo hasta que el comprimido haya pasado a través del estómago. En la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, Séptima Edición, se emplea el término liberación retardada y las monografías correspondientes incluyen ensayos y especificaciones para la liberación del principio activo. Comprimidos de liberación prolongada - Se formulan de tal manera que la liberación del principio activo se produzca durante un período prolongado de tiempo después de la administración. Las expresiones como liberación extendida, acción prolongada, acción repetida y liberación sostenida también se emplean para describir tales formas farmacéuticas. Sin embargo, el término liberación prolongada se emplea para los fines farmacopeicos y los requisitos para la liberación.
Formas Orales de Liberación Prolongada Cuando se administra en dosis múltiple un medicamento por vía oral mediante una forma convencional (tableta, gragea, cápsula) y se analiza la curva de concentración plasmática en función del tiempo, se observa una gráfica típica según la cual los niveles plasmáticos terapéuticamente activos sólo se alcanzan durante un tiempo relativamente corto. Caso 1 : Es la situación ideal. La concentración plasmática del fármaco está continuamente dentro del nivel terapéutico (margen de seguridad o índice terapéutico). Caso 2: Los máximos de esta curva alcanzan el nivel tóxico (CMT=20 mg/mL), con la posible aparición de las reacciones adversas a medicamentos (RAM) y signos de intoxicación. Caso 3: La concentración plasmática mínima de (CME=IO mg/mL) se encuentra dentro del nivel de ineficacia.
Con el objeto de evitar la aparición de estos inconvenientes, y al mismo tiempo alcanzar los tres objetivos básicos mencionados anteriormente, la investigación farmacéutica actual tiende a conseguir formas orales sólidas de dosificación que liberen el principio activo, no de forma brusca como las formas convencionales, sino de una forma modificada y debidamente controlada. Estas formas se pueden agrupar en las siguientes categorías:
Formas de liberación retardada: El principio activo es liberado' globalmente, pero no inmediatamente después de su administración, sino al cabo de un cierto tiempo (2-4 horas). El objetivo es evitar la acción de las secreciones gástricas, de modo que el medicamento se ponga en contacto con los fluidos orgánicos sólo cuando la forma oral administrada haya alcanzado el tracto intestinal.
Estas formas corresponden a las clásicas formas orales con recubrimiento entérico, insoluble en el medio ácido gástrico, pero soluble en el medio neutro o ligeramente alcalino del tracto intestinal y que se preparan por recubrimiento (lacado o barnizado) de los comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina, con una fina capa de producto con las características de solubilidad mencionadas anteriormente.
Formas de liberación prolongada: Son aquellas en las que después de una liberación inicial de una cierta proporción del principio activo, la liberación de éste continua durante un cierto tiempo (por lo menos 6-8 horas), de tal forma que asegura niveles plasmáticos terapéuticos durante este lapso. Con este tipo de sistemas de liberación aun sin modificar la dosis, o con un intervalo algo más espaciado (por ejemplo cada 8-12 horas), se consiguen niveles terapéuticos no fluctuantes, constantemente dentro del rango terapéutico.
Formas de liberación sostenida: En estos sistemas hay una liberación inicial parcial del principio activo para luego continuar su liberación de forma uniforme y constante, lo que asegura niveles plasmáticos terapéuticamente activos durante un período de tiempo relativamente largo (12-24 horas). Con este tipo de medicación oral se consiguen niveles terapéuticos continuos, siempre dentro del margen de seguridad, durante plazos lo suficientemente prolongados como para permitir una pauta posológica muy simplificada a base de una toma diaria, como en el sistema OROS o PUSH-PULL.
Como es obvio en una forma de administración oral, el tiempo máximo de liberación sostenida del medicamento viene limitado por el tiempo que puede durar el transito de aquella forma por el tracto intestinal del paciente (24-48 horas). En muchas ocasiones es difícil diferenciar en formas farmacéuticas orales, entre formas de liberación prolongada y formas de liberación sostenida. Por ello, actualmente se tiende más a considerar ambos sistemas como formas de liberación continuada, reservando el término liberación sostenida para otras formas farmacéuticas (especialmente depósitos inyectables o implantes subcutáneos) que permiten, con una sola aplicación del medicamento, una acción terapéutica sostenida durante períodos de tiempo muy largos (meses e incluso años). No obstante, como entre las formas orales de liberación prolongada y de liberación sostenida suele variar profundamente el mecanismo aplicado para la consecución del efecto retardante (es decir, el mecanismo por el cual el principio activo es liberado lenta y gradualmente), se ha preferido mantener esa distinción, aunque la diferencia de resultados obtenidos con ambas formas de liberación (prolongada y sostenida) sea en algunas ocasiones más teórico que real. En lo que respecta a formas de liberación prolongada de hidralazina la patente US
4,606,909 refiere formulaciones farmacéuticas a base de pellets homogéneos que al final son recubiertos con un polímero que controla la velocidad de liberación. Sin embargo, lo mostrado en la descripción de este documento se puede apreciar que se trata de una forma química de liberación retardada, ya que se retarda la aparición del pico de concentración máxima. Para esto hay que considerar que todo el fármaco se libera cuando en el intestino se alcanza la erosión total del recubrimiento, en aproximadamente un pH de 6.5. Las formulaciones desarrolladas por los métodos de esta patente solamente son aptas para llenarse en cápsulas, ya que es fundamental que los pellets se mantengan libres e independientes unos de otros. Este tipo de formulación tiende a ser útil como un método de liberación retardada mas no de liberación controlada.
Existen otros métodos de preparar y diseñar fórmulas de liberación prolongada, como es el caso de la patente US 4,952,402, la cual proporciona un tipo de micropartículas o farmasomas de un tamaño de partícula extremadamente pequeño.
No obstante a que en el estado de la técnica existen varios métodos para preparar formulaciones de liberación prolongada, cada una de ellas son aptas para diferentes y específicos tipos de medicamentos. Ninguno de tales métodos conocidos en el estado de la técnica permite aplicarse para obtener una composición farmacéutica realmente útil y efectiva de hidralazina para ser administrada en diferentes tipos de padecimientos, entre los cuales se puede mencionar al cáncer. Por lo tanto, uno de los objetos de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica a base de tabletas formadas por una matriz de polímero, activo y excipientes.
Otro de los objetos de la presente invención es proporcionar un sistema de liberación prolongada de un fármaco que libere el principio activo a la velocidad necesaria para alcanzar y mantener una concentración constante de dicho principio activo en la sangre.
Aún otro de los objetivos mas de la presente invención es proporcionar un sistema de liberación prolongada de un principio activo como es el caso de la hidralazina, cuya liberación sea equivalente a una concentración análoga a una infusión intravenosa continua donde la hidralazina es administrada al paciente a una velocidad constante e igual a la velocidad de eliminación.
Otro de los objetos adicionales de la presente invención, es proporcionar un sistema de liberación prolongada a base de hidralazina, cuya velocidad de liberación sea independiente de la cantidad de hidralazina que permanece dentro de la forma de dosificación, siendo además dicha velocidad de liberación constante sobre un período determinado.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un sistema de liberación prolongada a base de una composición farmacéutica de hidralazina tal que tenga un nivel terapéutico rápidamente y a una concentración sostenida y uniforme para un período de tiempo dado, la forma de dosificación generalmente consiste en dos partes: una dosis inicial que libera al fármaςo de manera inmediata y una dosis de mantenimiento responsable de la liberación prolongada adecuada para el tratamiento del cáncer. Breve descripción de los dibujos
La gráfica de la Figura 1 muestra el perfil de liberación típico (cantidad de fármaco liberado [Q] contra tiempo) obtenido de una de las composiciones que se amparan en la presente invención.
La gráfica de la Figura 2 muestra una transformación matemática del perfil de liberación típico mostrado en la Figura 1.
La gráfica de la Figura 3 muestra otro de los perfiles de liberación típico (cantidad de fármaco liberado [Q] contra tiempo) obtenido de una de las composiciones de conformidad con la presente invención.
La gráfica de la Figura 4 muestra una transformación matemática del perfil de liberación típico mostrado en la Figura 3.
Descripción detallada de la Invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación prolongada a base de hidralazina. De conformidad con la presente invención, se pretende obtener una composición farmacéutica tal que se tenga un nivel terapéutico rápidamente y a una concentración sostenida y uniforme para un período de tiempo dado, la forma de dosificación generalmente consiste en dos partes: una dosis inicial que libera a la hidralazina de manera inmediata y una dosis de mantenimiento responsable de la liberación prolongada de la hidralazina en proporciones tales que permiten ser útil para el tratamiento del cáncer.
Considerando lo anterior, la presente invención se basa en el reconocimiento de los parámetros farmacocinéticos de hidralazina reportados en la literatura. Basados en los resultados de Dueñas y colaboradores (Reactivation of tumor suppresor genes by the cardiovascular drugs hydralazine and procainamide and their potential use in cáncer therapy; in Clinical Research VoI. 9, 1596 - 1603, May 2003) se requieren convenientemente velocidades de liberación cercanas a 7.58 mg/hr durante 24 horas para ser susceptible de usarse en los tratamientos reportados manteniendo el efecto desmetilante deseado y evitando el efecto hipotensor.
La composición farmacéutica objeto de la presente invención está conformada de la siguiente manera: del 10 al 70% de clorhidrato de hidralazina como principio activo; de 3 a 50% de un polímero limitante de la velocidad de liberación a base de algunos siguientes compuestos o una combinación de ellos: etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, derivados del ácido metacrílico o carbómero, entre otros; de 15 a 40% de un agente diluyente a base de almidón, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio monobásico o dicálcico, alcoholes derivados de carbohidratos como sorbitol o manitol o mezclas de todos los anteriores; del 5 al 20% de un polímero hidrofílico moderador de la velocidad de liberación a base de almidón y sus derivados, derivados alquilados de celulosa como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carbómero, gomas naturales como goma acacia o xantana, polivinilpirrolidona, carragenina o mezclas de algunos de todos los anteriores; entre 0.1 al 2% de un agente lubricante como lo puede ser algún tipo de estearato metálico tal como de magnesio, ácidos grasos de cadena larga tales como esteárico, palmítico y oleico entre otros, o una mezcla de algunos de los anteriores; y en casos deseados un solvente para granulación a base de agua, alcoholes orgánicos de cadena corta, glicoles y trioles entre otros.
De conformidad con lo mostrado en las gráficas de las Figuras que se acompañan a la presente descripción, se proporcionan resultados de diferentes composiciones farmacéuticas de liberación prolongada preparadas conforme a lo descrito en la presente invención, las cuales consideran algunas de las aproximaciones más cercanas al perfil de disolución ideal de la hidralazina como principio activo. Ejemplo 1:
De conformidad con la presente invención, se preparó una composición de liberación prolongada de hidralazina con las siguientes proporciones:
Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP del 42 al 44%
Celulosa microcristalina PH 200= del 25 al 28%
Hidralazina del 16 al 20%
Almidón Pregel 10.00%
Mg Estearato del 0.1 al 2%
Los resultados del comportamiento de esta composición se muestran en la gráfica de la Figura 1 que muestra el perfil de liberación típico (cantidad de fármaco liberado [Q] contra tiempo) obtenido de uno de los ejemplos de composiciones, de conformidad con la presente invención, y que muestran una velocidad de liberación constante del fármaco de 10.823 mg/h durante un tiempo cercano a las 20-22 horas, y después una disminución de esa velocidad de liberación hasta las 24 horas.
Esto se puede apreciar en la gráfica de la Figura 2 que muestra una transformación matemática del perfil de liberación típico de la composición preparada conforme a la presente invención que se refiere en la Figura 1, de acuerdo a la Teoría de Liberación por Matrices de T. Higuchi, conforme a lo descrito en Mechanism of Sustained-action Medication. Theoretical Analysis ofRate of Reléase ofSolid Drugs Dispersed in Solid Matrices. Higuchi T. JPharm Sel 1963 Dec; 52:1145-9) que predice una relación lineal entre la cantidad liberada de fármaco, Q, y la raíz cuadrada del tiempo, t1/2, observándose en este caso específico que esta relación lineal se conserva hasta casi las 22 horas. Ejemplo 2:
De conformidad con la presente invención, se preparó una composición de liberación prolongada de hidralazina con las siguientes proporciones:
Hidroxipropolmetilcelulosa 2208 USP del 44 al 46% Celulosa Microcristalina PH 200 del 27 al 29%
Hidralazina del 16 al 20%
Almidón Pregel 10.00%
Mg Estearato del 0.1 al 2% Los resultados del comportamiento de esta composición se muestran en la gráfica de la Figura 3 en el que se muestra el otro perfil de liberación típico (cantidad de fármaco liberado [Q] contra tiempo) obtenido de uno mas de los ejemplos de las composiciones conforme a la presente invención, y que muestran una velocidad de liberación constante del fármaco de 10.323 mg/h durante un tiempo cercano a las 20-22 horas, y después una disminución de esa velocidad de liberación hasta las 24 horas.
Asimismo, la gráfica de la Figura 4 muestra también una transformación matemática del perfil de liberación típico de la composición preparada conforme a la presente invención que se refiere en la Figura 3, de acuerdo a la Teoría de Liberación por Matrices de T. Higuchi, que predice una relación lineal entre la cantidad liberada de fármaco, Q, y la raíz cuadrada del tiempo, t , observándose en este caso específico que esta relación lineal se conserva hasta casi las 22 horas.
La constante de liberación ideal demostrada es, como ya se ha mencionado, cercana a 7.5 mg/h, siendo las velocidades mostradas en estos ejemplos de composiciones farmacéuticas de la presente invención, constantes de liberación de 10 mg/h. Pruebas de Biodisponibilidad Oral y Efecto Farmodinámico
Con el propósito de determinar las cualidades de biodisponibilidad de la composición objeto de la presente invención, se llevó a cabo un estudio clínico en voluntarios sanos para determinar la biodisponibilidad oral y el efecto farmacodinámico de dosis única de la composición de hidralazina en tabletas de liberación prolongada preparada bajo la composición objeto de la presente invención, los objetivos de este estudio fueron determinar la biodisponibilidad de la composición de hidralazina liberación prolongada de la presente invención en voluntarios sanos en esquema de dosis única; caracterizar los cambios hemodinámicos inducidos por la composición de hidralazina de liberación prolongada de la presente invención, administrada en dosis única en voluntarios sanos; comparar el comportamiento farmacocinético de la composición de hidralazina de liberación prolongada de la presente invención en voluntarios sanos y establecer las diferencias entre poblaciones con fenotipo de acetilador lento o rápido. Para lo anterior, se preparó una composición de hidralazina de liberación prolongada conforme a la presente invención en forma de una tableta de 182 mg.

Claims

Reivindicaciones
1. Una composición farmacéutica de liberación prolongada de hidralazina, caracterizada porque comprende: del 10 al 70% de clorhidrato de hidralazina como principio activo; de 3 a 50% de un polímero limitante de la velocidad de liberación de dicho principio activo; de 15 a 40% de un agente diluyente; del 5 al 20% de un polímero hidrofílico moderador de la velocidad de liberación; y entre 0.1 al 2% de un agente lubricante.
2. Una composición farmacéutica de liberación prolongada de hidralazina, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero limitante de la velocidad de liberación comprenden uno o varios de los siguientes compuestos: Etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, derivados del ácido metacrílico o carbómero, entre otros.
3. Una composición farmacéutica de liberación prolongada de hidralazina, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque; como agente diluyente se usa almidón, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio monobásico o dicálcico, alcoholes derivados de carbohidratos como sorbitol o manitol o mezclas de todos los anteriores.
4. Una composición farmacéutica de liberación prolongada de hidralazina, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero hidrofílico moderador de la velocidad de liberación es a base de almidón y sus derivados, derivados alquilados de celulosa como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carbómero, gomas naturales como goma acacia o xantana, polivinilpirrolidona, carragenina o mezclas de algunos de todos los anteriores.
5. Una composición farmacéutica de liberación prolongada de hidralazina, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque como agente lubricante se usa algún tipo de estearato metálico tal como estearato de magnesio, ácidos grasos de cadena larga tales como esteárico, palmítico y oleico entre otros, o una mezcla de algunos de los anteriores.
6. Una composición farmacéutica de liberación prolongada de hidralazina, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque; incorpora un solvente para granulación a base de agua, alcoholes orgánicos de cadena corta, glicoles y trioles entre otros.
7. Una composición farmacéutica de liberación prolongada de hidralazina, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque es usada para tratamientos del cáncer a velocidades de liberación hasta de 7.58 mg/hr durante 24 horas
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