BR112015026418B1 - Formulação de liberação prolongada de colchicina e uso da referida formulação de liberação prolongada de colchicina - Google Patents

Formulação de liberação prolongada de colchicina e uso da referida formulação de liberação prolongada de colchicina Download PDF

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Abstract

FORMULAÇÃO DE LIBERAÇÃO PROLONGADA DA COLCHICINA, SEU USO E PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPRIMIDO DE LIBERAÇÃO PROLONGADA DA COLCHICINA São fornecidas composições farmacêuticas da colchicina para administração oral uma vez ao dia. As formulações compreendem um componente de liberação prolongada e um componente opcional de liberação imediata, composições estas que podem ser ajustadas seletivamente, respectivamente, para liberar o ingrediente ativo ao longo de um perfil de liberação pré-determinado ou desejado. Também é proporcionado um método de tratamento ou prevenção de doença cardiovascular e/ou doença inflamatória em pacientes mamíferos compreendendo a administração das novas formulações aqui descritas.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. N° 61/812.514, depositado em 16 de Abril de 2013, e do Pedido de Patente EP N° 13194505,7, apresentado em 26 de Novembro de 2013, todo o conteúdo dos quais estão aqui incorporados por referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A colchicina, de nome químico (-)-N-[(7S, 12aS)- 1,2,3,10-tetrametoxi-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidrobenzo[a]heptalen- 7-il]-acetamida, é um alcaloide encontrado em extratos de Colchicum autumnale, Gloriosa superba, e outras plantas. É um agente de interrupção de microtúbulos utilizado no tratamento de condições que podem ser tratadas, aliviadas ou evitadas com tratamento anti-inflamatório.
[0003] A colchicina é bem reconhecida como uma terapia válida em ataques agudos de artrite gotosa, febre mediterrânica familiar (FMF), doença de Behçet. Também tem sido usada para tratar vários distúrbios inflamatórios propensos a fibrose. Em um passado recente, a colchicina foi proposta para ser eficaz na terapia de doenças cardiovasculares.
[0004] Em particular, a colchicina foi proposta como uma primeira opção de tratamento para pericardite recorrente (indicação classe I) e opcional para pericardite aguda (indicação classe IIa) nas orientações europeias de 2004 sobre a gestão das doenças do pericárdio (Maisch et al., Guidelines on the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases, Eur Heart J., 2004, 25, 916-928).
[0005] Imazio et al. (Circulation, 2005, 112 (13), 20122016) mostrou que a colchicina foi eficaz para o tratamento e a prevenção de pericardite recorrente em um projeto de estudo aberto, prospectivo e randomizado, com 120 pacientes apresentando um primeiro episódio de pericardite aguda (idiopática, viral, síndrome pós-pericardiotomia, e doenças do tecido conjuntivo), que foram designados aleatoriamente ao tratamento convencional com aspirina ou ao tratamento convencional mais colchicina (1,0 a 2,0 mg no primeiro dia e depois 0,5 a 1,0 mg/dia durante 3 meses). O desfecho principal foi a taxa de recorrência, que foi significativamente reduzida de 32,3% para 10,7% em 18 meses no grupo da colchicina (p = 0,004).
[0006] Além disso, o mesmo grupo mostrou que a colchicina poderia ser eficaz depois de uma falha no tratamento convencional para administrar a pericardite aguda (Imazio et al., Arch Intern. Med, 2005, 165 (17), 1987-91). Em um estudo de projeto aberto, prospectivo e randomizado, 84 pacientes consecutivos apresentando um primeiro episódio de pericardite recorrente foram designados aleatoriamente para receber o tratamento convencional somente com aspirina ou o tratamento convencional mais colchicina (1,0-2,0 mg no primeiro dia e, em seguida, 0,5-1,0 mg/dia durante 6 meses). O desfecho principal foi a taxa de recorrência, que diminuiu significativamente no grupo da colchicina (as taxas atuariais em 18 meses foram de 24,0% versus 50,6% com o tratamento convencional).
[0007] Também foi mostrado que a colchicina é eficaz para a prevenção secundária de pericardite recorrente Imazio et al., Ann. Intern. Med., 2011, 155 (7), 409-14). A colchicina também foi proposta para reduzir as reações pós-pericardiotomia reveladas como pericardite (Imazio et al., Am. Heart J., 2011, 162 (3), 527-532; Meurin and Tabet, Arch. Cardiovasc. Dis., 2011, 104 (8-9), 425-427).
[0008] A colchicina para o tratamento da síndrome pós- pericardiotomia (SPP) foi testada pela primeira vez num experimento preliminar, randomizado, aberto e prospectivo de colchicina (1,5 mg/dia) comparada com o placebo, iniciado no terceiro dia de pós-operatório em 163 pacientes submetidos a cirurgia cardíaca (Finkelstein et al., Herz, 2002 27, 791 194).
[0009] A eficácia da colchicina para a prevenção do SPP também foi mostrada num experimento multicêntrico, duplo-cego, randomizado, no qual 360 pacientes (idade média de 65,7+12,3 anos, 66% do sexo masculino), 180 em cada braço de tratamento, foram randomizados para receber placebo ou colchicina (1,0 mg duas vezes por dia para o primeiro dia seguido por uma dose de manutenção de 0,5 mg duas vezes por dia durante 1 mês em pacientes de peso corporal >70 kg, e meia dose para pacientes de 70 kg ou intolerantes à dose mais elevada) no terceiro dia de pós-operatório (Imazio et al., European Heart Journal, 2010, 31, 2749-2754).
[0010] Em outro estudo, a eficácia da colchicina foi demonstrada para doença cardiovascular. Neste ensaio clínico projetado com um desfecho observador-cego, prospectivo e randomizado, 532 pacientes com doença coronária estável recebendo aspirina e/ou clopidogrel (93%) e estatinas (95%) foram aleatoriamente designados com colchicina 0,5 mg/dia ou sem colchicina, e acompanhados por uma média de 3 anos (Nidorf et al., JACC, 2013, 61 (4), 404-410). Este estudo mostrou que a colchicina 0,5 mg/dia administrada junto a estatinas e outras terapias de prevenção secundária padrão apareceu de forma eficaz para a prevenção de eventos cardiovasculares em pacientes com doença coronária estável.
[0011] Para o tratamento da gota, a dose recomendada de colchicina (COLCRYS®) é de 1,8 mg/dia em uma ou várias doses durante uma hora para os adultos com gota, o tratamento é iniciado com uma dose de 1,2 mg ao primeiro sinal dos sintomas seguido de 0,6 mg uma hora mais tarde (Physician's Desk Reference, 68th ed., (2014)).
[0012] COLCRYS® é uma formulação de liberação imediata. Os efeitos adversos associados à administração de COLCRYS® incluem, mas não estão limitados a náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia, perda de cabelo, fraqueza, irritação dos nervos, anemia grave, contagens de glóbulos brancos baixos, e plaquetas baixas (Physician's Desk Reference, 68th ed., (2014)).
[0013] A presente invenção é direcionada a estas e outras necessidades proporcionando uma formulação modificada da colchicina caracterizada pela liberação controlada de um ingrediente ativo. Esta invenção proporciona adicionalmente uma forma de dosagem diária eficaz de colchicina ou de seus sais, que pode melhorar a adesão do paciente e também pode reduzir alguns dos efeitos secundários da colchicina, em comparação com as doses diárias atuais ou mais elevadas das formulações de colchicina de liberação imediata.
BREVE RESUMO DA INVENÇÃO
[0014] De acordo com aspectos da invenção aqui ilustrada, é proporcionada uma formulação de liberação prolongada da colchicina como um ingrediente ativo, a formulação compreendendo colchicina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; um agente de retardamento; e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0015] De acordo com aspectos da invenção aqui ilustrada, é proporcionado um método para o tratamento e/ou prevenção de doença cardiovascular em um indivíduo, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de liberação prolongada de colchicina.
[0016] De acordo com aspectos da invenção aqui ilustrada, é proporcionado um método para o tratamento e/ou prevenção de uma doença inflamatória em um indivíduo, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de liberação prolongada de colchicina.
[0017] De acordo com aspectos da invenção aqui ilustrada, é proporcionado um processo de preparação de um comprimido de liberação prolongada de colchicina compreendendo a formação de um agente de granulação pela dissolução de 0,25-0,75% do peso da composição total de colchicina; a adição de um agente de enchimento e um aglutinante para o Passo A, e a formação de uma granulação por via úmida; a secagem do grânulo úmido do Passo B; a mistura do grânulo seco do Passo C com um agente retardador, um agente de enchimento, um deslizante e um lubrificante; e a compactação da granulação final do passo D para formar um comprimido.
[0018] De acordo com aspectos da invenção aqui ilustrada, é fornecida uma composição terapêutica de liberação prolongada moldada e comprimida compreendendo a colchicina e os excipientes reunidos em uma matriz, caracterizada por uma liberação gradual de longa duração, lenta e relativamente regular da colchicina após a administração, em que o excipientes incluem Hipromelose, e em que a quantidade total de excipientes é eficaz para ligar a colchicina em uma matriz sólida de liberação prolongada e não é menos do que 99 por cento do peso da referida composição em forma de comprimido e.
[0019] De acordo com aspectos da invenção aqui ilustrada, é proporcionado um comprimido de liberação prolongada de colchicina moldada e comprimida feito pela granulação úmida de uma quantidade suficiente de colchicina para abranger entre cerca de 0,25 a cerca de 0,75 por cento da composição total com os excipientes, em que os excipientes compreendem os seguintes: lactose monohidrato entre cerca de 10 a cerca de 80 por cento da composição total, de amido pré-gelatinizado entre de cerca de 5 a cerca de 50 por cento da composição total, Hipromelose 6mPa*s entre cerca de 1 a cerca de 30 por cento da composição total, de água purificada (q.s.), Retalac entre cerca de 5 até cerca de 40 por cento da composição total, talco entre cerca de 0,5 até cerca de 5 por cento da composição total, e ácido esteárico entre cerca de 0,5 a cerca de 5 por cento da composição total.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS/FIGURAS
[0020] A FIG. 1 mostra os perfis de dissolução para as formulações de liberação prolongada de colchicina contendo 10%, 15% e 20%, respectivamente, de um exemplar de agente de retardamento.
[0021] A FIG. 2 mostra os perfis de dissolução para as formulações de liberação prolongada de colchicina contendo 30% de um exemplar de agente de retardamento e durezas de comprimido de 50N e 130N, respectivamente.
[0022] A FIG. 3 mostra os perfis de dissolução para as formulações de liberação prolongada de colchicina de acordo com as FIGS. 1 e 2.
[0023] A FIG. 4 mostra o perfil de dissolução para uma formulação de liberação prolongada de colchicina contendo 0% de um exemplar de agente de retardamento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Definições
[0024] Para os fins da presente invenção, o termo “colchicina” inclui a colchicina ou quaisquer de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0025] “Farmaceuticamente aceitável” significa aquele que é geralmente seguro, não tóxico e nem biologicamente nem de outro modo indesejável e inclui aquele que é aceitável para uso veterinário bem como para uso farmacêutico humano.
[0026] “S ais farmaceuticamente aceitáveis” incluem os derivados de colchicina, em que a colchicina é modificada pela criação de sais de adição básica ou ácida da mesma, e refere- se ainda a solvatos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os hidratos, e co-cristais de tais compostos e tais sais. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a mineral ou sais de adição ácida mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas; sais de adição alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos; e semelhantes, e combinações abrangendo um ou mais dos sais supracitados. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos e os sais de amônio quaternário da colchicina. Por exemplo, sais ácidos não-tóxicos incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e semelhantes; outros sais inorgânicos aceitáveis incluem sais de metais tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de césio, e seus semelhantes; e sais de metais alcalino-terrosos, tais como sal de cálcio, sal de magnésio, e seus semelhantes, e combinações compreendendo um ou mais dos sais supracitados. Os sais orgânicos farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, mesílico, etanossulfônico, benzenossulfônico, sulfanílico, 2- acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, HOOC-(CH2)n-COOH onde n é de 0 a 4, e semelhantes; sais de aminas orgânicas tais como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'- dibenziletilenodiamina, e semelhantes; e sais de aminoácidos tais como arginina, aspargina, glutamato, e outros semelhantes; e combinações compreendendo um ou mais dos sais supracitados. Todas as formas de tais derivados de colchicina são aqui contempladas, incluindo todas as formas cristalinas, amorfas e polimorfas. Sais específicos de colchicina incluem o cloridrato de colchicina, dicloridrato de colchicina, e co- cristais, hidratos ou solvatos da mesma.
[0027] Os “parâmetros farmacocinéticos” descrevem as características in vivo de um agente ativo (ou de um metabolito ou um marcador substituto para o agente ativo) ao longo do tempo, tal como a concentração de plasma (C), Cmax, Cn, C24, Tmax e AUC. “Cmax” representa a medição de concentração plasmática do agente ativo no ponto de concentração máxima ou de pico. “Cmin” representa a medição de concentração plasmática do agente ativo no ponto de concentração mínima. “Cn” representa a medição de concentração plasmática do agente ativo a cerca de n horas após a administração. “C24” representa a medição de concentração plasmática do agente ativo a cerca de 24 horas após a administração. O termo “Tmax” refere-se ao tempo no qual a medição de concentração plasmática do agente ativo é a mais elevada após a administração do agente ativo. “AUC” é a área sob a curva de um gráfico de medição da concentração plasmática de um agente ativo em função do tempo, medida a partir de um ponto no tempo para outro ponto de tempo. Por exemplo AUC0-t é a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo, desde o tempo 0 até o tempo t, em que t pode ser o último ponto de tempo com concentração de plasma mensurável para uma formulação particular. A AUC0-“ ou AUC0-INF é a área calculada sob a curva de concentração plasmática versus tempo, desde o tempo 0 até o tempo infinito. Nos estudos de estado estacionário, AUCO-T é a área sob a curva de concentração plasmática ao longo do intervalo de dosagem (isto é, desde o tempo 0 até o tempo T (tau), onde tau é o comprimento do intervalo de dosagem. Outros parâmetros farmacocinéticos são os parâmetros Ke ou Kel, a constante de velocidade de eliminação terminal calculada a partir de um gráfico de semilog da concentração plasmática versus a curva do tempo; t1/2 a meia-vida de eliminação terminal, calculada como 0,693/Kel; CL/F denota a depuração corporal total aparente após a administração, calculada como Dose Total/Total AUC“; e Varea/F denota o volume total de distribuição aparente após a administração, calculado como Dose Total/(Total AUC“*Kel).
[0028] “Eficácia” significa a capacidade de um agente ativo administrado a um paciente para produzir um efeito terapêutico no paciente.
[0029] “Biodisponibilidade” significa a extensão ou velocidade à qual um agente ativo é absorvido em um sistema vivo ou é disponibilizado no local da atividade fisiológica. Para agentes ativos que se pretende que sejam absorvidos na corrente sanguínea, os dados de biodisponibilidade para uma dada formulação podem fornecer uma estimativa da fração relativa da dose administrada que é absorvida na circulação sistêmica. “Biodisponibilidade” pode ser caracterizada por um ou mais parâmetros farmacocinéticos.
[0030] A “forma de dosagem” significa uma unidade da administração de um agente ativo. Exemplos de formas de dosagem incluem comprimidos, cápsulas, injeções, suspensões, líquidos, emulsões, cremes, pomadas, supositórios, formas inaláveis, formas transdérmicas, e semelhantes.
[0031] Um “formulação de liberação imediata” refere-se a uma formulação que libera mais do que ou igual a cerca de 80% do agente farmacêutico em menos do que ou igual a cerca de 30 min.
[0032] Para os propósitos deste pedido, um agente de aumento (“potenciador”) é definido como qualquer ingrediente não-farmaceuticamente ativo que melhora o potencial terapêutico de uma formulação.
[0033] “liberação prolongada” é definida aqui como a liberação de um agente farmacêutico de forma contínua ao longo de um período de tempo prolongado.
[0034] Por “período de tempo prolongado” pretende-se significar um período contínuo de tempo superior a cerca de 1 hora, superior a cerca de 4 horas, superior a cerca de 8 horas, superior a cerca de 12 horas, superior a cerca de 16 horas, ou até mais do que cerca de 24 horas.
[0035] Tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, “taxa de liberação” ou “velocidade de liberação” ou “taxa de dissolução” de uma droga refere-se à quantidade de droga liberada a partir de uma forma de dosagem por unidade de tempo, por exemplo, miligramas de droga liberada por hora (mg/h) ou uma porcentagem de uma dose total de droga liberada por hora. As taxas de liberação de droga para as formas de dosagem são medidas tipicamente como uma taxa de liberação in vitro de droga, ou seja, uma quantidade de droga liberada da forma de dosagem por unidade de tempo medida sob condições apropriadas e num fluido adequado. As taxas de liberação aqui referidas são determinadas colocando uma forma de dosagem a ser testada em um meio, um banho de dissolução adequado. As alíquotas do meio, recolhidas em intervalos pré-estabelecidos, são então injetadas em um sistema de cromatografia equipado com um detector apropriado para quantificar as quantidades de droga liberadas durante os intervalos de teste.
[0036] Efeito colateral é aqui definido como um efeito secundário e geralmente adverso de uma droga.
[0037] Termos como “tratando” ou “tratamento” ou “tratar” ou “alívio” ou “para aliviar” referem-se tanto a 1) medidas terapêuticas que curam, abrandam, diminuem os sintomas, revertem, e/ou detêm a progressão de uma condição patológica ou distúrbio diagnosticado; como a 2) medidas profiláticas ou preventivas que previnem e/ou retardam o desenvolvimento de uma condição ou distúrbio patológico alvo. Assim, os indivíduos que necessitam de tratamento incluem aqueles já com a desordem; aqueles propensos a ter a desordem; e aqueles nos quais o distúrbio deve ser prevenido. Resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a alívio de sintomas, diminuição da extensão da doença, estabilização (ou seja, sem piora) do estado da doença, atraso ou retardamento da progressão da doença, melhoria ou paliação do estado da doença, e remissão (parcial ou total), quer seja detectável ou não detectável. “Tratamento” também pode significar prolongar a sobrevivência quando comparada com a expectativa de sobrevivência caso não receba o tratamento. Indivíduos que necessitam de tratamento incluem aqueles que já apresentam a condição ou a desordem, bem como aqueles com propensão a ter a condição ou a desordem, ou aqueles em que a condição ou a desordem deve ser prevenida.
[0038] Por “sujeito” ou “indivíduo” ou “animal” ou “paciente” ou “mamífero” entende-se qualquer sujeito, particularmente um sujeito mamífero, para os quais o diagnóstico, prognóstico ou terapia é desejado. Indivíduos mamíferos incluem humanos, animais domésticos, animais de fazenda, de zoológico e de esporte, ou animais de estimação tais como cães, gatos, porcos do guinea, coelhos, ratos, ratos, cavalos, vacas, e assim por diante. O significado dos termos “eucariota”, “animal”, “mamífero”, etc., é bem conhecido na técnica e pode, por exemplo, ser deduzido a partir Wehner und Gehring (1995; Thieme Verlag). No contexto da presente invenção, prevê-se também que os animais a serem tratados são economicamente, agronomicamente ou cientificamente importantes. Organismos cientificamente importantes incluem, mas não estão limitados a, ratos, ratos e coelhos. Exemplos não limitativos de animais agronomicamente importantes são ovelhas, bovinos e suínos, enquanto que, por exemplo, gatos e cães podem ser considerados como animais economicamente importantes. Em uma configuração, o sujeito/paciente é um mamífero; em outra configuração, o sujeito/paciente é um mamífero humano ou não-humano (tal como, por exemplo, um porco da guinea, um hamster, uma ratazana, um rato, um coelho, um cão, um gato, um cavalo, um macaco, um sagui, um babuíno, um gorila, um chimpanzé, um orangotango, um gibão, uma ovelha, gado, ou um porco); mais preferivelmente, o sujeito/paciente é um ser humano.
II. Colchicina
[0039] Em seguida, a colchicina utilizada de acordo com a presente invenção será descrita em detalhes. A estrutura química da colchicina (ChemID 2012) é assim como se segue:
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[0040] O nome químico da colchicina é: N[5,6,7,9- tetrahidro-1,2,3,10-tetratmetoxi 9-oxobenzo[a]heptalen-7- il],(S)-acetamida; fórmula molecular: C22H25NO6; número CAS: 6486-8.
[0041] A colchicina é um medicamento anti-inflamatório, com uma longa história na medicina humana, utilizada para o tratamento sintomático de doenças inflamatórias, em especial a gota. É um produto natural que pode ser extraído a partir de duas plantas da família do lírio, Colchicum autumnale e Gloriosa superba. A colchicina é um alcaloide tricíclico e tem uma massa molecular de 399,437. O ingrediente ativo da colchicina, bem como a sua formulação em comprimidos é listado em várias farmacopeias nacionais e internacionais, como a United States Pharmacopeia (USP).
[0042] O efeito positivo de sua fonte vegetal no tratamento de reumatismo e inchaço foi descrito pela primeira vez por volta de 1500 a.C. no Egito. Seu uso na gota foi descrito pela primeira vez em torno de 1500 anos atrás (Graham e Roberts, 1953, Ann Rheum Dis 12(1): 16-9). Hoje em dia, o valor terapêutico da colchicina está bem estabelecido num certo número de doenças inflamatórias e aprovado pela FDA para tratamento e profilaxia de episódios agudos de gota aguda e febre mediterrânica familiar (FMF). Outro importante estabelecimento, apesar dos usos off label, são, entre outras, doença de Behçet e pericardite recorrente. Em todas as indicações conhecidas, geralmente administra-se por via oral como comprimidos sólidos, em dosagens de 0.5-0.6mg/comprimido (por ex., na Europa e nos Estados Unidos, respectivamente). O mecanismo de ação farmacoterapêutica da colchicina em diversas desordens não é totalmente compreendido, sabendo-se que a droga se acumula preferencialmente em leucócitos, em particular os neutrófilos, o que é importante para o seu efeito terapêutico. Três grandes interações da colchicina com proteínas específicas modulam sua farmacocinética: tubulina, citocromo P450 3A4 (CYP3A4), e P-glicoproteína. Supõe-se que a maioria dos efeitos terapêuticos do fármaco está relacionada à sua capacidade de se ligar ao β-tubulina, inibindo assim a automontagem e a polimerização dos microtúbulos. A disponibilidade de tubulina é essencial para várias funções celulares tais como a mitose. Portanto a colchicina funciona efetivamente como um “veneno mitótico” ou veneno de fuso. Ao inibir a automontagem de microtúbulos, a colchicina interfere em muitas funções celulares envolvidas na resposta imunitária, tais como a modulação da produção de quimiocinas e prostanóides e a inibição de neutrófilos e moléculas de adesão de células endoteliais. Eventualmente ela diminui a degranulação de neutrófilos, quimiotaxia e fagocitose, reduzindo assim a iniciação e amplificação da inflamação. A colchicina inibe também a deposição de cristais de ácido úrico (um processo importante para a gênese de gota), que é aumentada por um pH baixo nos tecidos, provavelmente pela inibição da oxidação de glicose e subsequente redução de ácido láctico em leucócitos (Imazio, Brucato et al.2009, Eur Heart J,30(5): 532-9; Cocco, Chu et al. 2010, Eur J Intern Med, 21(6): 503-8; Stanton, Gernert et al. 2011, Med Res Rev, 31(3): 443-81). No tratamento da pericardite, a colchicina extrai seu efeito terapêutico pela supressão da inflamação aguda do pericárdio. Entretanto, não são totalmente compreendidos os mecanismos celulares e moleculares exatos de como a colchicina alivia a dor e a inflamação em pericardite aguda e previne as recorrências.
[0043] A colchicina no contexto da presente invenção pode ser utilizada para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares e/ou doenças inflamatórias.
III. Formulações de Liberação Prolongada
[0044] O presente invento proporciona adicionalmente uma formulação de liberação prolongada de colchicina para tratamento ou prevenção de uma doença cardiovascular e/ou uma doença inflamatória em um indivíduo em que a colchicina é liberada da formulação em velocidade lenta ao longo de um perfil de liberação pré-determinado ou desejado. Tal liberação é alcançada pela incorporação na formulação de um componente de liberação prolongada e um componente de liberação imediata opcional. A formulação de colchicina da presente invenção pode ser formulada em uma forma de dosagem selecionada a partir de um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um trocisco, um sachê, um selo, uma bolsa, polvilhado, ou qualquer outra forma adequada para administração oral.
[0045] De acordo com a presente invenção, a colchicina, como aqui descrita (isto é, entre outras coisas, sob a forma de uma composição (farmacêutica)) é administrada na forma de uma preparação de liberação prolongada. Outras expressões como “liberação prolongada”, “liberação controlada”, “liberação modificada” ou “liberação retardada”, “preparação” ou “formulação” são aqui entendidas como tendo o mesmo significado de “preparação de liberação prolongada”. Tais preparações podem em princípio, ser de qualquer forma concebível para um especialista e incluem as formas farmacêuticas para administração oral (sólido, semissólido, líquido), cutânea (emplastro dérmico), sublingual, parentérica (injeção), oftálmica (colírio, gel ou pomada) ou retal (supositórios), desde que uma liberação prolongada seja assegurada.
[0046] De acordo com o invento, as preparações de liberação prolongada englobam todas as formas farmacêuticas que criem um perfil de liberação de droga estável tornando a substância da droga disponível durante um período de tempo prolongado após a aplicação ao paciente. Esse período de tempo prolongado pode ser de entre 10, 20, 30, 40, 50 ou 60 minutos e cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 horas. A liberação estendida também pode ser definida funcionalmente como a liberação de mais de 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 99 por cento (%) de colchicina após cerca de 10, 20, 30, 40, 50 ou 60 minutos e cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 horas. A liberação prolongada tal como aqui utilizada pode também ser definida por tornar a colchicina disponível para o paciente independentemente da absorção, visto que uma parte da colchicina pode nunca vir a ser absorvida pelo paciente. Várias formas de dosagem de liberação prolongada podem ser concebidas prontamente por um especialista na técnica, tal como aqui descrito, a fim de conseguir a entrega e a liberação prolongada de colchicina para o fígado e/ou para ambos os intestinos delgado e grosso, ou apenas para intestino delgado, ou apenas para o intestino grosso.
[0047] Em algumas formas de configuração, as preparações de liberação prolongada podem ser pH-independentes. Isso permite que essas preparações se dissolvam em quase todos os ambientes. Em outras formas de configuração, as preparações de liberação prolongada podem ser pH-dependentes. Isso permite que a liberação seja realizada em algum local geralmente previsível no trato intestinal inferior mais distal ao que teria sido realizado, se não tivesse havido alterações de liberação retardada. Um método para o atraso da liberação é, por exemplo, o revestimento. Qualquer revestimento deve ser aplicado a uma espessura suficiente de tal modo que todo o revestimento não se dissolva nos fluidos gastrointestinais a um pH abaixo de cerca de 5, mas se dissolva a um pH de cerca de 5 e acima. Espera-se que qualquer polímero aniônico que exiba um perfil de solubilidade pH-dependente possa ser utilizado como um revestimento entérico na prática da presente invenção a fim de realizar a entrega no trato gastrointestinal inferior. Os polímeros e as misturas compatíveis dos mesmos, podem ser utilizados para proporcionar o revestimento para a liberação retardada ou prolongada de ingredientes ativos, e algumas das suas propriedades, incluem, mas não estão limitados a: goma-laca, também chamado laca purificada, e um produto refinado obtido a partir da secreção resinosa de um inseto. Este revestimento se dissolve em meios com pH >7.
[0048] Em algumas formas de configuração, as preparações de liberação prolongada podem ser influenciadas pela presença de álcool no corpo. A presença de álcool no corpo de um paciente pode aumentar a dissolução da composição e pode causar a liberação imediata de toda a dose. Este efeito é conhecido como “dose dumping” e é dependente da solubilidade de álcool dos materiais. Para as preparações de liberação prolongada que contêm uma dose mais elevada para liberação lenta ao longo de 24 horas, por exemplo, este efeito pode apresentar preocupações de segurança e pode até mesmo ameaçar a vida.
[0049] Para conseguir uma velocidade de liberação uniforme ou continua as preparações de liberação prolongada podem ser preparadas utilizando o tempo de liberação de matrizes hidrofílicas. Este tempo de liberação de matrizes hidrofílicas é conhecido no campo das formulações farmacêuticas. Por exemplo, uma tal matriz hidrofílica é hidroxipropil metilcelulose (HPMC) ou Hipromelose. Matrizes hidrofílicas proporcionam uma liberação inicial do medicamento na fase inicial desencadeada principalmente por um rápido aumento de volume da superfície do comprimido do tipo matriz, combinada a um processo de erosão que conduz a uma liberação imediata da substância do fármaco distribuído próximo à superfície do comprimido. Em uma forma de configuração, cerca de 50%, cerca de 45%, cerca de 40%, cerca de 35%, cerca de 30%, cerca de 25%, cerca de 20%, cerca de 15%, ou cerca de 10% da substância do fármaco pode ser imediatamente liberada dependendo do perfil de liberação desejado. Em uma forma de configuração, pelo menos cerca de 20% da substância do fármaco pode ser liberada imediatamente. Em outra forma de configuração, pelo menos cerca de 20% da substância do fármaco pode ser liberada dentro de, aproximadamente, os primeiros 30 minutos. Tal como aqui utilizado, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” refere-se a uma variação de 10% a partir dos valores indicados (por exemplo, 50%, 45%, 40%, etc.), ou no caso de um intervalo de valores, significa uma variação de 10% de ambos os limites inferiores e superiores de tais intervalos. Por exemplo, “cerca de 50%” refere-se a uma gama de entre 45% e 55%. Dentro da dilatação inicial da superfície do comprimido, inicia-se a formação de gel das matrizes hidrofílicas. Este gelificante previne o núcleo do comprimido de dissolver e de desintegrar imediatamente, permitindo assim que a parte principal das substâncias do fármaco se dissolva lentamente ao longo do tempo dentro desta estrutura de gel e se espalhe na solução de acordo com as regras da lei de Fick. A difusão em si pode ser desencadeada na formulação desta abordagem pela concentração da Hipromelose e viscosidade do gel formado, definida sobre o peso molecular da Hipromelose. Portanto, os perfis de liberação do fármaco podem ser modificados pela variação de diferentes graus de viscosidade de Hipromelose ou suas misturas. Todos os parâmetros de formulação e de processo correspondentes alcançando o perfil de liberação previsto são de conhecimento comum e podem ser ajustados utilizando tecnologias de desenvolvimento atuais, por exemplo, exames de formulação, design de ensaios estatísticos.
[0050] Em uma forma de configuração, a substância responsável pela liberação prolongada da formulação de liberação controlada pode ainda se misturar com um aglutinante. O aglutinante é adicionado para aumentar a resistência mecânica dos grânulos e comprimidos durante a formação. Os aglutinantes podem ser adicionados à formulação em formas distintas: (1) na forma de um pó seco, que é misturado com outros ingredientes antes da aglomeração úmida, (2) na forma de uma solução, que é usado como líquido de aglomeração durante a aglomeração úmida, e é referido como uma solução aglutinante, e (3) na forma de um pó seco, que é misturado com os outros ingredientes antes da compactação. Nesta forma, o aglutinante é referido como um aglutinante seco. Os aglutinantes de solução são uma forma comum de incorporar um aglutinante em grânulos. Em certas formas de configuração, o aglutinante utilizado na formulação está na forma de um aglutinante de pó seco. Exemplos não-limitativos de aglutinantes úteis para o núcleo incluem óleo vegetal hidrogenado, óleo de rícino, parafina, álcoois alifáticos superiores, ácidos alifáticos superiores, ácidos graxos de cadeia longa, ésteres de ácidos graxos, materiais semelhantes a cera, tais como álcoois graxos, ésteres de ácidos graxos, glicerídeos de ácidos graxos, gorduras hidrogenadas, hidrocarbonetos, ceras normais, ácido esteárico, álcool estearílico, polímeros hidrofílicos e hidrofóbicos possuindo estruturas de hidrocarboneto e misturas dos mesmos. Exemplos específicos de aglutinantes poliméricos solúveis em água incluem amido modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, derivados de celulose (tais como, por exemplo hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e hidroxipropilcelulose (HPC)), álcool polivinílico e misturas destes. Em uma configuração aglutinante é a HPMC. Em outra forma de configuração, o aglutinante é a Hipromelose 6mPa*s. Em uma forma de configuração, o aglutinante pode estar presente numa quantidade desde cerca de 1% a cerca de 30% em peso da formulação.
[0051] Em outra forma de configuração da invenção, a formulação de liberação prolongada pode incluir um desintegrante. Um desintegrante refere-se a um agente utilizado na preparação farmacêutica de comprimidos, o que faz com que eles se desintegrem e liberem as suas substâncias medicinais em contato com a umidade. Em uma configuração, o desintegrante pode ser solúvel em água a fim de sustentar a desintegração de um comprimido no estômago. Exemplos não- limitativos de desintegrantes para uso na formulação incluem sacarose, lactose, em particular lactose monohidrato, trealose, maltose, manitol e sorbitol, croscarmelose de sódio, crospovidona, ácido algínico, alginato de sódio, ácido metacrílico DVB, PVP de ligação cruzada, celulose microcristalina, polacrilina de potássio, glicolato de amido sódico, amido, amido pré-gelatinizado e misturas destes. Em pelo menos uma forma de configuração o desintegrante é selecionado a partir de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH101), polivinilpirrolidona de ligação cruzada (por exemplo, Kollidon® CL), carboximetilcelulose de sódio de ligação cruzada (por exemplo, AC-DI-SOL(TM)), amido ou derivados de amido tais como glicolato de amido sódico (Explotab® por exemplo), ou combinações com amido (por exemplo, PRIMOJEL(TM)), resinas de troca iônica dilatáveis, como AMBERLITE(TM) IRP 88, formaldeído-caseína (por exemplo, ESMA SPRENG(TM)), e misturas destes.
[0052] Em uma outra configuração da invenção, a formulação de liberação prolongada pode incluir um agente de enchimento ou material de enchimento. Um agente de enchimento se refere a uma substância inerte utilizada como material de enchimento para criar a massa desejada, as propriedades de fluxo, e as características de compactação na preparação de comprimidos. Exemplos não limitativos de agentes de enchimento para uso na formulação incluem sacarose, lactose, em particular lactose monohidrato, trealose, maltose, manitol e sorbitol, croscarmelose de sódio, crospovidona, ácido algínico, alginato de sódio, ácido metacrílico DVB, PVP de ligação cruzada, celulose microcristalina, polacrilina de potássio, glicolato de amido sódico, amido, amido pré-gelatinizado e misturas destes. Em uma configuração, a lactose monohidrato é incluída como um agente de enchimento numa quantidade de cerca de 10% a cerca de 80%, preferencialmente cerca de 59%, em peso, do comprimido. Em uma configuração, o amido pré-gelatinizado é incluído como um agente de enchimento numa quantidade de cerca de 5% a cerca de 50%, preferencialmente cerca de 7,5%, em peso, do comprimido.
[0053] Em uma outra configuração, a formulação de liberação prolongada da presente invenção pode incluir um agente de retardamento de liberação para a manutenção de uma taxa de liberação uniforme da droga. Exemplos de agentes retardadores incluem, mas não estão limitados a éteres de celulose, ésteres de celulose, copolímeros de ácido acrílico, ceras, gomas, ésteres de glicerol de ácidos graxos e ésteres de sacarose de ácidos graxos. Em uma forma de configuração, o agente retardador é RETALAC® (Meggle), um spray de mistura aglomerada de 50 partes de lactose monohidrato e 50 partes de hipromelose. A viscosidade da hipromelose aqui utilizada pode variar de 6mPa*s - 100.000 mPa*s. Em uma forma de configuração, a viscosidade da hipromelose utilizada é de 4000 mPa*s. Ajustando a quantidade do agente de retardamento na composição pode alterar a taxa de liberação da droga. Em uma forma de configuração, o agente de retardamento da formulação da presente invenção libera a colchicina de forma contínua e uniforme e está ajustado de tal forma que cerca de 80% do ingrediente ativo é liberado in vitro no período de tempo predeterminado. A título de exemplo, e de modo algum limitando o âmbito da invenção, o período de tempo pode ser não mais do que 24 horas, não mais do que 16 horas, não mais do que 12 horas, não mais do que 8 horas, não mais do que 6 horas, não mais do que 4 horas, não mais do que 3,5 horas, ou não mais do que 1,5 horas, dependendo dos atributos desejados no produto final. Entende-se que a taxa de liberação pode variar dependendo se a experiência for realizada in vitro ou in vivo. Portanto, se a taxa de liberação desejada se situa entre cerca de 1,5 a cerca de 3,5 horas in vitro ou entre cerca de 1,5 a cerca de 6 horas in vitro, a taxa de liberação sob condições in vivo, dependendo das condições experimentais, pode realmente ser diferente. Em uma forma de configuração, a formulação de liberação prolongada da presente invenção libera a colchicina de forma contínua e uniforme de modo que cerca de 80% do ingrediente ativo é liberado in vitro entre cerca de 1,5 e cerca de 3,5 horas.
[0054] Em uma outra configuração, a formulação de liberação prolongada da presente invenção pode incluir um agente de deslizamento. Um deslizante pode ser utilizado para melhorar as propriedades de fluxo do pó antes e durante a formação de comprimidos e para reduzir a aglomeração. Deslizantes adequados incluem dióxido de silício coloidal, trissilicato de magnésio, celulose em pó, talco, fosfato de cálcio tribásico e semelhantes. Em uma forma de configuração, o talco é incluído como um deslizante numa quantidade de cerca de 0,05% a cerca de 5%, preferencialmente cerca de 1%, em peso, do comprimido.
[0055] Em uma outra configuração, a formulação de liberação prolongada da presente invenção pode incluir um lubrificante. Os lubrificantes podem ser adicionados às preparações farmacêuticas para diminuir qualquer fricção que ocorra entre o sólido e a parede da matriz durante a produção do comprimido. A alta fricção durante a produção do comprimido pode causar uma série de problemas, incluindo a qualidade inadequada comprimido (nivelamento ou até mesmo a fragmentação de comprimidos durante a ejeção e arranhões verticais nas extremidades do comprimido) e pode até mesmo parar a produção. Por conseguinte, os lubrificantes são adicionados a certas formulações de comprimido da presente invenção incluindo certas formas de configuração da formulação aqui descrita. Exemplos não-limitativos de lubrificantes úteis para o núcleo incluem behenato de glicerol, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados (tais como óleo de semente de algodão hidrogenado, (STEROTEX®), óleo de soja hidrogenado (STEROTEX® HM) e óleo de soja hidrogenado com cera de rícino (STEROTEX® K)), álcool estearílico, leucina, polietileno glicol (MW 1450, apropriadamente 4000, e mais elevado), estearato de magnésio, monoestearato de glicerol, polietilenoglicol, polímeros de óxido de etileno (por exemplo, disponível sob a marca registada CARBOWAX® da Union Carbide, Inc., Danbury, Conn.), sulfato de lauril de sódio, sulfato de lauril de magnésio, oleato de sódio, estearil fumarato de sódio, DL-leucina, sílica coloidal, misturas destes e outros como conhecidos na técnica. Em uma forma de configuração, o ácido esteárico é incluído como um lubrificante numa quantidade de cerca de 0,05% a cerca de 5%, preferencialmente cerca de 1%, em peso, do comprimido.
[0056] Os edulcorantes que podem também ser utilizados no revestimento a fim de mascarar o sabor de certas configurações de formas de dosagem de matriz incluem glicose (xarope de milho), dextrose, açúcar invertido, frutose, e suas misturas (quando não utilizado como um veículo); sacarina e seus vários sais, tais como o sal de sódio; edulcorantes dipeptídeos tais como o aspartamo; compostos dihidrochalcona, glicirrizina; Stevia Rebaudiana (Esteviosídeo); derivados de cloro ou de sacarose, tais como sucralose; e álcoois de açúcar tais como sorbitol, manitol, xilitol, e análogos. Também contemplados estão os hidrolisados de amido hidrogenados e os adoçantes sintéticos, tais como 3,6-dihidro-6-metil-1-1-1,2,3-oxatiazin- 4-1-2,2-dióxido, particularmente o sal de potássio (acessulfamo-K), e sais de sódio e cálcio dos mesmos. Os adoçantes podem ser utilizados isoladamente ou em quaisquer de suas combinações.
[0057] A formulação de liberação controlada da presente invenção pode conter ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes ou auxiliares de granulação, corantes ou, aromatizantes, ajustadores de pH, antiaderentes, agentes de deslizamento e também excipientes convencionalmente utilizados em composições farmacêuticas. Em uma forma de configuração, um excipiente de coloração pode ser vantajosamente adicionado dando origem à uma alteração visual prevenindo o abuso. Ele pode colorir simultaneamente o liquido ou as partículas ou um independentemente do outro. Entre os excipientes adequados para colorir podem ser citados os seguintes: indigotina, ácido cochonilha carmínico, amarelo alaranjado S, vermelho allura AC, óxidos de ferro, curcumina, riboflavina, tartrazina, amarelo quinolina, azorubina, amaranto, carminas, eritosina, vermelho 2G, azul patenteado V , azul brilhante FCF, clorofilas, complexos de cobre de clorofilas, verde S, caramelo, preto brilhante BN, carvão vegetal medicinal, marrom FK e HT, carotenóides, extratos de urucum, extratos páprica, licopeno, luteína, cantaxantina, beterraba vermelha, antocianina, carbonato de cálcio, dióxido de titânio, alumínio, prata, ouro ou litolrubina BK ou qualquer outro excipiente corante adequado para uma administração via oral.
[0058] Em uma forma de configuração, uma formulação de liberação prolongada pode ser revestida. Os revestimentos podem proporcionar uma variedade de funções. Em algumas formas de configuração, os revestimentos podem ser utilizados, por exemplo, para alcançar uma liberação retardada, resistência ao ácido, liberação alvo no trato GI inferior, prevenção de gosto ruim na boca. Em algumas formas de configuração, os revestimentos podem ser utilizados a fim de proteger o IFA/comprimido da luz e para proporcionar uma melhor resistência mecânica. Certamente que deve ser compreendido que um revestimento pode servir a outras funções também e uma pessoa especialista na técnica sabe da finalidade do revestimento de comprimidos.
[0059] A composição farmacêutica e/ou as partículas de veículo sólido pode ser revestida com um ou mais revestimentos entéricos, revestimentos por vedação, revestimentos por filme, revestimentos de barreira, revestimentos por compactação, revestimentos com desintegração rápida, ou revestimentos com enzimas biodegradáveis. Revestimentos múltiplos podem ser aplicados para o desempenho desejado. Além disso, um ou mais dos agentes ativos podem ser fornecidos para liberação imediata, liberação pulsátil, liberação controlada, liberação prolongada, liberação retardada, liberação orientada, liberação sincronizada, ou liberação retardada direcionada. Na verdade, a formulação pode incluir combinações de ingredientes farmacêuticos ativos típicos (por exemplo, pseudoefedrina) e vitaminas (por exemplo, vitamina C), minerais (Ca, Mg, Zn, K) ou outros suplementos (por exemplo, erva de São João, echinacea, aminoácidos). Para o controle da liberação /absorção, agentes veiculares sólidos podem ser feitos de vários tipos de componentes e níveis ou espessuras de revestimento, com ou sem um ingrediente ativo. Tais transportadores sólidos diferentes podem ser misturados numa forma de dosagem para alcançar um desempenho desejado. As formulações líquidas podem ser entregues e adaptadas para, via oral, nasal, bucal, ocular, uretral, transmucosal, vaginal, administração tópica ou retal, embora a administração oral seja utilizada na maior parte das vezes.
[0060] Quando formulado com micropartículas ou nano partículas, o perfil de liberação do fármaco pode ser facilmente adaptado por adição de um revestimento, por exemplo, um revestimento de gelatina dura ou mole, uma camada de amido, um revestimento de resina ou polímero e/ou um revestimento celulósico. Embora não limitadas a micropartículas ou nano partículas (como, por exemplo, microcápsulas ou nano cápsulas), tais formas de dosagem podem ser ainda revestidas com, por exemplo, um revestimento de selagem, um revestimento entérico, um revestimento de ação prolongada, ou um revestimento de liberação retardada direcionada. O termo “revestimento entérico”, tal como aqui utilizado refere-se a uma mistura de excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que é aplicada a, combinada com, misturada com ou de outro modo adicionada ao veículo ou composição. O revestimento pode ser aplicado a um ativo que é comprimido, moldado ou expelido e pode também incluir: gelatina, e/ou pellets, esferas, grânulos ou partículas do veículo ou composição. O revestimento pode ser aplicado por meio de uma dispersão aquosa ou após a dissolução em solvente adequado. O transportador pode ou não ser totalmente ou parcialmente biodegradável.
[0061] Em uma forma de configuração, os polímeros acrílicos polimetacrilato podem ser empregados como polímeros de revestimento. Em pelo menos uma forma de configuração, o revestimento é um verniz de resina acrílica usado na forma de uma dispersão aquosa, tal como o que está comercialmente disponível a partir de Rohm Pharma sob o nome comercial de EUDRAGIT® ou BASF sob o nome comercial KOLLICOAT®. Em formas de configuração preferenciais, EUDRAGIT® E100 é utilizado como o polímero de revestimento, que é um copolímero catiônico à base de metacrilato de dimetilaminoetila e ésteres neutros metacrílicos com um peso molecular médio é de cerca de 150.000. Diferentes polímeros de revestimento de certas formas de configuração podem ser misturados conjuntamente em qualquer proporção desejada a fim de se obter em última instância um revestimento tendo um perfil de dissolução de drogas desejável. Os métodos de revestimento podem consistir na pulverização de uma solução do polímero sobre os comprimidos, quer numa tina de revestimento ou num aparelho de revestimento de leito fluidizado. O solvente pode ser orgânico ou aquoso, dependendo da natureza do polímero utilizado. Em uma forma de configuração preferencial, o solvente é o álcool. Os métodos de revestimento são bem conhecidos na técnica.
[0062] As composições da presente invenção também podem ser formuladas como formas de dosagem oral de liberação retardada com revestimento entérico, isto é, como uma forma de dosagem oral de uma composição farmacêutica tal como aqui descrito que usa um revestimento entérico para efetuar a liberação no trato gastrointestinal inferior. A forma de dosagem com revestimento entérico irá geralmente incluir micropartículas, micro grânulos, micro pellets ou microesferas do ingrediente ativo e/ou outros componentes da composição, que são eles próprios revestidos ou não revestidos. A forma de dosagem oral com revestimento entérico pode também ser uma cápsula (revestida ou não revestida) contendo pellets, esferas ou grânulos do veículo sólido ou da composição, que são eles próprios revestidos ou não revestidos.
[0063] Os veículos para uso com o presente invento incluem matrizes ou polímeros permeáveis e semipermeáveis que controlam as características de liberação da formulação. Tais polímeros incluem, por exemplo, acilatos de celulose, acetatos e outros polímeros semipermeáveis, tais como aqueles descritos na Pat. U.S. No. 4.285.987 (aqui incorporada por referência), bem como polímeros seletivamente permeáveis formados pela co- precipitação de um policátion e um poliânion como apresentados na Pat. U.S. Nos 3.173.876; 3.276.586; 3.541.005; 3.541.006 e 3.546.142 (partes relevantes aqui incorporadas por referência).
[0064] Outros veículos para uso com a presente invenção incluem, por exemplo, amido, amido modificado e derivados de amido, gomas, incluindo mas não se limitando a goma de xantana, ácido algínico, outros alginatos, bentonite, veegum, ágar, guar, goma de alfarroba, goma arábica, marmelo psílio, semente de linho, goma de quiabo, arabinoglactana, pectina, tragacanto, escleroglucana, dextrano, amilose, amilopectina, dextrina, etc, polivinilpirrolidona de ligação cruzada, resinas de troca iônica, tais como polimetacrilato de potássio, carragenano (e derivados) , goma karaya, goma biosintética, etc. Outros polímeros úteis incluem: policarbonatos (poliésteres lineares de ácido carbônico); materiais micro porosos (bisfenol, uma poli micro porosa (cloreto de vinil), poliamidas micro porosas, copolímeros modacrílicos micro porosos, estireno-acrílico micro poroso e os seus copolímeros); polissulfonas porosas, poli halogenado (vinilideno), policloretos, polímeros de acetal, poliésteres preparados por esterificação de um ácido dicarboxílico ou anidrido com um poliol de alquileno, poli (alquileno sulfídeo), fenólicos, poliésteres, polímeros porosos assimétricos, polímeros de olefina de ligação cruzada, homopolímeros hidrofílicos micro porosos, copolímeros ou interpolímeros com uma densidade aparente reduzida, e outros materiais semelhantes, poli (uretano), poli de cadeia extensa de ligação cruzada (uretano), poli (imidas), poli (benzimidazol), colódio, proteínas regeneradas, poli semissólido de ligação cruzada (vinilpirrolidona).
[0065] Aditivos adicionais e seus níveis, e a seleção de um material ou materiais de revestimento principal dependerá das seguintes propriedades: os níveis de pH no local alvo, a necessidade de fazer comprimido pH-dependente ou pH- independente, a solubilidade em álcool, a resistência à dissolução e desintegração no estômago; impermeabilidade a fluidos gástricos e droga/veículo/enzima enquanto no estômago; a capacidade para dissolver ou desintegrar rapidamente no local alvo do intestino; a estabilidade física e química durante o armazenamento; a não toxicidade; a fácil aplicação como um revestimento (substrato amigável); e a praticidade econômica.
[0066] Para além do referido acima, formulações variadas, não limitando o escopo da presente invenção, ilustrando a presente invenção são descritas a seguir. Um comprimido ou cápsula de liberação controlada ou semelhante compreendendo a colchicina como um núcleo revestido com uma camada de liberação imediata. Um comprimido ou cápsula de liberação controlada de camada dupla ou semelhante, compreendendo uma camada de liberação prolongada e uma camada de liberação imediata. Um comprimido de liberação controlada com mais de duas camadas compreendendo (i) uma ou duas camadas de substância controlando liberação prolongada e (ii) uma ou duas camadas de liberação imediata.
[0067] De acordo com uma forma de configuração da invenção, a composição compreendendo a colchicina é adicionalmente revestida com pelo menos uma camada intermediária de liberação lenta de uma camada intermediária ligeiramente solúvel para controlar a liberação de colchicina.
[0068] Tradicionalmente, as formas de dosagem de liberação imediata de colchicina (principalmente comprimidos, e também injeções ou soluções orais) têm sido utilizadas no tratamento da gota ou FMF. No mundo inteiro, todos os produtos farmacêuticos aprovados contendo colchicina são aprovados apenas para gota e/ou FMF e são comprimidos de liberação imediata. A colchicina pode ser utilizada na prevenção de outras doenças inflamatórias, tais como pericardite, SPP e, mais recentemente, os pacientes com doenças coronárias do coração estáveis. A diferença entre tratamento e prevenção no que diz respeito à colchicina é que no tratamento, uma doença manifestada e/ou inflamação em curso tem de ser medicados. Assim, são necessários altos níveis de colchicina que geralmente andam de mãos dadas com efeitos colaterais indesejados, o mais proeminente sendo os insultos gastrointestinais. Na prevenção, a pessoa não tem que suprimir a inflamação em curso, mas sim suprimir um surto de inflamação. Assim supostos níveis mais baixos e mais estáveis de colchicina são necessários e benéficos. Tal como descrito no presente invento, isto é conseguido através da administração de colchicina formulada como uma preparação de liberação prolongada, tal como descrito acima.
[0069] No tratamento de uma doença inflamatória aguda tais como FMF ou gota, doses altas e altos níveis séricos são necessários e desejáveis para suprimir a inflamação. Por conseguinte, os comprimidos convencionais com uma liberação rápida e preferencialmente uma meia-vida baixa no plasma são adequados. No entanto, no caso da prevenção de uma doença cardiovascular, níveis mais baixos podem ser suficientes para inibir a atividade dos neutrófilos. O sistema de liberação prolongada facilita níveis mais estáveis de colchicina e reduz a incidência de eventos adversos.
[0070] Uma vantagem da colchicina administrada como liberação prolongada é, por exemplo, um achatamento da curva do nível de soro (mais baixos, porém com níveis de pico mais amplos) reduz a incidência de eventos adversos graves relacionados à toxicidade da colchicina, também no caso de potenciais interações medicamentosas. Muito da toxicidade relacionada com a colchicina vem do fato de que um ou ambos os percursos de excreção (fígado e rins) são reduzidos na sua atividade, quer por outras drogas ou por uma doença (por exemplo, insuficiência renal). No caso de uma absorção mais lenta e prolongada da droga (liberação prolongada), o corpo tem também mais tempo para excretar a colchicina do sistema. Nestas condições, é menos provável que os níveis de colchicina alcancem níveis tóxicos em caso de excreção deficiente (devido à interação de drogas ou doença). Além disso, a administração de colchicina como liberação prolongada é resistente à dose dumping, por conseguinte, a dissolução da composição não é influenciada significativamente pelo álcool.
[0071] Além disso, sustentar a liberação expande o tempo em que a colchicina está presente no sangue em níveis terapêuticos. Isto resulta em uma inibição mais eficaz da progressão da doença, assim melhorando o resultado clínico.
[0072] Além disso, para os usos profilácticos aqui descritos, a colchicina não necessita ir profundamente no tecido (como para a gota), ela pode ser ativa no sistema sanguíneo diretamente (nos vasos), onde ela atua sobre as placas e, especialmente, sobre células de sangue inflamatórias (neutrófilos). Isto significa, menos colchicina total e níveis séricos mais baixos podem ser terapêuticos. Níveis de colchicina rápidos e altos, como por exemplo, para o tratamento de um episódio agudo de gota aguda podem ser evitados. Assim, níveis mais baixos de colchicina como, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 0,75mg de formulações de liberação prolongada, tal como descrito acima (ou ainda doses menos frequentes), podem ser suficientes para alcançar o resultado clínico desejado.
[0073] Na situação normal, a maior parte da colchicina é absorvida a partir do intestino delgado e a maioria passa pelo fígado (algo também é excretado na urina por meio do rim). Ali ela é metabolizada, porém uma grande proporção da colchicina passa através do fígado não metabolizada. Isto significa que ela passa pelo fígado na bile e de lá ela é excretada no intestino grosso (cólon). Lá ela pode ser novamente reabsorvida pelo corpo que conduz ao segundo pico característico (responsável por cerca de 50% de colchicina totalmente absorvida e pensa-se ser responsável por problemas gastrointestinais, tais como a diarreia). Se a colchicina é formulada como uma preparação de liberação prolongada, tal como descrito acima, uma liberação mais lenta da colchicina resulta em uma reabsorção mais lenta. Isto culmina em um metabolismo mais completo de colchicina no fígado (porque ele se ocupa menos com a colchicina por vez) e, assim, ocorre uma menor recirculação de colchicina não metabolizada. Isto, por conseguinte, reduz a incidência de problemas gastrointestinais. A colchicina administrada como liberação prolongada, de acordo com a presente invenção pode também ser benéfica para outros efeitos secundários/adversos conhecidos, associados com tratamento/administração de colchicina (o perito na técnica está bem ciente dos efeitos adversos que possam ocorrer na administração de colchicina ou no tratamento com colchicina).Assim, a administração de colchicina como liberação prolongada, conforme descrito acima, resulta em garantia de aumento e garantia de segurança. IV. Métodos de Preparação de uma Formulação de Liberação Prolongada
[0074] A presente invenção abrange adicionalmente um método de preparação de formulações de colchicina, que compreende um componente de liberação prolongada, e um componente opcional de liberação imediata, em que a colchicina é liberada da formulação a uma velocidade prolongada ao longo do perfil de liberação pré-determinado ou desejado.
[0075] Em uma forma de configuração, as composições de colchicina descritas na presente invenção estão na forma de um comprimido. Tal como aqui utilizado, o termo “comprimido” significa uma forma de dosagem farmacêutica comprimida de qualquer forma ou tamanho. Os comprimidos aqui descritos podem ser obtidos a partir das composições compreendendo a colchicina e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Qualquer uma das composições da colchicina pode ser na forma de qualquer outra forma de dosagem conhecida na técnica, especificamente, qualquer forma de dosagem oral como, por exemplo, uma cápsula.
[0076] Em um primeiro aspecto da invenção, é proporcionada uma formulação de liberação controlada para uso em formas de dosagem orais. A formulação inclui uma mistura contendo hipromelose como uma matriz hidrofílica, que é eficaz em proporcionar uma liberação controlada de um ingrediente farmaceuticamente ativo.
[0077] Sistemas de matriz são bem conhecidos na técnica. Em um típico sistema de matriz, a droga é homogeneamente dispersa num polímero em associação com excipientes convencionais. Esta mistura é tipicamente comprimida sob pressão para produzir um comprimido. A IFA é liberada do comprimido por difusão e erosão. Sistemas de matriz são descritos em detalhe por (i) Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, Ed. D. L. Wise, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (2000), e (ii) Treatise on Controlled Drug Delivery, Fundamentals, Optimization, Applications, Ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (1992), o conteúdo de ambos são aqui incorporados por referência.
[0078] Quando o comprimido é exposto a meios aquosos, tais como no trato gastrointestinal, a superfície do comprimido se umedece e o polímero começa a hidratar parcialmente formando uma camada exterior de gel. Esta camada exterior de gel se torna totalmente hidratada e começa a corroer para os fluidos aquosos. A água continua a permear para o núcleo do comprimido permitindo a outra camada de gel se formar por baixo da camada exterior de gel em dissolução. Estas camadas de gel concêntricas sucessivas sustentam a liberação uniforme da IFA por difusão a partir da camada de gel e exposição através da erosão do comprimido. No caso das misturas da presente invenção, quando incluídas em uma matriz de comprimido compactada, a hipromelose fornece uma estrutura hidrofílica que incha, capaz de funcionar como a camada de gel. Desta forma, a liberação da droga é controlada.
[0079] De acordo com uma forma de configuração, a formulação de colchicina da presente invenção pode ser fabricada por qualquer uma granulação por via úmida ou seca de uma composição de colchicina, misturando-se o grânulo resultante com excipientes e, em seguida, imprensando a composição em comprimidos.
[0080] Em uma forma de configuração, a granulação úmida é usada para preparar grânulos úmidos abrangendo a colchicina. Um líquido de granulação é utilizado em processo de granulação úmida. Ambos os líquidos aquosos e não-aquosos podem ser utilizados como líquido de granulação. Em uma forma de configuração, o líquido de granulação é um líquido aquoso, ou mais especificamente, água purificada ou deionizada. A quantidade de líquido de granulação utilizado pode depender de diversos fatores, por exemplo, o tipo de líquido de granulação, a quantidade de líquido de granulação utilizado, o tipo de excipiente utilizado, a natureza do agente ativo, e o agente de carga ativo.
[0081] Em uma forma de configuração, as partículas de colchicina e excipientes adequados são misturados com o líquido de granulação por um período suficientemente longo a fim de facilitar uma boa distribuição de todos os materiais de partida e uma boa uniformidade do conteúdo. A granulação úmida é geralmente realizada a temperaturas entre cerca de 20 ° C a cerca de 35 ° C, ou mais especificamente, à temperatura ambiente (cerca de 25 ° C). Após granulação por via úmida, o grânulo é secado a temperaturas elevadas, para se obter um grânulo seco. Em uma forma de configuração, o passo de secagem pode ser realizado durante um período suficientemente longo até que o teor de umidade residual desejado seja atingido. Em uma forma de configuração, este pode ser próximo a 45 ° C durante cerca de 12-48 horas. Deve ser salientado que o tempo total para realizar o processo de granulação pode depender de uma variedade de fatores, incluindo, mas não limitado, aos solventes usados, ao tamanho do lote, aos instrumentos utilizados, etc.
[0082] Qualquer equipamento pode ser utilizado para contatar o líquido de granulação com a colchicina e os excipientes, desde que seja conseguida uma distribuição uniforme do líquido de granulação. Por exemplo, a produção em pequena escala pode ser conseguida por misturar e umedecer a colchicina e os excipientes em almofarizes ou bacias de aço inoxidável, enquanto que para quantidades maiores, misturadores em V com barras de intensificação, misturadores planetários, granuladores rotativos, granuladores de alto cisalhamento, e equipamento de granulação de cama fluida podem ser usados. Em uma forma de configuração, o granulador é um granulador de alto cisalhamento.
[0083] Em uma forma de configuração, um método de elaborar uma composição de colchicina compreende a colchicina de granulação por via úmida com excipientes farmaceuticamente aceitáveis e um líquido de granulação para obtenção de grânulos úmidos, e a mistura dos grânulos num passo seguinte, com um segundo excipiente a fim de se obter uma composição de colchicina. Em uma forma de configuração, o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende um aglutinante e um material de enchimento. Em uma forma de configuração, o aglutinante pode ser a Hipromelose. Em uma forma de configuração, o material de enchimento pode ser lactose monohidrato e amido pré-gelatinizado. Em outra forma de configuração, a água purificada é utilizada como o líquido de granulação. Em uma forma de configuração, o segundo excipiente misturado com os grânulos pode ser um material de enchimento. Em uma forma de configuração, o material de enchimento pode ser lactose monohidrato. As composições de colchicina podem conter cerca de 0,1% em peso a cerca de 10% em peso, ou mais especificamente, cerca de 0,25% em peso a cerca de 0,75% em peso, de colchicina, com base no peso total da composição de colchicina.
[0084] Em uma forma de configuração, o método de elaboração de uma composição abrange a colchicina de granulação úmida com um excipiente farmaceuticamente aceitável a fim de se obter grânulos úmidos, e a mistura dos grânulos com um agente de enchimento a fim de se obter uma composição de colchicina. Em algumas formas de configuração, o método inclui ainda a secagem da mistura. Em outra forma de configuração, os grânulos úmidos são secados a fim de se obter grânulos secos, e, em seguida, os grânulos secos são misturados com um aglutinante, um agente de enchimento, ou ambos, para se obter a composição. Em outra forma de configuração, os grânulos secos podem ser moídos a fim de se obter grânulos moídos antes de misturar os grânulos secos moídos com o aglutinante, um agente de enchimento, ou ambos. O método pode ainda incluir a mistura da composição de colchicina com um deslizante, um lubrificante, ou ambos, a fim de obter uma mistura ou imprensar a mistura a fim de se obter um comprimido. Em uma forma de configuração, o agente de deslizamento pode ser o talco. Em outra forma de configuração, o lubrificante pode ser o ácido esteárico. O método pode ainda incluir revestir o comprimido.
[0085] Em outra forma de configuração, um método de produção de um comprimido compreende a colchicina de granulação úmida com um excipiente farmaceuticamente aceitável para se obter grânulos úmidos; secagem dos grânulos úmidos para se obter grânulos secos; moagem dos grânulos secos para se obter grânulos moídos; mistura dos grânulos moídos com um agente de enchimento para se obter a composição; mistura da composição com um agente de deslizamento, um lubrificante, ou ambos, para se obter uma mistura; e compactação da mistura para se obter um comprimido de colchicina da presente invenção.
[0086] Em algumas formas de configuração, os grânulos úmidos são secados a fim de se obter grânulos secos antes de misturar com um segundo excipiente, por exemplo um material de enchimento. Grânulos úmidos podem ser secos por qualquer meio adequado para remover o líquido de granulação e formar grânulos secos contendo colchicina e o excipiente farmaceuticamente aceitável. As condições e duração da secagem dependem de fatores tais como o líquido utilizado e o peso das partículas de granulação. Exemplos de métodos de secagem adequados incluem, mas não estão limitados a secagem em tabuleiro, secagem por ar forçado, secagem por micro-ondas, a secagem a vácuo e secagem em leito fluidizado.
[0087] Após a secagem, os grânulos secos podem ser misturados diretamente com um excipiente, por exemplo, um agente de enchimento, um aglutinante, um lubrificante ou, para processamento adicional. Alternativamente, os grânulos secos podem ser opcionalmente submetidos a etapas adicionais de processamento antes da mistura com o excipiente. Por exemplo, os grânulos secos podem ser dimensionados para reduzir o tamanho de partícula antes da mistura com um excipiente. Operações de dimensionamento exemplares incluem a moagem ou o peneiramento. Qualquer equipamento adequado para a redução do tamanho da partícula pode ser utilizado na presente invenção.
[0088] Os excipientes adequados podem ser adicionados extragranularmente e misturados com os grânulos a fim de formar composições de colchicina. Tal como aqui utilizado, o termo “extragranular” ou “extragranularmente” significa que o material relacionado, por exemplo, um excipiente adequado, é adicionado ou foi adicionado como um componente seco após granulação úmida. Em uma forma de configuração, um material de enchimento, um aglutinante, um agente deslizante e um lubrificante são adicionados extragranularmente aos grânulos e combinados a fim de formar uma mistura. A mistura pode ser encapsulada diretamente em cápsulas, por exemplo, invólucros de gelatina dura, para formar formulações de cápsulas. Alternativamente, a mistura pode ser imprensada em comprimidos. Em algumas formas de configuração, os grânulos são grânulos secos ou grânulos secos e moídos.
[0089] A mistura pode ser realizada durante um tempo suficiente para produzir misturas homogêneas ou suas combinações. A mistura pode ser conseguida por mesclagem, stiffing, agitação, rolagem, rotação, ou por qualquer outro método para conseguir uma mistura homogênea. Em algumas formas de configuração, os componentes a serem misturados são combinados sob condições de baixo corte, num aparelho apropriado, tal como um misturador em V, misturador de lona, misturador de cone duplo ou qualquer outro aparelho capaz de funcionar sob condições de baixo corte.
[0090] As misturas ou mesclagens homogêneas são depois comprimidas usando qualquer método adequado na indústria. A resistência mecânica vai definir as propriedades físicas dos comprimidos, especialmente a resistência ao esmagamento do comprimido resultante. A resistência mecânica interage com o inchaço inicial do comprimido e a velocidade de diluição do núcleo do comprimido. Este efeito é bem conhecido na técnica e pode ser ajustado e controlado durante o ciclo de vida do produto. Para a formulação de liberação prolongada colchicina da presente invenção, as forças de compactação utilizadas podem variar de cerca de 30N até cerca de 130N. Em uma forma de configuração, a força de compactação pode ser próxima a 100N. Em outra forma de configuração, a força de compactação pode ser de cerca de 100N +/- 15N.
[0091] Os comprimidos de colchicina preparados a partir dos métodos descritos acima exibem características físicas aceitáveis, incluindo boa friabilidade e dureza. De acordo as orientações da EP e da USP, os comprimidos de colchicina aqui descritos têm uma friabilidade na gama de cerca de 0% a menos do que cerca de 1%.
[0092] O comprimido de colchicina pode ser revestido. O revestimento do comprimido pode ser realizado por qualquer processo conhecido. Um revestimento para o comprimido de colchicina aqui divulgado pode ser qualquer revestimento adequado, tal como, por exemplo, revestimentos funcionais ou múltiplos revestimentos funcionais ou não funcionais. Por “revestimento funcional” pretende-se incluir um revestimento que modifica as propriedades de liberação da formulação total, por exemplo, um revestimento de liberação prolongada. Por “revestimento não funcional” pretende-se incluir um revestimento que não é um revestimento funcional, por exemplo, um revestimento cosmético. Um revestimento não-funcional pode ter algum impacto sobre a liberação do agente ativo devido à dissolução inicial, a hidratação, a perfuração do revestimento, etc., mas não seria considerado como sendo uma diferença significativa da composição não revestida.
[0093] Em uma forma de configuração, uma composição colchicina compreende colchicina, um aglutinante, um agente de enchimento, um agente retardador, um deslizante e um lubrificante. Em uma forma de configuração, uma composição de colchicina compreende cerca de 0,25 a cerca de 0,75 mg de colchicina; cerca de 10 a cerca de 80 mg de lactose monohidrato; cerca de 5 a cerca de 50 mg de amido pré- gelatinizado; cerca de 1 a cerca de 30 mg Hipromelose 6mPa*s; cerca de 5 a cerca de 40 mg Retalac (composto de lactose monohidrato e Hipromelose 4000mPa*s 50/50 w / w%); cerca de 0,5 a cerca de 5 mg de talco; e cerca de 0,5 a cerca de 5 mg ácido esteárico 50.Em uma forma de configuração a composição de colchicina compreende cerca de 0,5 mg de colchicina, cerca de 59 mg de lactose monohidrato; cerca de 7,5 mg de amido pré- gelatinizado; cerca de 1 mg Hipromelose 6mPa*s; cerca de 30 mg Retalac (composto de lactose monohidrato e Hipromelose 4000mPa*s 50/50 w / w%); cerca de 1 mg de talco; e cerca de 1 mg de ácido esteárico 50. A forma de dosagem colchicina tem um peso total de cerca de 100 mg. A composição de colchicina pode estar na forma de um comprimido.
V. Métodos de Tratamento Utilizando Colchicina de Liberação Prolongada
[0094] A presente invenção também apresenta um método de tratamento ou prevenção de doenças cardiovasculares e/ou doenças inflamatórias num sujeito, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de colchicina da presente invenção ao sujeito, em que a colchicina é liberada da formulação num intervalo sustentado ao longo de um perfil de liberação pré-determinado ou desejado. O método da presente invenção possui a flexibilidade necessária para ajustar seletivamente a farmacocinética das formulações administradas, dependendo da natureza da condição e das necessidades dos pacientes, devido à concepção inovadora da formulação de colchicina que compreende um componente de liberação prolongada e uma liberação imediata de componentes opcional, e o perfil de liberação de ambos os componentes podem ser modificados seletivamente durante o processo de preparação tal como descrito acima para se adequar ao perfil de liberação predeterminado.
[0095] Em uma forma de configuração, o tratamento inclui a aplicação ou administração de uma formulação de colchicina como aqui descrita a um paciente, onde o paciente tem, ou tem o risco de desenvolver uma doença cardiovascular e/ou uma doença inflamatória. Em outra forma de configuração, o tratamento destina-se também a incluir a aplicação ou administração de uma composição farmacêutica compreendendo a formulação de colchicina, a um paciente, onde o paciente tem, ou tem o risco de desenvolver uma doença cardiovascular e/ou doença inflamatória.
[0096] Tal como aqui utilizado, o termo “doença cardiovascular” se refere a qualquer doença envolvendo o coração e/ou o sistema vascular (todos os vasos sanguíneos incluindo, artérias, capilares e veias). Isso inclui todas as doenças enumeradas no capítulo IX “Doenças do sistema circulatório (I00-I99)” da 10a revisão da Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde (CID-10) Versão para 2010, pela Organização Mundial de Saúde.
[0097] Mais especificamente, todas as doenças da presente classe CID-10, que envolvem a) a inflamação de qualquer parte do coração ou dos vasos sanguíneos, bem como b) isquemia/aterosclerose/espessamento de qualquer vaso sanguíneo do sistema circulatório.
[0098] A colchicina como aqui descrita é para o uso no tratamento e/ou prevenção de qualquer doença inflamatória envolvendo o tecido cardíaco selecionado a partir do CID-10 seções I00-I99. Mais especificamente, estes incluem pericardite aguda e recorrente, bem como complicações pós- cirúrgicas que envolvem a inflamação do pericárdio (síndrome pós-cardiotomia, síndrome de pós-pericardiotomia, derrame pericárdico). Outras doenças cardíacas inflamatórias cobertas são qualquer forma de miocardite, endocardite e fibrilação arterial.
[0099] O mecanismo de ação proposto para esta indicação é a inibição da instabilidade da placa pela inibição de neutrófilos. Na doença coronária estável, os materiais gordurosos se acumulam no vaso sanguíneo e formam uma placa estável. Esta placa pode ficar sujeita ao ataque de neutrófilos. Isto pode causar a instabilidade da placa e, consequentemente, leva à ruptura da placa e eventos clínicos. Portanto, a colchicina tal como aqui descrita é para utilização no tratamento e/ou prevenção de qualquer doença do sistema cardiovascular que envolva isquemia, aterosclerose e/ou espessamento dos vasos sanguíneos (artérias, capilares, veias) devido à formação de placa com risco de eventos clínicos, devido à instabilidade da placa. Reivindicadas são todas as doenças classificadas no CID-10 seção I00-I99 preenchendo qualquer uma dessas exigências. Exemplos são a doença coronária estável, aterosclerose cardiovascular, aterosclerose do sistema vascular periférico, aneurisma da aorta abdominal (AAA) e carótida e ateromas iliofemoral/renal (por exemplo, I25, I70).
[0100] No contexto da presente invenção, um evento cardiovascular agudo em um paciente com doença cardiovascular estável é preferencialmente um evento cardiovascular em um paciente com doença coronária estável. No contexto da presente invenção, o termo “doença coronária estável” e “doença coronária do coração estável” têm o mesmo significado e são utilizados de forma intercambiável. Ambos os termos incluem a condição médica doença arterial coronária estável (DACE). “Estável”, no contexto dos termos “doença cardiovascular estável”, “doença coronária estável” ou “doença coronária estável” é definido como quaisquer condições de doença cardiovascular diagnosticada na ausência de eventos cardiovasculares agudos. Assim, por exemplo, doença coronária estável define as diferentes fases evolutivas da doença coronária, excluindo as situações em que a trombose da artéria coronária domina apresentação clínica (síndrome coronária aguda).
[0101] A colchicina no contexto da presente invenção pode ser utilizada para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares. As doenças cardiovasculares incluem, mas não estão limitadas a doenças do coração como descrito, por exemplo, em Robbins and Cotran, Pathologic Basis of Disease, Eighth Edition, Saunders Elsevier. Doença cardiovascular refere-se a um grupo de doenças do sistema circulatório, incluindo o coração, vasos sanguíneos e linfáticos. Em particular, a doença cardiovascular pode incluir doenças vasculares que envolvem aterosclerose, formação de placas ou disposição. As doenças cardiovasculares mais comuns são a doença coronária do coração e o acidente vascular cerebral. Exemplos não limitativos de doenças cardiovasculares que podem ser prevenidas ou tratadas de acordo com os métodos da invenção incluem a doença coronária do coração (doença dos vasos sanguíneos que abastecem o músculo do coração), doença cerebrovascular (doença dos vasos sanguíneos que abastecem o cérebro), doença arterial periférica (doença dos vasos sanguíneos que irrigam os braços e as pernas), doença cardíaca reumática (danos ao músculo do coração e válvulas cardíacas pela febre reumática, causada por bactérias estreptococos), doença cardíaca congênita (malformações da estrutura cardíaca existentes no nascimento), trombose venosa profunda e embolia pulmonar (coágulos sanguíneos nas veias das pernas, que pode desalojar e se mudar para o coração e os pulmões), hiperlipemia (um nível excessivo de gorduras no sangue, tais como LDL), pressão arterial alta, doença arterial coronária, aterosclerose, doenças isquêmicas, aneurisma da aorta abdominal, carótidas e ateromas iliofemoral/renal, insuficiência cardíaca, defeitos do ritmo cardíaco, arteriosclerose, ataques cardíacos e derrames. Ataques cardíacos e derrames são geralmente eventos agudos e são principalmente causados por um bloqueio que impede o sangue de fluir para o coração ou para o cérebro. A razão mais comum para isso é um acúmulo de depósitos de gordura nas paredes internas dos vasos sanguíneos que irrigam o coração ou o cérebro. Derrames também podem ser causados por hemorragia de um vaso sanguíneo no cérebro ou a partir de coágulos sanguíneos.
[0102] Especialmente, no contexto da presente invenção, a colchicina pode ser utilizada para a prevenção de pericardite aguda, pericardite recorrente, pericardite recorrente em pacientes com um histórico de pericardite, síndrome pós- pericardiotomia (SPP), SPP em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca, e eventos cardiovasculares em pacientes com doença coronária (do coração) estável (eventos cardiovasculares podem ser eventos cardiovasculares agudos).
[0103] Pe ricardite é uma doença inflamatória envolvendo o pericárdio, um saco fibro elástico de parede dupla fina, que envolve o coração. Devido à inflamação, ela leva à irritação e inchaço do pericárdio. Isto faz com que o saco friccione de encontro ao coração causando dor no peito, o sintoma mais comum da pericardite. A pericardite é a forma mais comum de desordem inflamatória do coração, embora seja muito rara numa base da população. Ela é muito heterogênea em sua origem, manifestações clínicas e duração dos sintomas. Pode ocorrer tanto como qualquer problema clínico isolado ou como uma manifestação de uma doença sistêmica. Na maioria dos casos (90%), a pericardite é de etiologia idiopática (espontânea, desconhecida) mas também pode ocorrer de forma secundária a infecções sistêmicas, enfarte agudo de miocárdio ou doenças autoimunes. A síndrome pós-pericardiotomia (SPP) pode ser uma complicação problemática após a cirurgia cardíaca que ocorre alguns dias a várias semanas após a operação cirúrgica. A incidência estimada da síndrome tem uma gama relativamente ampla que afeta de 10 a 40% dos pacientes submetidos à cirurgia cardíaca (Prince and Cunhe, 1997, Heart Lung, 26:165).
[0104] Exemplos não limitantes de eventos cardiovasculares (agudos) são lesões da parede aterosclerótica, síndrome coronária aguda, parada cardíaca fora do hospital, ou acidente vascular cerebral isquêmico não cardioembólico. Mais adiante tais eventos são descritos, por exemplo, em Robbins and Cotran, Pathologic Basis of Disease, Eighth Edition, Saunders Elsevier.
[0105] Em uma forma de configuração, a formulação de colchicina da presente invenção podem ser utilizada para tratar doença inflamatória que não aquelas citadas acima. Em uma forma de configuração, a doença inflamatória inclui, mas não está limitada a gota, febre mediterrânica familiar, doença de Behçet, degeneração macular relacionada à idade e a doença de Alzheimer.
[0106] Os pacientes/indivíduos que sofrem da doença descrita acima e/ ou que são indicados para o tratamento com colchicina acordo com a presente invenção podem ser diagnosticados por métodos convencionais e/ou procedimentos de rotina. Uma pessoa especialista está bem ciente deles. O diagnóstico também é descrito, por exemplo, em Robbins and Cotran, Pathologic Basis of Disease, Eighth Edition, Saunders Elsevier.
[0107] Em uma forma de configuração, a formulação de colchicina como aqui descrita é útil para o tratamento de várias doenças cardiovasculares e/ou distúrbios inflamatórios. Em algumas formas de configuração, o tratamento de uma doença cardiovascular e/ou uma doença inflamatória destina-se a incluir recuperação de, avanço de, melhoria de, diminuir a gravidade de, ou a redução no decurso do tempo de, uma doença, distúrbio ou condição, ou qualquer parâmetro ou seu sintoma. Em uma forma de configuração da presente invenção, o termo “desordem”, “doença”, ou “condição” deve ser entendido como doença cardiovascular e/ou doença inflamatória tal como descrito acima. No contexto da presente invenção, “melhoria” refere-se, sem limitação, a qualquer efeito benéfico observável.
[0108] De acordo com a presente invenção, a formulação de colchicina aqui descrita pode ser utilizada para promover uma resposta terapêutica positiva com respeito à doença cardiovascular e/ou doença inflamatória. Uma “resposta terapêutica positiva” no que diz respeito à doença cardiovascular e/ou doença inflamatória se destina a incluir uma melhoria da doença que pode ser evidenciada por, por exemplo, um atraso no aparecimento de sintomas clínicos da doença ou condição, uma redução na gravidade de alguns ou de todos os sintomas clínicos da doença ou condição, uma progressão mais lenta da doença ou condição, uma melhoria da saúde global e bem-estar do sujeito, ou por outros parâmetros bem conhecidos na técnica que são específicos para a doença em particular.
[0109] Em uma outra configuração, a formulação de colchicina como aqui descrita é útil na prevenção de várias doenças cardiovasculares e/ou distúrbios inflamatórios. No contexto da presente invenção, o termo “prevenção” é bem conhecido na técnica. Por exemplo, um paciente/sujeito suspeito de ser propenso a sofrer de um distúrbio ou doença, tal como aqui definido, pode, em particular, se beneficiar de uma prevenção da doença ou desordem. O sujeito/paciente pode ter uma susceptibilidade ou predisposição para uma desordem ou doença, incluindo, mas não se limitando a predisposição hereditária. Uma tal predisposição pode ser determinada por ensaios convencionais, utilizando, por exemplo, marcadores genéticos ou indicadores fenotípicos. Entende-se que um distúrbio ou doença a ser prevenida de acordo com a presente invenção não tenha sido diagnosticado ou não possa ser diagnosticado no paciente/sujeito (por exemplo, o paciente/sujeito não mostra quaisquer sintomas clínicos ou patológicos). Assim, o termo “prevenção” inclui a utilização dos compostos da presente invenção, antes de qualquer sintoma clínico e/ou patológico sejam diagnosticados ou determinados ou possam ser diagnosticados ou determinados pelo médico de plantão. A prevenção inclui, sem limitação, evitar a ocorrência da doença ou condição no paciente e/ou sujeito que possa estar predisposto à doença, mas que ainda não sofre ou exibe sintomas da doença (tratamento profilático).
[0110] A colchicina, de acordo com a presente invenção, também pode ser utilizada em parceria com a terapia convencional para qualquer uma das doenças aqui descritas. Tais terapias convencionais são bem conhecidas na técnica e o perito conhece tais terapias. A colchicina como aqui descrita também pode ser usada em combinação com estatinas compatíveis com colchicina. Em geral, os exemplos não limitativos de estatinas são atorvastatina (Lipitor®, Torvast®), fluvastatina (Lescol®), lovastatina (Mevacor®, Altocor®, Altoprev®), pitavastatina (Livalo®, Pitava®), pravastatina (Pravachol®, Selektine®, Lipostat®), rosuvastatina (Crestor®) e sinvastatina (Zocor®, Lipex®).Em conexão com a presente invenção, as estatinas compatíveis com colchicina são utilizadas. Preferencialmente, no contexto do presente invento, a combinação da composição da presente invenção com as estatinas compatíveis com colchicina são realizadas em conexão com a doença coronária do coração estável. Tais estatinas são preferencialmente estatinas, que, devido à natureza do seu mecanismo de ação, o metabolismo e/ou depuração não, ou apenas a uma pequena extensão, interferem com o mecanismo de ação, metabolismo e/ou depuração de colchicina e, portanto, mostram uma redução do risco, da gravidade e/ou da incidência de eventos adversos relacionados com o fármaco, quando administrado em combinação com a colchicina.
[0111] Em uma forma de configuração, o uso de colchicina é em combinação fixa (dentro da mesma preparação farmacêutica) ou não fixa (diferente preparação farmacêutica). “Combinação fixa” é entendida como significando uma combinação cujos ingredientes ativos são combinados em doses fixas no mesmo veículo (fórmula única) que os entrega juntos ao ponto de aplicação. Combinação fixa pode significar, por exemplo, um sistema de entrega único de comprimido, solução, creme, cápsula, gel, pomada, bálsamo, emplastro, supositório ou transdérmica. “Combinação não fixa”, tal como aqui utilizado deve ser entendido no sentido de que os ingredientes ativos/componentes estão em mais de um veículo (por exemplo, comprimidos, soluções, cremes, cápsulas, geles, pomadas, bálsamos, adesivos, supositórios ou sistemas de administração transdérmica). Cada um dos veículos pode conter uma composição farmacêutica ou componente ativo desejado. Por exemplo, uma combinação não fixa preferida, tal como aqui descrita significa que um veículo contém a colchicina, tal como aqui descrito, e um outro veículo contém uma estatina compatível com colchicina, como aqui descrito. Exemplos de colchicina, tais como aqui descritos, em combinação fixa ou não fixa englobam colchicina(s) em combinação com uma ou mais estatinas compatíveis com colchicina selecionadas a partir do grupo que consiste de atorvastatina, rosuvastatina, pravastatina e sinvastatina. Especificamente, a colchicina, como aqui descrita, em combinação fixa ou não fixa é para ser entendida como significando colchicina em combinação com a atorvastatina. Especificamente, a colchicina, como aqui descrita em combinação fixa ou não fixa é para ser entendida como significando colchicina em combinação com a rosuvastatina. Especificamente, colchicina, como aqui descrita em combinação fixa ou não fixa é para ser entendida como significando colchicina em combinação com a sinvastatina. Especificamente, colchicina, como aqui descrita em combinação fixa ou não fixa é para ser entendida como significando colchicina em combinação com a pravastatina.
[0112] Em algumas formas de configuração, a colchicina, tal como aqui descrita pode ser utilizada em combinação com uma estatina e um outro agente, tal como a ezetimiba/sinvastatina. A colchicina como aqui descrita pode ser utilizada em combinação com outras drogas, por exemplo, que são utilizadas na medicina e são conhecidas do perito na técnica (por exemplo, antibióticos, NSAID (drogas anti-inflamatórias não- esteroides (AINEs)), corticosteroides).
VI. Métodos de Administração
[0113] Os métodos de preparação e administração da formulação de colchicina da presente invenção a um indivíduo em necessidade da mesma são bem conhecidos ou são facilmente determinados pelos peritos na técnica. A via de administração da formulação de colchicina pode ser, por exemplo, por via oral, parentérica, por inalação ou tópica. O termo parentérico como aqui utilizado inclui, por exemplo, administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea, retal ou vaginal.
[0114] A colchicina, quando utilizada como uma composição no contexto da presente invenção pode incluir um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e, assim, pode ser preparada na forma de uma formulação de local, a fim de que possa ser administrada. O transportador farmaceuticamente aceitável pode incluir solução salina, água estéril, líquido lento, tampão de solução salina, solução de dextrose, solução de maltodextrina, glicerol, etanol e misturas de um ou mais dos mesmos, e também pode incluir um aditivo, tal como um antioxidante, um tampão, um agente bacteriostático ou afins, conforme necessário. Além disso, um diluente, um agente dispersante, um agente tensioativo, um agente aglutinante e um lubrificante podem ser adicionados quando a composição de acordo com a presente invenção é preparada, por exemplo, sob a forma de uma formulação de local, tal como um unguento, loção, creme, gel, emulsão cuidados da pele, suspensão da pele, emplastro ou spray.
[0115] Exemplos não limitativos para a administração do composto e ou composições de acordo com a presente invenção incluem comprimidos, cápsulas de gelatina mole, cápsulas de gelatina dura, pastilhas, trociscos, soluções, emulsões, suspensões, xaropes, elixires, pós e grânulos para reconstituição, pós e grânulos dispersáveis, gomas de mascar, pastilhas medicinais e comprimidos efervescentes revestidos e não revestidos. A composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada sob qualquer forma farmacêutica para administração oral (por exemplo, sólido, semissólido, líquido), por via cutânea (por exemplo, emplastro dérmico), sublingual, parentérica (por exemplo, injeção), oftálmica (por exemplo, gotas oculares, gel ou pomada) ou retal (por exemplo, supositório). Em uma forma de configuração, a composição é formulada como um comprimido, cápsula, supositório, emplastro dérmico ou formulação sublingual.
[0116] As composições farmacêuticas utilizadas nesta invenção compreendem veículos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, por exemplo, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno-glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de polietileno- polioxipropileno, polietileno-glicol e gordura de lã.
[0117] Certas composições farmacêuticas utilizadas nesta invenção podem ser administradas oralmente numa forma de dosagem aceitável, incluindo, por exemplo, comprimidos, cápsulas, suspensões ou soluções aquosas. Certas composições farmacêuticas podem também ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições podem ser preparadas como soluções em salina, utilizando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, e/ou outros solubilizantes ou dispersantes convencionais.
[0118] A quantidade de formulação de colchicina a ser combinada com os materiais veiculares a fim de produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. A composição pode ser administrada como uma dose única, doses múltiplas, ou durante um período de tempo estabelecido numa infusão. Os regimes de dosagem também podem ser ajustados a fim de proporcionar a resposta desejada, ótima, por exemplo, (uma resposta terapêutica ou profilática).
[0119] Em algumas situações, a composição do presente invento pode ser administrada por via parentérica. As preparações para administração parentérica incluem soluções estéreis aquosas ou não-aquosas, suspensões e emulsões. Exemplos de solventes não-aquosos são propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais tais como azeite, e ésteres orgânicos injetáveis tais como oleato de etilo. Os veículos aquosos incluem, por exemplo, água, soluções alcoólicas/aquosas, emulsões ou suspensões, incluindo meios salinos e tamponados. Na presente invenção, os transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, 0,01-0,1 M e preferencialmente 0,05 M de tampão fosfato, ou 0,8% de solução salina. Outros veículos parenterais comuns incluem soluções de fosfato de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, Ringer com lactato, ou óleos fixos. Os veículos intravenosos incluem reabastecedores de fluidos e nutrientes, reabastecedores de eletrólitos, tais como aqueles baseados em dextrose de Ringer, e semelhantes. Os conservantes e outros aditivos podem também estar presentes, tais como, por exemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes e gases inertes e semelhantes.
[0120] As formulações parentéricas podem ser uma única dose de bolus, uma infusão ou uma dose de carga de bolus, seguida de uma dose de manutenção. Estas composições podem ser administradas em intervalos fixos ou variáveis específicos, por exemplo, na base de uma vez ao dia, ou “conforme necessário”.
[0121] A composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada num intervalo de dosagem variando dependendo do peso corporal do paciente, idade, sexo, estado de saúde, dieta, tempo de administração, método de administração, taxa de excreção e gravidade da doença. Os compostos da presente invenção como compostos per se na sua utilização como farmacóforos ou como composições farmacêuticas podem ser administrados ao paciente e/ou indivíduo em uma dose adequada. O regime de dosagem será determinado pelo médico de plantão e fatores clínicos. Como bem se sabe nas técnicas médicas, as dosagens para qualquer paciente dependem de muitos fatores, incluindo o tamanho do paciente, a área de superfície do corpo, a idade, o composto particular a ser administrado, o sexo, o tempo e via de administração, a saúde geral, e outros medicamentos a serem administrados concomitantemente. Geralmente, o regime como uma administração regular da composição farmacêutica compreendendo o aqui definido deve ser, por exemplo, num intervalo tal como descrito abaixo. O progresso pode ser monitorado através de avaliação periódica.
[0122] A composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada com uma dose única ou com 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 doses, se desejado. A composição pode ser administrada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 vezes por dia. De preferência, a colchicina de acordo com a presente invenção é administrada uma vez ao dia. Mais preferencialmente, a colchicina, de acordo com o presente invento, é administrada uma vez ao dia como dose única.
[0123] A composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada regularmente por longos períodos de tempo. Em uma forma de configuração, a composição pode ser administrada regularmente durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais anos. Em uma outra configuração, a composição pode ser administrada regularmente durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou mais meses. Em outras formas de configuração, a composição pode ser administrada regularmente durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais semanas. Tal como aqui utilizado, o termo “regularidade” se refere à administração da composição em intervalos regulares ou em intervalos ao longo de um período de tempo. Por exemplo, a composição pode ser administrada a um paciente uma vez ao dia durante três anos. Em outras formas de configuração, a composição pode ser administrada a um paciente uma vez em dias alternados durante 5 anos. Deve ser notada que a frequência de administração pode variar de acordo com um certo número de fatores, incluindo, mas não limitado a gravidade da doença, saúde geral do paciente, outros medicamentos adicionais o paciente esteja tomando, e se o tratamento é profilático ou não. Deverá também ser notada que a frequência de administração pode ser ajustada em qualquer ponto.
[0124] A quantidade/concentração/dose da composição de acordo com a presente invenção pode se situar entre 0,1 mg e 5,0 mg, 0,1 mg e 2,0 mg, 0,1 mg a 1,5 mg, 0,1 mg a 1,0 mg, 0,1 mg a 0,75 mg, 0,1 mg a 0,5 mg, 0,25 mg a 5,0 mg, 0,25 mg a 2,0 mg, 0,25 mg a 1,5 mg, 0,25 mg a 1,0 mg, 0,25 mg a 0,75 mg ou 0,25 mg a 0,5 mg. Em uma forma de configuração, a composição de acordo com a presente invenção é administrada a uma dose diária de colchicina entre de cerca de 0,1 mg e cerca de 0,75 mg ou entre cerca de 0,1 mg e cerca de 0,5 mg. Em uma outra configuração, a composição de acordo com a presente invenção é administrada a uma dose diária de colchicina entre cerca de 0,25 mg até cerca de 0,75 mg ou entre cerca de 0,25 mg a cerca de 0,5 mg. Em uma forma de configuração, a composição de acordo com a presente invenção é administrado a uma dose diária de cerca de 0,5 mg de colchicina.
[0125] Em uma forma de configuração preferida, a quantidade/concentração de colchicina, tal como aqui utilizada pode ser administrada no primeiro dia de administração em uma dose mais elevada (concentração/quantidade) em comparação com a administração de colchicina nos dias seguintes de administração (administração de manutenção/administração de dose de manutenção).Alternativamente tal dose reduzida (dose de manutenção) pode ser iniciada depois de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 dias de administração da dose inicial mais elevada. No caso de o curso de tratamento ser tal como o descrito acima, a maior dose/quantidade/concentração de colchicina (por exemplo, no primeiro dia de administração) pode ser qualquer tal como descrita acima, desde que a dose de manutenção (dose/quantidade/concentração de colchicina nos dias seguintes a uma dose/quantidade/concentração mais alta) seja menor do que a dose/quantidade/concentração inicial de colchicina (por exemplo, no primeiro dia de administração). Preferencialmente, a composição da presente invenção é administrada com uma dose de colchicina entre cerca de 1,0 mg a cerca de 2,0 mg no primeiro dia (preferencialmente como dose única) de administração e a dose de manutenção de colchicina no(s) dia(s) seguinte(s) de administração é entre cerca de 0,5 mg a cerca de 1,0 mg.
[0126] De acordo com o âmbito da presente divulgação, a formulação de colchicina da presente invenção pode ser administrada a um humano ou outro animal de acordo com os métodos do tratamento acima mencionados em uma quantidade suficiente a fim de produzir um efeito terapêutico. A formulação de colchicina pode ser administrada a tal humano ou outro animal numa forma de dosagem convencional preparada pela combinação da formulação de colchicina da invenção com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável convencional de acordo com técnicas conhecidas. Será reconhecido por um perito na técnica que a forma e o caráter do veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável é ditada pela quantidade de ingrediente ativo com que é para ser combinado, a via de administração e outras variáveis já bem conhecidas.
[0127] Por “dose ou quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz”, entende-se uma quantidade de formulação de colchicina que, quando administrada provoca uma resposta terapêutica positiva com respeito ao tratamento de um paciente com uma doença a ser tratada, por exemplo, uma melhoria da doença pode ser evidenciada, por exemplo, um atraso no aparecimento de sintomas clínicos da doença ou condição, uma redução da gravidade de alguns ou de todos os sintomas clínicos da doença ou condição, uma progressão mais lenta da doença ou condição, uma melhoria na saúde em geral ou bem- estar do sujeito, ou por outros parâmetros bem conhecidos na técnica que são específicos para a doença particular.
[0128] A invenção também proporciona para o uso da formulação de colchicina na fabricação de um medicamento para tratar um indivíduo para o tratamento de uma doença cardiovascular e/ou doença inflamatória, em que o medicamento é utilizado num sujeito que tenha sido pré-tratado ou esteja simultaneamente sendo tratado com pelo menos uma outra terapia. Por “pré-tratado” ou “pré-tratamento”, entende-se o sujeito recebeu uma ou mais outras terapias antes de receber o medicamento que compreende a formulação de colchicina. “Pré- tratado” ou “pré-tratamento” inclui indivíduos que foram tratados com pelo menos uma outra terapia dentro de 2 anos, dentro de 18 meses, dentro de 1 ano, dentro de 6 meses, dentro de 2 meses, dentro de 6 semanas, dentro de 1 mês, dentro de 4 semanas, dentro de 3 semanas, dentro de 2 semanas, dentro de 1 semana, dentro de 6 dias, dentro de 5 dias, dentro de 4 dias, dentro de 3 dias, dentro de 2 dias, ou mesmo dentro de 1 dia antes do início do tratamento com o medicamento compreendendo a formulação de colchicina . Por “simultâneo” ou “concomitante” pretende-se que o sujeito esteja recebendo uma ou mais outras terapias, enquanto que ao mesmo tempo recebe o medicamento compreendendo a formulação de colchicina. Não é necessário que o sujeito tenha respondido ao pré-tratamento com a terapia ou terapias anteriores ou tenha tido uma resposta à terapia ou terapias concomitantes. Assim, o sujeito que recebe o medicamento compreendendo a formulação de colchicina poderia ter respondido, ou poderia ter falhado para responder, ao pré-tratamento com a terapia anterior, ou a uma ou mais das terapias anteriores quando o pré-tratamento abrangeu terapias múltiplas.
[0129] Todas as referências acima citadas, bem como todas as referências aqui citadas, são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
[0130] Embora o invento tenha sido ilustrado e descrito em detalhe acima, tal ilustração e descrição devem ser considerados ilustrativos ou exemplares e não restritivas. Será compreendido que alterações e modificações podem ser feitas por aqueles peritos comuns dentro do âmbito e espírito das reivindicações seguintes. Em particular, a presente invenção abrange outras formas de configuração com qualquer combinação de características a partir de diferentes formas de configuração descritas acima e abaixo.
[0131] A presente invenção é adicionalmente descrita por meio dos seguintes exemplos ilustrativos não limitativos que proporcionam uma melhor compreensão da presente invenção e das suas muitas vantagens. Os exemplos seguintes são incluídos para demonstrar as configurações preferidas do invento. Deve ser observado por aqueles peritos na técnica que as técnicas divulgadas nos exemplos que se seguem representam técnicas utilizadas na presente invenção a fim de funcionarem bem na prática da invenção, e assim podem ser consideradas como constituindo modos preferidos para a sua prática. No entanto, os especialistas na técnica devem, à luz da presente descrição, observar que muitas alterações podem ser feitas nas formas de configuração específicas que são reveladas e ainda assim obter um resultado igual ou semelhante sem se afastar do espírito e âmbito da invenção.
EXEMPLOS Exemplo 1: Comprimido de Colchicina de Liberação Prolongada
[0132] Este exemplo ilustra um comprimido de colchicina de liberação prolongada. O comprimido utiliza os ingredientes e as concentrações apresentadas na Tabela 1 abaixo.
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[0133] As concentrações podem ser alteradas para modificar certas propriedades das formulações como, por exemplo, o perfil de dissolução. A Tabela 2 mostra as variações para cada ingrediente.
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Exemplo 2: Modo de Fazer um Comprimido de Colchicina de Liberação Prolongada
[0134] Os ingredientes acima referidos são utilizados para fazer um comprimido com as seguintes instruções de trabalho:
[0135] Granulação: A granulação foi executada num misturador de Kenwood. A colchicina e a hipromelose 6mPa*s foram pesadas primeiro e separadamente dissolvidas em água purificada. Esta solução de hipromelose 6mPa*s, foi enchida no misturador contendo a lactose dentro de 1. 5 min, seguido por um tempo de mistura de 3 minutos. Subsequentemente, a colchicina dissolvida foi pulverizada com um agente de enchimento (por exemplo, lactose monohidrato), sob agitação contínua durante um período de 15 minutos. Estes passos foram realizados à temperatura ambiente. O grânulo úmido foi então passado através de um crivo de mão de 1,0mm. Ele foi então secado num forno (Haeraeus) a 45 ° C durante 26 h para um teor de umidade residual de 0,53%, e passado através de um agitador de peneira (Erweka AR 400) de 0,8mm. Os parâmetros de densidade foram testados (Engelmann). Densidade a granel 0,53 g/ml, densidade a granel compactada 0,67 g/ml, a razão de 1,26 Hausner. Reologia: Tempo de escoamento 4sec; Ângulo de inclinação de 23,8 °.
[0136] Mistura: Seguindo o processo de granulação, o grânulo é combinado com um agente de enchimento (por exemplo, lactose monohidrato), um agente de retardamento (por exemplo, Retalac), e outros excipientes (por exemplo, intensificador de fluxo, deslizantes e/ou lubrificantes) para suportar o processo de compactação do comprimido. Para este fim, estes ingredientes foram colocados manualmente através de uma peneira de 0,8 mm e misturados com o grânulo num misturador de cubo (Erweka) durante 10 minutos. Em uma forma de configuração, o deslizante utilizado pode ser o talco. Em uma outra configuração, o lubrificante utilizado pode ser o ácido esteárico. O grânulo será então mesclado utilizando um misturador adequado.
[0137] Compactação de Comprimidos: Para formar os comprimidos, é necessária uma força de compactação. A resistência mecânica vai definir as propriedades físicas dos comprimidos, especialmente a resistência ao esmagamento do comprimido resultante. A resistência mecânica interage com o inchaço inicial do comprimido e a velocidade de diluição do núcleo do comprimido. Este efeito é bem conhecido na técnica e pode ser ajustado e controlado durante o ciclo de vida do produto.
[0138] A confecção dos comprimidos foi realizada numa prensa de comprimidos Korsch (EK 0) com uma ferramenta redonda para a formação de comprimidos, biconvexa, com 6 mm de diâmetro. A dureza média do comprimido foi de aproximadamente 100N +/- 15 N. Os comprimidos mediam cerca de 100mg em massa, e a friabilidade não era mensurável. A resistência à ruptura e a dureza foram medidas com um Erweka Multickeck. A friabilidade foi medida com um Erweka Friabilator e uma balança analítica Mettler. As dimensões foram medidas com um paquímetro Mitutoyo. Exemplo 3: Medições de Perfis de Dissolução de Formulações de Colchicina de Liberação Prolongada
[0139] A dissolução da formulação de liberação prolongada de colchicina foi medida em vários pontos de tempo. As composições foram dissolvidas em 500 ml de água a 37oC e agitadas continuamente ao longo de um período de 6 horas. As amostras foram tiradas em vários pontos de tempo a fim de estudar a cinética do processo de dissolução do fármaco no interior do sistema de matriz hidrofílica. O teor de colchicina nas amostras foi analisado utilizando análise por HPLC.
[0140] Vári os lotes foram testados para determinar o perfil de dissolução ótimo para a formulação de liberação prolongada. A liberação pode ser modificada tanto pela concentração de hipromelose ou quanto pela utilização de diferentes graus de viscosidade de hipromelose (por exemplo, 1000mPa ou 10000mPa). Nos lotes testados abaixo, o grau de viscosidade se manteve constante, no entanto, a concentração de hipromelose 4000mPa no comprimido foi modificada.
[0141] A Tabela 3 abaixo resume as várias composições que foram testadas.
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[0142] Os perfis de dissolução dos diferentes lotes são fornecidos nas Tabelas 4-6 e FIGS. 1-4.Em particular, o perfil de dissolução dos Lotes 1-3 está resumido na Tabela 4 e FIG. 1. O perfil para o Lote 1 mostra aproximadamente uma liberação de 92% no espaço de 30 minutos, seguida por uma liberação constante. A dissolução completa ocorreu após 2 horas. O Lote 2 mostra aproximadamente uma liberação de 83% no espaço de 30 minutos, seguida por uma liberação constante. A dissolução completa ocorreu após 2 horas. O Lote 3 mostra aproximadamente uma liberação de 74% no espaço de 30 minutos, seguida por uma liberação constante. A dissolução completa ocorreu após 2 horas.
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[0143] O perfil de dissolução para o Lote 4 é resumido na Tabela 5 e na FIG. 2.O Lote 4A mostra aproximadamente uma liberação de 30% no espaço de 30 minutos, seguida por uma liberação constante. A dissolução completa ocorreu após 6 horas. O Lote 4B mostra aproximadamente uma liberação de 23% no espaço de 30 minutos, seguida por uma liberação constante. A dissolução completa ocorreu no prazo de 6 horas. Neste exemplo, a diferença na dureza do comprimido resulta em uma diferença nas taxas de liberação. A FIG. 3 mostra os perfis de dissolução para os Lotes 1-4.
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[0144] O perfil de dissolução para o Lote 5 está resumido na Tabela 6 e FIG. 4.O Lote 6 representa a versão de liberação imediata da composição. O perfil para o Lote 5 mostra uma liberação de 90% no prazo de 5 minutos. A dissolução completa ocorreu dentro de 2 horas.
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[0145] Como mencionado anteriormente, o perfil de liberação da composição de liberação prolongada pode ser mudado para um alvo de liberação específico ou desejado, ajustando a quantidade de agente de retardamento (isto é, Retalac), bem como a dureza do comprimido. A liberação depende de uma variedade de fatores, incluindo a erosão da camada exterior de colchicina (isto é, a porção de liberação imediata), bem como a difusão da camada interior de colchicina (isto é, a porção de liberação prolongada). Uma vez que a percentagem de colchicina é baixo na formulação de liberação prolongada e os comprimidos são pequenos, este equilíbrio entre a erosão e difusão é muito sensível e tem de ser ajustadas para se alcançar um perfil de dissolução muito específica.
Exemplo 4: Medições de Perfis de Dissolução de Formulações de Liberação Prolongada de Colchicina em Etanol
[0146] Para avaliar o potencial de dose de despejo, ou a dissolução da composição em álcool, a dissolução da formulação de liberação prolongada da colchicina em etanol foi medida em vários pontos de tempo. As composições foram dissolvidas em 500 ml de três soluções, 5%, 20% e 40% de etanol, a 37°C e foram agitadas continuamente ao longo de um período de 6 horas. As amostras foram tiradas em vários pontos de tempo a fim de estudar a cinética do processo de dissolução do fármaco no interior do sistema de matriz hidrofílica. O teor de colchicina nas amostras foi analisado utilizando a análise por HPLC. Exemplo 5: Efeitos Terapêuticos das Formulações de Liberação Prolongada de Colchicina
[0147] O efeito terapêutico do conteúdo da formulação de liberação prolongada de colchicina é avaliado num estudo clínico que é um estudo cross-over, multidose, randômico, que irá avaliar a biodisponibilidade de cerca de 3 formulações diferentes de liberação prolongada de 0,5 mg (por exemplo, produto de teste 1,2, 3) de colchicina para uma formulação de liberação imediata de 0,5 mg (produto de controle), administrada a voluntários saudáveis. O objetivo principal do estudo é avaliar a farmacocinética (PK) de teste e de controle de drogas no sangue, bem como nos neutrófilos ou leucócitos.
[0148] Objetivo da pesquisa: O objetivo principal deste estudo é comparar a farmacocinética do produto de teste vs. produto de controle de colchicina em voluntários humanos saudáveis. Em particular, os níveis de colchicina no sangue (aqui referida como sangue PK), ou de leucócitos neutrófilos (aqui referido como a neutrófilos PK) serão avaliados após o tratamento com o produto de teste e de controle.
[0149] A hipótese testada é que a administração de uma quantidade igual de colchicina na forma de um comprimido de liberação prolongada leva a níveis de pico (Cmax) mais baixos, enquanto se mantém a biodisponibilidade absoluta igual (área sob a curva, AUC). As concentrações de colchicina em neutrófilos são medidas como é reconhecido geralmente os neutrófilos que reconstituem 60-70% dos leucócitos, desempenham um papel central nas respostas inflamatórias em geral e estão pensadas para serem grandes protagonistas em várias doenças em que a colchicina é usada como tratamento. Portanto, para o objetivo desta experiência, podem ser analisados tanto os leucócitos como os neutrófilos. Assim, o termo neutrófilo tal como aqui empregado se refere também aos leucócitos, caso utilizados. Como a colchicina é conhecida por se acumular, preferencialmente, em neutrófilos e inibir muitas das suas funções pró-inflamatórias, pensa-se ser um importante alvo da terapia de colchicina. Por isso, é de especial interesse saber se concentrações semelhantes de colchicina são alcançadas em neutrófilos isolados ou em leucócitos que dariam informação sobre o potencial de bioequivalência. Por conseguinte, o sangue será tirado em vários pontos de tempo ao longo do estudo para verificar as concentrações de colchicina no sangue e neutrófilos.
[0150] Concepção Geral do Estudo: Este estudo foi concebido como um estudo cross-over randomizado. Haverá 3 grupos de pacientes (n = 3x, pelo menos, 8). O Grupo 1 receberá droga teste ou controle durante cerca de 8-14 dias. Depois de um período de eliminação, eles irão receber uma droga teste por cerca de 8-14 dias. O Grupo 2 vai receber a droga de controle pelo mesmo tempo. Depois de um período de eliminação, eles receberão a droga teste 2 pelo mesmo tempo. O Grupo 3 recebe a droga de controle para o mesmo tempo. Depois de um período de eliminação, eles receberão a droga teste 3 pelo mesmo tempo. Os participantes do estudo são tratados numa base de internação pelas primeiras 24h e numa base de ambulatório pelo tempo restante. Um período de eliminação suficientemente longo se situa entre os dois ensaios.
[0151] Participação dos indivíduos: Haverá 3 grupos de pacientes (n = 3x, pelo menos 8). Para cada droga teste, voluntários saudáveis serão distribuídos aleatoriamente a um medicamento para a primeira rodada. Após um período de eliminação suficiente, os mesmos indivíduos receberão a droga controle.
[0152] Duração do estudo: O fármaco em estudo é administrado numa única dose/dia durante cerca de 8-14 dias consecutivos. O estudo consiste em 24h de sangue PK (coleta de dados de alta frequência). O neutrófilo PK é analisado em intervalos que permitam a determinação conclusiva dos níveis de colchicina neste último ao longo da duração da experiência.
[0153] Regime de tratamento: Abaixo está um exemplo de como o regime de tratamento pode se parecer.
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[0154] Técnicas de pesquisa e análise de dados: técnicas de química analítica (HPLC) ou técnicas imunológicas (radioimunoensaio) podem ser utilizadas para a avaliação de colchicina e, opcionalmente, os seus metabolitos. Os dados coletados são analisados pela gestão de dados e estatísticas do software adequado.
[0155] População Sujeito: A população do estudo é constituída por voluntários saudáveis do sexo masculino. Para inclusão no estudo, o paciente deve ser de 25 - 40 anos de idade; não inferior a 60 kg e não superior a 120 kg de peso corporal; saudável; nenhuma grande concorrente comorbidade ou contraindicação para a terapia de colchicina; dispostos a dar o consentimento e serem randomizados para o estudo. Os pacientes que atendam aos seguintes critérios serão excluídos: terapia em curso com outros fármacos anti- inflamatórios/imunossupressores; o tratamento com medicamentos de interações medicamentosas conhecidas com a colchicina; insuficiência renal/hepática; hipersensibilidade conhecida a colchicina.
[0156] Esquema de tratamento: A droga é dada uma vez ao dia pela manhã.
[0157] Esquema de coleta de dados: Para sangue PK, o sangue será recolhido ao longo de um período de 24 horas no início do estudo em intervalos curtos (pontos de tempo suficiente para estabelecer dados farmacocinéticos, por exemplo: -1, + 0,5h, 1h, 1,5h, 2h, 3h, 4h, 5h, 7h, 10h, 12h, 15h e 24h (antes da próxima aplicação).Pontos de tempo adicional podem ser de 24 horas, e de 72 horas após a retirada do medicamento, no final do estudo para examinar a fase de eliminação do fármaco. Análise PK inclui concentrações sanguíneas de colchicina. As técnicas adequadas para o isolamento de sangue e quantificação da colchicina são aplicadas.
[0158] Para neutrófilo PK, os neutrófilos serão isolados ou purificados do sangue cru a partir de vários pontos de tempo. Os neutrófilos serão coletados no início do estudo, bem como pelo menos uma vez ao final do estudo. A análise PK inclui concentrações de colchicina em neutrófilos isolados.
Exemplo 6: Os efeitos terapêuticos de uma formulação de liberação imediata em pacientes com doença cardiovascular
[0159] Para avaliar os efeitos terapêuticos de uma formulação de liberação imediata em pacientes com doença cardiovascular, um ensaio prospectivo randomizado de observador cego de desfecho clínico foi conduzido para determinar se a adição de 0,5 mg/dia de colchicina a terapias de prevenção secundária padrão, incluindo aspirina e doses elevadas de estatina, reduz o risco de eventos cardiovasculares em pacientes com doença coronária objetivamente diagnosticada e clinicamente estável. Este estudo está descrito em PCT/AU2013/001261 e é aqui incorporado em sua totalidade por referência.
[0160] Realização e concepção do estudo: O teste LoDoCo foi realizado sob o patrocínio do Heart Research Institute of Western Australia. O estudo foi concebido pelos investigadores principais, devidamente registrados no Registro de Testes Clínicos australiano [12610000293066], tendo recebido aprovação ética do Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos do Hospital Sir Charles Gairdnerde Perth, Austrália Ocidental, em julho de 2008. Não houve nenhuma fonte de financiamento externo.
[0161] O estudo teve uma concepção prospectiva randomizada, aberta, cega de desfecho clínico. Pacientes elegíveis com doença coronária estabelecida consentindo em se apresentar para avaliação clínica de rotina foram randomizados para receber colchicina 0,5 mg/dia ou sem receber colchicina, sem qualquer outra alteração ao seu tratamento médico. Todos os resultados foram avaliados por um adjudicatário experiente, cego quanto à alocação do tratamento.
[0162] Dimensão e critérios de seleção do estudo: Planejou- se recrutar uma população de estudo que incluísse 250 pacientes, 28 randomizados ao grupo controle e 250 pacientes randomizados para o grupo de tratamento, os quais foram tolerantes à colchicina por pelo menos 4 semanas após a data de sua randomização. Os pacientes foram selecionados para inclusão em caso de cumprir com cada um dos seguintes critérios: 1) doença coronária comprovada angiograficamente; 2) idade entre 35 a 85 anos; 3) clinicamente estável por pelo menos 6 meses; 4) nenhuma outra comorbidade relevante ou contraindicação para a terapia com colchicina; 5) estar comprometido com a terapia e frequentar consultas cardiológicas de acompanhamento de rotina, e 6) disposição a dar seu consentimento e a ser randomizado no estudo. Pacientes com história de cirurgia de marca-passo só foram selecionados caso tivessem sido submetidos à cirurgia de marca-passo há mais de 10 anos, caso tivessem evidência angiográfica de falência do enxerto ou, ainda, caso tivessem sido submetidos a implante de stent desde sua cirurgia de marca-passo. Todos os pacientes assinaram o consentimento informado antes da randomização.
[0163] Randomização: A sequência de randomização foi gerada por computador, mantida oculta dos investigadores em todo momento e administrada por um assistente de pesquisa que não teve nenhuma participação na avaliação ou administração de pacientes do estudo. Uma vez que o assistente recebeu o termo de consentimento, os dados demográficos dos pacientes foram inseridos no banco de dados, sendo que tanto investigadores como pacientes foram informados por escrito sobre o grupo de tratamento ao qual o paciente tinha sido designado. Apesar de optar por usar a menor dose de colquicina disponível, estava previsto que alguns pacientes se retirariam precocemente da terapia logo após a randomização devido a efeitos colaterais gastrointestinais. A fim de assegurar que a quantidade necessária de pacientes do grupo de tratamento fosse efetivamente tolerante ao tratamento, o protocolo permitiu que o assistente de pesquisa designasse um novo paciente recrutado ao grupo de tratamento caso um paciente interrompesse a colchicina devido a efeitos secundários no primeiro mês. Os pacientes que apresentaram intolerância à terapia permaneceram no estudo, e foram acompanhados da maneira usual e incluídos na intenção primária de análise do tratamento.
[0164] Intervenção: Os pacientes randomizados para o tratamento ativo receberam de seu cardiologista de referência uma receita com 0,5 mg de colchicina por dia. A droga foi disponibilizada pelo farmacêutico habitual, e caso fosse solicitado, os pacientes eram reembolsados pelo custo desses scripts. Todos os outros tratamentos prosseguiram como de costume.
[0165] Seguimento e definição dos resultados clínicos: A adesão do paciente ao tratamento, bem como os dados resultantes, foram coletados em visitas de acompanhamento de rotina, no momento de qualquer admissão hospitalar não planejada. Uma síndrome coronária aguda (SCA) foi definida como (a) enfarte agudo do miocárdio (EAM), conforme evidenciado por dor torácica isquêmica aguda associada a um aumento da troponina sérica acima do limite superior ao normal ou (b) angina instável (AI), conforme evidenciada por uma aceleração recente do paciente com angina não associada a um aumento da troponina sérica, mas sim associada à evidência angiográfica de uma mudança na anatomia coronária do paciente. (Tipos de classificação IB e IIB de Braunwald para a angina instável). A SCA foi caracterizada como estando relacionada ao stent quando houvesse evidência significativa de estenose intra-stent ou de trombose aguda do stent. A Parada Cardíaca Fora do Hospital foi definida como uma morte súbita, conforme evidenciado na certidão de óbito do paciente, ou como uma parada cardíaca não-fatal fora do hospital, definida como uma recuperação de um colapso repentino associado a assistolia documentada, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular. O acidente vascular cerebral isquêmico não- cardioembólico foi definido como um AVC isquêmico comprovado por tomografia computadorizada ou por ressonância magnética e interpretado pelo neurologista do tratamento como não sendo devido a fibrilação atrial ou hemorragia intracraniana.
[0166] O resultado principal de eficácia foi composto de SCA fora do hospital, fatal ou não-fatal, ou o AVC isquêmico não-cardioembólico. Os resultados secundários foram (a) componentes individuais do resultado principal, e (b) os componentes da SCA não relacionados à doença de stent.
[0167] Linhas de tempo: A duração pré-especificada do estudo foi um acompanhamento mínimo de dois anos em todos os pacientes. Assim, o estudo foi encerrado em 31 de maio de 2012. Em maio, todos os pacientes vivos foram contatados por telefone para recolher dados de adesão e de resultados a partir da última data do acompanhamento. Dados sobre os resultados finais estavam disponíveis em todos os pacientes e nenhum deles perdeu o acompanhamento.
[0168] Poder estatístico: Supondo-se que o grupo de controle apresentou um intervalo de evento combinado (SCA, parada cardíaca fora do hospital ou AVC isquêmico não- cardioembólico) de 8%, um intervalo delimitado de 2 anos e um acompanhamento após o intervalo delimitado de 2 anos, o tamanho da amostra planejado forneceu > 80% de poder para detectar uma taxa de risco < 0,50, com base em um nível de significância de dois lados de 5%.
[0169] Análise dos dados: Um resumo das estatísticas, incluindo média e desvio padrão, foi calculado para todas as características de base pelo grupo de tratamento. Todos os resultados de tempo para evento foram calculados em dias subtraindo a data da randomização da: (1) data do evento ou da morte; ou (2) data da rescisão do teste para aqueles pacientes que não experimentaram o evento definido. Conforme especificado anteriormente, a análise de eficácia primária se baseou no princípio da intenção de se tratar. A análise da intenção de se tratar incluiu todos os sujeitos randomizados e todos os eventos que ocorreram desde a randomização até a rescisão do teste. A data da rescisão do teste foi fixa em 31 de maio de 2012. Também se realizou uma análise secundária pré-especificada do tratamento, baseada em pacientes que fossem tolerantes à terapia e que se comprometessem com ela para além do primeiro mês de randomização. Todos os eventos durante o tempo desde a randomização até o não-comprometimento com regime de tratamento de colchicina foram incluídos nesta análise.
[0170] O tempo transcorrido até o primeiro evento para todos os resultados é apresentado utilizando uma curva de Kaplan-Meier. O resultado principal de eficácia foi analisado utilizando um modelo de riscos proporcionais de Cox, incluindo o grupo de tratamento codificado como controle ou colchicina. Os resultados secundários foram analisados de forma semelhante. Além disso, a análise primária foi estratificada por sexo, idade, diagnóstico de diabetes, enfarte do miocárdio prévio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronária, além de terapia com aspirina, clopidogrel ou ambos, terapia com altas doses de estatina (definida como uma dose de estatina equivalente a atorvastatina de 40 mg ou mais), betabloqueadores, bloqueadores de cálcio e inibidores da ECA.
[0171] Resultados: Entre agosto de 2008 e maio de 2010, 901 pacientes com doença coronária estável participando da rotina de avaliação cardiológica de ambulatório foram designados por elegibilidade para o estudo. Destes, 297 (33%) não cumpriam com os critérios de seleção, 72 (8%) se recusaram a participar e 532 (59%) foram incluídos no estudo, 250 dos quais foram randomizados para o grupo de controle e 282 para o grupo de tratamento. Daqueles randomizados para o tratamento, 32 (11%) relataram intolerância precoce, devido a efeitos secundários gastrointestinais, e posteriormente 7 pacientes relataram que escolheram não iniciar a terapia. Todos os 532 pacientes randomizados foram acompanhados ao longo da duração do estudo, período que variou de um mínimo de 24 a um máximo de 44 meses. O acompanhamento médio foi de 36 meses.
[0172] Decorrências: Um resultado inicial ocorreu em 55/532 pacientes, incluindo 15/282 (5,3%) pacientes designados para tratamento com colchicina e 40/250 (16%) pacientes pertencentes ao grupo de controle (taxa de risco de 0,33, 95% de CI; 0,18-0,59; p <0,001; número necessário para tratar 11). Realizou-se uma análise de sensibilidade para o resultado principal, ajustando para o uso de bloqueadores do canal de cálcio e de terapia com betabloqueador. Esses resultados foram consistentes com a análise primária.
[0173] O efeito da colchicina sobre o resultado principal foi evidente desde o início e os benefícios da colchicina continuaram a aumentar ao longo do período de acompanhamento. Não houve evidência de efeitos diferenciais de tratamento com base em qualquer das variáveis clínicas e terapêuticas.
[0174] A redução no resultado principal foi em grande parte impulsionada pela redução do número de pacientes que apresentavam uma SCA, (13/282 (4,6%) contra 34/250 (13,4%), taxa de risco de 0,33; 95% CI; 0,18-0,63; p <0,001). Parada cardíaca fora do hospital e acidente vascular cerebral isquêmico não-cardio-embólico foram pouco frequentes, mas também foram reduzidos no grupo de tratamento.
[0175] Dos 47 pacientes que apresentaram uma SCA, o evento foi relacionado a stent em 8 (17%) (2 em cada grupo tinham evidência de trombose aguda do stent e 2 de cada grupo apresentaram evidências de estenose intra-stent significativa). Uma análise mais aprofundada confirmou que os pacientes randomizados para o tratamento eram menos propensos a apresentar uma SCA não-relacionada à doença do stent (9/282 (3,2%) contra 30/250 (12%) taxa de risco de 0,26, 95% CI; 0,12-0,55; p < 0,001), seja ela associada a um EAM (4/282 (1,4%) contra 14/250 (5,6%) taxa de risco de 0,25, 95% CI; 0,08-0,76; p = 0,014) ou AI (5/282 (1,8%) contra 16/250 (6,4%) taxa de risco de 0,27, 95% CI; 0,10-0,75; p = 0,011).
[0176] De 39 pacientes randomizados para o tratamento que não receberam terapia para além do primeiro mês devido a intolerância precoce ou não-comprometimento, 4 (10%) apresentaram uma SCA devido a trombose aguda do stent (n=1) e AI (n=3).Os pacientes que foram comprometidos e tolerantes em relação à terapia para além do primeiro mês de randomização sofreram significativamente menos eventos do que os pacientes do grupo de controle (11/243 (4,5%) contra 40/250 (16%) taxa de risco de 0,29, 95% CI; 0,15-0,56 ; p <0,001). Os resultados de todas as análises durante o tratamento foram consistentes com os que se baseiam nas análises de intenção de se tratar.
[0177] Dez pacientes no grupo de controle morreram, em comparação com 4 pacientes no grupo da colchicina. Dos 10 de controle, 5 morreram de causa cardíaca presumida; 2 após uma parada cardíaca fora do hospital, 2 de choque cardiogênico após o enfarte do miocárdio e 1 após a cirurgia de revascularização do miocárdio. Todos os 4 pacientes do grupo da colchicina morreram de causas não-cardíacas.
[0178] Este ensaio demonstra que a adição de colchicina 0,5 mg/dia para a terapia padrão em pacientes com doença coronária estável reduz significativamente o risco de um evento cardiovascular, incluindo uma SCA, parada cardíaca fora do hospital e acidente vascular cerebral isquêmico não-cardio- embólico. Os benefícios da colchicina foram alcançados em um cenário de uso generalizado de estratégias de prevenção secundárias eficazes, incluindo altas doses de estatina, conforme evidenciado pela baixa taxa de eventos no grupo de controle. O efeito da adição de colchicina se tornou evidente desde o início, continuou aumentando ao longo do tempo e derivou em grande parte de uma redução na SCA não-relacionada à doença do stent.
Exemplo 7: Ajustes de dose de formulações de liberação prolongada de colchicina
[0179] Para determinar as quantidades apropriadas da dose, a formulação de liberação prolongada pode ser administrada a populações de pacientes com diferentes pesos corporais. Assumindo que um comprimido de 0,5 mg resulta num certo nível de plasma da colchicina em pacientes com peso médio e que esse determinado nível deve ser alcançado em cada paciente para atingir eficácia, pode-se realizar a análise de PK de um comprimido de 0,5 mg em grupos de pesos variados. Espera-se que os níveis no sangue (Cmax e AUC) em pacientes pesados sejam mais baixos, o que indica que ajustes de dose a fim de alcançar doses mais elevadas é necessário.
[0180] Objetivo da pesquisa: O objetivo principal deste estudo é comparar a farmacocinética de um comprimido de 0,5 mg de colchicina em voluntários humanos saudáveis de pelo menos 2 grupos de peso corporal diferentes. Em particular, os níveis de colchicina no sangue serão avaliados após tratamento. A hipótese testada é que a administração de uma quantidade igual de colchicina leva a diferentes níveis de colchicina, dependendo do peso corporal. Níveis de peso corporal e colchicina são correlacionados inversamente.
[0181] Concepção Geral do Estudo: Este estudo foi concebido como um estudo cross-over randomizado, n = pelo menos 8 indivíduos são selecionados de acordo com o peso corporal. Se 2 grupos são feitos, então, 50% será de baixo peso (por exemplo, abaixo de 65 kg) e 50% de peso elevado (por exemplo, acima de 90 kg).
[0182] Duração do estudo: O fármaco em estudo é administrado uma vez. O estudo consiste em 24 de sangue PK (coleta de dados de alta frequência).
[0183] Técnicas de pesquisa e análise de dados: Técnicas de química analítica (HPLC) ou técnicas imunológicas (radioimunoensaio) podem ser utilizadas para a avaliação da colchicina. Os dados coletados são analisados pela gestão de dados e estatísticas do software adequado.
[0184] População de Indivíduos: A população do estudo é constituída por voluntários saudáveis do sexo masculino. Para inclusão no estudo, o paciente deve ser de 25 - 40 anos de idade; não ter peso corporal inferior a 50 kg e superior a 120 kg; saudável; nenhuma grande comorbidade concorrente ou contraindicação para a terapia colchicina; disponíveis a dar o consentimento e ser randomizados para o estudo. Os pacientes que atendam aos seguintes critérios serão excluídos: terapia em curso com outros fármacos anti- inflamatórios/imunossupressores; tratamento com fármacos com interações medicamentosas conhecidas com a colchicina; insuficiência renal/hepática; conhecida hipersensibilidade a colchicina.
[0185] Esquema de tratamento: O fármaco é administrado uma vez pela manhã no estudo.
[0186] Esquema de coleta de dados: Para o sangue PK, o sangue será recolhido ao longo de um período de 24 horas no início do estudo em intervalos curtos (pontos de tempo suficiente para estabelecer dados farmacocinéticos, por exemplo: -1, + 0,5h, 1h, 1,5h, 2h, 3h, 4h, 5h , 7h, 10h, 12h, 15h e 24h (antes da próxima aplicação).Os pontos de tempo adicionais podem ser de 24 horas, e de 72 horas após a retirada do medicamento no final do estudo para examinar a fase de eliminação do fármaco. Exemplo 8: Estudo farmacocinético não-clínico de liberação prolongada (LS) versus liberação imediata (LI) de colchicina
[0187] Um número suficientemente alto de animais de laboratório adequados (por exemplo, roedores tais como camundongos ou ratos, pelo menos 5 animais por grupo), é utilizado nesta experiência. A droga controle é um comprimido de LI de colchicina. A droga teste é um comprimido de LS de colchicina.
[0188] Ao grupo controle de camundongos é dada uma primeira única dose de colchicina de LI na intensidade que se situa na janela terapêutica (intervalo de nível plasmático de colchicina, onde um efeito terapêutico pode ser observado. Será determinado e estabelecido arbitrariamente nas espécies de animais de laboratório utilizadas, como um nível máximo suficientemente abaixo da DL50 e um nível mínimo cerca de 6 vezes menor do que o nível máximo). Ao grupo teste é dada uma primeira e única dose de colchicina de LS com a mesma intensidade. O sangue é colhido a partir de ambos os grupos em pontos de tempo de 0,25h, 0,5h, 0,75h, 1h, e, em seguida, de hora em hora, durante 12 horas e a cada 3 horas até 24 horas. Simultaneamente, as fezes são retiradas das gaiolas dos animais de teste e de controle depois de 3h, 6h, 12h e 24h (os animais de teste e de controle não devem ser colocados nas mesmas gaiolas).
[0189] Leitura preliminar: Níveis plasmáticos de colchicina. Leitura secundária: Determinação da colchicina e de seus metabolitos nas fezes para ver se a recirculação entero-hepática ocorre em menor grau em animais de teste do que em animais de controle. As amostras de sangue são processadas e os níveis de colchicina no plasma sanguíneo são medidos com análise por HPLC ou por um método quantitativo equivalente.
[0190] Resultados: Espera-se que o experimento mostre que a absorção total de colchicina (área sob a curva) é semelhante em animais de teste e de controle. No entanto, nos animais de controle, a absorção de colchicina apresenta picos cerca de 1h após a administração e depois diminui rapidamente. Após 2-3 h, os níveis de colchicina estão abaixo do intervalo terapêutico. Além disso, devido à recirculação entero-hepática de colchicina não metabolizada, a ocorrência de reabsorção se manifesta no pico secundário característico após 3-6h.
[0191] No entanto, em animais de teste (LS), os níveis de colchicina aumentarão mais lentamente e não atingem níveis de pico de colchicina como observado em animais de controle. Os níveis máximos são observados depois de 3-8h e, em seguida, decaem lentamente. Os níveis terapêuticos de colchicina permanecem durante pelo menos 12h. Devido ao metabolismo mais completo de colchicina no fígado, a recirculação entero- hepática ocorre em menor escala e a ausência de pico secundário pode ser observada. Como uma leitura secundária, as fezes de animais de teste e de controle são investigadas para ver se a recirculação entero-hepática ocorre em menor escala em animais de teste do que em animais de controle. Pode ser demonstrado que a razão entre a colchicina inalterada versus colchicina metabolizada é maior em animais de controle do que em animais de teste. Assim, a colchicina de LS resulta em um metabolismo mais completo de colchicina no fígado. Exemplo 9: Estudo de segurança não-clínica da LS contra LI de colchicina
[0192] Um número suficientemente alto de animais de laboratório adequados (por exemplo, roedores tais como camundongos ou ratos, pelo menos 5 animais por grupo), é utilizado nesta experiência. A droga controle é um comprimido de LI de colchicina. A droga teste é um comprimido de LS de colchicina.
[0193] Ao grupo controle de camundongos é dada uma dose de colchicina de LI/dia na intensidade que se situa na janela terapêutica (intervalo de nível plasmático de colchicina, onde um efeito terapêutico pode ser observado. Será determinado e estabelecido arbitrariamente nas espécies de animais de laboratório utilizadas, como um nível máximo suficientemente abaixo da DL50 e um nível mínimo cerca de 6 vezes menor do que o nível máximo). Ao grupo de teste é administrada uma dose de colchicina de LS/dia com a mesma intensidade. Alternativamente, aos animais de teste e de controle é dado um total de duas doses/dia, uma de manhã e uma à noite. A duração da experiência é de 2 semanas.
[0194] Leitura principal é a incidência de eventos adversos gastrointestinais (por exemplo, cólicas, diarreia etc.). Isto é avaliado de 3 formas. Diariamente, o comportamento dos animais testados, é observado com um método padronizado predeterminado, onde sinais de doença são investigados. Em segundo lugar, as fezes são investigadas diariamente por morfologia bem como pela presença de células epiteliais apoptóticas. Em terceiro lugar, os animais individuais são sacrificados em pontos de tempo predeterminados e os intestinos grosso e delgado são investigados para sinais histopatológicos de toxicidade de colchicina.
[0195] Resultados: Durante o decurso do experimento, pode- se esperar que os animais de controle sofram mais de eventos adversos gastrointestinais do que os animais de teste. Assim, a colchicina de LS exibe um perfil de segurança melhor do que a colchicina de LI. Exemplo 10: Estudo de segurança clínica da LS contra a LI de colchicina
[0196] Se os animais de laboratório passarem a ser inadequados para a investigação de eventos adversos relacionados à administração de colchicina, um experimento equivalente é realizado em seres humanos. É realizado em voluntários adultos saudáveis ou, adicionalmente, em pacientes com necessidade de colchicina. Um número suficientemente alto de seres humanos é utilizado para alcançar significância estatística. O medicamento de teste e de controle consiste em uma forma de dosagem oral sólida de LS ou LI de colchicina na intensidade de 0.25-1mg. Uma dose suficientemente alta é administrada para atingir níveis terapêuticos de colchicina. Alternativamente para administração uma vez ao dia, os fármacos testados são dados duas vezes ao dia, tal como indicado no Exemplo 3, acima. Alternativamente, para controlar o efeito placebo, um grupo de placebo é incluído em ambas as configurações experimentais. A duração da experiência é entre 2 semanas a 1 mês.
[0197] Muit as modificações e outras configurações das invenções aqui apresentadas virão à mente de um perito na técnica ao qual estas invenções concernem ter o benefício dos ensinamentos apresentados nas descrições anteriores e nos desenhos associados. Por conseguinte, é para ser entendido que as invenções não devem ser limitadas a formas de configuração específicas divulgadas e que modificações e outras formas de configuração se destinam a ser incluídas dentro do âmbito das reivindicações anexas e lista de formas de configuração aqui reveladas. Embora termos específicos sejam aqui utilizados, seu uso é num sentido genérico e descritivo e não para fins de limitação.

Claims (32)

1. Formulação de liberação prolongada de colchicina, caracterizada por compreender: (a) grânulos compreendendo colchicina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade não maior que 0,6mg, e um ligante compreendendo hidroxipropil metilcelulose (HPMC) 6mPa*s em uma quantidade de 1% a 30% (p/p) da formulação; (b) um agente retardante de liberação misturado com, ou combinado com, os grânulos em uma quantidade entre cerca de 25% e cerca de 30% p/p da formulação, em que o agente retardante compreende uma combinação de partes iguais de hidroxipropril metilcelulose (HPMC) com um grau de viscosidade de 4.000 mPa*s e monohidrato de lactose; e (c) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adicional misturado com ou combinado com os grânulos, em que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adicional é amido, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), álcool polivinílico, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose (HPC) ou uma mistura dos mesmos, em que a formulação de liberação prolongada está em uma forma de comprimido, e em que a formulação é homogênea.
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a colchicina é incluída em uma quantidade de cerca de 0,55 mg.
3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a resistência à compressão do comprimido é entre cerca de 30N e cerca de 130N.
4. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que menos de entre cerca de 23% e cerca de 74% de colchicina é liberado in vitro em água nos primeiros 120 minutos, ou em que menos de cerca de 70% de colchicina é liberado in vitro a partir da referida formulação dentro de cerca de 2 horas a 37 °C.
5. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a resistência à compressão do comprimido está entre cerca de 50N e cerca de 130N.
6. Formulação, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a referida resistência à compressão é pelo menos cerca de 50N.
7. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que os grânulos compreendem ainda um primeiro agente de enchimento compreendendo lactose monohidratada em uma quantidade de 10% a 80% (p/p) da formulação e em que um segundo agente de enchimento é misturado ou combinado com os grânulos, que compreendem lactose monohidratada em uma quantidade de 10% a 30% (p/p) da formulação.
8. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que menos de cerca de 70% de colchicina é liberado in vitro a partir da referida formulação dentro de cerca de 2 horas a 37 °C.
9. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a formulação de liberação sustentada compreende ainda um agente de enchimento e em que o agente de enchimento é um ou mais de sacarose, lactose monohidratada, trealose, maltose, manitol, sorbitol, croscarmelose sódica, crospovidona, ácido algínico, alginato de sódio, divinilbenzeno do ácido metacrílico (DVB), PVP reticulado, polacrilina de potássio, glicolato de amido sódico e amido pré-gelatinizado.
10. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que os grânulos compreendem ainda um primeiro agente de enchimento compreendendo lactose monohidratada em uma quantidade de 10% a 80% (p/p) da formulação, e em que um segundo agente de enchimento é misturado ou combinado com os grânulos, que compreende lactose monohidratada em uma quantidade de 10% a 30% (p/p) da formulação.
11. Formulação, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que menos de cerca de 70% de colchicina é liberado in vitro a partir da formulação sustentada dentro de cerca de 2 horas a 37 °C.
12. Formulação, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que a colchicina é incluída em uma quantidade de cerca de 0,55 mg.
13. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizada pelo fato de que a resistência à compressão do comprimido está entre cerca de 30N e cerca de 130N.
14. Formulação, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a referida resistência à compressão é pelo menos cerca de 30N.
15. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por ser para uso no tratamento de uma doença cardiovascular.
16. Formulação, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a doença cardiovascular é uma ou mais de pericardite aguda, pericardite recorrente, síndrome pós-pericardiotomia (PPS) e eventos cardiovasculares em indivíduos com doença coronariana estável.
17. Formulação, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende ainda um segundo agente que trata eventos cardiovasculares agudos e em que o referido evento cardiovascular agudo é síndrome coronariana aguda, parada cardíaca fora do hospital ou acidente vascular cerebral isquêmico não cardioembólico.
18. Formulação, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o segundo agente é um ou mais de atorvastatina, rosuvastatina, sinvastatina e pravastatina e/ou um sal dos mesmos.
19. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que o agente retardante de liberação compreende ainda um ou mais éteres de celulose, ésteres de celulose, copolímeros de ácido acrílico, ceras, gomas, ésteres de ácidos graxos gliceril e ésteres de sacarose e ácidos graxos.
20. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende um deslizante e em que o deslizante é um ou mais de dióxido de silício coloidal, trissilicato de magnésio, celulose em pó, talco e fosfato de cálcio tribásico.
21. Formulação, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a quantidade total de deslizante na formulação de liberação sustentada está entre 0,5% em peso e 5% em peso da formulação de liberação sustentada.
22. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende ainda um lubrificante e em que o lubrificante é um ou mais de behenato de gliceril, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados, álcool estearílico, leucina, polietileno glicol, estearato de magnésio monoestearato de gliceril, polietilenoglicol, polímeros de óxido de etileno, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, oleato de sódio, estearil fumarato de sódio, DL- leucina e sílica coloidal.
23. Formulação, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a quantidade total de lubrificante da formulação de liberação sustentada está entre 0,5% em peso e 5% em peso da formulação de liberação sustentada.
24. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende não mais que 0,50 mg de colchicina e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
25. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende ainda um ligante, e em que o ligante é um ou mais amidos, gelatina, polivinilpirrolidona, derivados de celulose e álcool polivinílico.
26. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que a formulação é formulada para administração uma vez ao dia.
27. Uso da formulação de liberação prolongada de colchicina, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratar e/ou prevenir uma doença cardiovascular em um indivíduo.
28. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por a doença cardiovascular ser selecionada a partir do grupo constituído por pericardite aguda, pericardite recorrente, síndrome pós-abertura do pericárdio (PPS) e eventos cardiovasculares em pacientes com doença coronária estável.
29. Uso de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado por compreender ainda a administração ao indivíduo de uma terapia convencional para a prevenção de longo prazo de um evento cardiovascular agudo em pacientes com doença coronária estável estabelecida.
30. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado por o evento cardiovascular agudo ser uma síndrome coronariana aguda, parada cardíaca fora do hospital ou acidente vascular cerebral isquêmico não cardioembólico.
31. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 30, caracterizado por a terapia convencional incluir a administração de uma estatina compatível com colchicina, em que a estatina compatível com colchicina ser selecionada a partir do grupo constituído por atorvastatina, rosuvastatina, sinvastatina e pravastatina, um derivado ou sal da mesma.
32. Uso da formulação de liberação prolongada de colchicina, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratar e/ou prevenir uma doença inflamatória em um indivíduo, em que a doença inflamatória é selecionada a partir do grupo constituído por a gota, febre mediterrânica familiar, doença de Behcet, degeneração macular relacionada com a idade e doença de Alzheimer.
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