JP2003518061A - シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の持続放出製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 水溶性の低い選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬たとえばセレコキシブおよび放出延長性ポリマーを含む経口的に送達可能な医薬組成物を提供する。この組成物１日１回投与によりシクロオキシゲナーゼ−２仲介状態および障害の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、活性成分として選択性シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻
害薬を含有する経口的に送達可能な医薬組成物、このような組成物の製造方法、
対象にこのような組成物を経口的に投与することからなるＣＯＸ−２仲介障害の
処置方法ならびに医薬の製造におけるこのような組成物の使用に関する。

【０００２】 （発明の背景） 多くの化合物が治療的におよび／または予防的に有用な選択性ＣＯＸ−２阻害
作用、ならびに特異的なＣＯＸ−２仲介障害または一般的にこのような障害の処
置または予防に対する有用性を有することが報告されている。このような化合物
中には、Ｔａｌｌｅｙらの米国特許５，７６０，０６８に記載されているように
、多くの置換ピラゾイルベンゼンスルホンアミド、たとえば化合物４−［５−（
４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル］ベンゼンスルホンアミド（セレコキシブ（Ｉ）とも呼ばれる）、および化
合物４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジトリフルオ
ロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（デラコキ
シブ（ＩＩ）とも呼ばれる）が包含される。

【０００３】 治療的におよび／または予防的に有用な選択性ＣＯＸ−２阻害作用を有するこ
とが報告されている他の化合物には、米国特許５，６３３，２７２（Talleyら）
に記載されているような置換イソキサゾールベンゼンスルホンアミドがあり、た
とえば４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンス
ルホンアミド（バルデコキシブ（ＩＩＩ）とも呼ばれる）が包含される。

【０００４】 治療的におよび／または予防的に有用な選択性ＣＯＸ−２阻害作用が報告され
ているさらに他の化合物には、米国特許５，４７４，９９５（Ducharmeら）に記
載されているような置換（メチルスルホニル）フェニルフラノンがあり、たとえ
ば化合物、３−フェニル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−
フラン−２−オン（ロフェコキシブ（ＩＶ）とも呼ばれる）が包含される。

【０００５】 米国特許５，９８１，５７６（Belleyら）には、選択性ＣＯＸ−２阻害薬とし
て有用であるというさらに一連の（メチルスルホニル）フェニルフラノン、たと
えば３−（１−シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メ
チルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンおよび３−（１−シクロ
プロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェ
ニル］−５Ｈ−フラン−２−オンが包含される。

【０００６】 米国特許５，８６１，４１９（Dubeら）には、選択性ＣＯＸ−２阻害薬として
有用であるという置換ピリジン、たとえば５−クロロ−３−（４−メチルスルホ
ニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン（Ｖ）が開示さ
れている。

【０００７】 欧州特許出願 ０ ８６３ １３４には、選択性ＣＯＸ−２阻害薬として有
用であるという２−（３，５−ジフルオロフェニル−３−［４−（メチルスルホ
ニル）フェニル］−２−シクロペンタン−１−オンが開示されている。

【０００８】 米国特許６，０３４，２５６には、選択性ＣＯＸ−２阻害薬として有用である
という置換ピリジン、たとえば（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロ
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（ＶＩ）が開示されている
。

【０００９】 選択性ＣＯＸ−２阻害薬の製剤化された組成物、とくに持続放出型組成物の必
要性がある。このような持続放出性薬物送達システムには慣用の剤形を越える多
くの利点を提供する。一般に、持続放出型の製剤は慣用の急速に放出される剤形
と比較して、長期間にわたる治療的または予防的応答を提供する。たとえば痛み
の処置の場合、持続放出製剤は、薬物の血清濃度が薬物の慣用の剤形で可能なよ
りも長時間、治療的に有効なレベルが維持されるように長期にわたってたとえば
１２〜２４時間、比較的一定した鎮痛薬物の放出速度を維持するために有用であ
る。さらに、標準的な剤形は通常、薬物の血清レベルの不必要な上昇を生じる初
期の高い薬物放出を示すが、持続放出型の製剤では治療的に有効な閾値またはそ
れよりわずかに高い薬物の血清レベルの維持が補助される。このような薬物の血
清濃度における低い変動もまた、過剰投与を防止することができる。

【００１０】 さらに持続放出組成物は、組成物送達のキネティクスを至適化することにより
、とくに１日１回の投与基準が可能な場合、患者が少ない投与頻度を忘れるのを
防止して患者のコンピライアンスを上昇させ、少ない投与頻度は患者の便宜も増
大させる。さらに、持続放出からの製剤は全体的な保健医療費を低下させること
ができる。持続放出型送達システムの初期の経費は慣用の送達システムに伴う経
費よりも大きいが、長期間に拡大される平均の経費は、投与頻度の低下、治療的
利益の増大、副作用の低減、および薬物の配剤および投与ならびに患者のコンプ
ライアンスのモニターに要する時間の低下により、低減させることができる。

【００１１】 多くの選択性ＣＯＸ−２阻害化合物、とくに水溶性の低い化合物、たとえばセ
レコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブおよびロフェコキシブはそれらを持
続放出性製剤にするのは難しい物理学的および化学的性質を有する。これらの物
理学的および化学的性質は、経口投与用長期作用型の水溶性の低い選択性ＣＯＸ
−２阻害薬製剤を提供することは実際上困難であった。

【００１２】 たとえば、患者への有効な持続放出型経口投与のためのセレコキシブの製剤は
、これまでセレコキシブのユニークな物理学的、化学的および薬理学的性質、と
くにその例外的な水性メジウムに対する低い溶解性、その高用量の要求性、およ
び患者間のその吸収における変動性により複雑化している。極端に高いまたは低
い水溶性を有する薬物は、有効な持続放出型の送達システム中に導入するのが困
難であることは周知である（Liebermanら, 1990, Pharmaceutical Dosage Forms
: Tablets, 2^nd ed. Vol.3, Marcel Decker, Inc, New York）。たとえば持続放
出生成物の低い溶解度の限界は約０．１ｍｇ／ｍＬと報告されている（Fincher,
1968, "Particle size of drugs and its relationship to absorption and ac
tivity", J. Pharm. Sci. 57: 1825）が、セレコキシブは５μｇ／ｍＬの溶解度
しかもたない。比較的高用量の経口投与を要求する薬物は、一部、長期間の治療
効果および持続放出機構を提供するのに十分な用量を包含させると、生成物の受
け入れられない大容量を生じる（Liebermanら，前出，２０６頁）ことから、持
続放出システムには貧弱な候補であることが知られている。最後に、処置される
患者間で有意に変動する吸収速度を有する薬物は、一部、このようなシステムが
治療有効性の閾値濃度より過剰に大きい薬物の血中濃度を通常標的とせず、対象
が比較的貧弱な吸収を示し、閾値濃度を達成できないため（Liebermanら，前出
，２０７頁）、持続放出的システムの劣る候補とも考えられる。

【００１３】 したがって、これらのおよび他の理由により溶解度の低い選択性ＣＯＸ−２阻
害薬たとえばセレコキシブの有効な持続放出型製剤を提供することは困難ではあ
るが、本技術分野にはきわめて望ましい進歩である。

【００１４】 広範囲の制御放出、除放、プログラムされた放出、時間放出、パルス放出、持
続放出または長期放出の技術は、本発明において処理される薬物の場合を除いて
本技術分野で周知である。通常このような技術には、それから薬物が徐々に放出
するポリマーマトリックス中への薬物の製剤化、または胃腸管内において長時間
にわたり分解する遮断層を用いて即時放出から薬物を保護する手段が包含される
。遮断層の例にはリポソーム、ナノカプセル、マイクロカプセルおよび顆粒、ビ
ーズまたは錠剤のコーティングが包含される。剤形は液体（たとえば懸濁液）ま
たは単位用量製品（たとえば、錠剤、カプセルまたはソフトカプセル）とするこ
とができる。

【００１５】 制御放出、除放、プログラムされた放出、時間放出、パルス放出、持続放出ま
たは長期放出オピオイド、ＮＳＡＩＤおよび他の鎮痛薬、解熱薬および抗炎症剤
薬の製造が意図されている方法の例は以下に掲げる特許および刊行物に開示され
ている。それらのそれぞれは引用により個別に本明細書に導入される。

【００１６】 米国特許 3,362,880（Jeffries） 米国特許 4,308,251（Dunn & Lampard） 米国特許 4,316,884（Alam & Eichel） 米国特許 4,571,333（Hsias & Kent） 米国特許 4,601,894（Hanna & Vadino） 米国特許 4,708,861（Popescuら） 米国特許 4,749,575（Rotman） 米国特許 4,765,989（Wongら） 米国特許 4,795,641（Kashdan） 米国特許 4,803,079（Hsias & Kent） 米国特許 4,847,093（Ayer & Wong） 米国特許 4,867,985（Heafieldら） 米国特許 4,892,778（Theenwesら） 米国特許 4,940,588（Sparks & Geoghegan） 米国特許 4,975,284（Stead & Nabahi） 米国特許 4,980,175（Chavkin & Mackles） 米国特許 5,055,306（Barryら） 米国特許 5,082,668（Wongら） 米国特許 5,160,742（Mazerら） 米国特許 5,160,744（Jaoら） 米国特許 5,190,765（Jaoら） 米国特許 5,273,760（Oshlackら） 米国特許 5,275,820（Chang） 米国特許 5,292,534（Valentine & Valentine） 米国特許 5,296,236（Santus & Golzi） 米国特許 5,415,871（Pankhaniaら） 米国特許 5,427,799（Valentine & Valentine） 米国特許 5,541,409（Rencherら） 米国特許 5,455,046（Baichwal） 米国特許 5,460,825（Roche） 米国特許 5,472,711（Baichwal） 米国特許 5,472,712（Oshlackら） 米国特許 5,478,574（Mendell） 米国特許 5,518,730（Fuisz） 米国特許 5,523,095（Modi） 米国特許 5,527,545（Santusら） 米国特許 5,536,505（Wilsonら） 米国特許 5,571,533（Santusら） 米国特許 5,674,533（Santusら） 米国特許 5,773,025（Baichwal） 米国特許 6,093,420（Baichwal） 国際特許公開 WO87/00044 国際特許公開 WO89/08119 国際特許公開 WO91/16920 国際特許公開 WO92/13547 国際特許公開 WO93/10760 国際特許公開 WO93/10769 国際特許公開 WO93/12765 国際特許公開 WO93/17673 国際特許公開 WO95/14460 国際特許公開 WO96/16638 国際特許公開 WO98/01117 国際特許公開 WO99/12524 国際特許公開 WO99/51209 国際特許公開 WO99/61005 国際特許公開 WO00/18374 国際特許公開 WO00/33818 国際特許公開 WO00/40205 ベルギー特許出願 900 824 欧州特許出願 0 147 780 欧州特許出願 0 438 249 欧州特許出願 0 516 141 欧州特許出願 0 875 245 欧州特許出願 0 945 137 フランス特許出願 2 584 604 日本公開特許出願 56/030402 日本公開特許出願 60/072813 日本公開特許出願 63/174925 日本公開特許出願 10/298064

【００１７】 幾つかの因子が、その担体からの薬物の溶媒メジウム（Medium）中への溶出に
影響する。たとえば、溶媒メジウムに提供された薬物の表面、溶媒メジウム中へ
の薬物の溶解度、および溶媒メジウム中に溶出した物質の飽和濃度の駆動力であ
る。これらの因子にもかかわらず、投与形態で決定されるインビトロ溶出時間と
インビトロ薬物放出速度の間には強力な相関が確立されている。この相関は本技
術分野において強力に確立され、溶出時間は、とくに単位投与量組成物の活性成
分としての薬物放出の可能性を一般的に記述するものとなっている。

【００１８】 （発明の開示） 本発明によれば、水に対する溶解性の低い選択性ＣＯＫ−２阻害薬が持続放出
プロフィルを示す組成物が提供される。一実施態様においては、この組成物はこ
のような薬物の治療有効量、１または２種以上の医薬的に許容されるポリマーお
よび、任意にこのようなポリマー以外の１または２種以上の医薬的に許容される
賦形剤を含む。この実施態様においては、組成物は標準溶出メジウム中に配置後
（ａ）このような配置後２時間で薬物約５〜約３５％の放出；（ｂ）このような
配置後８時間で薬物約１０〜約８５％の放出；および（ｃ）このような配置後１
８時間で薬物約３０〜約９０％の放出を示すインビトロ溶出プロフィルを示す。

【００１９】 本発明に有用なポリマーは、膨潤性または腐食性ポリマー、さらに好ましくは
放出延長性の膨潤性または腐食性ポリマーである。膨潤性ポリマーは、水性メジ
ウム中に配置した場合、水を吸収して膨潤し、マトリックスを形成する。腐食性
ポリマーはマトリックス、錠剤内もしくは錠剤上のコーティングまたは薬物から
なるビーズとして水性メジウム中に提供された場合、メジウム中に、錠剤または
ビーズの外部からその中心に向かって漸次溶出または分散されるポリマーとして
定義される。放出延長性の膨潤性または腐食性ポリマーは、薬物の製剤化された
組成物中に提供された場合、このようなポリマーの不存在下におけるよりも遅い
速度で水性メジウム中に薬物の放出を引き起こすポリマーとして定義される。

【００２０】 他の実施態様においては、本発明の有用なポリマーは上述のように高度に膨潤
性でも腐食性でもないが、薬物を含む錠剤またはビーズ上のコーティングとして
提供された場合、放出延長性を有するポリマーである。このようなポリマーは、
コーティング錠またはビーズを水性メジウム中に配置した場合、コーティングが
多孔性になり薬物の緩徐な放出を可能にするような水性ポリマーとの組み合わせ
で使用されるのが好ましい。

【００２１】 更なる実施態様においては、組成物は水溶性の低い選択性ＣＯＸ−２阻害薬の
有効量を含み、その実質的な部分またはすべてが１または２種以上の医薬的に許
容される膨潤性ポリマーを含むマトリックス中に分散されている。この実施態様
においては、膨潤性ポリマーは２％水溶液において約１００〜８，０００ｃＰの
粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。組成物
はさらに任意に１または２種以上の上述のようなポリマー以外の医薬的に許容さ
れる賦形剤を含む。

【００２２】 なお更なる実施態様においては、組成物は水溶性の低い選択性ＣＯＸ−２阻害
薬の治療的な有効量を含む多様な固体ビーズを含む。その実質的な部分またはす
べてのこれらのビーズは、さらにビーズ上に形成された１または２種以上の放出
延長ポリマーのコーティングを含む。コーティングを形成する放出延長ポリマー
は、エチルセルロースまたはアクリル酸および／またはメタクリル酸もしくはそ
れらのエステルのポリマーもしくはコポリマーを含むのが好ましい。

【００２３】 驚くべきことに本発明の組成物は、上述のように、たとえば低い溶解性、高い
用量要求性および患者間の吸収速度の変動性による困難性もかかわらず、経口投
与によって選択性ＣＯＸ−２阻害薬たとえばセレコキシブの治療的に有効な持続
放出送達を提供できる。本発明によればまた、セレコキシブの低い圧縮性ならび
にその他の物理学的および化学的性質に伴う問題も克服された。本発明の好まし
い持続放出性セレコキシブ製剤は生物学的利用性の改善、化学的安定性、物理学
的安定性、溶出プロフィル、安全性および／または薬物動態学的、化学的、生物
学的および／または物理学的性質の改善を有することが見出された。

【００２４】 本発明は医薬組成物、それに基づく単位投与量形態ならびに製造および使用の
両方法を含む。本発明の他の特徴は、その一部は前述の通りであり、その一部は
以下に指摘する。

【００２５】 図面の簡単な説明 図１はセレコキシブがＨＰＭＣマトリックス中に分配された８種の製剤Ｍ４〜
Ｍ１１のインビトロ溶出プロフィルを示す。各製剤の組成は本明細書の表３に示
す。 図２はセレコキシブがＨＰＭＣマトリックス中に分配された８種の製剤Ｍ１２
〜Ｍ２１のインビトロ溶出プロフィルを示す。各製剤の組成は本明細書の表４に
示す。 図３はポリマーコーティングを有するビーズ中にセレコキシブが存在する８種
の製剤Ｓ１〜Ｍ８のインビトロ溶出プロフィルを示す。各製剤の組成は本明細書
の表７に示す。 図４はセレコキシブがＨＰＭＣマトリックス中に分配された４種の製剤Ｑ５〜
Ｑ８のインビトロ溶出プロフィルを示す。各製剤の組成は本明細書の表９に示す
。 図５はセレコキシブがＨＰＭＣマトリックス中に分配された８種の製剤Ｑ１１
〜Ｑ１６のインビトロ溶出プロフィルを示す。各製剤の組成は、本明細書の表１
０に示す。 図６はセレコキシブがＨＰＭＣマトリックス中に分配された３種の製剤Ｍ１２
，Ｍ１３およびＭ１７、ならびにセレコキシブがポリマーコーティングを有する
ビーズ中に存在する製剤Ｓ４のインビトロにおける薬物動態学的パラメーターを
即時放出錠剤製剤と比較して示す。これらの製剤の組成は本明細書の表４および
表７に示す。 図７はセレコキシブがＨＰＭＣマトリックス中に分配された３種の製剤Ｑ１７
，Ｑ１８およびＱ２０のインビトロにおける薬物動態学的パラメーターを示す。
これらの製剤の組成は本明細書の表11に示す。

【００２６】 発明の詳細な説明 本発明が有用である選択性ＣＯＸ−２阻害薬は、治療的に有用な程度にＣＯＸ
−２を阻害するが、通常非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）より著しく低いシク
ロオキシゲナーゼ−１（COX-1）の阻害を生じる有用な薬物である。

【００２７】 本発明は、水溶性の低い選択性ＣＯＸ−２阻害薬、とくに２５℃における蒸留
水に対する溶解度が約１０ｇ／Ｌ未満、好ましくは約１ｇ／Ｌ未満、最も好まし
くは約０．１ｇ／Ｌ未満の選択性ＣＯＸ−２阻害薬に適用される。

【００２８】 水に対する溶解性が貧弱な選択性ＣＯＸ−２阻害薬は本技術分野において周知
の任意の薬物、たとえば、以下に限定されるものではないが、たとえば以下に掲
げる特許および刊行物開示された化合物を包含する。これらはそれぞれ引用によ
り本明細書に導入される。

【００２９】 米国特許 5,344,991（Reitz & Li） 米国特許 5,380,738（Normanら） 米国特許 5,393,790（Reitzら） 米国特許 5,401,765（Lee） 米国特許 5,418,254（Huang & Reitz） 米国特許 5,420,343（Koszyk & Weier） 米国特許 5,434,178（Talley & Roger） 米国特許 5,436,265（Blackら） 上記特許に引用された米国特許 5,466,823 米国特許 5,474,995（Ducharmeら） 米国特許 5,475,018（Lee & Bertenshaw） 米国特許 5,486,534（Leeら） 米国特許 5,510,368（Lauら） 米国特許 5,521,213（Prasitら） 米国特許 5,536,752（Ducharmeら） 米国特許 5,543,297（Cromlishら） 米国特許 5,547,975（Talleyら） 米国特許 5,550,142（Ducharmeら） 米国特許 5,552,422（Gauthierら） 米国特許 5,585,504（Deamondら） 米国特許 5,593,992（Adamsら） 米国特許 5,596,008（Lee） 米国特許 5,604,253（Lauら） 米国特許 5,604,260（Guay & Li） 米国特許 5,616,458（Lipskyら） 米国特許 5,616,601（Khannaら） 米国特許 5,620,999（Weierら） 上記特許に引用された米国特許 5,633,272 米国特許 5,639,780（Lauら） 米国特許 5,643,933（Talleyら） 米国特許 5,658,903（Adamsら） 米国特許 5,668,161（Talleyら） 米国特許 5,670,510（Huang & Reitz） 米国特許 5,677,318（Lau） 米国特許 5,681,842（Dellaria & Gane） 米国特許 5,686,470（Weierら） 米国特許 5,696,143（Talleyら） 米国特許 5,710,140（Ducharmeら） 米国特許 5,716,995（Adamsら） 米国特許 5,739,166（Reitzら） 米国特許 5,741,798（Lazerら） 米国特許 5,756,499（Adamsら） 米国特許 5,756,529（Isakson & Talley） 米国特許 5,776,967（Kreftら） 米国特許 5,783,597（Beers & Wachter） 米国特許 5,789,413（Blackら） 米国特許 5,817,700（Dubeら） 米国特許 5,830,911（Failliら） 米国特許 5,849,943（Atkinson & Wang） 米国特許 5,859,036（Sartori & Teulon） 米国特許 5,861,419（Dubeら） 米国特許 5,866,596（Sarton & Teulon） 米国特許 5,869,524（Failli） 米国特許 5,869,660（Adamsら） 米国特許 5,883,267（Rossenら） 米国特許 5,892,053（Zhaiら） 米国特許 5,922,742（Blackら） 米国特許 5,929,076（Adams & Garigipati） 米国特許 5,932,598（Talleyら） 米国特許 5,935,990（Khannaら） 米国特許 5,945,539（Harutaら） 米国特許 5,958,978（Yamazakiら） 米国特許 5,968,958（Guayら） 米国特許 5,972,950（Nicolai & Teulon） 米国特許 5,973,191（Marnett & Kalgutkar） 米国特許 5,981,576（Belleyら） 米国特許 5,994,381（Harutaら） 米国特許 6,002,014（Harutaら） 米国特許 6,004,960（Liら） 米国特許 6,005,000（Hopperら） 米国特許 6,020,343（Belleyら） 米国特許 6,020,347（DeLaszlo & Hagmann） 米国特許 6,034,256（Carterら） 米国特許 6,040,319（Corleyら） 米国特許 6,040,450（Daviesら） 米国特許 6,046,208（Adamsら） 米国特許 6,046,217（Friesenら） 米国特許 6,057,319（Blackら） 米国特許 6,063,804（De Nanteuilら） 米国特許 6,063,807（Chabrier de Lassauniere & Broquet） 米国特許 6,071,954（LeBlancら） 米国特許 6,077,868（Cookら） 米国特許 6,077,869（Sui & Wachter） 米国特許 6,083,969（Ferroら） 米国特許 6,096,753（Spohrら） 米国特許 6,133,292（Wangら） 国際特許公開 WO94/15932 国際特許公開 WO96/19469 国際特許公開 WO96/26921 国際特許公開 WO96/31509 国際特許公開 WO96/36623 国際特許公開 WO96/38418 国際特許公開 WO97/03953 国際特許公開 WO97/10840 国際特許公開 WO97/13755 国際特許公開 WO97/13767 国際特許公開 WO97/25048 国際特許公開 WO97/30030 国際特許公開 WO97/34882 国際特許公開 WO97/46524 国際特許公開 WO98/04527 国際特許公開 WO98/06708 国際特許公開 WO98/07425 国際特許公開 WO98/17292 国際特許公開 WO98/21195 国際特許公開 WO98/22457 国際特許公開 WO98/32732 国際特許公開 WO98/41516 国際特許公開 WO98/43966 国際特許公開 WO98/45294 国際特許公開 WO98/47871 国際特許公開 WO99/01130 国際特許公開 WO99/01131 国際特許公開 WO99/01452 国際特許公開 WO99/01455 国際特許公開 WO99/10331 国際特許公開 WO99/10332 国際特許公開 WO99/11605 国際特許公開 WO99/12930 国際特許公開 WO99/14195 国際特許公開 WO99/14205 国際特許公開 WO99/15505 国際特許公開 WO99/23087 国際特許公開 WO99/24404 国際特許公開 WO99/25695 国際特許公開 WO99/35130 国際特許公開 WO99/61016 国際特許公開 WO99/61436 国際特許公開 WO99/62884 国際特許公開 WO99/64415 国際特許公開 WO00/01380 国際特許公開 WO00/08024 国際特許公開 WO00/10993 国際特許公開 WO00/13684 国際特許公開 WO00/18741 国際特許公開 WO00/18753 国際特許公開 WO00/23426 国際特許公開 WO00/24719 国際特許公開 WO00/26216 国際特許公開 WO00/31072 国際特許公開 WO00/40087 国際特許公開 WO00/56348 欧州特許 0 799 823 欧州特許 0 846 689 欧州特許 0 863 134 欧州特許 0 985 666

【００３０】 本発明の組成物には、とくに式 ［式中、Ｒ³はメチルまたはアミノ基であり、Ｒ⁴は水素またはＣ_1-4アルキルも
しくはアルコキシ基であり、ＸはＮまたはＣＲ⁵（Ｒ⁵は水素またはハロゲンであ
る）であり、ＹおよびＺは独立に炭素または窒素原子であり、隣接する原子とと
もに５または６員の環を形成し、この場合環は１または２以上の位置でオキソ、
ハロ、メチルまたはハロメチル基で置換されていてもよい］を有する化合物がと
くに有用である。このような５または６員の環は、好ましくは一つの位置だけで
置換されたシクロペンタノン、フラノン、メチルピラゾール、イソキサゾールお
よびピリジン環である。

【００３１】 本発明の組成物は、たとえばセレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、
ロフェコキシブ、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（
２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、２−（３，５−ジフルオロフェニル）
−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン
および（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−カルボン酸に適当であり、さらにセレコキシブおよびバルデコ
キシブにとくに好ましく、セレコキシブに最も好ましい。

【００３２】 本発明は、水溶性の低い選択性ＣＯＸ−２阻害薬を含む経口投与に適当な持続
放出性医薬組成物および剤形を提供する。本明細書においては、とくにセレコキ
シブおよびバルデコキシブを参照しながら本発明を例示するが、水溶性の低い他
の選択性ＣＯＸ−２阻害薬も所望により、ここに記載する組成物中のセレコキシ
ブまたはバルデコキシブの全部または一部を置換できることを理解すべきである
。

【００３３】 本発明の組成物は、経口的に送達可能な１または２以上の用量単位を含む。各
用量単位は選択性ＣＯＸ−２阻害薬たとえばセレコキシブの治療的有効量好まし
くは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ，さらに好ましくは約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ
を含む。

【００３４】 選択性ＣＯＸ−２阻害薬の対象に対する治療的有効量はとくに対象の体重に依
存することを理解すべきである。薬物がセレコキシブであり、対象が子供または
小動物（たとえば、イヌ）の場合、たとえばセレコキシブの量は比較的低く、好
ましい範囲、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇによって治療有効性に一致する血清濃
度が提供されるようである。対象が成人または大動物（たとえば、ウマ）の場合
、セレコキシブのこのような血清濃度の達成には比較的大用量のセレコキシブを
含有する用量単位が要求されるようである。成人においては、本発明の組成物中
における用量単位あたりのセレコキシブの治療的有効量は約５０ｍｇ〜約４００
ｍｇである。用量単位あたりのセレコキシブのとくに好ましい量は１００ｍｇ〜
約２００ｍｇ、たとえば１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。

【００３５】 他の選択性ＣＯＸ−２阻害薬では、用量単位あたりの薬物の量はこのような薬
物の治療的有効量として既知の範囲とすることができる。好ましくは、単位用量
あたりの量は、直前に指示した用量範囲のセレコキシブと治療的同等性を提供す
る範囲である。

【００３６】 本発明のセレコキシブ組成物は選択性ＣＯＸ−２阻害医薬として改良されたパ
ーフォーマンスを示す。とくに、これらの組成物は対象に長時間のＣＯＸ−２の
阻害を提供するのに十分な投与量および放出速度で提供され、したがって、延長
された期間、通常２４時間までの所望の治療的利益を付与するが、セレコキシブ
の安全なクリアランス時間は維持される。薬物が体内から除去される３つの主要
な機構には肝臓による代謝、腎排泄および薬物の胆汁中への消失ついで排泄があ
る。ここで使用される「クリアランス時間」の句は、薬物が生体から排除される
全クリアランス過程に要する時間を意味する。

【００３７】 本発明の持続放出型セレコキシブ組成物の経口投与は、以前に開示されたセレ
コキシブ組成物の等用量を経口投与した場合に比べて、初期の血漿セレコキシブ
濃度の低下を生じる。より一般的にいえば、本発明の持続放出型組成物は、投与
に続く初期の時点で過剰なまたは不必要な高い血漿薬物濃度を提供することなく
、薬物濃度の治療的閾値を達成する。しかしながら、与えられた薬物に伴う特定
の治療的閾値は、個々の対象および使用された薬物に対する治療的指示に依存す
る。たとえば、血漿中のセレコキシブ濃度の閾値は約５０ｎｇ／ｍＬ〜約２００
ｎｇ／ｍＬ，たとえば約１００ｎｇ／ｍＬである。

【００３８】 本発明の方法および組成物に使用されるセレコキシブは、それ自体既知の方法
たとえば、米国特許５，４６６，８２３（Talleyら）または米国特許５，８９２
，０５３（Zhi & Newaz）に記載された方法によって製造することができる。こ
れらはいずれも引用により本明細書に導入される。他の選択性ＣＯＸ−２阻害薬
は、それ自体既知の方法たとえば、このような薬物が開示された特許および刊行
物に、たとえばバルデコキシブの場合は上に引用したの米国特許５，６３３，２
７２，ロフェコキシブの場合は上に引用した米国特許５，４７４，９９５の方法
により製造することができる。

【００３９】 本発明のセレコキシブ組成物は、１日投与量約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのセ
レコキシブを含む。好ましくは、このような組成物は１日投与量約５０ｍｇ〜約
８００ｍｇ，さらに好ましくは約７５ｍｇ〜約４００ｍｇ，なおさらに好ましく
は約１００ｍｇ〜約２００ｍｇを含む。

【００４０】 本発明の組成物は、好ましくは個別の固体単位用量製品たとえばカプセルまた
は錠剤の形態である。好ましくは、単一のこのような製品または小さな複数個（
約１０まで、さらに好ましくは約４以下）のこのような製品が１日用量の提供に
十分である。したがって、本発明の実施態様は１または２以上の個別の経口的に
送達可能な単位用量製品、たとえばそれぞれセレコキシブを含むカプセルまたは
錠剤からなる上述の組成物である。 このような単位用量製品は通常、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇのセレコキシブ、
たとえば１０，２０，３７．５，５０，７５，１００，１２５，１５０，１７５
，２００，２５０，３００，３５０または４００ｍｇ用量のセレコキシブを含有
する。好ましい製品は、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇ，さらに好ましくは約５０ｍ
ｇ〜約２００ｍｇのセレコキシブを含有する錠剤またはカプセルである。とくに
単位剤形は特定の１日用量を達成するために使用される所望の投与頻度を与える
ように選択することができる。

【００４１】 本発明の組成物は、好ましくは約１％〜約９５％，さらに好ましくは約１０％
〜約９０％，さらに好ましくは約２５％〜約８５％，なおさらに好ましくは約３
０％〜約８０重量％の選択性ＣＯＸ−２阻害薬を単独で、または１または２種以
上の賦形剤との緊密な混合物で含有する。

【００４２】 本発明の組成物はＣＯＸ−２によって仲介されるきわめて広範囲の障害の処置
および予防、たとえばそれらに限定されるものではないが、炎症、疼痛および／
または発熱を特徴とする障害の処置および予防に有用である。このような組成物
は、とくに抗炎症薬として関節炎の処置に有用であり、ＣＯＸ−１よりＣＯＸ−
２に対する選択性を欠く慣用の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の組成物より
も副作用の有害性が有意に低いという付加的な利益がある。とくに、本発明の組
成物は、慣用のＮＳＡＩＤ組成物に比較して胃腸管毒性および胃腸管刺激たとえ
ば上部胃腸管潰瘍および出血の可能性を低下させ、腎副作用たとえば水分貯留お
よび高血圧症の増悪を招く腎機能の低下、血小板機能の阻害を含む出血時間に対
する低下作用、およびアスピリン感受性喘息患者における喘息発作の誘発能低下
の可能性がある。したがって、本発明の組成物は、ＮＳＡＩＤが禁忌である場合
の慣用のＮＳＡＩＤに対する代替として、たとえば消化性潰瘍、胃炎、限局性腸
炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎または胃腸損傷の再発性経歴がある患者；胃腸管出血
；凝血障害たとえば貧血たとえば低トロンビン血症、血友病または他の出血性異
常；腎疾患；または手術前の患者もしくは抗凝固剤を服用している患者にとくに
有用である。

【００４３】 意図される組成物は様々な関節障害、それらに限定されるものではないがたと
えば慢性関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性ルー
プスエリテマトーデスおよび若年性関節炎の処置に有用である。

【００４４】 このような組成物は、喘息、気管支炎、月経性けいれん、満期前分娩、腱炎、
滑液包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染、ＨＩＶ−誘導アポ
トーシスを包含するアポトーシス、腰痛症、肝炎を含む肝疾患、皮膚関連症状た
とえば乾癬、湿疹、座瘡、火傷、皮膚炎および日焼けを含む紫外線照射障害、手
術後炎症たとえば白内障手術または屈折手術のような眼手術後の炎症の処置に有
用である。

【００４５】 このような組成物は、胃腸管状態たとえば非特異性炎症性腸疾患、クローン病
、胃炎、過敏性結腸症候群および潰瘍性結腸炎の処置に有用である。 かかる組成物は、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホ
ジキン病、硬皮病、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症も含めて神経筋接合
部疾病、多発性硬化症も含めて白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群
、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳浮腫も含めて外
傷後に起こる腫腸、心筋虚血などのような疾患における炎症を治療するのに有効
である。

【００４６】 このような組成物は、眼疾患たとえば網膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、
眼光線怖症、および眼組織に対する急性傷害の処置に有用である。

【００４７】 このような組成物は、たとえばウイルス感染および膵嚢胞性線維症に関連する
肺の炎症、ならびに骨粗鬆症に伴う骨再吸収の処置に有用である。

【００４８】 このような組成物は、ある種の中枢神経系障害、たとえばアルツハイマー病、
神経変性、ならびに卒中、虚血および外傷による中枢神経障害を包含する皮質性
痴呆の処置に有用である。この関連での「処置」の語には、アルツハイマー病、
血管性痴呆、多重梗塞による痴呆、初老期痴呆、アルコール性痴呆および老人性
痴呆を含む痴呆の部分的または全体的阻害を包含する。

【００４９】 このような組成物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンシ
ョック症候群および肝疾患の処置に有用である。

【００５０】 このような組成物は、痛み、それらに限定されるものではないが、術後疼痛、
歯痛、筋肉痛、および癌により生じる疼痛の処置に有用である。たとえば、この
ような組成物は、様々な状態における痛み、発熱および炎症、たとえばリウマチ
熱、インフルエンザおよび他のウイルス感染、普通の感冒、低腰部および頸部痛
、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫および挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎たと
えば慢性関節リウマチ、変性関節疾患（変形性関節炎）、痛風および関節硬直性
脊椎炎、滑膜包炎、火傷、ならびに術後および歯科処置後の外傷の緩和に有用で
ある。

【００５１】 このような組成物は、炎症関連心脈管系疾患、たとえば血管性疾患、冠動脈疾
患、動脈瘤、血管拒絶、アテローム性動脈硬化症、冠動脈輸送性アテローム性動
脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、閉栓症、卒中、静脈血栓症
を含む血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠動脈プラーク炎症、クラミジア誘
発炎症を含む細菌誘発炎症、ウイルス誘発炎症、および冠状動脈バイパス手術を
含む血管移植に伴う術後炎症、血管形成術、ステント留置、動脈内膜切除術、ま
たは動脈、静脈もしくは毛細管の関与する他の侵襲性操作を含む再血管形成の処
置および予防に有用である。

【００５２】 このような組成物は、対象における新血管形成に関連する疾患、たとえば腫瘍
の新血管形成の処置に有用である。このような組成物は転移を含めて新生物、眼
科学的状態たとえば角膜片移植の拒絶、眼の新血管形成、網膜の新血管形成たと
えば傷害または感染後の新血管形成、糖尿病性網膜症、角膜斑変性、水晶体後方
の線維増殖症および血管新生緑内障；胃潰瘍のような潰瘍性疾患；病的であるが
悪性ではない状態、たとえば乳児の血管腫、鼻咽頭および骨の無血管性壊死の血
管線維腫を含む血管腫；ならびに女性の生殖系の障害たとえば子宮内膜症の処置
に有用である。

【００５３】 このような組成物は、良性および悪性の腫瘍および新生物、たとえば癌たとえ
ば結腸直腸癌、脳腫瘍、骨腫瘍、上皮細胞由来の新生物（上皮癌）たとえば基底
細胞癌、腺癌、胃腸管の癌たとえば唇部癌、口内癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結
腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌たとえ
ば鱗状細胞および基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、および生体全体の上皮細胞
に影響する他の既知癌の処置および予防に有用である。本発明の組成物がとくに
有用であると思われる新生物は、胃腸管の癌、バレット食道癌、肝臓癌、膀胱癌
、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌および皮膚癌である。この
ような組成物は、放射線療法で生じる線維症の処置にも使用することができる。
このような組成物は家族性腺腫様ポリープ（ＦＡＰ）を含む腺腫様ポリープを有
する対象の処置に使用することができる。さらに、このような組成物はＦＡＰの
危険がある患者におけるポリープの形成の防止に使用することができる。

【００５４】 このような組成物は、収縮性プロスタノイドの合成を阻害することにより、プ
ロスタノイド誘発性平滑筋の収縮を阻害し、したがって、月経困難症、満期前分
娩、喘息および好酸球関連疾患の処置に有用である。それらはまた、とくに閉経
期後の女性における骨喪失の低下（すなわち、骨粗鬆症の処置）、および緑内障
の処置に有用である。

【００５５】 本発明の好ましい使用は、慢性関節リウマチおよび変形性関節炎の処置、痛み
の管理一般（とくに、口内術後痛、一般術後痛、形成外科術後痛および急性フレ
ア痛）、アルツハイマー病の処置、および結腸癌の化学的予防的がある。

【００５６】 慢性関節リウマチまたは変形性関節炎の処置には、本発明の組成物は約５０ｍ
ｇ〜約１０００ｍｇ，好ましくは約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ，さらに好ましく
は約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ，なおさらに好ましくは約１７５ｍｇ〜約４００
ｍｇ，たとえば約２００ｍｇの１日投与量のセレコキシブを提供するために用い
られる。セレコキシブの１日用量、約０．７〜約１３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は約１．３〜約８ｍｇ／ｋｇ体重，さらに好ましくは約２〜約６．７ｍｇ／ｋｇ
体重、なおさらに好ましくは約２．３〜約５．３ｍｇ／ｋｇ，たとえば約２．７
ｍｇ／ｋｇが本発明の組成物を投与する場合、一般に適当である。１日用量は１
日に１〜約４回で、好ましくは１日に１または２回で投与される。

【００５７】 アルツハイマー病または癌の処置には、本発明の組成物は約５０ｍｇ〜１００
０ｍｇ，好ましくは約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ，さらに好ましくは約１５０ｍ
ｇ〜約６００ｍｇ，なおさらに好ましくは約１７５ｍｇ〜約４００ｍｇ，たとえ
ば約４００ｍｇの１日投与量のセレコキシブを提要するために使用される。セレ
コキシブの１日用量、約０．７〜約１３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１．３〜
約１０．７ｍｇ／ｋｇ体重，さらに好ましくは約２〜約８ｍｇ／ｋｇ体重、なお
さらに好ましくは約２．３〜約５．３ｍｇ／ｋｇ，たとえば約５．３ｍｇ／ｋｇ
が本発明の組成物を投与する場合、一般に適当である。１日用量は１日に１〜約
４回で、好ましくは１日に１または２回で投与される。

【００５８】 痛みの管理には、本発明の組成物は約５０ｍｇ〜１０００ｍｇ，好ましくは約
１００ｍｇ〜約６００ｍｇ，さらに好ましくは約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ，な
おさらに好ましくは、約１７５ｍｇ〜約４００ｍｇ，たとえば約２００ｍｇの１
日投与量のセレコキシブを提要するために使用される。セレコキシブの１日用量
、約０．７〜約１３ｍｇ／ｋｇ体重，好ましくは約１．３〜約８ｍｇ／ｋｇ体重
、より好ましくは約２〜約６．７ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約２．３〜
約５．３ｍｇ／ｋｇ体重、たとえば約２．７ｍｇ／ｋｇ体重が本発明の組成物を
投与する場合、一般に適当である。１日用量は１日に１〜約４回で投与される。
１個の５０ｍｇの単位用量を１日４回、１個の１００ｍｇの単位用量または２個
の５０ｍｇの用量単位を１日２回、または１個の２００ｍｇの単位用量または２
個の１００ｍｇの用量単位または４個の５０ｍｇの用量単位を１日１回が好まし
い。

【００５９】 セレコキシブ以外の選択性ＣＯＸ−２阻害薬の場合、適当な用量は上に引用し
た特許文献を参考にして選択することができる。

【００６０】 一般に、本発明のセレコキシブ組成物は、投与後約２４時間にわたって患者に
少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬのセレコキシブの平均血清濃度を与えるのに適当
な用量で投与するのが好ましい。

【００６１】 本発明の意図された組成物は、投与後約１２〜約２４時間の間隔にわたって、
選択性ＣＯＸ−２阻害薬としての治療効果を提供する。好ましい組成物はこのよ
うな効果を約２４時間にわたり提供し、したがって、１日１回の経口投与が可能
になる。

【００６２】 ヒトの処置に有用であるほかに、本発明の組成物は愛玩動物、外来動物、農耕
用動物等、とくに哺乳動物の獣医学的処置にも有用である。さらに特定すれば、
本発明の組成物は、ウマ、イヌおよびネコにおける選択性ＣＯＸ−２仲介疾患の
処置に有用である。

【００６３】 本発明はさらにＣＯＸ−２阻害薬による処置が指示される状態または障害の治
療的処置方法を意図するものである。この方法は本発明の組成物を、それを必要
とする対象に経口投与することからなる。その状態または障害の予防、その除去
またはその緩解のための投与基準は、１日１回投与または１日２回投与によるの
が好ましいが、様々な因子により修飾することもできる。これらには、対象の種
類、年齢、体重、性別、食餌および医学的状態ならびに障害の性質および重症度
が包含される。すなわち、現実に採用される投与基準は広範に変動し、したがっ
て、上に掲げた好ましい投与基準から逸脱することもある。

【００６４】 初期の処置は上に指示したように用量基準に従って開始される。処置は一般に
、状態または障害が抑制または消失するまで、何週も、何月も、または何年にも
わたり必要な限り継続される。本発明の組成物の処置を受けている対象は、治療
の効果を決定するために本技術分野で周知の任意の方法により、定常的にモニタ
ーすることができる。このようなモニターからのデータの継続的な分析により至
適有効量が常に投与されるように、また処置の持続が決定できるように、治療時
の処置基準を適宜変更することが可能になる。この方法で、処置基準および投与
スケジュールを治療の経過にわたって合理的に修飾し、満足できる効果を発揮す
る組成物の最低量の投与、および状態または障害を成功裡に処置するのに必要な
期間だけ投与の継続が実現できる。

【００６５】 本発明の組成物はオピオイドおよび麻薬性鎮痛薬を含む他の鎮痛薬と組み合わ
せて使用することができる。μ受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト
、非麻薬性（非耽溺性）鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン調節剤
、カンナビノイド誘導体、サブスタンスＰアンタゴニスト、ノイロキニン−１受
容体アンタゴニストおよびナトリウムチャンネル遮断剤等が包含される。好まし
い組み合わせ療法は、本発明の組成物と、アセクロフェニック、アセメタシン、
ε−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、ア
セトアニリド、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｓ−アデノシルメチオニン
、アクロフェナック、アルフェンタニール、アリルプロジン、アミノプロフェン
、アルファプロジン、アルミニウムビス（アセチルサルチレート）、アムフェナ
ック、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミ
ノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、アンモ
ニウムサリチレート、アンピロキシカム、アルントルメチングアシール、アニレ
リジン、アンチピリン、アンチピリンサリチレート、アントラフェニン、アパゾ
ン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズプペリロン、ベ
ンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベンジトラミド、α−ビ
サボロール、ブロムフェナック、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチ
ル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコローム、ブ
フェキサマック、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトファノー
ル、カルシウムクロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメ
タシン、シラマドール、クリダナック、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキ
シン、クロピラック、クローブ、コデイン、コデインメチルブロミド、コデイン
リン酸塩、コデイン硫酸塩、クロプロパミド、クロテタミド、デソモルフィン、
デキソキサドロールデキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジクロフ
ェナックナトリウム、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフルニサール、
ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルフィ
ン、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール、ジメ
フェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパ
ノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、
エンフェナム酸、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサレート、エテンザミド
、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィ
ン、エトドラック、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビ
ナック、フェンブフェン、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェノプロフェン
、フェンタニール、フェンチアザック、フェプラジノール、フェプラゾン、フロ
クタフェニン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルオレソン、フルピ
ルチン、フルプロカゾン、フルビプロフェン、フォスフォサール、ゲンチス酸、
グラフェニン、グルカメタシン、グリコールサリチレート、グアイアズレン、ヒ
ドロコドン、ヒドロモルフィン、ヒドロキシペチジン、イブフェナック、イブプ
ロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリチレート、インドメタシン、イン
ドプロフェン、イソフェゾラック、イソラドール、イソメサドン、イソニキシン
、イソキセパック、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラッ
ク、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レボルファノール、ロフェンタニー
ル、ロナゾラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リジンアセチルサリチ
レート、マグネシウムアセチルサリチレート、メクロフェナム酸、メフェナム酸
、メペリジン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メサドン塩酸塩、メ
チアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラック、モラ
ゾン、モルフィン、モルフィン塩酸塩、モルフィン硫酸塩、モルフォリンサリチ
ル酸塩、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、１−ナフチルサリチレート、
ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフ
ルム酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレ
ボルファノール、ノルメサドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オルサラジン
、オピウム、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコド
ン、オキシモルフィン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラニリン、パ
ルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、
フェナゾシン、フェナゾピリジン塩酸塩、フェノコール、フェノペリジン、フェ
ノピラゾン、フェニルアセチルサリチレート、フェニルブタゾン、フェニルサリ
チレート、フェニラミドール、ピケチプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピ
ペリロン、ピプロフェン、ピラゾラック、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノ
プロフェン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモ
ール、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロチ
ジン酸、ラミフェナゾン、レミフェンタニール、リマゾリウムメチサルフェート
、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチ
ル硫酸、サルサルテ、サルベリン、シメトリド、サリチル酸ナトリウム、スフェ
ンタニール、スルファサラジン、スリンダック、スーパーオキシドジスムターゼ
、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダップ、テノキシカム
、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸
、チアラミド、チリジン、チノリジン、トルフェナム酸、トルメチン、トラマド
ール、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロ
フェンおよびゾメピラックが使用できる（The Merck Index, 12版, 1996, Thera
peutic Category and Biological Activity Indexには "Analgesic", "Anti-inf
lammatory" and "Antipyretic" の標題の表を参照）。

【００６６】 とくに好ましい組み合わせ療法は本発明の化合物とオピオイド化合物の使用か
らなる。さらに特定すれば、オピオイド化合物はコデイン、メペリジン、モルフ
ィンまたはそれらの誘導体である。

【００６７】 本発明のセレコキシブ組成物はまた、第二の選択性ＣＯＸ−２阻害薬、たとえ
ばバルデコキシブ、ロフェコキシブ等と組み合わせて投与することもできる。

【００６８】 セレコキシブと組み合わせて投与される化合物はセレコキシブとは別個に製剤
化してもよく、また本発明の組成物中に一緒に製剤化してもよい。セレコキシブ
を第二の薬物たとえばオピオイド薬物と一緒に製剤化する場合は、第二の薬物は
即時放出、急速開始、持続放出または二重放出型とすることができる。

【００６９】 本発明の組成物は、低水溶性の選択性ＣＯＸ−２阻害薬を、経口投与に適当な
１または２種以上の好ましくは非毒性の医薬的に許容される担体、賦形剤および
アジュバント（以下、集合的に「賦形剤」という）に配合する。賦形剤は組成物
の他の成分と適合性であるという意味で許容されると同時に、レシピエントに対
して有害であってはならない。本発明の組成物は、適当な賦形剤および意図され
る処置に有効な薬物の投与量を選択することにより、適当な投与経路での投与に
適合させる。したがって、使用される賦形剤は固体、半固体および／または液体
とすることができる。本発明の組成物は、成分の混合からなる製薬の分野におい
て周知の技術によって製造することができる。

【００７０】 本発明のセレコキシブ組成物はたとえば錠剤、丸剤、硬質もしくは軟質カプセ
ル、ロゼンジ、カシュー、分服できる粉末、顆粒、懸濁液、エリキシール、リキ
ッド、または経口投与に合理的に適用できる任意の他の形態とすることができる
。

【００７１】 バッカルまたは舌下投与に適当な組成物にはたとえば、味をつけたベースたと
えばスクロースならびにアラビアおよびトラガントゴム中に選択性ＣＯＸ−２阻
害薬を含有するロゼンジ、ならびに不活性ベースたとえばゼラチンおよびグリセ
リンまたはスクロースおよびアラビアゴム中に薬物を含むパスティルが包含され
る。

【００７２】 経口投与用の液体剤形には、医薬的に許容される懸濁液、シロップおよびエリ
キシールが包含される。この場合、本技術分野で一般に用いられる不活性希釈液
はたとえば水である。このような組成物にはまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤
ならびに甘味剤および賦香剤が添加される。

【００７３】 経口投与用の固体単位剤形は選択性ＣＯＸ−２阻害薬を１または２種以上の賦
形剤とともに含有し、錠剤またはカプセルとして製剤化するのが最も便利である
。

【００７４】 一般に、このような組成物は薬物を微粉化および／または液体賦形剤担体と、
均一かつ緊密に混合し、ついで必要に応じて、生成物をカプセルに封入するかま
たは成型する。たとえば、錠剤は薬物を１または２種以上の賦形剤とともに含有
する粉末または顆粒を圧縮または成型して製造することができる。圧縮錠は薬物
を所望により１または２種以上の結合剤（単数または複数）、滑沢剤（単数また
は複数）、不活性希釈剤（単数または複数）、湿潤剤（単数または複数）および
／または分散剤（単数または複数）と混合してなる粉末または顆粒のような流動
性の組成物を適当な機械で圧縮して製造することができる。成型錠は粉末化した
化合物を不活性液体希釈剤で湿潤し、適当な機械で成型して製造できる。

【００７５】 広範囲の賦形剤を使用できるが、本発明の組成物すべてに共通に使用できるク
ラスの賦形剤には、放出延長ポリマーとして定義した賦形剤がある、これは膨潤
性もしくは腐食性ポリマーとするか、または水性メジウム中に置いた場合多孔性
になる、コーティング中に水溶性ポリマーと混合するのに適したポリマーである
。本発明の組成物の持続放出性は、一部またはすべて、以下にさらに詳述するこ
のようなポリマーの存在によるものである。

【００７６】 重要なことは、すべての膨潤性または腐食性ポリマーが放出延長性をもつわけ
ではないことである。たとえば、低粘度（１００ｃＰ未満）のＨＰＭＣは、腫瘍
性の低い選択性ＣＯＸ−２阻害薬の放出を遅らせるには無効であることが見出さ
れた。通常の熟練者であれば、膨潤性もしくは腐食性ポリマーが本明細書に定義
した放出延長性を有するかどうか、すなわち、それを含有する製剤に持続放出性
を付与するかどうかを、本技術分野で既知の標準溶出試験によって容易に決定す
ることができる。標準溶出試験の非限定的な例は以下に掲げる特許および刊行物
に見出すことができる。これらはそれぞれ引用により本明細書に導入される。 上に引用した米国特許５，５３６，５０５ 上に引用した米国特許５，５２３，０９５ 国際特許公開ＷＯ９６／３８１７４ 国際特許公開ＷＯ９６／４１６１７ またＬｉｅｂｅｒｍａｎ（前出）参照。

【００７７】 本発明の持続放出型組成物では、薬物は、任意に結合剤の補助により大きな凝
塊に通常凝集させた固体粒子（「一次粒子」と呼ぶ）または顆粒もしくはビーズ
のような「二次粒子」として提供される。本明細書で「粒子サイズ」の語が用い
られた場合、この語は前後関係から異なるときを除いて、セレコキシブまたは他
の選択性ＣＯＸ−２阻害薬の一次粒子を意味する。本明細書においては、粒子サ
イズは与えられた参照直径よりも直径が小さい粒子の総重量の百分率で表される
。たとえば、薬物のバッチがＤ₉₀粒子サイズ６０μｍであれば、そのバッチの９
０％の粒子が直径６０μｍ未満である。本発明の組成物は広範囲の粒子サイズに
わたって有効であるが、水溶性の低い選択性ＣＯＸ−２阻害薬の生物学的利用性
は粒子サイズの低下によって改善されることが見出された。したがって、薬物の
Ｄ₉₀粒子サイズは好ましくは約２００μｍ未満、さらに好ましくは約１００μｍ
未満、なおさらに好ましくは約７５μｍ未満、なおさらに好ましくは４０μｍ未
満である。たとえば、セレコキシブのＤ₉₀粒子サイズを約６０μｍから３０μｍ
に低下させると、本発明組成物中のセレコキシブの生物学的利用性は実質的に改
善される。

【００７８】 本発明の固体単位用量組成物は、たとえば直接カプセル封入または直接圧縮に
よっても製造できるが、好ましくはカプセル封入または圧縮の前に湿潤した顆粒
とすることが好ましい。湿潤顆粒はとくに、粉砕した組成物の密度を高め、流動
性および圧縮性を改善し、カプセル封入または打錠のために配剤される組成物の
重量の測定を容易にする。顆粒化によって生じる二次粒子サイズ（すなわち、顆
粒サイズ）には狭い制限はなく、好ましくは平均顆粒サイズがその取扱いおよび
過程に便利であり、錠剤では医薬的に許容される錠剤を形成する直接圧縮可能な
混合物の形成を可能にすればよい。

【００７９】 顆粒の所望のタップおよびバルク密度は通常、約０．３ｇ／ｍＬ〜約１．０ｇ
／ｍＬである。

【００８０】 本発明によって製造された錠剤およびカプセルは、標準溶出試験で測定して標
準即時放出組成物の場合より、薬物の放出は初期には遅いが、長く続くという所
望のプロフィルを有する。たとえば、本発明の組成物から放出される薬物の量は
、このような試験の開始後２時間では、標準組成物からの放出よりも有意に少な
い。本発明の組成物からの放出は少なくとも約８時間、好ましい組成物の場合に
は少なくとも約１８時間継続するが、標準組成物からの放出は通常、有意に短い
時間内に完了する。

【００８１】 溶出メジウムないに入れてから最初の１時間における含有薬物の実質的な放出
が５０％未満である溶出プロフィルを有する組成物は、持続放出性組成物とみな
すことができる。理想的には、持続放出性組成物は溶出メジウムに入れてから１
時間で薬物の約５０％未満が実質的に放出され、溶出メジウム中にいれてから２
４時間で少なくとも９０％が放出される。これに反し、即時放出組成物では通常
、溶出メジウムに入れてから最初の１時間で含有する薬物の少なくとも５０％が
放出される。本発明の一実施態様におけるセレコキシブ錠またはカプセルは２時
間で約５％〜約３５％の溶出、８時間で約１０％〜約９０％の溶出、２４時間で
少なくとも約９０％の溶出を示す。本発明の好ましいセレコキシブ錠およびカプ
セルは、２時間で約５％〜約２５％の溶出、８時間で約１０％〜約８０％の溶出
、２４時間で少なくとも約９０％の溶出を示す。さらに好ましいセレコキシブ錠
およびカプセルは、２時間で約５％〜約１５の溶出、８時間で約２０％〜約４０
の溶出、２４時間で実質的に完全な溶出を示す。

【００８２】 錠剤を製造するには、錠剤の均一なバッチを作成するのに十分な量の完全な混
合物を、慣用の製造規模の打錠機、たとえばCarverプレスを用い、正常な圧縮圧
（たとえば約１ｋＰ〜約１５ｋＰ）で打錠に付す。取扱い、製造、保存および摂
取に関して便利な任意の錠剤硬度が採用される。１００ｍｇ錠の場合、硬度は好
ましくは少なくとも約４ｋＰ，さらに好ましくは少なくとも約５ｋＰ，なおさら
に好ましくは少なくとも約６ｋＰである。２００ｍｇ錠の場合、硬度は好ましく
は少なくとも約７ｋＰ，さらに好ましくは少なくとも約９ｋＰ，なおさらに好ま
しくは少なくとも約１１ｋＰである。１０００ｍｇ錠の場合、硬度は好ましくは
少なくとも約１０ｋＰ，さらに好ましくは少なくとも約１２ｋＰ，なおさらに好
ましくは少なくとも約１４ｋＰである。しかしながら、混合物は胃液に曝された
とき、水和を達成するのが困難なほどに圧縮すべきではない。

【００８３】 錠剤のもろさは標準試験において、好ましくは約１．０％以下、さらに好まし
くは０．８％以下、なおさらに好ましくは約０．５％以下である。

【００８４】 上述のように、本発明の実施態様における組成物は、治療的にまたは予防的に
有効量の選択性ＣＯＸ−２阻害薬と放出延長ポリマーからなる。好ましい組成物
ではさらに、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、滑沢剤および抗付着剤
からなる群より選択される１または２種以上の医薬的に許容される賦形剤からな
る。さらに好ましくは、このような組成物はマトリックス組成物、とくにマトリ
ックス錠、またはコーティングビーズ組成物、とくにコーティングビーズカプセ
ルの形態である。

【００８５】 賦形剤の選択および組み合わせにより組成物は他の性質中とくに、効力、生物
学的利用性、クリアランス時間、安定性、薬物および賦形剤の適合性、安全性、
溶出プロフィル、崩壊プロフィルおよび／または他の薬物動態学的、化学的およ
び／または物理学的性質に関するパーフォーマンスが改善される。組成物が錠剤
に製剤化される場合は、とくに溶出プロフィル、硬度、粉砕力および／またはも
ろさに改善を示す。

【００８６】 本発明の組成物は任意に、賦形剤として１または２種以上の医薬的に許容され
る希釈剤を包含する。適当な希釈剤の例には、無水乳糖および乳糖一水和物を含
む乳糖；直接圧縮可能なデンプンおよび水解デンプン（たとえば、Celutab（登
録商標およびEmdex（登録商標））を含むデンプン；マンニトール；ソルビトー
ル；キシリトール；デキストロース（たとえば、Cerelose（登録商標）２０００
）およびデキストロース一水和物；二塩基性リン酸カルシウム二水和物；スクロ
ースベースの希釈剤；菓子用砂糖；一塩基性リン酸カルシウム一水和物；硫酸カ
ルシウム二水和物；顆粒状乳酸カルシウム三水和物；デキストレート；イノシト
ール；水解穀粒；アミロース；微結晶セルロース、食用α−および無定形セルロ
ース（たとえば、Rexcel，登録商標）および粉末セルロースを含むセルロース；
炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドン等が包含され
る。このような希釈剤が存在する場合には、組成物の総重量の約５％〜約９９％
、好ましくは約１０％〜約８５％、さらに好ましくは約２０％〜約８０％量を構
成する。好ましく選択された希釈剤（単数または複数）は適当な流動性、また錠
剤が所望の場合には適当な圧縮性を示す。

【００８７】 乳糖および微結晶セルロースは、単独でまたは組み合わせて好ましい希釈剤で
ある。両希釈剤はセレコキシブと化学的に適合性を示す。顆粒外微結晶セルロー
ス（すなわち、湿潤顆粒化組成物に乾燥工程後に添加した微結晶セルロース）は
硬度（錠剤の場合）および／または崩壊時間の改良に使用できる。乳糖とくに乳
糖一水和物は好ましい。乳糖は通常、セレコキシブの適当な放出速度、安定性、
圧縮前の流動性および／または比較的に低い希釈剤の経費での乾燥性を有する組
成物を与える。顆粒化時（湿式顆粒を採用した場合）の密度を高めるのを補助す
る高密度の基質を提供し、したがって、配合流動性を改善する。

【００８８】 本発明の組成物は、とくに錠剤製剤の場合の賦形剤として医薬的に許容される
崩壊剤を任意に包含する。適当な崩壊剤には単独でまたは組み合わせで用いられ
るデンプン、たとえばデンプングリコール酸ナトリウム（たとえば、Explotab（
登録商標），Pen West）およびプレゼラチン化トーモロコシデンプン（たとえば
、National（登録商標）1551,National（登録商標）１５５０およびColorcon（
登録商標）1550）、クレー（たとえば、Veegum（登録商標）ＨＶ）、精製セルロ
ース、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよ
びカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（た
とえばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標），ＦＭＣ）、アルギン酸、クロスポビド
ン、ならびにゴムたとえばアガール、グアール、イナゴ豆、カラヤ、ペクチンお
よびトラガントゴムがある。

【００８９】 崩壊剤は組成物の製造時に適当な工程で、とくに顆粒化の前または圧縮に先立
って滑沢工程で添加される。このような崩壊剤を加える場合は、組成物の総重量
の約０．２％〜約３０％、好ましくは約０．２％〜約１０％、さらに好ましくは
約０．２％〜約５％量を構成させる。

【００９０】 クロスカルメロースナトリウムは、錠剤またはカプセル崩壊に好ましい崩壊剤
であり、添加する場合には組成物の総重量の約０．２％〜約１０％、さらに好ま
しくは約０．２％〜約７％、なおさらに好ましくは約０．２％〜約５％量を構成
させる。クロスカルメロースナトリウムは本発明の造粒組成物に優れた粒内崩壊
能力を付与する。

【００９１】 本発明の組成物はとくに錠剤製剤の場合、賦形剤として１または２種以上の医
薬的に許容される結合剤および付着剤からなる。このような結合剤および付着剤
は錠剤化される粉末に十分な相互接着力を付与し、通常のプロセッシング操作た
とえばサイジング、滑沢化、圧縮および包装を可能にするが、なお錠剤の崩壊お
よび摂取時に吸収される組成物の製造を可能にする。適当な結合剤および付着剤
には、単独でまたは組み合わせで使用されるアラビアゴム、トラガントゴム、ス
クロース、ゼラチン、グルコース、デンプンたとえばそれらに限定されるもので
はないが、プレゼラチン化デンプン（たとえば、National（登録商標）1551およ
びNational（登録商標）1550；セルロースたとえばそれらに限定されるものでは
ないが、メチルセルロースおよびカルメロースナトリウム（たとえばTylose（登
録商標））；アルギン酸およびアルギン酸の塩；マグネシウムアルミニウムシリ
ケート；ＰＥＧ；グアールゴム；ポリサッカライド酸；ベントナイト；ポビドン
たとえばポビドンＫ−１５，Ｋ−３０およびＫ−２９／３２；ポリメタクリレー
ト；ＨＰＭＣ；ヒドロキシプロピルセルロース（たとえば、Klucel（登録商標）
）；およびエチルセルロース（たとえば、Ethocel（登録商標））が含まれる。
このような結合剤および／または付着剤は、添加する場合には組成物の総重量の
約０．５％〜約２５％、好ましくは約０．７５％〜約１５％、さらに好ましくは
約１％〜約１０％量を構成させる。

【００９２】 本発明の組成物には、任意に賦形剤として１または２種以上の医薬的に許容さ
れる湿潤剤を含む。このような湿潤剤は、好ましくは選択性ＣＯＸ−２阻害薬を
水と緊密に会合して維持させるために選択され、組成物の生物学的利用性を改善
するものと考えられる。

【００９３】 本発明の組成物中に湿潤剤として使用できる界面活性剤の非限定的な例には、
四級アンモニウム化合物たとえば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムお
よび塩化セチルピリジニウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ポリ
エチレンアルキルフェニールエーテルたとえばノノキシオール９，ノノキシオー
ル１０，およびオクトキシノール９，ポリオキサマー（ポリオキシエチレンおよ
びポリオキシプロピレンブロックポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセ
ライドおよび油脂、たとえばポリオキシエチレン（８）カプリル／カプロモノお
よびジグリセライド 、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）水添
ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえばポリオキシエチレン
（２０）セトステアリルエーテル、ポロオキシエチレン脂肪酸エステル、たとえ
ばポロオキシエチレン（４０）ステアリン酸、ポリオキシソルビタンエステル、
たとえばポリソルベート２０およびポリソルベート８０（たとえば、Tween（登
録商標）８０，ＩＣＩ）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、たとえばプロ
ピレングリコールラウレート 、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびそれらの塩、たとえばオレイン酸、オ
レイン酸ナトリウムおよびトリエタノールアミンオレエート、グリセリル脂肪酸
エステル、たとえばグリセリルモノステアレート、ソルビタンエステル、たとえ
ばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエートソルビタンモノパルミ
テートおよびソルビタンモノステアレート、チロキサポール、およびそれらの混
合物が包含される。このような湿潤剤は、添加する場合には組成物の総重量の約
０．２５％〜約１５％、好ましくは約０．４％〜約１０％、さらに好ましくは約
０．５％〜約５％量を構成させる。

【００９４】 湿潤剤は陰イオン界面活性剤であることが好ましい。ラウリル硫酸ナトリウム
はとくに好ましい湿潤剤である。ラウリル硫酸ナトリウムを添加する場合には、
組成物の総重量の約０．２５％〜約７％、好ましくは約０．４％〜約４％、さら
に好ましくは約０．５％〜約２％量を構成させる。

【００９５】 本発明の組成物には任意に、賦形剤として医薬的に許容される１または２種以
上の滑沢剤（抗付着剤および／またはグライダントを含む）を含有させることが
できる。適当な滑沢剤には、単独でまたは組み合わせで使用されるグリセリルベ
ハペート（たとえば、Compritol（登録商標）８８８）；ステアリン酸およびそ
の塩、たとえばステアリン酸マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム；水添
植物油（たとえば、Sterotex（登録商標））；コロイド状シリカ；タルク；ワッ
クス、ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマール酸ナトリウム；
食塩；ＤＬ−ロイシン、ＰＥＧ（たとえば、Carbowax（登録商標）４０００およ
びCarbowax（登録商標）６０００）；オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナト
リウム；およびラウリル硫酸マグネシウムが包含される。このような滑沢剤を添
加する場合には組成物の総重量の計約０．１％〜約１０％、好ましくは約０．２
％〜約８％、さらに好ましくは約０．２５％〜約５％量を構成させる。

【００９６】 ステアリン酸マグネシウムは、たとえば錠剤製剤の圧縮時に装置と顆粒混合物
の間の摩擦を低下させるために使用される好ましい滑沢剤である。

【００９７】 適当な抗付着剤には、タルク、トーモロコシデンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウ
リル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸金属が包含される。タルクはたとえば装
置に製剤が粘着するのを防止し、またブレンド中の静電気を低下させる。タルク
を添加する場合には組成物の総重量の、計約０．１％〜約１０％、好ましくは約
０．２５％〜約５％、さらに好ましくは約０．５％〜約２％量を構成させる。

【００９８】 他の賦形剤たとえば着色剤、賦香剤および甘味剤は製薬技術において既知であ
り、本発明の組成物にも使用することができる。錠剤は腸溶性コーティングで被
覆しても、しなくてもよい。本発明の組成物にはさらに、たとえば緩衝剤を添加
することができる。

【００９９】 持続放出マトリックス錠 本発明の実施態様は、水溶性の低い選択性ＣＯＸ−２阻害薬たとえばセレコキ
シブの治療的有効量を含み、その実質的な部分または全部を１または２種以上の
医薬的に許容される膨潤性または腐食性ポリマーからなるマトリックス中に分布
する。この実施態様においては、膨潤性ポリマーは水中２％で約１００〜約２０
，０００ｃＰの粘度を有する。本発明のこの実施態様における組成物は便宜上こ
こでは「マトリックス組成物」と呼ぶことにする。この実施態様における好まし
い剤形である錠剤として製剤化した場合、このような組成物はここでは「マトリ
ックス錠」と呼ぶ。

【０１００】 本発明のマトリックス組成物は、薬物の放出プロフィルを延長するのに十分な
量のＨＰＭＣを含む。通常このような量は組成物重量の約０．１％〜約４０％、
好ましくは約５％〜約３０％、たとえば約１０％である。ＨＰＭＣと薬物の重量
比は、好ましくは約１：１〜約１：１２、さらに好ましくは約１：１〜約１：６
である。

【０１０１】 ＨＰＭＣはそれらのセルロース骨格の鎖長が変動する。これはＨＰＭＣの水性
分散液の粘度に直接影響する。粘度は通常、ＨＰＭＣの水中２重量％の濃度で測
定する。水中２％で約１００ｃＰ未満の粘度を有するＨＰＭＣが結合剤として有
用であるが、医薬の有用な放出延長性には役立たない。このようなＨＰＭＣは良
好な結合性を有するといわれるが、持続性には望ましくない。「結合性」の語は
湿式顆粒法により錠剤を製造するための結合剤としての適性を意味し、たとえば
ＨＰＭＣは顆粒化する乾燥粉末上にスプレーするために水に溶解される。「持続
性」の語はここでは放出延長マトリックスとしての適性を意味する。良好な持続
性を有するＨＰＭＣは通常、湿式顆粒化技術における結合剤としての使用には粘
着性が強すぎる。本発明によれば、マトリックスを形成させるために使用される
ＨＰＭＣは、水中２％で約１００〜約８，０００ｃＰ，好ましくは約１０００〜
約８，０００ｃＰ，たとえば約４，０００ｃＰの粘度をもたなければならない。

【０１０２】 ＨＰＭＣは、セルロース骨格上に存在するヒドロキシル基のメトキシル基によ
る置換の程度も変動する。ヒドロキシプロポキシル置換基の増加とともに、ＨＰ
ＭＣの親水性の性質は強くなる。ＨＰＭＣを用いる本発明のマトリックス組成物
には、約１５％〜約３０％、さらに好ましくは約１９％〜約３０％、最も好まし
くは約１９％〜約２４％のメトキシル置換、および約３％〜約１５％、さらに好
ましくは約４％〜約１２％、最も好ましくは約７％〜約１２％のヒドロキシプロ
ポキシル置換基を有するＨＰＭＣが好ましい。

【０１０３】 性質が比較的親水性で、本発明の組成物に有用なＨＰＭＣは下記の商品名、す
なわち、Methocel（登録商標, Dow Chemical Co.）およびMetolose（登録商標,S
hin-Etsu Chemical Co.）で市販されている。低粘度のＨＰＭＣの例は一般に、
結合剤としてを用いる場合除いて本発明の組成物には不適当である。これには、
Methocel（登録商標）E5, Methocel（登録商標）E15LV, Methocel（登録商標）E
50LV, Methocel（登録商標）K100LVおよびMethocel（登録商標）F50LVがあり、
２重量％水溶液の粘度はそれぞれ5ｃP, 15ｃP, 50ｃP, 100ｃPおよび50ｃPであ
る。中等度の粘度を有するHPMCの例には、Methocel（登録商標）Ｅ４ＭおよびMe
thocel（登録商標）K4Mがあり、２重量％水溶液の粘度はそれぞれ４０００ｃＰ
である。高粘度を有するHPMCの例には、Methocel（登録商標）E10M, Methocel（
登録商標）Ｋ１５Ｍおよび Methocel（登録商標）Ｋ１００Ｍがあり、２重量％
水溶液の粘度はそれぞれ１０，０００ｃＰ，１５，０００ｃＰおよび１００，０
００ｃＰである。様々なＨＰＭＣ製品についてはＡｎｏｎ（１９９７）に記載さ
れている。

【０１０４】 Methocelプレミウムエーテル, Dow Chemical Co.による制御放出のための製剤 化： 選択されたHPMC製品のメトキシルおよびヒドロキシプロポキシル置換型なら
びに選択されたＨＰＭＣ製品を以下の表１に示す。

【０１０５】 放出延長性の現時点で好ましいＨＰＭＣの例は、メトキシル置換基約１９％〜
約２４％およびヒドロキシプロポキシル置換基約７％〜約１２％と称される２２
０８置換型、２％水中の名目粘度：４０００ｃ ＰのＨＰＭＣである。「制御放
出」のグレードはとくに好ましく、粒子サイズは１００−メッシュの篩を少なく
とも９０％が通過する。これらのスペックに合致する市販のＨＰＭＣの例は、Me
thocel（登録商標）Ｋ４Ｍ（Dow Chemical Co.）である。

【０１０６】 本発明のＨＰＭＣが優れた放出特性を与える理由について特定の仮説にこだわ
るわけではないが、経口的に摂取されて胃腸管の液体に接触すると、錠剤の表面
またはそれに近接するＨＰＭＣは部分的に水和され、それにより膨潤して、マト
リックスの三次元内に分布した活性成分、たとえばセレコキシブを有するゲル層
を形成するものと考えられる。さらに、この外部の三次元ゲルマトリックス層が
錠剤の溶出を遅らせる。外部のゲル層が徐々に溶解、分散または腐食すると、セ
レコキシブがこの層から胃腸管の液体中に放出され、ここで吸収に利用される。
一方、ＨＰＭＣマトリックスの水和は錠剤の中心の方向に徐々に進行し、上の仮
説と同じ過程で長時間にわたりセレコキシブの放出がさらに可能になる。活性成
分はＨＰＭＣマトリックスを通じて多かれ少なかれ均一な濃度で錠剤中に分布し
ているので、本発明の非限定的な理論により活性成分のかなり一定した量が、イ
ンビボでの錠剤の外部の溶出、分散または腐食によって、単位時間あたり放出さ
れることになる。

【０１０７】 全体的な放出速度、したがって薬物の生物学的利用性は、外部ゲル層を通じて
の薬物の拡散および錠剤のこの層の腐食速度に依存する。好ましくは、インビボ
におけるＴ−９０％（９０％の薬物が放出するのに要する時間）は２４時間以下
であり、錠剤の１日１回投与が適当なクリアランス時間になる。

【０１０８】 以下に記載する方法はセレコキシブマトリックス錠を製造する方法の例である
。 １．乾燥混合：ミキサー（たとえば、60 LのBaker Perkins ブレンダー）に、
乳糖、微結晶セルロース（たとえば、アビセル（登録商標）製品）、ＨＰＭＣ（
たとえば、Methocel（登録商標）Ｋ４Ｍ）および適当な結合剤（たとえば、ファ
ーマコート（登録商標）６０３）を、好ましくはこの順序で加える。これらの材
料を、たとえば３分間、遅い主要ブレイドセッティングおよび遅いチョッパーブ
レイドセッティングで混合し、乾燥粉末混合物を形成させる。

【０１０９】 ２．湿式顆粒化：乾燥粉末混合物を、便宜上、主要ブレイドおよびチョッパー
ブレイド付きの同じブレンダー中高速セッティングで、湿らせて顆粒化する。乾
燥粉末混合物の量に適当な量および速度で水を加えた。たとえば約１〜１．５ｋ
ｇ／分で約３分を要して加える。得られた湿潤顆粒を顆粒中への水の均一な分布
を保証するための時間ブレンドする。湿った顆粒混合物の水分含量は約３０重量
％であった。

【０１１０】 ３．乾燥：湿った顆粒混合物を、たとえば、入口空気温度を約６０℃にセット
したAeromatic流動床乾燥器で乾燥し、顆粒の水分含量を約１％〜約３％に低下
させる。顆粒の水分含量はたとえばComputrac水分分析器を用いてモニターでき
る。

【０１１１】 ４．乾燥スクリーニング：得られた乾燥顆粒を粉砕し、たとえばFitzpatrick
ミル（Ｄ６Ａ）を用いて２０−メッシュの篩、前方ナイフおよびメジウム速度セ
ッティング（１５００〜２５００ｒｐｍ）で篩過した。粉砕した顆粒を、たとえ
ばポリエチレンの袋に収集した。

【０１１２】 ５．滑沢化：得られた篩過顆粒を、ミキサーたとえばPaterson-Kelley２立方
フィートＶ−ブレンダーに取る。顆粒にタルクを加え、顆粒を約５分間ブレンド
する。ついで、ステアリン酸マグネシウムを顆粒に加え、顆粒を約３分間ブレン
ドする。滑沢化された顆粒をブレンダーから、たとえば二重のポリエチレンの袋
で内張りした繊維ドラムに収集する。

【０１１３】 ６．圧縮：滑沢化顆粒を、たとえばKorschの錠剤圧縮機で圧縮し、所望の重量
および硬度を有する錠剤を調製する。

【０１１４】 ７．コーティング懸濁液の調製：水をたとえばステンレス鋼の容器に取り、ス
テンレス鋼の羽根車付きの電気ミキサーにより低速で攪拌し渦流を形成させる。
適当なコーティング物質、たとえばOpadry（白色：YS-1-18027-A）の約１０重量
％を渦流中に徐々に加える。Opadryを水中に分散させる必要から攪拌速度を上昇
させるが、泡の形成は避ける。混合を約３０分間またはコーティング材料が分散
して均一な懸濁液が観察されるまで継続する。コーティング懸濁液は、続くコー
ティング工程時にも一定の緩やかな攪拌下に保持する。

【０１１５】 ８．コーティング：任意の適当なコーティング装置たとえばCompulab Coater
を使用して、所望量のコーティング材料、典型的には約３重量％を錠剤に適用す
る。コーティングされた錠剤をたとえば二重のポリエチレンの袋で内張りした繊
維ドラム中に充填する。

【０１１６】 徐放性コーティングビーズカプセル 本発明のコーティングビーズ製剤は好ましくはカプセルに封入されるが、所望
により、それは錠剤にしてもよい。徐放性製剤の要求は、水溶性の低い選択性Ｃ
ＯＸ−２阻害薬たとえばセレコキシブを含む多数の多かれ少なかれ個別のビーズ
、ペレットまたは顆粒（本明細書では、これらのすべてを「ビーズ」の語に包含
させる）を、その実質的な部分またはすべてを胃腸管内の液体に実質的に不溶性
である少なくとも１種のポリマーを含む遮蔽層により被覆することによって、驚
くほど良好に満足されることが見出されたのである。

【０１１７】 一実施態様においては、ビーズは任意に医薬的に許容される賦形剤たとえば乳
糖および微結晶セルロースを含有し、約０．１〜約１．０ｍｍ，好ましくは約０
．１８〜約０．４２５ｍｍのサイズを有する。ビーズは慣用方法、たとえば薬物
を賦形剤とともに混合して顆粒化し、押し出し、球状化、乾燥およびその粒子の
許容されるサイズ範囲へのサイジングによって製造される。

【０１１８】 他の実施態様においては、ビーズは医薬的に許容される賦形剤たとえばデンプ
ンまたはスクロースを含むコアを有し、それがそれぞれ内部薬物含有層および外
部ポリマー遮蔽層からなる１または２種以上の殻で取り囲まれている。この実施
態様によるビーズは好ましくは約０．５〜約２ｍｍ，さらに好ましくは約０．５
ｍｍ〜約１ｍｍの直径を有する。

【０１１９】 本発明による好ましい遮蔽層では、薬物および賦形剤を含むビーズが、ＨＰＭ
Ｃ，ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒド
ロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース（たとえばSure
lease（登録商標），Colorcon）、酢酸セルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸ならびにそれらのエステルのポリ
マーおよびコポリマー（たとえばEudragit（登録商標）RL,Eudragit（登録商標
）RS,Eudragit（登録商標）L100,Eudragit（登録商標）S100,Eudragit（登録商
標）NE）、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールから選択される
１または２種以上でコーティングされる、ポリマーは水溶性の物質たとえば砂糖
、乳糖および塩と配合してｐＨ独立性またはｐＨ依存性の放出速度を提供するコ
ーティングを形成させてもよい。

【０１２０】 Rohm PharmaのEudragit（登録商標）は徐放性のフィルムコーティングに有用
なある範囲の製品に適用された商品名である。これらの製品は胃腸管内の液体に
対する溶解度が変動する。Eudragit（登録商標）RLおよびEudragit（登録商標）
RSはアクリル酸およびメタクリル酸エステルの四級アンモニウム基含量が低いコ
ポリマーである。Eudragit（登録商標）RLとEudragit（登録商標）RSは残った中
性（メタ）アクリル酸エステルに対するこのようなアンモニウム基のモル比で相
違する（それぞれ1：20および1：40）。Eudragit（登録商標）NEはアクリル酸エ
チルおよびメタクリル酸メチルをベースとした中性コポリマーの水性分散液であ
る。Eudragit（登録商標）ポリマーの特性はEudragit：Sustained- release For
mulations for Oral Dosage Form, Rohm Basic Info 2に記載されている。

【０１２１】 水性分散液としてたとえば商品名Surelease（登録商標）で入手できるエチル
セルロースは、様々なグレードおよび遮蔽コーティングを製造するために特異的
な品質がある別の適当な材料である。本発明によれば、粘度約５ｃＰ〜約１５ｃ
Ｐを有するエチルセルロースの使用が好ましいが、他の種類のセルロースベース
のポリマーも使用することができる。エチルセルロースはＨＰＭＣとの配合物と
して用いるのがとくに好ましい。

【０１２２】 コーティング操作は慣用手段により、たとえばスプレー装置、流動床ならびに
乾燥およびサイズ分画化のための装置を用いて実施することができる。コーティ
ング操作に用いられる液体は１または２種以上の遮蔽層形成成分および１または
２種以上の溶媒たとえばエタノール、アセトン、メチルイソブチルケトン（MIBK
）、水およびこの技術分野で周知の他の溶媒を含有する。コーティング液はコー
ティング構成成分の特異的な性質に依存して、溶液、分散液、乳化液または溶融
物の形態とすることができる。

【０１２３】 可塑剤および色素は、技術性を修飾するかまたはコーティングの透過性を変化
させるために任意に使用できる。コーティングは、好ましくはｐＨ範囲１．０〜
７．０を通じて実際上ｐＨに依存しない透過性を有する。高いｐＨでは、ある種
の薬物たとえばセレコキシブの放出速度が低下が観察されるかもしれないが、こ
れはポリマー層の性質によるものではなく、ｐＨ値が高いと薬物の溶解度が低下
するからである。

【０１２４】 本発明の適当なコーティング組成物の例は、エチルセルロースおよびＨＰＭＣ
を含み、これに可塑剤たとえばトリエチルクエン酸またはココナッツ油を添加し
た組成物である。このようなコーティング組成物の特異的な例は、エチルセルロ
ースとＨＰＭＣを５５：３５〜８０：１０および１０％のトリエチルクエン酸か
らなる。

【０１２５】 選択性ＣＯＸ−２阻害薬を含有するコーティングビーズはそれぞれ、薬物を予
め定められた速度、好ましくは胃腸管内のその位置には独立して、放出する個々
の制御放出単位である。本発明のコーティングビーズは異なる種類の剤形たとえ
ばゼラチンカプセル、圧縮錠またはサシューに使用することができる。

【０１２６】 薬物たとえばセレコキシブは本発明により、以下の操作で徐放性コーティング
ビーズに製剤化することができる。全体的な溶出速度および薬物の生物学的利用
性は、薬物のコーティングからの分散速度および／またはコーティングの腐食速
度に依存する。

【０１２７】 以下に記載の方法は、セレコキシブのコーティングビーズの製造方法を例示す
るものである。 １．混合および顆粒化：セレコキシブおよび希釈剤、好ましくは乳糖および／
または微結晶セルロースを以下の例示的な方法で混合し、顆粒化する。セレコキ
シブを乳糖および微結晶セルロース（たとえば、アビセル（登録商標）ＰＨ−１
０１および／またはアビセル（登録商標）ＲＣ−５８１またはアビセル（登録商
標）ＲＣ−５９１）の混合物、総量１０００〜４０００ｇに加え、高せん断ミキ
サー（たとえば、Niro-Fielderミキサー）中、高混合速度で２〜５分間乾燥混合
する。水（３００〜７００ｇ）を加え、塊を高速度で２〜５分間顆粒化する。

【０１２８】 ２．押し出し：得られた物質の押し出しはたとえばＮＩＣＡ Ｅ−１４０押し
出し機（Lejus Medical AB, Sweden）中、直径０．２５〜１．０ｍｍの穿孔開口
部でスクリーンを通過させて実施する。混合装置およびフィーダーの速度は、最
低値にセットするのが好ましい。

【０１２９】 ３．球状化：得られた押し出し物の球状化は、ＮＩＣＡマルメライザー（Ferr
o Mencano AB, Sweden）中で実施した。マルメライザー板の速度は好ましくは５
００〜１０，０００ｒｐｍに調整する。球状化の各試行は板上の約１０００ｇの
湿った押し出し物について２〜１０分間続ける。

【０１３０】 ４．乾燥：得られた球状化ビーズの乾燥は流動床乾燥器（たとえば、Aeromati
c AG, West Germany）中、入口温度５０〜９０℃で実施する。ネットデバイスは
サイクロンの出口からのビーズの喪失を回避するため、流動床の頂部に配置する
。好ましくはバッチを２００〜８００ｇのサブバッチに分割する。各サブバッチ
を、凝集物よりも個別のビーズを得るために、空気容量１００〜４００ｍ³／時
間で１０〜６０分間乾燥する。必要ならば、ついでサブバッチを混合し、全バッ
チを最終生成物温度４０〜６０℃に５〜３０分乾燥する。乾燥ビーズの収量１６
００〜２０００ｇが期待される。

【０１３１】 ５．サイジング：得られた乾燥ビーズのサイジングは分析用の篩を用いて実施
することができる。篩のサイズのセットから２つの篩たとえば８５０μｍ，６０
０μｍ，４２５μｍ，３００μｍ，２５０μｍおよび１８０μｍを選択する。本
発明のビーズをサイジングするための好ましい篩のペアは、４２５μｍおよび１
８０μｍの篩である。

【０１３２】 ６．コーティング：上述のように製造されたセレコキシブのビーズは、本発明
の徐放性製剤を製造するために膨潤性または腐食性ポリマーでコーティングする
ことができる。たとえば、Surelease（登録商標）またはEudragit（登録商標）
ＲＳを、スプレーコーティング装置（たとえば、Wurster）を用いて１０〜２０
重量％の固体分散液として適用する。スプレーガンを床の底部上０．２５〜５ｃ
ｍの高さに搭載する。上に調製されたセレコキシブビーズを負荷し、好ましくは
予め加熱する。コーティングは以下のプロセスパラメーター：噴霧圧１．０〜３
．０バール、空気温度５０〜８０℃、空気速度１００〜４００ｍ³／時間および
溶液速度約１０〜８０ｍＬ／分を用いて適用する。

【０１３３】 ７．カプセル封入：上述のように調製したコーティングビーズを、任意にコー
ティングしていないビーズとともに慣用のカプセル封入法でカプセルに封入する
。

【０１３４】 （実施例） 溶出アッセイ 錠剤または被覆ビーズの薬物溶出プロフィルを標準インビトロ米国薬局方溶出
アッセイにより以下の条件下に評価した。米国薬局方の装置ＩＩパドルを用いて
、溶出メジウム（１％ドデシル硫酸ナトリウム含有水１Ｌ）を、速度５０ｒｐｍ
，温度３７℃で攪拌した。ついで、メジウムを１０ｍｍのＶａｎ−Ｋｅｌフィル
ターを用いてろ過した。サンプルは紫外線検出により分析した。

【０１３５】 セレコキシブマトリックス錠の例 以下の表２に示す成分を有するセレコキシブのマトリックス錠、Ｍ４〜Ｍ２１
を調製した。これらの錠剤の組成は、以下の表３（Ｍ４〜Ｍ１１）および表４（
Ｍ１２〜Ｍ２１）に示す。

【０１３６】 錠剤は以下の操作で調製した。乳糖、微粉化セレコキシブ、アビセル（登録商
標）、メトセル（登録商標）Ｋ４Ｍおよびファルマコート（登録商標）６０３を
この順序で６０ＬのBaker Perkinsブレンダーに取り、遅い主要ブレイドセッテ
ィングの主要ブレイドおよび遅いチョッパーブレイドセッティングのチョッパー
ブレイドで３分間攪拌した。約３．１ｋｇの米国薬局方水を、Aeromatic水流ポ
ンプを用いて、第一速度セッティングでブレンダーの主要ブレイドおよびチョッ
パーブレイドで３分間を要して添加した。得られた湿潤顆粒混合物、約３１重量
％の水をさらに１分間配合して顆粒中の水の均一な分布を保証し、ついで入口空
気温度を約６０℃にセットしたAeromatic流動床乾燥器に入れた。流動床乾燥器
中での乾燥を、Computrac Moisture Analyzerを用いてモニターして、顆粒の水
分含量が１〜３重量％に低下するまで続けた。乾燥した顆粒を、２０−メッシュ
のスクリーン、前方ナイフ、中速セッティング（1500~2500rpm）でFitzpatrick
ミル（D6A）を通過させて篩下し、これをポリエチレンの袋に集めた。得られた
混合、篩下した顆粒をPaterson-Kelley５０リットルＶ−ブレンダーに取った。
タルクを顆粒の上部に入れ、顆粒を５分間配合した。ついでステアリン酸マグネ
シウムを顆粒の上部に入れ、顆粒をさらに３分間配合したのち、二重のポリエチ
レンの袋で内張りした繊維ドラムに充填した。得られた滑沢化顆粒を９ｍｍの円
形標準凹型の杵を用いKorsch打錠器で所望の重量（333.3mg）および硬度（11〜1
3kP）に圧縮した。１０％Opadry（白色：YS-1-18027-A）コーティング懸濁液を
調製し、３６−インチコーティングパンおよび１個のスプレーガン装着Compulab
を用いて適用した。噴霧空気圧は３１０ｋＰａにセットした、錠剤を秤量し、錠
剤重量の３％増を与えるために必要なコーティング懸濁液のスプレー量を決定し
た。錠剤をパン中に負荷し、空気流を１９ｍ³／分にセットした。パンを２分毎
に揺らして約１０分間錠剤を加温した。流入空気の温度を６５℃にセットした。
得られた排出温度は約４５℃であった。スプレー速度を５０ｇ／分にセットし、
パンを１０ｒｐｍで回転させた。パンの回転は、全量のコーティングスプレーが
スプレーされたのち、さらに２〜５分間続けた。錠剤を１０分間放冷し、冷却時
パンを２分毎に揺らした。得られたコーティング錠をコーティングパンから、二
重のポリエチレンの袋で内張りした繊維ドラムに充填した。

【０１３７】 これらの錠剤のセレコキシブ放出プロフィルは、上述の標準インビトロ米国薬
局方溶出アッセイにより以下の条件下に評価した。これらの試験からの溶出デー
タは図１および２にグラフで示す。

【０１３８】 一般的に、ＨＰＭＣを用いて調製した組成物は、２％の水中において４０００
ｃＰの粘度を有し、高粘度のＨＰＭＣ（１０，０００または１５，０００ｃＰ）
を用いて調製した場合に比較して優れた持続放出溶出プロフィルを示した。一般
に、１０％ＨＰＭＣを含有する組成物は、４０％ＨＰＭＣを含む場合に比較して
優れた持続放出溶出プロフィルを示した。１０％メトセル^TMＫ４Ｍを含む実施例
Ｍ９の組成物および１０％メトセル^TMＥ４Ｍを含む実施例Ｍ４の組成物が最も望
ましい溶出プロフィルを示した（図１参照）。実施例Ｍ９は実施例Ｍ４より緩徐
な放出を示す。

【０１３９】 図２は選択されたＨＰＭＣがメトセル^TMＫ４Ｍの場合、放出速度はＨＰＭＣの
含量に逆比例することを指示している。たとえば、５％ＨＰＭＣ（実施例Ｍ１２
，Ｍ１３，Ｍ１６およびＭ１７）を有する組成物を、２０％ＨＰＭＣ（実施例Ｍ
２０およびＭ２１）または３５％ＨＰＭＣ（実施例Ｍ１４，Ｍ１５，Ｍ１８およ
びＭ１９）を有する組成物と比較されたい。

【０１４０】 表５は実施例Ｍ４〜Ｍ２１の組成物の計算されたＴ−７５％およびＴ−９０％
値（それぞれ７５％および９０％溶出に到達する時間）を示す。

【０１４１】セレコキシブコーティングビーズカプセルの実施例 以下の表６に示す組成を有する実施例Ｓ１〜Ｓ８のセレコキシブのコーティン
グビーズカプセル、および以下の表７に示す組成物は上述の方法によって調製し
た。これらのコーティングビーズのセレコキシブ放出プロフィルは上述の標準イ
ンビトロ米国薬局方溶出アッセイにより評価した。これらの試験からの溶出デー
タは図３にグラフで示す。

【０１４２】 表８は実施例Ｓ１〜Ｓ８の組成物の計算されたＴ−７５％およびＴ−９０％値
（それぞれ７５％および９０％溶出に到達する時間）を示す。

【０１４３】 バルデコキシブマトリックス錠の例 バルデコキシブのマトリックス錠は最初、直接圧縮によって調製し、貧弱な流
動性および圧縮特性を示した。次にセレコキシブについて上述した湿式顆粒法を
用いて別のバルデコキシブ錠、実施例Ｑ５〜Ｑ８およびＱ１１〜Ｑ２９を調製し
た。これらの錠剤の組成は以下の表９（Ｑ５〜Ｑ８）、表１０（Ｑ１１〜Ｑ１６
）、表１１（Ｑ１７〜Ｑ２０）および表１２（Ｑ２１〜Ｑ２９）に示す。これら
の錠剤の物理学的性質は以下の表１３に示す。錠剤Ｑ５〜Ｑ８およびＱ１１〜Ｑ
２０におけるバルデコキシブの放出プロフィルは上述の標準インビトロ米国局方
の溶出アッセイで評価した。これらの試験からの溶出データは図４および５にグ
ラフにより示す。

【０１４４】 薬物動態学的性質 試験は、４匹の雄性および４匹の雌性ビーグル犬を用いて、非ランダム化クロ
スオーバー設計により即時放出セレコキシブ錠製剤と比較して実施例Ｓ４，Ｍ１
２，Ｍ１３およびＭ１７のセレコキシブ製剤の薬物動態学的性質について測定を
実施した。セレコキシブは５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。静脈血を、投与前、
経口投与後１，１．５，２，２．５，３，４，６，８，１２および２４時間に収
集した。血液を３０００Ｇで遠心分離して血漿を分離し、サンプルを分析まで−
２０℃で保存した。血漿中のセレコキシブの濃度はＨＰＬＣアッセイを用いて測
定した。結果は図６に示す。 さらに、２３匹のビーグルで、即時放出バルデコキシブ錠製剤と比較して実施
例Ｑ１７，Ｑ１８，Ｑ１９およびＱ２０のバルデコキシブ製剤の薬物動態学的性
質を測定するために試験を実施した。バルデコキシブは１日２０ｍｇ／ｋｇの用
量で投与した。静脈血を、投与前、経口投与後０．５，１，１．５，２，２．５
，３，４，６，８，１２および２４時間に収集した。血液を３０００Ｇで遠心分
離して血漿を分離し、サンプルを分析まで−２０℃で保存した。血漿中のバルデ
コキシブ濃度はＨＰＬＣアッセイを用いて測定した。結果は図７に示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１はセレコキシブがＨＰＭＣマトリックス中に分配された８種の製剤Ｍ４〜
Ｍ１１のインビトロ溶出プロフィルを示す。各製剤の組成は本明細書の表３に示
す。

【図２】 図２はセレコキシブがＨＰＭＣマトリックス中に分配された８種の製剤Ｍ１２
〜Ｍ２１のインビトロ溶出プロフィルを示す。各製剤の組成は本明細書の表４に
示す。

【図３】 図３はポリマーコーティングを有するビーズ中にセレコキシブが存在する８種
の製剤Ｓ１〜Ｍ８のインビトロ溶出プロフィルを示す。各製剤の組成は本明細書
の表７に示す。

【図４】 図４はセレコキシブがＨＰＭＣマトリックス中に分配された４種の製剤Ｑ５〜
Ｑ８のインビトロ溶出プロフィルを示す。各製剤の組成は本明細書の表９に示す
。

【図５】 図５はセレコキシブがＨＰＭＣマトリックス中に分配された８種の製剤Ｑ１１
〜Ｑ１６のインビトロ溶出プロフィルを示す。各製剤の組成は、本明細書の表１
０に示す。

【図６】 図６はセレコキシブがＨＰＭＣマトリックス中に分配された３種の製剤Ｍ１２
，Ｍ１３およびＭ１７、ならびにセレコキシブがポリマーコーティングを有する
ビーズ中に存在する製剤Ｓ４のインビトロにおける薬物動態学的パラメーターを
即時放出錠剤製剤と比較して示す。これらの製剤の組成は本明細書の表４および
表７に示す。

【図７】 図７はセレコキシブがＨＰＭＣマトリックス中に分配された３種の製剤Ｑ１７
，Ｑ１８およびＱ２０のインビトロにおける薬物動態学的パラメーターを示す。
これらの製剤の組成は本明細書の表１１に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ (31)優先権主張番号 ６０／２０２，２６９ (32)優先日 平成12年５月５日(2000．5．5) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA38 AA67 BB01 CC29 EE09H EE11H EE32H FF21 FF31 FF68 GG16 4C084 AA17 DC32 MA05 MA35 MA37 MA52 NA11 NA12 ZA961 ZB151 4C086 AA01 AA02 BC36 MA05 MA35 MA37 MA52 NA11 NA12 ZA96 ZB15

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水溶性の低い選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の治療
   的有効量および１または２種以上の医薬的に許容されるポリマーを含む経口的に
   送達可能な医薬組成物において、組成物は標準溶出メジウム中に配置後インビト
   ロ持続放出溶出プロフィル： （ａ）上記配置後２時間で薬物約５〜約３５％の放出； （ｂ）上記配置後８時間で薬物約１０〜約８５％の放出；および （ｃ）上記配置後１８時間で薬物約３０〜約９０％の放出を示す組成物。
2. 【請求項２】 上記ポリマーは膨潤性または腐食性ポリマーである請求項１
   記載の組成物。
3. 【請求項３】 上記ポリマーは放出延長性ポリマーである請求項１記載の組
   成物。
4. 【請求項４】 上記配置後約４〜約１８時間後には薬物の７５％放出時間に
   達する請求項１記載の組成物。
5. 【請求項５】 上記配置後約５〜約２０時間後には薬物の９０％放出時間に
   達する請求項１記載の組成物。
6. 【請求項６】 少なくとも、 （ａ）上記配置後２時間で薬物約５〜約２５％の放出； （ｂ）上記配置後８時間で薬物約１０〜約８０％の放出；または （ｃ）上記配置後１８時間で薬物約７５〜約９０％の放出を示す請求項１記載
   の組成物。
7. 【請求項７】 （ａ）上記配置後２時間で薬物約５〜約２５％の放出； （ｂ）上記配置後８時間で薬物約１０〜約８０％の放出；および （ｃ）上記配置後１８時間で薬物約７５〜約９０％の放出を示す請求項１記載
   の組成物。
8. 【請求項８】 選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬は式： ［式中、Ｒ³はメチルまたはアミノ基であり、Ｒ⁴は水素またはＣ_1-4アルキルま
   たはアルコキシ基であり、ＸはＮまたはＣＲ⁵（Ｒ⁵は水素またはハロゲンである
   ）であり、ＹおよびＺは独立に炭素または窒素原子であり、隣接する原子ととも
   に５または６員の環を形成し、この場合環は１または２以上の位置でオキソ、ハ
   ロ、メチルまたはハロメチル基で置換されていてもよい］を有する請求項１記載
   の組成物。
9. 【請求項９】 ５または６員の環は一つの位置だけで置換されたシクロペン
   タノン、フラノン、メチルピラゾール、イソキサゾールおよびピリジンから選択
   される請求項８記載の組成物。
10. 【請求項１０】 選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬はセレコキシブ、
    デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、５−クロロ−３−（４−メチ
    ルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、２−
    （３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
    −２−シクロペンテン−１−オンおよび（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリ
    フルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸から選択される請
    求項１記載の組成物生物。
11. 【請求項１１】 選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬はセレコキシブお
    よびバルデコキシブから選択される請求項１記載の組成物。
12. 【請求項１２】 選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬はセレコキシブで
    ある請求項１記載の組成物。
13. 【請求項１３】 それぞれセレコキシブ約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇを有す
    る１または２以上の用量単位を含む請求項１２記載の組成物。
14. 【請求項１４】 各用量単位中のセレコキシブは約１００ｍｇ〜約２００ｍ
    ｇである請求項１７記載の組成物。
15. 【請求項１５】 対象に１日１回経口投与した場合、シクロオキシゲナーゼ
    −２の治療的または予防的に有効な阻害を提供する請求項１記載の組成物。
16. 【請求項１６】 個別の固体製品の形態である１または２以上の用量単位を
    含む請求項１記載の組成物。
17. 【請求項１７】 上記製品は錠剤またはカプセルである請求項２６記載の組
    成物。
18. 【請求項１８】 さらに滑沢剤、結合剤、グライダント、染料、充填剤およ
    び増量剤から選択される１または２種以上の付加的な医薬的に許容される賦形剤
    を含む請求項１記載の組成物。
19. 【請求項１９】 低水溶性の選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の治療
    有効量を含み、上記化合物の実質的部分またはすべては水中２％で約１００〜約
    ８，０００ｃＰの表示粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む
    マトリックス中に分布されている経口的に送達可能な医薬組成物。
20. 【請求項２０】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約０．１〜約４０
    重量％の量で存在する請求項１９記載の組成物。
21. 【請求項２１】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約５〜約３０重量
    ％の量で存在する請求項１９記載の組成。
22. 【請求項２２】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースは水中２％で約１，
    ０００〜約８，０００ｃＰの粘度を有する請求項１９記載の組成物。
23. 【請求項２３】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約１５％〜約３０
    ％のメトキシル置換および約５％〜約１５％のヒドロキシプロポキシル置換を有
    する請求項１９記載の組成物。
24. 【請求項２４】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約１５％〜約２７
    ％のメトキシル置換および約７％〜約１２％の適当なヒドロキシプロポキシル置
    換を有する請求項１９記載の組成物。
25. 【請求項２５】対象に１日１回経口投与した場合、シクロオキシゲナーゼ−
    ２の治療的または予防的に有効な阻害を提供する請求項１９記載の組成物。
26. 【請求項２６】 個別の固体製品の形態である１または２以上の用量単位を
    含む請求項１９記載の組成物。
27. 【請求項２７】 上記製品が錠剤である請求項２６記載の組成物。
28. 【請求項２８】 さらに１または２種以上の滑沢剤、結合剤、グライダント
    、染料、充填剤および増量剤を含む請求項１９記載の組成物。
29. 【請求項２９】 低水溶性の選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の治療
    有効量を含み、薬物の実質的部分またはすべては放出延長ポリマーまたはコポリ
    マーを含むコーティングを有するビーズ中に存在する経口的に送達可能な医薬組
    成物。
30. 【請求項３０】 ポリマーまたはコポリマーはヒドロキシプロピルメチルセ
    ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチ
    ルセルロース、セルロースアセテートならびにアクリル酸、メタクリル酸および
    それらのエステルのポリマーおよびコポリマーから選択される請求項２９記載の
    組成物。
31. 【請求項３１】 コーティングはエチルセルロースを含む請求項２９記載の
    組成物。
32. 【請求項３２】 コーティングはアクリル酸、メタクリル酸およびそれらの
    エステルのポリマーまたはコポリマーを含む請求項２９記載の組成物。
33. 【請求項３３】 コーティングはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
    チルセルロースおよび可塑剤を含む請求項２９記載の組成物。
34. 【請求項３４】 対象の医学的状態または障害を処置する方法において、請
    求項１記載の組成物を１日１回対象に経口的に投与することを含むシクロオキシ
    ゲナーゼ−２阻害薬による処置が指示される方法。
35. 【請求項３５】 状態または障害は慢性関節リウマチである請求項３４記載
    の方法。
36. 【請求項３６】 状態または障害は変形性関節症である請求項３４記載の方
    法。
37. 【請求項３７】 状態もしくは障害、または状態もしくは障害の症状は痛み
    である請求項３４記載の方法。