SK9022002A3 - Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor - Google Patents

Description

Zloženie inhibítora cykIooxygenázy-2 s trvalým uvoľňovaním liečiva

Oblasť vynálezu

Tento vynález sa týka perorálnych farmaceutických zložení, ktoré ako účinnú látku obsahujú selektívny inhibítor COX-2, postupov na prípravu takých zložení, spôsobov liečby porúch sprostredkovaných COX-2, medzi ktoré patrí perorálne podávanie takých zložení subjektu, a použitia takých zložení pri výrobe liekov.

Doterajší stav techniky

Bolo zaznamenaných veľa zlúčenín, ktoré majú terapeuticky a/alebo profylaktický použiteľný selektívny inhibičný účinok na COX-2 a použitie v liečbe alebo prevencii špecifických porúch sprostredkovaných COX-2 alebo takých porúch vo všeobecnosti. Medzi takýmito zlúčeninami je veľký počet substituovaných pyrazolyl benzénsulfonamidov, ako sú zaznamenané v U.S. patente

č. 5,760,068 Talley et al., vrátane napr. zlúčeniny 4-[5-(4-metylfenyl)-3(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfonamidu, v tomto dokumente uvádzanej tiež ako celecoxib (I), a zlúčeniny 4-[5-(3-fluor-4-metoxyfenyl)-3-difluormetyl)lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfonamidu, v tomto dokumente uvádzanej tiež ako deracoxib (II).

Ďalšie zlúčeniny, o ktorých bolo zaznamenané, že majú terapeuticky a/alebo profylaktický použiteľný selektívny inhibičný účinok na COX-2, sú substituované izoxazolyl benzénsulfonamidy, ako sú zaznamenané v U.S. patente č. 5,633,272

Talley et al., vrátane napr. zlúčeniny 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4yljbenzénsulfonamidu, v tomto dokumente uvádzanej tiež ako valdecoxib (III).

Ešte iné zlúčeniny, o ktorých bolo zaznamenané, že majú terapeuticky a/alebo profylaktický použiteľný selektívny inhibičný účinok na COX-2, sú substituované (metylsulfonyl)fenyl furanóny, ako sú zaznamenané v U.S. patente č. 5,474,995 Ducharme et al., vrátane napr. zlúčeniny 3-fenyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5Hfuran-2-ónu, v tomto dokumente uvádzanej tiež ako rofecoxib (IV).

(IV)

U.S. patent č. 5,981,576 Belley et al. zverejňuje ďalšiu sériu (metylsulfonyl)fenyl furanónov, o ktorých sa uvádza, že sú výhodné ako ako liečivá so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2, vrátane 3-(l-cyklopropylmetoxy)-

5,5-dimetyl-4(4- (metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-ónu a 3-(l-cyklopropyletoxy)-

5,5-dimetyl-4(4- (metylsulfonyl)fenyl)-5H-fúran-2-ónu.

U.Š. patent č. 5,861,419 Dube et al. zverejňuje substituované pyridíny, o ktoiých sa uvádza, že sú výhodné ako liečivá so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2, vrátane napr. zlúčeniny 5-chlor-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(metyl-5piridiny l)piridínu (V).

difluorfenyI)-3-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-cykIopenten-l-ón, o ktorej sa uvádza, že je výhodná ako liečivo so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2.

U.S. patent č. 6,034,256 zverejňuje sériu benzopyránov, o ktorých sa uvádza, že sú výhodné ako liečivá so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2, vrátane zlúčeniny kyseliny (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyrán-3karboxylovej (VI).

Cl

Ο

‘OH (vd

Existuje potreba formulovaných zložení liečiv so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2, obzvlášť zložení s trvalým uvoľňovaním liečiva. Aplikačné systémy (drug delivery systems) s trvalým uvoľňovaním liečiva môžu poskytnúť mnoho výhod nad konvenčnými liekovými formami. Vo všeobecnosti, prípravky š trvalým uvoľňovaním liečiva v porovnaní s konvenčnými liekovými formami s rýchlym uvoľnením liečiva poskytujú dlhšiu dobu terapeutického alébo profylaktického účinku. Napr. v liečbe bolesti sú zloženia s trvalým uvoľňovaním liečiva výhodné tým, že po časové obdobie, napr. 12-24 hodín, udržiavajú relatívne konštantnú rýchlosť uvoľňovania analgetika. Koncentrácia liečiva v krvnom séré zostáva na terapeuticky účinnej hladine dlhšie, ako je to možné konvenčnými liekovými formami lieku. Naviac, zatiaľ čo štandardné liekové formy typicky preukazujú vysokú počiatočnú rýchlosť uvoľňovania liečivá, čo môže mať za následok zbytočne vysoké hladiny liečiva v krvnom sére, zloženia s trvalým uvoľňovaním liečiva môžu pomáhať udržovať hladiny liečiva v krvnom sére na terapeuticky účinnom prahu alebo mierne nad ním. Takto obmedzeným kolísaním sérovej koncentrácie liečiva možno takisto predísť nadmerným dávkam.

Ďalej ešte, optimalizáciou kinetiky aplikácie zloženia s trvalým uvoľňovaním liečiva takisto zvyšujú komplianciu pacienta, pretože pacienti s menšou pravdepodobnosťou vynechajú dávku lieku s menej častým podávaním, najmä keď je možný režim dávkovania lieku jedenkrát za deň.

Dodatočne, zloženia s trvalým uvoľňovaním liečiva môžu znížiť celkové náklady na zdravotnú starostlivosť. Hoci počiatočné náklady na aplikačné systémy s trvalým uvoľňovaním liečiva môžu prevyšovať náklady spojené s konvenčnými aplikačnými systémami, priemerné náklady na dlhodobú liečbu môžu byť nižšie vďaka menej častým dávkam, väčšiemu prospechu z terapie, redukovaniu vedľajších účinkov a skráteniu času potrebného k vydávaniu a podávaniu lieku a k sledovaniu pacientovej kompliancie.

Mnoho zlúčenín so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2, najmä tie, ktoré majú nízku rozpustnosť vo vode, vrátane celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu a rofecoxibu, má fyzikálne a chemické vlastnosti, ktoré ich robia málo vhodnými pre formulácie s trvalým uvoľňovaním liečiva. Tieto fyzikálne a chemické vlastnosti predstavovali praktické ťažkosti vo formulovaní dlhšie účinných nízko rozpustných liečiv so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2 pre perorálne podávanie.

Pre názornosť, formulácia celecoxibu s trvalým uvoľňovaním pre účinné perorálne podávanie subjektu bola až doteraz komplikovaná jedinečnými fyzikálnymi, chemickými a farmakologickými vlastnosťami celecoxibu, hlavne jeho výnimočne nízkou rozpustnosťou vo vodných médiách, potrebou relatívne vysokej dávky a rozdielmi vo vstrebávaní medzi pacientmi. Liečivá s extrémne vysokou alebo nízkou rozpustnosťou vo vode sú známe tým, že ich možno len s ťažkosťami inkorporovať do účinných aplikačných systémov s trvalým uvoľňovaním liečiva (Lieberman et al., vyd. (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Farmaceutické liekové formy: Tablety), 2. vyd., zväzok 3 Marcel Dekker, Inc., New York). Napríklad, dolný limit rozpustnosti pre produkty s trvalým uvoľňovaním liečiva bol zaznamenaný okolo 0,1 mg/ml (Fincher (1968) Particle size of drugs and its relationship to absorption and activity (Veľkosť častíc liečiv a jej vzťah k vstrebávaniu a aktivite), J. Pharma. Sci„ 57,1825), kdežto celecoxib má rozpustnosť 5 pg/ml. O liečivách, u ktorých je potrebná relatívne vysoká perorálna dávka, sa takisto vie, že sú slabými kandidátmi na systémy s trvalým uvoľňovaním liečiva, čiastočne pretože zahrnutie dostatočnej dávky, ktorá by poskytla predĺžený terapeutický účinok, a mechanizmu ich trvalého uvoľňovania má za následok neprijateľne veľký objem produktu (Liebman et al., op. cit., str. 206). Konečne, liečivá vstrebávajúce sa rýchlosťou, ktorá sa významne líši medzi liečenými subjektami, sa takisto považujú za horších kandidátov pre systémy s trvalým uvoľňovaním liečiva, sčasti pretože takéto systémy zvyčajne docieľujú koncentráciu liečiva v krvi nie o veľa väčšiu, ako je prahová koncentrácia pre terapeutickú účinnosť, a u subjektov, ktoré vykazujú relatívne slabé vstrebávanie, môže dosiahnutie tejto prahovej koncentrácie zlyhať (Liebman et.al., op. cit., str. 207).

Pre tieto a ďalšie dôvody je poskytnutie účinného zloženia s trvalým uvoľňovaním liečiva so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2 s nízkou rozpustnosťou, akým je celecoxib, zložité ale v obore je veľmi žiadaným pokrokom.

V obore je známy široký rad technológií s riadeným, pomalým, programovaným, časovaným, impulzovým, trvalým alebo predĺženým uvoľňovaním liečiv iných ako v tomto vynáleze. Takéto technológie zahŕňajú formulovanie liečiva v polymérovej matrici, z ktorej je liečivo postupne uvoľňované alebo ochranu liečiva pred okamžitým uvoľnením pomocou bariérovej vrstvy, ktorá sa postupne rozkladá v tráviacom trakte. Medzi príklady bariérových vrstiev patria lipozómy, nanotobolky, mikrotobolky a poťahovanie na granuliach, peletách alebo tabletách. Liekovými formami môžu byť kvapaliny (napr. suspenzie) alebo produkty v dávkovanej forme (napr. tablety, tobolky alebo mäkké tobolky).

Ilustrujúce postupy, o ktorých sa uvažovalo pri príprave zložení opiátov, NSPZL a iných analgetík, antipyretík a protizápalových látok s riadeným, pomalým, programovaným, časovaným, impulzovým, trvalým alebo predĺženým uvoľňovaním, sú zverejnené v patentoch a zverejneniach patentov na zozname ďalej, z ktorých každý je jednotlivo zapísaný v tomto dokumente prostredníctvom odkazu.

U.S. patent čís. 3,362,880 Jeffries.

U.S. patent čís. 4,308,251 Dunn & Lampard.

U.S. patent čís. 4,316,884 Alam & Eichel.

U.S. patent čís. 4,571,333 Hsias & Kent.

U.S. patent čís. 4,601,894 Hanna & Vadino.

U.S. patent čís. 4,708,861 Popescu et al.

U.S. patent čís. 4,749,575 Rotman.

U.S. patent čís. 4,765,989 Wong et al.

U.S. patent čís. 4,795,641 Kashdan.

U.S. patent čís. 4,803,079 Hsias & Kent.

U.S. patent čís. 4,847,093 Ayer & Wong.

U.S. patent čís. 4,867,985 Heafield et al.

U.S. patent čís. 4,892,778 Theeuwes et al.

U.S. patent čís. 4,940,588 Sparks & Geoghegan.

U.S. patent čís. 4,975,284 Stead & Nabahi.

U.S. patent čís. 4,980,175 Chavkin & Mackles.

U.S. patent čís. 5,055,306 Barry et al.

U.S. patent čís. 5,082,668 Wong et al.

U.S. patent čís. 5,160,742 Mazer et al.

U.S. patent čís. 5,160,744 Jao et al.

U.S. patent čís. 5,190,765 Jao et al.

U.S. patent čís. 5,273,760 Oshlack et al.

U.S. patent čís. 5,275,820 Chang.

U.S. patent čís. 5,292,534 Valentíne & Valentíne.

U.S. patent čís. 5,296,236 Santus & Golzi.

U.S. patent čís. 5,415,871 Pankhania etal.

U.S. patent čís. 5,427,799 Valentíne & Valentíne.

U.S. patent čís. 5,451,409 Rencher et al.

U.S. patent čís. 5,455,046 Baichwal.

U.S. patent čís. 5,460,825 Roche.

U.S. patent čís. 5,472,711 Baichwal.

U.S. patent čís. 5,472,712 Oshlack et al.

U.S. patent Čís. 5,478,574 Mendell.

U.S. patent čís. 5,518,730 Fuisz.

U.S. patent čís. 5,523,095 Modi.

U.S. patent čís. 5,527,545 Santus et al.

U.S. patent čís. 5,536,505 Wilson et al.

U.S. patent čís. 5,571,533 Santus et al.

U.S. patent čís. 5,674,533 Santus et al.

U.S. patent čís. 5,773,025 Baichwal.

U.S. patent čís. 5,858,344 Miiller & Cremer.

U.S. patent čís. 6,093,420 Baichwal.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 87/00044.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 89/08119.

I

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 91/16920.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 92/13547.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 93/10760.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 93/10769.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 93/12765.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 93/17673.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 95/14460.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 96/16638.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 98/01117.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/12524.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/51209.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/61005.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 00/18374.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 00/33818.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 00/40205.

Prihláška belgického patentu č. 0 900 824.

Prihláška európskeho patentu č. 0 147 780.

Prihláška európskeho patentu č. 0 438 249.

Prihláška európskeho patentu č. 0 516 141.

Prihláška európskeho patentu č. 0 875 245.

Prihláška európskeho patentu č. 0 945 137.

Prihláška francúzskeho patentu č. 2 584 604.

Zverejnenie prihlášky japonského patentu č. 56/030402

Zverejnenie prihlášky japonského patentu č. 60/072813

Zverejnenie prihlášky japonského patentu č. 63/174925

Zverejnenie prihlášky japonského patentu č. 10/298064

Rozpúšťanie liečiva v rozpúšťadle a jeho uvoľňovanie z nosiča ovplyvňuje niekoľko faktorov, vrátane plochy povrchu liečiva prítomného v rozpúšťadle, rozpustnosti liečiva v rozpúšťadle, hnacích síl saturačnej koncentrácie rozpustených látok v rozpúšťadle. Napriek tomu bola potvrdená silná korelácia medzi dobou rozpúšťania stanovenou pre liekovú formu in vitro a rýchlosťou uvoľňovania liečiva in vivo. Táto korelácia je v obore natoľko spoľahlivo potvrdená, že rýchlosť rozpúšťania sa stala všeobecne popisnou pre potenciál uvoľňovania liečiva pre účinnú látku určitého dávkovaného zloženia. Majúc na zreteli tento vzťah, je jasné, že rýchlosť rozpúšťania stanovená pre zloženie je jednou z dôležitých základných charakteristík, ktorú treba brať do úvahy pri hodnotení zložení s trvalým uvoľňovaním liečiva.

Podstata vynálezu

Podľa tohto vynálezu sa poskytuje zloženie, v ktorom liečivo slabo rozpustné vo vode so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2 preukazuje profil trvalého uvoľňovania. V jednom prevedení tohto vynálezu obsahuje zloženie terapeuticky účinné množstvo takéhoto liečiva, jeden alebo viac farmaceutický prijateľných polymérov a prípadne jednu alebo viac farmaceutický prijateľných pomocných látok, iných ako tieto polyméry. V tomto prevedení poskytuje zloženie po vložení do štandardného rozpúšťadla profil rozpúšťania in vitro, vykazujúc (a) uvoľnenie asi 5% až asi 35% liečiva 2 hodiny po takom umiestnení, (b) uvoľnenie asi 10% až asi 85% liečiva 8 hodín po takom umiestnení a (c) uvoľnenie asi 30% až asi 90% liečiva 18 hodín po takom umiestnení.

Polyméry výhodné v tomto vynáleze sú, v jednom prevedení, napučiavajúce alebo erodovateľné polyméry, prednostne, napučiavajúce alebo erodovateľné polyméry predlžujúce uvoľňovanie liečiva. Napučiavajúci polymér je taký polymér, ktorý po umiestnený do vodného média absorbuje vodu a napučiava za tvorby matrice. Erodovateľný polymér je tu charakterizovaný ako polymér, ktorý sa vo forme matrice alebo obalu vnútri alebo na povrchu tablety alebo pelety obsahujúcej liečivo, po umiestnení takejto tablety alebo pelety do vodného média, z povrchu tablety alebo pelety postupne smerom dovnútra rozpúšťa alebo disperguje v médiu. Napučiavajúci alebo erodovateľný polymér predlžujúci uvoľňovanie liečiva je v tomto dokumente definovaný ako polymér, ktorý, keď je prítomný vo formulovanom zložení liečiva, spôsobuje, že liečivo sa uvoľňuje do vodného média pomalšie ako v neprítomnosti takéhoto polyméru.

V inom prevedení polymér výhodný v tomto vynáleze ani nenapučiava ani nepodlieha erózii ako je popísané vyššie, ale ako obal na tablete alebo pelete obsahujúcej liečivo má schopnosti predlžovať uvoľňovanie liečiva. Takýto polymér sa prednostne používa v kombinácii s polymérom rozpustným vo vode, takže keď sa obalená tableta alebo peleta vloží do vodného média, obal sa stane pórovitým a umožní pomalé uvoľňovanie liečiva.

V ďalšom prevedení obsahuje zloženie terapeuticky účinné množstvo vo vode slabo rozpustného liečiva so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2, ktorého veľký podiel alebo celé množstvo je rozložené v matrici obsahujúcej jeden alebo viac farmaceutický prijateľných napučiavajúcich polymérov. V tomto prevedení obsahujú napučiavajúce polyméry hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC), ktorá má viskozitu, 2%-ná vo vode, okolo 100 až asi 8 000 cP. Zloženie podľa voľby ďalej obsahuje jednu alebo viacero farmaceutický prijateľných pomocných látok, iných ako takéto polyméry.

V ešte ďalšom prevedení obsahuje zloženie veľký počet tuhých peliet obsahujúcich terapeuticky účinné množstvo vo vode slabo rozpustného liečiva so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2. Značný podiel alebo všetky z peliet ďalej obsahujú jeden alebo viac polymérov predlžujúcich uvoľňovanie liečiva, ktoré tvoria na peletách obal. Obalové polyméry predlžujúce uvoľňovanie liečiva prednostne obsahujú etylcelulózu alebo polymér alebo kopolymér kyseliny akrylovej a/alebo metakrylovej alebo ich esterov.

Zloženia tohto vynálezu prekvapujúco poskytujú, pri ich perorálnom podávaní, terapeuticky účinný prívod trvalo sa uvoľňujúcich liečiv so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2, ako je celecoxib, napriek určitým ťažkostiam zmieneným vyššie, vrátane nízkej rozpustnosti, potreby vysokej dávky a medzi pacientmi sa líšiacej rýchlosti vstrebávania. Vynálezcovia museli taktiež prekonať problémy spojené s nízkou lisovateľnosťou celecoxibu, takisto ako s jeho inými fyzikálnymi a chemickými vlastnosťami. O preferovaných zloženiach tohto vynálezu s trvalým uvoľňovaním celecoxibu sa zistilo, že majú lepšiu biologickú dostupnosť, chemickú stabilitu, fyzikálnu stabilitu, profily rozpúšťania, bezpečnosť a/alebo ďalšie farmakokinetické, chemické, biologické a/alebo fyzikálne vlastnosti.

Tento vynález zahŕňa farmaceutické zloženia, na nich založené dávkované formy a postupy pri príprave a používaní oboch. Ďalšie charakteristiky tohto vynálezu budú sčasti zrejmé a sčasti bude na ne ďalej poukázané.

Liečivá so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2, ktorých sa týka tento vynález, sú látky, ktoré do terapeuticky výhodnej miery inhibujú COX-2 za výrazne slabšieho inhibovania cyklooxygenázy-1 (COX-1) ako konvenčné nesteroidné protizápalové lieky (NSPZL).

Tento vynález sa týka hlavne liečiv so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2 s nízkou rozpustnosťou vo vode, predovšetkým tých, ktoré majú rozpustnosť v destilovanej vode pri 25 °C nižšiu ako asi 10 g/1, prednostne nižšiu ako asi 1 g/1 a najlepšie nižšiu ako asi 0,1 g/1.

Vo vode slabo rozpustné liečivo so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2 môže byť akékoľvek liečivo známe v obore, vrátane zlúčenín zverejnených v patentoch a zverejneniach patentov na zozname ďalej, z ktorých každý je jednotlivo zapísaný v tomto dokumente prostredníctvom odkazu.

U.S. patent č. 5,344,991 Reitz & Li.

U.S. patent č. 5,380,738 Norman et al.

U.S. patent č. 5,393,790 Reitz et al.

U.S. patent č. 5,401,765 Lee.

U.S. patent č. 5,418,254 Huang & Reitz.

U.S. patent č. 5,420,343 Koszyk & Weier.

U.S. patent č. 5,434,178 Talley & Rogier.

U.S. patent č. 5,436,265 Black etal.

Hore uvedený U.S. patent č. 5,466,823

U.S. patent č. 5,474,995 Ducharme et al.

U.S. patent č. 5,475,018 Lee & Bertenshaw.

U.S. patent č. 5,486,534 Lee et al.

U.S. patent č. 5,510,368 Lau et al.

U.S. patent č. 5,521,213 Prasit et al.

U.S. patent č. 5,536,752 Ducharme et al.

U.S. patent č. 5,543,297 Cromlish et al.

U.S. patent č. 5,547,975 Talley et al.

U.S. patent č. 5,550,142 Ducharme et al.

U.S. patent č. 5,552,422 Gauthier et al.

U.S. patent Č. 5,585,504 Desmond et al.

U.S. patent č. 5,593,992 Adams et al.

U.S. patent č. 5,596,008 Lee.

U.S. patent č. 5,604,253 Lau et al.

U.S. patent č. 5,604,260 Guay & Li.

U.S. patent č. 5,616,458 Lipský et al.

U.S. patent č. 5,616,601 Khanna et al.

U.S. patent č. 5,620,999 Weier et al.

Hore uvedený U.S. patent č. 5,633,272.

U.S. patent č. 5,639,780 Lau et al.

U.S. patent č. 5,643,933 Talley et al.

U.S. patent č. 5,658,903 Adams et al.

U.S. patent č. 5,668,161 Talley et al.

U.S. patent č. 5,670,510 Huang & Reitz.

U.S. patent č. 5,677,318 Lau.

U.S. patent č. 5,681,842 Dellaria & Gane.

U.S. patent č. 5,686,460 Nicola'í et al.

U.S. patent č. 5,686,470 Weier et al.

U.S. patent č. 5,696,143 Talley et al.

U.S. patent č. 5,710,140 Ducharme et al.

U.S. patent č. 5,716,955 Adams etal.

U.S. patent č. 5,723,485 Giingor & Teulon.

U.S. patent č. 5,739,166 Reitz et al.

U.S. patent č. 5,741,798 Lazer et al.

U.S. patent č. 5,756,499 Adams et al.

U.S. patent č. 5,756,529 Isakson & Talley.

U.S. patent č. 5,776,967 Kreft et al.

U.S. patent č. 5,783,597 Beers & Wachter.

U.S. patent č. 5,789,413 Black et al.

U.S. patent č. 5,807,873 Nicolaľ & Teulon.

U.S. patent č. 5,817,700 Dube et al.

U.S. patent č. 5,830,911 Failli et al.

U.S. patent č. 5,849,943 Atkinson & Wang.

U.S. patent č. 5,859,036 Sartori etal.

U.S. patent č. 5,861,419 Dube etal.

U.S. patent č. 5,866,596 Sartori & Teulon.

U.S. patent č. 5,869,524 Failli.

U.S. patent č. 5,869,660 Adams et al.

U.S. patent č. 5,883,267 Rossen etal.

U.S. patent č. 5,892,053 Zhi et al.

U.S. patent č. 5,922,742 Black et al.

U.S. patent č. 5,929,076 Adams & Garigipati.

U.S. patent č. 5,932,598 Talley et al.

U.S. patent č. 5,935,990 Khanna et al.

U.S. patent č. 5,945,539 Haruta et al.

U.S. patent č. 5,958,978 Yamazaki et al.

U.S. patent č. 5,968,958 Guay et al.

U.S. patent č. 5,972,950 Nicolaľ & Teulon.

U.S. patent č. 5,973,191 Marnett & Kalgutkar.

U.S. patent č. 5,981,576 Belley et al.

U.S. patent č. 5,994,381 Haruta et al.

U.S. patent č. 6,002,014 Haruta et al.

U.S. patent č. 6,004,960 Li et al.

U.S. patent č. 6,005,000 Hopper et al.

U.S. patent č. 6,020,343 Belley et al.

U.S. patent č. 6,020,347 DeLaszlo & Hagmann.

U.S. patent č. 6,034,256 Carter et al.

U.S. patent č. 6,040,319 Corley et al.

U.S. patent č. 6,040,450 Davies et al.

U.S. patent č. 6,046,208 Adams et al.

U.S. patent č. 6,046,217 Friesen et al.

U.S. patent č. 6,057,319 Black et al.

U.S. patent č. 6,063,804 De Nanteuil et al.

U.S. patent č. 6,063,807 Chabrier de Lassauniere & Broquet.

U.S. patent č. 6,071,954 LeBlanc et al.

U.S. patent č. 6,077,868 Cook et al.

U.S. patent č. 6,077,869 Sui & Wachter.

U.S. patent č. 6,083,969 Ferro et al.

U.S. patent č. 6,096,753 Spohr et al.

U.S. patent č. 6,133,292 Wang et al.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 94/15932.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 96/19469.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 96/26921.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 96/31509.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 96/36623.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 96/38418.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 97/03953.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 97/10840.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 97/13755.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 97/13767.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 97/25048.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 97/30030.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 97/34882.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 97/46524.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 98/04527.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 98/06708.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 98/07425.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 98/17292.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 98/21195.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 98/22457.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 98/32732.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 98/41516.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 98/43966.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 98/45294.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 98/47871.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/01130.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/01131.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/01452.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/01455.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/10331.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/10332.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/11605.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/12930.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/14195.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/14205.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/15505.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/23087.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/24404.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/25695.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/35130.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/61016.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/61436.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/62884.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 99/64415.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 00/01380.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 00/08024.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 00/10993.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 00/13684.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 00/18741.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 00/18753.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 00/23426.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 00/24719.

Zverejnenie medzinárodného patentu Č. WO 00/26216.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 00/31072.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 00/40087.

Zverejnenie medzinárodného patentu č. WO 00/56348.

Prihláška európskeho patentu č. 0 799 823.

Prihláška európskeho patentu č. 0 846 689.

Prihláška európskeho patentu č. 0 863 134.

Prihláška európskeho patentu č. 0 985 666.

Zloženia vynálezu sú výhodné najmä pre zlúčeniny, ktoré majú vzorec (VI):

kde R³ je metylová alebo amino skupina, R⁴ je vodík alebo Cj.₄ alkylová alebo alkoxy skupina, X je N alebo CR⁵, kde R⁵ je vodík alebo halogén, a Y a Z sú nezávisle atómy uhlíka alebo dusíka určujúce susedné atómy v päť až šesťčlennom kruhu, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej alebo viac polohách oxo, halo, metyl alebo halometylovou skupinou. Preferovaný takýto päť až šesťčlenný kruh je cyklopentenónový, furanónový, metylpyrazolový, izoxazolový a pyridínový kruh nesubstituovaný vo viac ako jedenej polohe.

Názorne, zloženia tohto vynálezu sú vhodné pre celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, 5-chlor-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-metyl-5pyridinyl)pyridín, 2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4-metylsulfonyl)fenyľ]-2-cyklopenten-lón a kyselinu (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyrán-3-karboxylovú, najmä pre celecoxib a valdecoxib ale predovšetkým pre celecoxib.

Tento vynález poskytuje farmaceutické zloženia s trvalým uvoľňovaním liečiva a liekové formy vhodné pre perorálne podávanie, ktoré obsahujú látku so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2 s nízkou rozpustnosťou vo vode. Tam, kde sa v tomto vynáleze hovorí o celecoxibe alebo valdecoxibe, rozumie sa tým, že v zloženiach popísaných v tomto dokumente môže byť celecoxib alebo valdecoxib úplne alebo čiastočne nahradený akoukoľvek inou látkou so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2 s nízkou rozpustnosťou vo vode.

Zloženia tohto vynálezu obsahujú jednu alebo viac perorálne podávateľných dávok. Každá dávka obsahuje liečivo so selektívnym inhibičným účinkom na COX2, pre názornosť celecoxib, v terapeuticky účinnom množstve, ktoré je prednostne asi 5 mg až asi 1000 mg, lepšie asi 10 mg až asi 1000 mg.

Rozumie sa, že terapeuticky účinné množstvo liečiva so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2 pre subjekt je závislé inter alia na telesnej hmotnosti tohto subjektu. Napr. kde je liečivom celecoxib a subjektom dieťa alebo malé zviera (napr. pes), množstvo celecoxibu, relatívne nízke v preferovanom rozpätí od asi 10 mg do asi 1000 mg, pravdepodobne poskytne sérové koncentrácie odpovedajúce terapeutickej účinnosti. Kde je subjektom dospelý človek alebo veľké zviera (napr. kôň), na dosiahnutie takýchto sérových koncentrácií celecoxibu budú pravdepodobne potrebné dávky obsahujúce relatívne väčšie množstvo celecoxibu.

Pre dospelého je terapeuticky účinné množstvo celecoxibu na dávku v zložení tohto vynálezu väčšinou asi 50 mg až asi 400 mg. Obzvlášť preferované množstvá celecoxibu na dávku sú 100 mg až asi 200 mg, napr. asi 100 mg alebo asi 200 mg.

Čo sa týka ďalších liečiv so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2, množstvo liečiva na dávku môže byť v rozpätí, o ktorom sa vie, že je terapeuticky účinné pre takéto liečivo. Prednostne je množstvo na dávku v rozpätí, ktoré je terapeuticky ekvivalentné celecoxibu v rozpätiach dávok hore uvedených.

Zloženia celecoxibu v tomto vynáleze preukazujú lepšie vlastnosti ako lieky so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2. Tieto zloženia predovšetkým poskytujú celecoxib subjektu rýchlosťou dávkovania a uvoľňovania, ktorá je postačujúca na to, aby zaistila predĺženú inhibíciu COX-2 a tým žiadaný terapeutický benefít na dlhšiu dobu, väčšinou až 24 hodín, avšak zároveň zachovávala bezpečný čas klírensu pre celecoxib. K trom primárnym mechanizmom, ktorými je liečivo odstraňované z tela, patrí metabolizmus pečene, vylučovanie obličkami a eliminácia liečiva do žlče s následným vylúčením. Pojmom čas klírensu, ako sa tu používa, sa myslí čas súčtu všetkých eliminačných procesov potrebný k odstráneniu liečiva z tela.

Perorálne podávanie zloženia tohto vynálezu s trvalým uvoľňovaním celecoxibu má za následok znížené počiatočné koncentrácie celecoxibu v krvnej plazme na rozdiel od už zverejnených zložení celecoxibu podávaných v rovnakej dávke. Všeobecnejšie, zloženia tohto vynálezu s trvalým uvoľňovaním liečiva dosahujú terapeutický prah plazmatickej koncentrácie liečiva bez nadmerne alebo zbytočne vysokých plazmatických koncentrácií liečiva včasné po podaní lieku. Avšak konkrétny terapeutický prah spojený s podávaným liekom závisí na individuálnom subjekte a na terapeutickej indikácii, pre ktorú sa liek používa. Pre názornosť, terapeutický prah pre koncentráciu celecoxibu v plazme je asi 50 ng/ml až asi 200 ng/ml, napr. okolo 100 ng/ml.

Celecoxib použitý v procese a zloženiach tohto vynálezu možno pripraviť postupom známym per se, napr. postupmi zverejnenými v U.S. patente č.

5,466,823 Talley et al. alebo v U.S. patente č. 5,892,053 Zhi & Newaz zapísanými v tomto dokumente prostredníctvom odkazu. Ďalšie liečivá so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2 možno pripraviť postupmi známymi per se, vrátane postupov uvedených vo zverejneniach patentov, ktoré takéto liečivá zverejňujú, napr. v prípade valdecoxibu v hore uvedenom U.S. patente čís. 5,633,272 a v prípade rofecoxibu v hore uvedenom U.S. patente čís. 5,474,995.

Zloženia celecoxibu tohto vynálezu obsahujú celecoxib v množstve dennej dávky asi 10 mg až asi 1000 mg. Prednostne obsahujú takéto zloženia celecoxib v množstve dennej dávky asi 50 mg až asi 800 mg, lepšie asi 75 mg až asi 400 mg a ešte lepšie asi 100 mg až asi 200 mg.

Zloženia tohto vynálezu sú prednostne vo forme diskrétnych pevných produktov v dávkovanej forme, ako sú napr. tobolky alebo tablety. Prednostne jediný alebo viac takýchto produktov (až asi 10, pokiaľ možno nie viac ako asi 4 ) postačí k dodaniu dennej dávky. Prevedením tohto vynálezu je teda zloženie, ako je popísané vyššie v tomto dokumente, ktoré tvorí jeden alebo viac diskrétnych pevných perorálne podávateľných produktov v dávkovanej forme, napr. tobolky alebo tablety, každý s obsahom celecoxibu.

Takéto produkty v dávkovanej forme spravidla obsahujú asi 10 mg až asi 400 mg celecoxibu, napr. 10; 20; 37,5; 50; 75; 100; 125; 150; 175; 200; 250; 300; 350 alebo 400 mg dávku celecoxibu. Preferované produkty sú tablety alebo tobolky, ktoré obsahujú asi 25 mg až asi 400 mg, prednostne asi 50 mg až asi 200 mg celecoxibu. Môže byť vybraná určitá dávkovaná lieková forma, ktorá bude prispôsobená požadovanej frekvencii podávania lieku, aby sa dosiahla špecifikovaná denná dávka.

Zloženie vynálezu obsahuje asi 1% až asi 95%, prednostne asi 10% až asi 90%, lepšie asi 25% až asi 85%, a ešte lepšie asi 30 až asi 80 % hmotnosti liečiva so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2, samého alebo v zmesi s jednou alebo viac pomocnými látkami.

Zloženia vynálezu sú výhodné v liečbe a prevencii širokého spektra porúch sprostredkovaných COX-2, vrátane ale nie výhradne porúch charakterizovaných zápalom, bolesťou a/alebo teplotou. Takéto zloženia sú obzvlášť výhodné ako protizápalové lieky, napr. v liečbe artritíd, kde je dodatočným prínosom významne menej škodlivých vedľajších účinkov ako majú zloženia konvenčných nesteroidných protizápalových liekov (NSPZL), ktorým chýba selektivita v účinku na COX-1 a COX-2. V porovnaní so zloženiami konvenčných NSPZL majú zloženia vynálezu menší potenciál gastrointestinálnej toxicity a dráždenia gastrointestinálneho traktu, vrátane vzniku ulcerácií v hornom tráviacom trakte a krvácania, menej vedľajších účinkov na obličky, napr. pokles renálnych funkcií, ktorý vedie k retencii tekutín a k exacerbácii hypertenzie, menší účinok na hemokoaguláciu, vrátane inhibície funkcie krvných doštičiek a pravdepodobne zníženú schopnosť vyvolať astmatický záchvat u astmatických pacientov citlivých na aspirín. Preto sú zloženia vynálezu obzvlášť výhodné ako alternatíva ku konvenčným NSPZL v prípade ich kontraindikácie, napr. u pacientov s peptickým vredom, gastritídou, lokálnou enteritídou, ulceróznou kolitídou, divertikulitídou alebo s recidivujúcimi gastrointestinálnymi léziami, s krvácaním do tráviaceho traktu, s poruchami koagulácie, vrátane anémie, napr. s hypoprotrombinémiou, hemofílie alebo ďalších krvácavých prejavov, s ochorením obličiek alebo u pacientov pred chirurgickým výkonom alebo užívajúcich antikoagulancia.

Zamýšľané zloženia sú výhodné v liečbe radu artritických porúch, vrátane ale nie výhradne reumatoidnej artritídy, spondyloartropatie, dnavej artritídy, osteoartritídy, systémového lupus erytematodes ajuvenilnej reumatoidnej artritídy.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe astmy, bronchitídy, kŕčov pri menštruácii, predčasného pôrodu, tendinitíd, burzitíd, alergických neuritíd, cytomegalovírusovej infekcie, apoptózy, vrátane apoptózy vyvolanej HIV, lumbaga, ochorení pečene, vrátane hepatitíd, kožných ochorení, napr. psoriázy, ekzému, akné, popálenín, dermatitíd a poškodení spôsobených ultrafialovým žiarením, vrátane úpalu, a pooperačných zápalov, napr. po očných výkonoch pre kataraktu alebo refrakčné vady.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe gastrointestinálnych ochorení, napr. zápalových ochorení čriev, Crohnovej choroby, gastritídy, syndrómu dráždivého tračníku a ulceróznej kolitídy.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe zápalu u takých ochorení, ako sú migrenózne bolesti hlavy, nodózna periarteritída, tyroiditída, aplastická anémia, Hodgkinova choroba, sklerodermia, reumatická horúčka, DM I, ochorenia neuromuskulárnych platničiek, vrátane myasténie gravis, ochorenia bielej mozgovej hmoty, vrátane roztrúsenej sklerózy, sarkoidóza, nefrotický syndróm, Behcetov syndróm, polymyozitída, gingivitída, nefritída, hypersenzitivita, opuchy po zraneniach, vrátane mozgového edému, ischémia myokardu a podobne.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe očných ochorení, napr. retinitídy, konjunktivitídy, retinopatií, uveitídy, očnej fotofóbie a akútneho poranenia očných tkanív.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe pľúcnych zápalov, napr. takých, ktoré sú spojené s vírusovými infekciami a cystickou fibrózou a v liečbe kostnej resorbcie, napr. v spojení s osteoporózou.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe určitých porúch centrálneho nervového systému, napr. kortikálnych demencií, vrátane Alzheimerovej choroby, neurodegenerácie a poškodenia CNS po cievnej mozgovej príhode, ischémii a poranení. Termín liečba v tomto kontexte zahŕňa čiastočné alebo úplné zastavenie progresie demencie, vrátane Alzheimerovej choroby, vaskulárnej demencie, multiinfarktovej demencie, presenilnej demencie, alkoholickej demencie a senilnej demencie.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe alergickej rinitídy, syndrómu respiračnej tiesne, syndrómu endotoxínového šoku a ochorení pečene.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe bolesti, vrátane ale nie výhradne pooperačnej bolesti, bolesti zubov, bolesti svalov a bolesti spôsobenej zhubným nádorovým ochorením. Takéto zloženia sa používajú napr. k zmierneniu bolesti, teploty a zápalu v rade stavov, vrátane reumatickej horúčky, chrípky a iných vírusových ochorení, ako je bežné prechladnutie, bolesti krížov a krku, dysmenorey, bolesti hlavy, bolesti zubov, vyvrtnutí a pomliaždenín, myozitídy, neuralgie, synovitídy, artritídy, napr. reumatoidnej artritídy, degeneratívnych ochorení kĺbov (osteoartritídy), dny a ankylozujúcej spondylitídy, burzitídy, popálenín a rán po chirurgických a stomatologických výkonoch.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe a prevencii kardiovaskulárnych porúch spojených so zápalom, vrátane ochorení ciev, ochorení koronárnych artérií, aneuryziem, cievnej rejekcie, artériosklerózy, aterosklerózy, napr. aterosklerózy v srdcovom transplantáte, infarktu myokardu, embolizmu, cievnej mozgovej príhody, trombózy, napr. žilnej trombózy, angine pectoris, aj nestabilnej formy, zápalu aterosklerotických plakov v koronárnych cievach, bakteriálnych zápalov, napr. Chlamýdiových infekcií, vírusových zápalov a zápalov spojených s chirurgickými výkonmi, napr. s vkladaním cievnych¹ štepov, vrátane bypassov na koronárnych artériách, revaskularizačných výkonov, ako je angioplastika, stentovanie, endarterektómia alebo ďalšie invazívne výkony na tepnách, žilách a kapilárach.

Takéto zloženia sú výhodné v liečbe porúch angoigenézy u pacienta, napr. k inhibícii nádorovej angiogenézy. Takéto zloženia sú výhodné v liečbe neoplázií, vrátane nádorových metastáz, oftalmologických ochorení, napr. rejekcie rohovkového štepu, očnej neovaskularizácie, sietnicovej neovaskularizácie, vrátane neovaskularizácie po poranení alebo infekcii oka, diabetickej retinopatie, makulárnej degenerácie, retrolentikulárnej fibroplázie a neovaskulárneho glaukómu, vredových chorôb, napr. vredu žalúdka, patologických ale nezhubných ochorení, ako sú hemangiómy, vrátane detských hemangiómov, angiofibrómu nazofaryngu a avaskulámych kostných nekróz a porúch ženského pohlavného systému, napr. endometriózy.

Takéto zloženia sú výhodné v prevencii a liečbe nezhubných a zhubných nádorov a novotvarov, vrátane zhubných nádorových ochorení ako je kolorektálny karcinóm, zhubný nádor mozgu, zhubný nádor kostí, novotvarov z epitelových buniek (epitelových karcinómov) ako je karcinóm z bazálnych buniek, adenokarcinóm, zhubné nádory tráviaceho traktu, napr. karcinóm pery, karcinóm ústnej dutiny, karcinóm pažeráka, karcinóm tenkého čreva, karcinóm žalúdku, karcinóm hrubého čreva, karcinóm pečene, ďalej karcinóm močového mechúra, karcinóm pankreasu, karcinóm vaječníka, karcinóm krčku maternice, karcinóm pľúc, karcinóm prsníka, karcinóm kože, napr. karcinóm zo skvamóznych a bazálnych buniek, karcinóm prostaty, renálny karcinóm a ďalšie známe zhubné novotvary z epitelových buniek. Neoplázie, v liečbe ktorých budú zloženia vynálezu pravdepodobne obzvlášť výhodné, sú zhubné nádory tráviaceho traktu, Barretov pažerák, karcinóm pečene, karcinóm močového mechúra, karcinóm pankreasu, rakovina vaječníka, karcinóm prostaty, karcinóm krčku maternice, karcinóm pľúc, karcinóm prsníka a karcinóm kože. Takéto zloženia možno taktiež použiť v liečbe fibrózy následkom rádioterapie. Takéto zloženia možno použiť v liečbe pacientov s adenomatóznymi polypmi, vrátane familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP). Takéto zloženia možno naviac použiť v prevencii tvorby polypov u pacientov s rizikom FAP.

Takéto zloženia inhibujú kontrakcie hladkého svalstva vyvolané prostanoidmi inhibíciou ich syntézy a preto ich možno použiť v liečbe dysmenorey, predčasného pôrodu, astmy a porúch spojených s eozinofíliou . Tiež ich možno použiť predovšetkým u postmenopauzálnych žien k zníženiu kostných strát ( napr. v liečbe osteoporózy) a v liečbe glaukómu.

Zloženia vynálezu sa prednostne používajú v liečbe reumatoidnej artritídy a osteoartritídy, v liečbe bolesti všeobecne (predovšetkým po operačných výkonoch v ústnej dutine, po všeobecných operačných výkonoch, po ortopedických operáciách a pri akútnych vzplanutiach osteoartritídy), v liečbe Alzheimerovej choroby a pri chemoprevencii rakoviny hrubého čreva.

Čo sa týka liečby reumatoidnej artritídy a osteoartritídy, možno použiť zloženia vynálezu, aby bola poskytnutá denná dávka celecoxibu asi 50 mg až asi 1000 mg, prednostne asi 100 mg až asi 600 mg, lepšie asi 150 mg až asi 500 mg, ešte lepšie asi 175 mg až asi 400 mg, napr. asi 200 mg. Vhodná je denná dávka celecoxibu asi 0,7 až asi 13 mg/kg telesnej hmotnosti, prednostne asi 1,3 až asi 8 mg/kg telesnej hmotnosti, lepšie asi 2 až asi 6,7 mg/kg telesnej hmotnosti, ešte lepšie asi 2,3 až asi

5,3 mg/kg telesnej hmotnosti, napr. 2,7 mg/kg telesnej hmotnosti, ak sa podáva v zložení vynálezu. Dennú dávku možno podať v jednej až asi štyroch dávkach za deň, prednostne v jednej alebo dvoch dávkach za deň.

Čo sa týka liečby Alzheimerovej choroby alebo zhubných nádorov, možno použiť zloženia vynálezu, aby bola poskytnutá denná dávka celecoxibu asi 50 mg až asi 1000 mg, prednostne asi 100 mg až asi 800 mg, lepšie asi 150 mg až asi 600 mg, ešte lepšie asi 175 mg až asi 400 mg, napr. asi 400 mg. Vhodná je denná dávka celecoxibu asi 0,7 až asi 13 mg/kg telesnej hmotnosti, prednostne asi 1,3 až asi 10,7 mg/kg telesnej hmotnosti, lepšie asi 2 až asi 8 mg/kg telesnej hmotnosti, ešte lepšie asi 2,3 až asi 5,3 mg/kg telesnej hmotnosti, napr. 5,3 mg/kg telesnej hmotnosti, ak sa podáva v zložení vynálezu. Dennú dávku možno podať v jednej až asi štyroch dávkach za deň, prednostne v jednej alebo dvoch dávkach za deň.

Čo sa týka liečby bolesti, možno použiť zloženia vynálezu, aby bola poskytnutá denná dávka celecoxibu asi 50 mg až asi 1000 mg, prednostne asi 100 mg až asi 600 mg, lepšie asi 150 mg až asi 500 mg, ešte lepšie asi 175 mg až asi 400 mg, napr. asi 200 mg. Vhodná je denná dávka celecoxibu asi 0,7 až asi 13 mg/kg telesnej hmotnosti, prednostne asi 1,3 až asi 8 mg/kg telesnej hmotnosti, lepšie asi 2 až asi

6,7 mg/kg telesnej hmotnosti, ešte lepšie asi 2,3 až asi 5,3 mg/kg telesnej hmotnosti, napr. 2,7 mg/kg telesnej hmotnosti, ak sa podáva v zložení vynálezu. Dennú dávku možno podať v jednej až asi štyroch dávkach za deň, prednostne v jednej alebo dvoch dávkach za deň.· Dáva sa prednosť podávaniu rýchlosťou jedna 50 mg dávka štyrikrát za deň, jedna 100 mg dávka alebo dve 50 mg dávky dvakrát za deň alebo jedna 200 mg dávka, dve 100 mg dávky alebo štyri 50 mg dávky jedenkrát za deň.

Čo sa týka selektívnych inhibítorov COX-2 iných ako celecoxib, vhodné dávky možno vybrať pomocou patentovej literatúry uvedenej vyššie v tomto dokumente.

Všeobecne, zloženie vynálezu obsahujúce celecoxib sa prednostne podáva v dávke dostatočnej k zaisteniu priemernej koncentrácie celecoxibu v krvnom sére najmenej asi 100 ng/ml u subjektu po dobu asi 24 hodín po podaní.

Zamýšľané zloženia tohto vynálezu poskytujú terapeutický účinok liekov so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2 po dobu asi 12 až asi 24 hodín po perorálnom podaní. Preferované zloženia poskytujú takýto terapeutický účinok po dobu asi 24 hodín a zároveň umožňujú perorálne podávanie jedenkrát za deň.

Okrem použitia v humánnej medicíne možno zloženia vynálezu použiť vo veterinárnej liečbe zvierat-spoločníkov, exotických zvierat, domácich zvierat a podobne, predovšetkým cicavcov. Zloženia vynálezu sú výhodné najmä v liečbe porúch sprostredkovaných COX-2 u koňov, psov a mačiek.

Tento vynález sa ďalej zameriava na terapeutický postup pri liečení stavu alebo poruchy, kde je indikovaná liečba selektívnymi inhibítormi COX-2. Tento postup pozostáva z perorálneho podávania zloženia vynálezu subjektu, ktorý ho potrebuje.

K predchádzaniu, úľave alebo zlepšeniu takéhoto stavu alebo poruchy zodpovedá režim dávkovania liečbe jedenkrát alebo dvakrát za deň. Možno ho však upravovať podľa viacerých faktorov. Medzi tieto patrí somatotyp/telesný typ, vek, váha, pohlavie, strava a zdravotný stav subjektu a podstata a vážnosť poruchy. Preto sa môže aktuálne používaný režim dávkovania meniť a odlišovať od preferovaných režimov dávkovania uvedených vyššie.

Iniciálnu liečbu možno začať režimom dávkovania, ako je uvedené vyššie. Liečba obvykle pokračuje podľa potreby po obdobie niekoľkých týždňov až niekoľkých mesiacov alebo rokov, pokiaľ nie je stav alebo porucha odstránená alebo pod kontrolou. Aby sa zistila účinnosť liečby, možno subjekty, ktoré podstupujú liečbu zložením vynálezu, rutinne monitorovať akoukoľvek z metód známych v obore. Kontinuálna analýza údajov z takéhoto monitorovania umožňuje úpravu liečebného režimu počas terapie, aby sa v ktoromkoľvek časovom momente podali optimálne účinné dávky a aby bolo možné určiť dĺžku trvania liečby. Týmto spôsobom možno liečebný režim a rozvrh dávkovania racionálne upravovať v priebehu liečby tak, aby bolo podávané najnižšie množstvo zloženia vykazujúce uspokojujúcu účinnosť a aby sa s podávaním pokračovalo len tak dlho, ako je to potrebné na úspešné zvládnutie stavu alebo poruchy.

Tieto zloženia možno použiť v kombinovanej liečbe s opioidmi a inými analgetikami, vrátane narkotických analgetík, antagonistov Mu receptorov, antagonistov Kappa receptorov, nenarkotických analgetík (t.j. nenávykových), inhibítorov spätného príjmu monoamínov, látok regulujúcich adenozín, derivátov kanabinoidov, antagonistov substancie P, antagonistov neurokinín-1 receptorov a blokátorov sodíkových kanálov. Preferované kombinované liečby pozostávajú z použitia zloženia vynálezu a jednej alebo viacero zlúčenín vybraných spomedzi nasledovných: aceklofenak, acemetacin, kyselina e-acetamidokapronová, acetaminofén, acetaminosalol, acetanilid, kyselina acetylsalicylová (aspirín), Sadenozylmetionín, alklofenak, alfentanil, allylprodin, alminoprofen, aloxiprin, alfaprodin, alumínium bis(acetyIsalicylát), amfenak, aminochlortenoxazin, kyselina

3-amino-4-hydroxymaslová, 2-amino-4-pikolin, aminopropylon, aminopyrín, amixetrin, salicylát amónny, ampiroxikam, amtolmetin guacil, anileridín, antipyrín, antipyrín salicylát, antrafenín, apazon, bendazak, benorylát, benoxaprofén, benzpiperylon, benzydamín, benzylmorfín, bermoprofen, bezitramid, a-bisabolol, bromfenak, //-bromacetanilid, acetát kyseliny 5-bromsalicylovej, bromsaligenin, bucetin, kyselina bukloxová, bukolom, bufexamak, bumadizon, buprenorfin, butacetin, butibufen, butofanol, kalcium acetylsalicylát, karbamazepin, karbifen, karprofen, karsalam, chlórbutanol, chlórtenoxazin, cholin salicylát, cinchofen, cinmetacin, ciramadol, klidanac, klometacin, klonitazen, klonixin, klopirak, klov, kodeín, kodeín metyl bromid, kodeín fosfát, kodeín sulfát, kropropamid, krotetamid, dezomorfín, dexoxadrol, dextromoramid, dezocin, diampromid, diklofenak sodný, difenamizol, difenpiramid, diflunizal, dihydrokodeín, dihydrokodeinon enol acetát, dihydromorfín, dihydroxyalumínium acetylsalicylát, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetyltiambutén, dioxafetyl butyrát, dipipanon, diprocetyl, dipyron, ditazol, droxikam, emorfazon, kyselina enfenamová, epirizol, eptazocin, etersalat, etenzamid, etoheptazin, etoxazén, etylmetyltiambutén, etylmorfín, etodolak, etofenamát, etonitazén, eugenol, felbinak, fenbufén, kyselina fenklozová, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fentiazak, fepradinol, feprazon,floktafenin, kyselina flufenamová, flunoxaprofen, fluoreson, flupirtin, fluproquazon, flurbiprofen, fosfosal, kyselina gentisová, glafenin, glukametacin, glykol salicylát, guaiazulén, hydrokodón, hydromorfón, hydroxypetidín, ibufenak, ibuprofen, ibuproxam, imidazol salicylát, indometacin, indoprofen, izofezolak, izoladol, izometadon, izonixin, izoxepak, izoxikam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolak, /2-laktofenetid, lefetamín, levorfanol, lofentanil, lonazolak, lornoxikam, loxoprofen, lyzín acetylsalicylát, magnézium acetylsalicylát, kyselina meklofenamová, kyselina mefenamová, meperidín, meptazinol, mesalamín, metazocin, metadon hydrochlorid, metotrimeprazin, kyselina metiazinová, metofolin, metopon, mofebutazon, mofezolak, morazon, morfin, morím hydrochlorid, morím sulfát, morfolín salicylát, myrofin, nabumeton, nalbufin, 1-nafty 1 salicylát, naproxen, narcein, nefopam, nikomorfín, nifenazon, kyselina niflumová, nimesulid, 5'-nitro-2'-propoxyacetanilid, norlevorfanol, normetadon,normorfín, norpipanon, olsalazin, ópium, oxaceprol, oxametacin, oxaprozin, oxykodon, oxymorfon, oxyfenbutazon, papaveretum, paranylin, parsalmid,pentazocin, perisoxal, fenacetín, fenadoxon, fenazocin, fenazopyridin hydrochlorid, fenokol, fenoperidin, fenopyrazon, fenyl acetylsalicylát, fenylbutazon, fenyl salicylát, fenyramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzon, piperylon, piprofen, pirazolak, piritramid, piroxikam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoxyfén, propyfenazon, proquazon, kyselina protizinová, ramifenazon, remifentanil, rimazolium metilsulfát, salacetamid, salicin, salicylamid, kyselina salicylamid o-octová, kyselina salicylsulfurová, salsalt, salverin, simetrid, salicylát sodný, sufentanil, sulfasalazin, sulindak, superoxid dismutáza, suprofen, suxibuzon, talniflumat, tenidap, tenoxikam, terofenamat, tetrandrin, tiazolinobutazon, kyselina tiaprofenová, tiaramid, tilidín, tinoridín, kyselina tolfenamová, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofén, zaltoprofén a zomepirak ( pozri Merckov Index, 12.vydanie (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index (Index terapeutických kategórií a biologickej aktivity), zoznamy s nadpismi “Analgetiká”, “Protizápalové” a “Antipyretiká”).

Zvlášť preferované kombinované terapie pozostávajú z používania zloženia vynálezu s opiátovou zlúčeninou, najmä ak je týmto opiátom kodeín, meperidín, morím alebo ich deriváty.

Zloženie vynálezu obsahujúce celecoxib možno taktiež podávať v kombinácii s iným selektívnym inhibítorom COX-2, napr. valdecoxibom, rofecoxibom, atď.

Zlúčenina, ktorá sa má podávať v kombinácii s celecoxibom, môže byť formulovaná oddelene od celecoxibu alebo spolu s celecoxibom v zložení vynálezu. Kde sa celecoxib formuluje spolu s druhým liečivom, napr. opiátom, môže byť toto liečivo formulované pre okamžité uvoľnenie, rýchly nástup účinku, trvalé uvoľňovanie alebo pre dvojité uvoľňovanie.

Zloženia vynálezu obsahujú liečivo so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2 s nízkou rozpustnosoťu vo vode spolu s jedným alebo viacero netoxickými farmaceutický prijateľnými vehikulami, excipientami a adjuvanciami, (tu ako “pomocné látky”) vhodnými pre perorálne podávanie. Pomocné látky musia byť prijateľné v zmysle kompatibilnosti s ostatnými zložkami zloženia a nesmú byť škodlivé pre recipienta. Zloženia vynálezu možno prispôsobiť podávaniu akýmkoľvek vhodným perorálnym spôsobom výberom vhodných pomocných látok a dávkovania liečiva, ktoré bude v zamýšľanej liečbe účinné. Použité pomocné látky môžu byť preto tuhé látky, polotuhé a/alebo kvapalné látky. Zloženia vynálezu možno pripraviť hociktorým známym farmaceutickým postupom, ktorý pozostáva zo zmiešavania zložiek.

Zloženie vynálezu obsahujúce celecoxib môže byť vo forme, napr. tabliet, piluliek, tvrdých alebo mäkkých toboliek, pastiliek, sáčkov, voľného prášku, granulí, suspenzie, elixíru, kvapaliny alebo v akejkoľvek inej forme primerane prispôsobenej perorálnemu podávaniu.

Medzi zloženia vhodné pre podávanie do úst a pod jazyk patria napr. lozenges, ktoré obsahujú selektívny inhibítor COX-2 v ochutenom základe, ako je napr. sacharóza a akácia alebo tragant, a pastilky, ktoré obsahujú liečivo v inertnom základe, ako napr. želatíne a glyceríne alebo sacharóze ä akácii.

Medzi kvapalné liekové formy pre perorálne podávanie patria farmaceutický prijateľné suspenzie, sirupy a elixíre, ktoré obsahujú inertné riedidlá v tomto obore bežné, ako je napr. voda. Takéto zloženia môžu taktiež obsahovať napr. vlhčivá, emulgátory a suspenzačné činidlá a sladidlá, aromatizačné prostriedky a vône.

Tuhé dávkované liekové formy pre perorálne podávanie obsahujú selektívny inhibítor COX-2 spolu s jednou alebo viacero pomocnými látkami a najlepšie sa pripravujú ako tablety alebo tobolky.

Všeobecne sa takéto zloženia pripravujú dobrým premiešaním liečiva s jemne delenou a/alebo kvapalnou pomocnou nosnou látkou a v prípade potreby enkapsuláciou alebo tvarovaním produktu. Napr. tablety možno pripraviť lisovaním alebo liatím prášku alebo granúl, ktoré obsahujú liečivo spolu s jednou alebo viacerými pomocnými látkami. Lisované tablety možno pripraviť vo vhodnom zariadení lisovaním zloženia s dobrou tekutosťou, ako je prášok alebo granule obsahujúce liečivo zmiešané s jedným alebo viac spojivom(mi), mazadlom(mi), inertným plnivom(mi), vlhčivom(mi) a/alebo dispergačným prostriedkom(mi). Liate tablety možno pripraviť vo vhodnom zariadení liatím práškovitej zmesi zvlhčenej inertným kvapalným riedidlom.

Hoci sa môže použiť široký rad pomocných látok, pomocná látka spoločná všetkým zloženiam tohto vynálezu je tu definovaná ako polymér predlžujúci uvoľňovanie liečiva, ktorý napučiava alebo podlieha erózii, alebo je vhodný pre zlúčenie s polymérom rozpustným vo vode do obalu, ktorý sa po umiestnení do vodného prostredia stáva pórovitý. Za schopnosť trvalého uvoľňovania liečiva vďačia zloženia tohto vynálezu čiastočne alebo úplne prítomnosti takýchto polymérov, ako je podrobnejšie vysvetlené nižšie v tomto dokumente.

Čo je dôležité, nie všetky napučiavajúce alebo erodovateľné polyméry sú schopné predĺžiť uvoľňovanie liečiva. Napr. o HPMC s nízkou viskozitou (menej ako 100 cP) bolo prednedávnom zistené, že sú neúčinné v spomaľovaní uvoľňovania vo vode slabo rozpustných liečiv so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2. Jednoduchá skúška, štandardné testy rozpúšťania, môže ľahko zistiť, či napučiavajúci alebo erodovateľný polymér predlžuje uvoľňovanie liečiva a či tak poskytuje zloženiu, ktoré ho obsahuje, vlastnosti trvalého uvoľňovania liečiva. Neobmedzujúce príklady štandardných testov rozpúšťania možno nájsť v patentoch a zverejneniach patentov na zozname ďalej, z ktorých každý je jednotlivo zapísaný v tomto dokumente prostredníctvom odkazu.

Hore uvedený U.S.patent čís. 5,536,505

Hore uvedený U.S.patent čís. 5,523,095

Zverejnenie medzinárodného patentu čís. WO 96/38174

Zverejnenie medzinárodného patentu čís. WO 96/41617 pozri tiež Lieberman et al., op. cit. ,

V zloženiach vynálezu s trvalým uvoľňovaním liečiva je liečivo prítomné vo forme pevných Častíc, tu pomenované ako “primárne častice”, ktoré prípadne pomocou spojiva charakteristicky aglomerujú do väčších agregátov alebo “sekundárnych častíc” ako sú granule alebo pelety (zrná). Tu použitý termín “veľkosť častíc” sa vzťahuje na primáme častice celecoxibu alebo iného selektívneho inhibítora COX-2, pokiaľ to kontext nevyžaduje inak. Veľkosť častíc je tu vyjadrená ako hmotnostné percento všetých častíc, ktoré majú priemer menší ako daný referenčný priemer. Napr. ak má šarža liečiva veľkosť častíc D₉₀ 60 pm, 90% Oastíc v šarže má priemer menší ako 60 pm. Hoci sú zloženia vynálezu účinné so širokým rozpätím veľkosti častíc, zistilo sa, že redukcia veľkosti častíc môže zlepšiť biologickú dostupnosť vo vode slabo rozpustného selektívneho inhibítora COX-2. Veľkosť častíc D₉₀ liečiva je preto prednostne menšia ako 200 pm, lepšie menšia ako 100 pm, ešte lepšie menšia ako 75 pm a najlepšie menšia ako 40 pm. Napr. zmenšenie veľkosti častíc D₉₀ celcoxibu z asi 60 pm na asi 30 pm mxže podstatne zlepšiť biologickú dostupnosť celecoxibu v zložení vynálezu.

Hoci možno pevné dávkované zloženia vynálezu pripraviť napr. priamou enkapsuláciou alebo priamym lisovaním, dáva sa predtým prednosť vlhkej granulách. Vlhká granulácia, medzi iným, mleté zloženia zahusťuje, čo má za následok lepšie tokové vlastnosti, lepšiu lisovateľnosť a ľahšie odmeriavanie alebo dávkovanie podľa hmotnosti pre enkapsuláciu alebo tabletovanie. Sekundárna veľkosť častíc, ktorá vzniká granuláciou (t.j. veľkosť granúl), nie je úzko vymedzená. Dôležité je len, aby sa preferovala taká priemerná veľkosť častíc, ktorá umožní pohodlnú manipuláciu a spracovanie a čo sa týka tabliet, vznik priamo lisovateľnej zmesi a farmaceutický prijateľných tabliet.

Požadovaná hustota po strasení a sypná hmotnosť granulácie je bežne asi 0,3 g/ml až asi 1,0 g/ml.

Tablety a tobolky pripravené podľa tohto vynálezu majú požadované profily rozpúšťania, v ktorých je podľa meraní v štandardných testoch rozpúšťania na začiatku uvoľňovanie liečiva pomalšie ale trvá dlhšie ako v prípade štandardných zložení s okamžitým uvoľnením liečiva. Napr. množstvo liečiva uvoľneného zo zloženia vynálezu po dvoch hodinách od zahájenia takéhoto testu je podstatne menšie ako množstvo liečiva uvoľneného zo štandardného zloženia. Uvoľňovanie liečiva zo zloženia vynálezu pokračuje najmenej asi 8 hodín, v prípade preferovaných zložení najmenej asi 18 hodín, zatiaľčo uvoľňovanie zo štandardného zloženia končí po podstatne kratšom čase.

Za zloženie s trvalým uvoľňovaním liečiva sa považuje zloženie s profilom rozpúšťania, z ktorého sa v prvej hodine po umiestnení do rozpúšťadla uvoľní podstatne menej ako 50% v ňom obsiahnutého liečiva. Teoreticky uvoľní zloženie s trvalým uvoľňovaním liečiva v prvej hodine po umiestnení do rozpúšťadla podstatne menej ako 50% liečiva a v prvých 24 hodinách najmenej 90% liečiva. Na rozdiel od zložení s okamžitým uvoľnením liečiva, ktoré v prvej hodine po umiestnení do rozpúšťadla uvoľnia najmenej 50% v nich obsiahnutého liečiva. Celecoxibové tablety alebo tobolky, podľa jedného prevedenia vynálezu, vykazujú asi 5% až asi 35% -né rozpustenie v prvých 2 hodinách, asi 10% až asi 90%-né rozpustenie v prvých 8 hodinách a najmenej 90%-né rozpustenie v prvých 24 hodinách. Preferované celecoxibové tablety alebo tobolky vynálezu vykazujú asi 5% až asi 25%-né rozpustenie v prvých 2 hodinách, asi 10% až asi 80%-né rozpustenie v prvých 8 hodinách a najmenej 90%-né rozpustenie v prvých 24 hodinách. Najviac preferované celecoxibové tablety tohto vynálezu vykazujú asi 5% až asi 15%-né rozpustenie v prvých 2 hodinách, asi 20% až asi 40%-né rozpustenie v prvých 8 hodinách a skutočne úplné rozpustenie v prvých 24 hodinách.

Pri príprave tabliet sa tabletuje kompletná zmes v množstve postačujúcom k vytvoreniu uniformnej šarže tabliet v konvenčnom tabletovacom zariadení určenom pre výrobu napr. v Carver lise pri normálnom lisovacom tlaku (napr. asi lkP až asi 15 kP). Vhodná je akákoľvek tvrdosť tablety, ktorá vyhovuje manipulácii, spracovaniu, skladovaniu a požitiu. U lOOmg tabliet sa dáva prednosť tvrdosti najmenej asi 4kP, lepšie najmenej asi 5kP a ešte lepšie najmenej asi 6kP. U 200mg tabliet sa dáva prednosť tvrdosti najmenej asi 7kP, lepšie najmenej asi 9kP a ešte lepšie najmenej asi HkP. U lOOOmg tabliet sa dáva prednosť tvrdosti najmenej asi lOkP, lepšie najmenej asi 12kP a ešte lepšie najmenej asi 14kP. Zmes by však nemala byť zlisovaná do takej miery, aby sa následne po vystavení žalúdočnej šťave s ťažkosťami hydratovala.

Friabilita tabliet je prednostne menšia ako 1,0%, lepšie menšia ako 0,8% a ešte lepšie menšia ako 0,5% v štandardnom teste.

Ako bolo poznamenané vyššie, zloženia prevedenia vynálezu obsahujú liečivo so selektívnym inhibičným účinkom na COX-2, napr. celecoxib, v terapeuticky alebo profylaktický účinnom množstve a polymér, ktorý predlžuje jeho uvoľňovanie.

Preferované zloženia ďalej obsahujú jednu alebo viac farmaceutický prijateľných pomocných látok vybraných zo skupiny pozostávajúcej z plnív, rozvoľňovadiel, spojív, adhezív, vlhčív, mazadiel a antiadherentných činidiel. Uprednostňujú sa takéto zloženia vo forme matricových zložení, predovšetkým matricových tabliet alebo zložení s obalenými peletami, najmä toboliek s obalenými peletami.

Vďaka výberu a kombinovaniu pomocných látok možno poskytnúť zloženia s lepšími vlastnosťami, napr. účinnosťou, biologickou dostupnosťou, klírensovým časom, stabilitou, kompatibilnosťou liečiva a pomocných látok, bezpečnosťou, profilom rozpúšťania, profilom rozpadu (dezintegrácie) a/alebo inými farmakokinetickými, chemickými a/alebo fyzikálnymi vlastnosťami. Kde je zloženie formulované ako tableta, kombinácia vybraných pomocných látok dáva tablety, ktoré môžu vykazovať zlepšenie, medzi inými vlastnosťami, v profile rozpúšťania, tvrdosti, pevnosti v tlaku a/alebo friabilite (odpore proti odieraniu).

Zloženia tohto vynálezu podľa voľby obsahujú jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných plnív ako pomocných látok. Medzi vhodné plnivá pre názornosť patria, buď jednotlivo alebo v kombinácii, laktóza, vrátane bezvodej laktózy a laktózy monohydrátu; škroby, vrátane priamo lisovateľného škrobu a hydrolizovaných škrobov ( napr. Cetulab™ a Emdex™); manitol; sorbitol; xylitol; dextróza ( napr. Cerelose™ 2000) a dextróza monohydrát; dihydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát; plnivá na báze sacharózy; cukrárenský cukor; jednosýtny síran vápenatý monohydrát, síran vápenatý dihydrát, granulovaný mliečňan vápenatý trihydrát; dextráty; inozitol; hydrolizované obilné pevné látky; amylóza; celulózy vrátane mikrokryštalickej celulózy, potravinárskych zdrojov a- a amorfnej celulózy ( napr.· Rexcel™) a práškovej celulózy ;uhličitan vápenatý; glýcín; bentonit; polyvinylpyrolidon; a pod. Takéto plnivá, ak sú prítomné, tvoria celkovo od asi 5% do asi 99%, prednostne od asi 10% do asi 85% a lepšie od asi 20% do asi 80% celkovej váhy tohto zloženia. Vybrané plnivo alebo plnivá prednostne vykazujú vhodné tokové vlastnosti, a tam, kde sú požadované tablety, lisovateľnosť.

Laktóza a mikrokryštalická celulóza, buď jednotlivo alebo v kombinácii, sú prednostné plnivá. Obidve plnivá sú chemicky kompatibilné s celecoxibom.

Extragranulárna mikrokryštalická celulóza ( to znamená, mikrokryštalická celulóza pridaná do vlhkého granulovaného zloženia po sušení) sa môže použiť na zlepšenie tvrdosti ( pri tabletách) a/alebo na zlepšenie času rozpadu. Laktóza, najmä laktóza monohydrát, je obzvlášť prednostnou. Pre laktózu je typické, že poskytuje zloženiam vhodnú rýchlosť uvoľňovania celecoxibu, stabilitu, dobré tokové vlastnosti pred lisovaním a/alebo dobrú odolnosť voči zvlhnutiu pri relatívne nízkych nákladoch na plnivo. Poskytuje substrát s vysokou hustotou , ktorý počas granulácie pomáha zhutňovaniu ( ak je použitá vlhká granulácia), a preto zlepšuje tokové vlastnosti zmesi.

Zloženia tohto vynálezu podľa voľby obsahujú jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných rozvoľňovadiel ako pomocné látky, obzvlášť pri tabletách. Medzi vhodné rozvoľňovadlá patria, buď jednotlivo alebo v kombinácii, škroby, vrátane Na-glykolátu škrobu ( napr. Explotab ™ firmy Pen West) a predželatinovaného kukuričného Škrobu ( napr. National 1551, National 1550 aColocorn™ 1500), kaolíny ( napr. Veegum™ HV), celulózy, ako purifikovaná celulóza, mikrokryštalická celulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza a karboxymetylcelulóza sodná, kroskarmelóza sodná ( napr. Ac-Di-Sol™ firmy FMC), algináty, krospovidon a gumy ako agar, guar, lusk rohovníku , karaya, pektín a tragant.

Rozvoľňovadlá možno pridať kedykoľvek počas prípravy zloženia, najmä pred granuláciou alebo počas lubrikácie pred lisovaním. Takéto rozvoľňovadlá, ak sú prítomné, tvoria celkovo od asi 0,2 % do asi 30%, prednostne od asi 0,2% do asi 10% a lepšie od asi 0,2% do asi 5% celkovej váhy zloženia.

Kroskarmelóza sodná je prednostným rozvoľňovadlom pre rozpad tabliet alebo toboliek a, ak je prítomná, prednostne tvorí od asi 0,2% do asi 10%, lepšie od asi 0,2% do asi 7% a ešte lepšie od asi 0,2% do asi 5% celkovej váhy zloženia. Kroskarmelóza sodná dáva granulovaným zloženiam tohto vynálezu má vynikajúce schopnosti intragranulámej dezintegrácie.

Zloženia tohto vynálezu podľa voľby obsahujú jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných spojív alebo adhezív ako pomocné látky, obzvlášť pri tabletách. Takéto spojivá aadhezíva prednostne dodávajú prášku, ktorý je tabletovaný, dostatočnú súdržnosť, aby boli umožnené bežné pracovné postupy pri spracovaní, ako napr. zrnenie, lubrikácia, lisovanie a balenie, ale aby sa tablety aj rozpadali a zloženie bolo po požití absorbované. Medzi vhodné spojivá aadhezíva patria, buď jednotlivo alebo v kombinácii, akácia; tragant; sacharóza; želatína; glukóza; škroby ako napr., ale neobmedzuje sa na ne, predželatinované škroby ( napr. National™ 1551, a National ™ 1550); celulózy ako napr., ale neobmedzuje sa na ne, metylcelulóza akarmelóza sodná ( napr. Tylose™); kyselina alginová a soli kyseliny alginovej; silikát hlinito-horečnatý; PEG; guarová guma; polysacharidové kyseliny; bentonity; povidon, napr. povidon K-15, K-3O aK-29/32; polymetakryláty; HPMC; hydroxypropylcelulóza ( napr. Klucel™); a etylcelulóza ( napr. Ethocel™). Takéto spojivá a/alebo adhezíva, ak sú prítomné, tvoria celkovo od asi 0,5% do asi 25%, prednostne od asi 0,75% do asi 15% a lepšie od asi 1% do asi 10% celkovej váhy tohto zloženia.

Zloženia tohto vynálezu podľa voľby obsahujú jedno alebo viac farmaceutický prijateľných vlhčív ako pomocné látky. Takéto vlhčivá sú prednostne vybrané k tomu, aby udržiavali selektívny inhibítor COX-2 v úzkom spojení s vodou, je to podmienka, ktorá pravdepodobne zlepšuje biologickú dostupnosť tohto zloženia.

Medzi neobmedzujúce na detergenty, ktoré možno použiť ako vlhčivá v zloženiach tohto vynálezu, patria kvartéme amóniové zlúčeniny , napr. benzalkonium chlorid, benzetónium chlorid a cetylpyridinium chlorid, dioktyl sulfosukcinát sodný, étery polyoxyetylén alkylfenylu, napr. nonoxynol 9, nonoxynol 10 a oktoxynol 9, poloxamery ( blokové kopolyméry polyoxyetylénu a polyoxypropylénu), glyceridy a oleje polyoxyetylénoVých mastných kyselín, napr. polyoxyetylén (8) kaprylových/kaprónových mono- a diglyceridov ( napr. Labrasol™ firmy Gattefossé), polyoxyetylénový (35) ricínový olej a polyoxyetylénový (40) hydrogenizovaný ricínový olej; alkyl étery polyoxyetylénu, napr. ketostearylový éter polyoxyetylénu (20), étery polyoxyetylénových mastných kyselín, napr. polyoxyetylén (40) stearát, estery polyoxyetylén sorbitanu, napr. polysorbát 20 a polysorbát 80 ( napr. Tween™ firmy ICI), estery propylénglykolovej mastnej kyseliny, napr. propylénglykol laurát ( napr. Lauroglycol firmy

Gattefossé), lauryl sulfát sodný, jeho mastné kyseliny a soli, napr. olejová kyselina, oleát sodný a oleát trietanolamín, estery glycerylovej mastnej kyseliny, napr. glyceryl monostearát, estery sorbitanu, napr. sorbitan monolaurát, sorbitan monooleát, sorbitan monopalmitát a sorbitan monostearát, tyloxapol a ich zmesi. Takéto vlhčivá, ak sú prítomné, tvoria celkovo od asi 0,25% do asi 15%, prednostne od asi 0,4% do asi 10% a lepšie od asi 0,5% do asi 5% celkovej váhy tohto zloženia.

Ako vlhčivá sú uprednostňované aniónové povrchovo aktívne látky. Obzvlášť prednostným vlhčivom je lauryl sulfát sodný. Lauryl sulfát sodný, ak je prítomný, tvorí od asi 0,25% do asi 7%, lepšie.od asi 0,4% do asi 4% a ešte lepšie od asi 0,5% do asi 2% celkovej váhy tohto zloženia.

Zloženia tohto vynálezu podľa voľby obsahujú jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných mazadiel ( vrátane antiadhezív a/alebo kĺzadiel) ako pomocné látky. Medzi vhodné mazadlá patria, buď jednotlivo alebo v kombinácii, glyceryl behapat ( napr. Compritol™888); kyselina stearová a jej soli, vrátane stearátov magnézia, kalcia a sodíka; hydrogenované rastlinné oleje ( napr. Sterotex™); koloidný oxid kremičitý; mastenec; vosky; kyselina orthoboritá; benzoát sodný; acetát sodný; fumarát sodný; chlorid sodný; DL-leucín; PEG ( napr. Carbowax™ 4000 a Carbowax™ 6000); oleát sodný; lauryl sulfát sodný; a lauryl sulfát horečnatý. Takéto mazadlá látky, ak sú prítomné, predstavujú celkovo od asi 0,1% do asi 10%, prednostne od asi 0,2% do asi 8% a lepšie od asi 0,25% do asi 5% celkovej váhy tohto zloženia.

Prednostne použitým mazadlom je stearát horečnatý, napr. na zníženie trenia medzi zariadením a granulovanou zmesou počas lisovania tabliet.

Medzi vhodné antiadhezíva patria mastenec, kukuričný škrob, DL-leucín, lauryl sulfát sodný a stearáty kovov. Mastenec je prednostným antiadhezívom alebo kĺzadlom, ktoré sa používa napr. na zníženie lepivosti zmesi na povrchy zariadení a taktiež na zníženie statického náboja v zmesi. Mastenec, ak je prítomný, tvorí od asi 0,1% do asi 10%, lepšie od asi 0,25% do asi 5% a ešte lepšie od asi 0,5% do asi 2% celkovej váhy tohto zloženia.

Ostatné pomocné látky ako farbivá, príchute a sladidlá sú známe vo farmácii a môžu sa použiť v zloženiach tohto vynálezu. Tablety môžu byť obalené, napr. enterosolventným obalom, alebo môžu byť bez obalu. Zloženia tohto vynálezu môžu ďalej obsahovať napr. pufrovacie látky.

Matricové tablety s trvalým uvoľňovaním liečiva

Prevedenie tohto vynálezu je zloženie obsahujúce terapeuticky účinné množstvo selektívneho inhibítora COX-2 s nízkou rozpustnosťou, napr. celecoxib, ktorý je všetok alebo jeho podstatná časť distribuovaný v matrici obsahujúcej jeden alebo viac farmaceutický prijateľných napučiavajúcich alebo erodovateľných polymérov. V tomto prevedení obsahujú napučiavajúce polyméry HPMC, ktorá má, 2%-ná vo vode, viskozitu od asi ,100 do asi 20 OOOcP. Zloženia tohto prevedenia vynálezu sú tu príhodné pomenované ako “matricové zloženia”. Takéto zloženia, formulované ako tablety, ktoré sú pre toto prevedenie preferovanou liekovou formou, sú tu pomenované ako “matricové tablety”.

Matricové zloženie vynálezu obsahuje HPMC v množstve, ktoré postačuje k predĺženiu profilu uvoľňovania liečiva. Takéto množstvo je typicky asi 0,1% až asi 40%, prednostne asi 5% až asi 30%, napr. asi 10% z hmotnosti zloženia. Hmotnostný pomer HPMC k liečivu je prednostne asi 1:1 až asi 1:12, lepšie asi 1:1 až asi 1:6.

Molekuly HPMC sa líšia v dĺžke hlavného reťazca. Toto priamo ovplyvňuje viskozitu vodnej disperzie HPMC. Viskozita sa normálne meria pri koncentrácii 2% (hmotn.) HPMC vo vode. HPMC, 2% vo vode, s viskozitou menej ako asi lOOcP možno výhodne použiť napr. ako spojivo ale schopnosť predĺžiť uvoľňovanie liečiva v liekoch jej skôr chýba. O takýchto HPMC sa hovorí, že majú dobré spojovacie vlastnosti ale horšie vlastnosti trvalého uvoľňovania liečiva. Termín “spojovacie vlastnosti” sa tu vzťahuje na vhodnosť použitia ako spojiva pri výrobe tabliet vlhkou granuláciou, kde sa napr. vo vode rozpustená HPMC rozprašuje na suchý prach a ten sa granuluje. Termín “vlastnosti trvalého uvoľňovania liečiva” sa tu vzťahuje na vhodnosť použitia ako matrice predlžujúcej uvoľňovanie liečiva. HPMC s dobrými vlastnosťami trvalého uvoľňovania liečiva sú zvyčajne príliš viskózne na to, aby mohli byť použité ako spojivá v metóde vlhkej granulácie. Podľa tohto vynálezu by HPMC, použité k vytvoreniu matrice, mali mať viskozitu, 2% vo vode, asi 100 až asi 8 OOOcP, prednostne asi 1 000 až asi 8 OOOcP, napr. asi 4 OOOcP.

Molekuly HPMC sa takisto líšia v supni substitúcie dostupných hydroxylových skupín na hlavnom reťazci metoxylovými a hydroxypropoxylovými skupinami. S rastúcou substitúciou hydroxypropoxylovými skupinami sa výsledná molekula HPMC stáva hydrofilnejšou. V matricových zloženiach vynálezu sa dáva prednosť používaniu. HPMC so substitúciou metoxylovými skupinami asi 15% až asi 35%,lepšie asi 19% až asi 30% a najlepšie asi 19% až asi 24% a hydroxypropoxylovými skupinami asi 3% až asi 15%, lepšie asi 4% až asi 12% a najlepšie asi 7% až asi 12%.

HPMC, ktoré sú relatívne hydrofilné a výhodné v zloženiach vynálezu, sú pre názornosť dostupné pod obchodnými názvami Methocel™ od firmy Dow Chemical Co. a Metolose™ od firmy Shin-Etsu Chemical Co. Medzi príklady HPMC s nízkym stupňom viskozity spravidla nevhodnej pre zloženia tohto vynálezu, okrem použitia ako spojivá, patrí Methocel™ E5, Methocel™ E15 L V, Methocel™ E50 L V, Methocel™ K100 L V a Methocel™ F50 LV, ktorých 2% vodné roztoky majú viskozitu 5cP, 15cP, 50cP, lOOcP a 50cP. Medzi príklady HPMC so strednou viskozitou patrí Methocel™ E4M a Methocel™ K4M, ktorých 2% vodné roztoky majú viskozitu 4 OOOcP. Medzi príklady HPMC s vysokou viskozitou patrí Methocel™ E10M, Methocel™ K15M a Methocel™ K100M, ktorých 2% vodné roztoky majú viskozitu 10 OOOcP, 15 OOOcP a 100 OOOcP. Rôzne produkty HPMC sú opísané v Oznámení] 1997) Formulating for Controlled Release with Methocel Premium Cellulose Ethers ₁ Dow Chemical Co.. Typ a obsah metoxylovej a hydroxypropoxylovej substitúcie pre vybrané produkty HPMC poskytuje Tab.l nižšie.

Tab.l Vlastnosti vybraných produktov HPMC

Methocel ™ E4MP (USP 2910)	nominálna viskozita, 2% vo vode	4 000 cP
metoxy 1, %	28-30
hydroxypropoxyl, %	7-12
Methocel ™ K4MP (USP 2208)	nominálna viskozita, 2% vo vode	4 000 cP
metoxyl, %	19-24
hydroxypropoxyl, %	7-12
Methocel™ E10MP (USP 2910)	nominálna viskozita, 2% vo vode	10 000 cP
metoxyl, %	28-30
hydroxypropoxyl, %	7-12
Methocel™ ΚΙ 5MP (USP 2208)	nominálna viskozita, 2% vo vode	15 000 cP
metoxyl, %	19-24
hydroxypropoxyl, %	7-12

Ilustratívna tu preferovaná HPMC s vlastnosťami trvalého uvoľňovania liečiva je HPMC s typom substitúcie 2208, čo znamená asi 19% až asi 24% substitúciu metoxylovými skupinami asi 7% až asi 12% substitúciu hydroxypropoxylovými skupinami, a s nominálnou viskozitou, 2% vo vode, asi 4 000 cP. Prednosť sa dáva hlavne stupňu “riadeného uvoľňovania”, pričom veľkosť častíc je taká, že najmenej 90% prejde sitom s veľkosťou ôk 100. Príkladom komerčne dostupného HPMC, ktorý spĺňa tieto podmienky, je Methocel™ K4M od firmy Dow Chemical Co..

Bez viazania sa na konkrétnu hypotézu o tom, ako poskytuje HPMC matrica podľa tohto vynálezu vynikajúce vlastnosti trvalého uvoľňovania liečiva, sa domnieva, že po perorálnom požití a kontakte s tráviacimi šťavami, sa HPMC, ktorá sa nachádza na povrchu tablety alebo v jeho blízkosti, čiastočne hydratuje a napučí za tvorby gelovej vrstvy, pričom je účinná látka, napr. celecoxib, distribuovaná v jej trojrozmernej matrici. Ďalej sa domnieva, že táto vonkajšia trojrozmerná gelová matricová vrstva spomaľuje rozpúšťanie tablety. Ako sa vonkajšia gelová vrstva pomaly rozpúšťa, disperguje alebo eroduje, uvoľňuje sa z nej celecoxib do gastrointestinálnych štiav, odkiaľ je dostupný absorbcii. Hydratácia HPMC matrice medzitým postupuje pomaly do centra tablety umožňujúc tak ďalšie uvoľňovanie celecoxibu rovnakým spôsobom, ako už bolo hypoteticky popísané. Pretože je účinná látka v tablete a HPMC matrici distribuovaná v približne rovnakej koncentrácii, za jednotku času sa podľa tejto neobmedzujúcej teórie môže in vivo rozpúšťaním, diespergovaním alebo eróziou vonkajších častí tablety uvoľňovať takmer konštantné množstvo účinnej látky.

Celková rýchlosť uvoľňovania liečiva a následne jeho dostupnosť závisí na rýchlosti difúzie liečiva vonkajšou gelovou vrstvou a na rýchlosti erózie tejto vrstvy tablety. Prednostne je T-90% (čas potrebný pre uvoľnenie 90% liečiva) in vivo menší ako 24 hodín, aby čas klírensu umožnil podávanie tablety jedenkrát za deň.

Následne popísaný postup je názornou metódou ako vyrábať celecoxibové matricové tablety.

1. Suché miešanie: Do miešadla (napr. 60-litrové miešadlo Baker Perkins) naložíme v tomto poradí laktózu, mikronizovaný celecoxib, mikrokryštalickú celulózu (napr. výrobok Avicel™), HPMC (napr. Methocel™ K4M) a vhodné spojivo (napr. Pharmacoat™ 603). Miešame, napr. 3 minúty s pomalým nastavením hlavných lopatiek a rozsekávacích nožov, do vytvorenia suchej práškovitej zmesi.

2. Vlhká granulácia: Suchú práškovitú zmes za mokra granulujeme, zvyčajne v rovnakom miešadle s nastavením hlavných lopatiek a rozsekávacích nožov na vysokú rýchlosť. Vodu pridávame v množstve a rýchlosťou, ktorá zodpovedá množstvu suchej práškovitej zmesi, pre názornosť asi 1-1,5 kg/min po dobu asi 3 minút. Výslednú mokrú granulovanú zmes miešame dodatočný čas, aby sme v granuláte zabezpečili rovnomernú distribúciu vody. Mokrá granulovaná zmes obsahuje 30% vody z hmotnosti.

3. Sušenie: Mokrú granulovanú zmes sušíme napr. vo fluidnej sušiarni Aeromatic s teplotou privádzaného vzduchu nastavenou na asi 60°C, aby sme znížili obsah vlhkosti na asi 1% až asi 3% z hmotnosti. Vlhkosť granúl môžeme monitorovať napr. použitím analyzátora vlhkosti (Computrac Moisture Analyzer).

4. Suché triedenie sitami: Výsledné suché granule melieme a triedime sitami, napr. cez mlyn Fitzpatrick (D6A) so sitom s veľkosťou ôk 20, s nastavením nožov dopredu a strednej rýchlosti otáčok (1500-2500 ot/min). Zomleté granule zbierame napr. do polyetylénových vriec.

5. Lubrikácia: Výsledné preosiate granule vložíme do miešadla, napr. Vmiešadla Paterson-Kelley 2 s kubickou stopou. Pridáme mastenec a miešame asi 5 minút. Potom pridáme stearát horečnatý a miešame asi 3 minúty. Výsledné lubrikované granule z miešadla vypustíme napr. do lepenkového sudu potiahnutého dvojitými polyetylénovými vrecami.

6. Lisovanie: Lubrikované granule lisujeme napr. v Korschovej tabletovačke na tablety s požadovanou hmotnosťou a tvrdosťou.

7. Príprava obalovej suspenzie: Vodu v nádobe z nehrdzavejúcej ocele pomaly miešame elektrickým miešadlom s obežným kolesom z nehrdzavejúcej ocele, aby sa vytvoril vír. Do víru pomaly pridávame vhodný obalový materiál, napr.Opadry (biely: YS-1-18027-A), v množstve asi 10% z hmotnosti. Rýchlosť miešania zvyšujeme, aby sa Opadry vo vode rozptýlil ale nevytvorila sa pena. Miešanie pokračuje ešte asi 30 minút alebo dovtedy, pokiaľ nie je všetok obalový materiál rozptýlený a nepozorujeme homogénnu suspenziu. Počas nasledujúceho kroku, ktorým je obaľovanie, pomaly miešame obalovú suspenziu konštantnou rýchlosťou.

8. Obaľovanie: K aplikácii požadovaného množstva obalového materiálu na tablety, zvyčajne asi 3% z hmotnosti, môžeme použiť akékoľvek vhodné obaľovacie zariadenie, napr. Compulab Coater. Výsledné obalené tablety uložíme napr. do lepenkových sudov potiahnutých dvojitými polyetylénovými vrecami.

Tobolky s obalenýmipeletami s trvalým uvoľňovaním liečiva

Formulácie s obalenými peletami tohto vynálezu sa prednostne enkapsulujú, avšak, ak sa to požaduje, môžu sa tabletovať. Ukázalo sa, že nárokom na formuláciu s trvalým uvoľňovaním liečiva prekvapujúco dobre vyhovuje prípravok, ktorý obsahuje veľký počet viacmenej diskrétnych zŕn, peliet alebo granúl (tu pod pojmom pelety) s obsahom liečiva so selektívnym inhibičným účinkom na COX2 s nízkou rozpustnosťou vo vode, pre názornosť napr. celecoxibu. Všetky alebo ich podstatná časť je obalená bariérovou vrstvou obsahujúcou najmenej jeden polymér, ktorý je podstatne nerozpustný v tráviacich šťavách.

V jednom prevedení obsahujú pelety podľa voľby farmaceutický prijateľnú pomocnú látku, napr. škrob alebo sacharózu, a majú veľkosť asi 0,1 až asi 1,0 mm, prednostne asi 0,18 až asi 0,425 mm. Pelety sa pripravujú obvyklými metódami, napr. miešaním a granuláciou liečiva s pomocnými látkami, extrúziou, sferonizáciou, sušením a triedením častíc podľa veľkosti do prijateľného rozpätia veľkostí.

V inom prevedení majú pelety jadro obsahujúce farmaceutický prijateľnú pomocnú látku, napr. škrob alebo sacharózu, obalené jedným alebo viacero plášťami, z ktorých každý pozostáva z vnútornej vrstvy s obsahom liečiva a vonkajšej polymérnej bariérovej vrstvy. Pelety podľa tohto prevedenia majú priemer prednostne asi 0,5 až asi 2 mm, lepšie asi 0,5 až asi 1 mm.

Čo sa týka bariérovej vrstvy preferovanej podľa tohto vynálezu, pelety obsahujúce liečivo a pomocné látky sú obalené jedným alebo viacero polymérmi vybranými spomedzi HPMC, hydroxypropylcelulózy, hydroxyetylcelulózy, metylhydroxyetylcelulózy, metylcelulózy, etylcelulózy (napr. Surelease™ od Colorcon), acetátu celulózy, karboxymetylcelulózy sodnej, polymérov a kopolymérov kyseliny akrylovej a metakrylovej a ich esterov (napr. Eudragit™ RL, Eudragit™ RS, Eudragit™ L100, Eudragit™ S100, Eudragit™ NE), polyvinylpyrolidonu a polyetylénových glykolov. Polyméry možno kombinovať s látkami rozpustnými vo vode, ako je napr. cukor, laktóza a soli, k vytvoreniu obalu, ktorý bude udávať rýchlosť uvoľňovania liečiva závislé alebo nezávisle na pH.

Eudragit™ od firmy Rohm Pharma je obchodný názov pre rad výrobkov, ktoré možno výhodne použiť pri filmotvornom obaľovaní častíc s trvalým uvoľňovaním liečiva. Tieto výrobky sa líšia rozpustnosťou v tráviacich šťavách. Eudragit™ RL a Eudragit™ RS sú kopolyméry syntetizované z esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej s nízkym obsahom kvartérnych amóniových solí. Eudragit™ RL a Eudragit™ RS sa líšia v molárnych pomeroch takýchto amóniových skupín k zbytku neutrálnych esterov kyseliny (met)akrylovej (1:20 a 1:40). Eudragit™ NE je vodná disperzia neutrálneho kopolyméru na báze etylakrylátu a metylmetakrylátu. Vlastnosti polymérov Eudragit™ sú popísané v Eudragit: Sustained-release Formulations for Oral Dosage Forms (Formulácie s trvalým uvoľňovaním liečiva pre perorálne liekové formy) Rohm Basic Info 2.

Etylcelulóza, dostupná ako vodná disperzia napr. pod obchodným názvom Surelease™, je ďalším vhodným materiálom na prípravu bariérových obalov, ktorý je k dispozícii v rôznych druhoch a vo výborných kvalitách. Podľa vynálezu sa dáva prednosť použitiu etylcelulózy s viskozitou asi 5 cP až asi 15 cP, ale možno použiť aj iné druhy polymérov na báze celulózy. Uprednostňuje sa najmä použitie etylcelulózy v kombinácii s HPMC.

Obaľovanie možno previesť bežným spôsobom za použitia napr. rozprašovacieho zariadenia, fluidizovanej vrstvy a zariadenia na sušenie a triedenie podľa veľkosti. Kvapalina použitá pri obaľovaní obsahuje jednu alebo viac zložiek tvoriacich bariérovú vrstvu a jedno alebo viac rozpúšťadiel, napr. etanol, acetón, metylizobutylketón (MIBK), vodu a ďalšie známe v tejto technickej oblasti. Obalová kvapalina môže byť vo forme roztoku, disperzie, emulzie alebo roztavená, v závislosti na danej povahe zložiek obalu.

Podľa voľby možno použiť zmäkčovadlá a pigmenty za účelom modifikovať technické vlastnosti alebo zmeniť priepustnosť obalu. Obal má prednostne vlastnosti na pH prakticky nezávislej priepustnosti v rozmedzí pH 1,0 až 7,0. Pri vyššom pH možno pozorovať pokles v rýchlosti uvoľňovania určitých liečiv, napr.

celecoxibu, avšak príčinou nie sú vlastnosti polymérnej vrstvy ale menšia rozpustnosť takého liečiva pri vysokých hodnotách pH.

Názorné vhodné obalové zloženie podľa tohto vynálezu obsahuje etylcelulózu a HPMC spolu so zmäkčovadlom, napr. trietylcitrátom alebo kokosovým olejom. Charakteristický príklad takého obalového zloženia obsahuje 90% polyméru, ktorý sa skladá z etylcelulózy a HPMC vhmotnostnom pomere 55:35 až 80:10, s 10% trietylcitrátu.

Každá obalená peleta s obsahom selektívneho inhibítora COX-2 predstavuje samostatnú jednotku riadeného uvoľňovania liečiva, ktoré uvoľňuje stanovenou rýchlosťou pokiaľ možno nezávisle na polohe v tráviacom trakte. Obalené pelety podľa tohto vynálezu možno použiť v rozličných druhoch liekových foriem, napr. v želatínových tobolkách, lisovaných tabletách alebo sáčkoch.

Liečivo, názorne celecoxib, môže byť podľa tohto vynálezu formulované do prípravku z obalovaných peliet s trvalým uvoľňovaním liečiva nasledujúcimi postupmi. Celková rýchlosť rozpúšťania a dostupnosť liečiva sú závislé na rýchlosti difúzie liečiva cez obal a/alebo na rýchlosti erózie obalu.

Následne popísaný postup je názornou metódou ako vyrábať celecoxibové obalované pelety.

1. Miešanie a granulácia: Celecoxib a plnivá, prednostne laktózu a/alebo mikrokryštalickú celulózu, miešame a granulujeme nasledujúcim ilustratívnym postupom. Celecoxib pridáme do zmesi laktózy a mikrokryštalickej celulózy (napr. Avicel™ PH-101 a/alebo Avicel™ RC581 alebo Avicel™ RC-591) v celkovom množstve 1000-4000 g a miešame za sucha v rýchloreznom mixéri (napr. mixér Niro-Fielder) vysokou rýchlosťou asi 2-5 minút. Pridáme vodu (300-700 g) a masu granulujeme 2-5 minút pri vysokej rýchlosti.

2. Extrúzia: Extrúziu výsledného materiálu môžeme previesť napr. v extrudéri NICA E-140 (Leus Medical AB, Švédsko) cez perforované sito s navŕtanými otvormi s priemerom 0,25-1,0 mm. Rýchlosť miešadla a dávkovača nastavíme prednostne na najnižšie hodnoty.

3. Sferonizácia: Sferonizáciu výsledného extrudátu môžeme previesť vo sferonizéri NICA (Ferro Mecano AB, Švédsko). Rýchlosť platne sferonizéra nastavíme prednostne na 500-10 000 ot/min. Sferonizácia pokračuje 2-10 minút s asi lOOOg mokrého extrudátu na platni v každom cykle.

4. Sušenie: Sušenie výsledných sferonizovaných peliet môžeme previesť vo fluidnej sušiarni (napr. Aeromatic AG, Nemecko) pri teplote privádzaného vzduchu 50-90 °C. Navrch fluidizovanej vrstvy môžeme umiestniť sieťku, aby sme zabránili úniku peliet do cyklónového vývodu. Dávku rozdelíme do menších dávok po 200-800 g. Každú menšiu dávku sušíme 10-60 minút pri objeme vzduchu 100-400 m /h, aby sme získali jednotlivé pelety a nie ich agregáty. Ak je potreba, menšie dávky potom zmiešame a celú dávku sušíme 5-30 minút do teploty konečného produktu 40-60 °C. Môžeme očakávať výťažok suchých peliet 1600-2000 g.

5. Triedenie podľa veľkosti: Triedenie výsledných suchých peliet podľa veľkosti môžeme uskutočniť použitím analytických sít. Zo súboru veľkostí sít napr. 850 pm, 600 pm, 425 pm, 300 pm, 250 pm, 180 pm vyberieme dve sitá. Na triedenie peliet tohto vynálezu dávame prednosť páru sít 425 pm a 180 pm.

6. Obaľovanie: Aby sme pripravili formulácie s trvalým uvoľňovaním liečiva podľa tohto vynálezu, môžeme celecoxibové pelety vyrobené vyššie popísaným postupom obaliť napučiavajucími alebo erodovateľnými polymérmi. Použitím rozprašovacieho obalovacieho zariadenia (napr. Wurster) môžeme naniesť napr. Surelease™ alebo Eudragit™ RS ako 1020% tuhú disperziu. Rozprašovaciu dýzu nainštalujeme do výšky 0,25 cm až 5 cm nad spodnú časť vrstvy. Celecoxibové pelety naložíme a predhrejeme. Obal nanášame za použitia nasledujúcich parametrov: rozprašovací tlak 1,0

3,0 bar, teplota vzduchu 50-80°C, rýchlosť vzduchu 100-400 m³/h a prietok roztoku asi 10-80 ml/min.

7. Enkapsulácia: Obalené pelety vyrobené vyššie popísaným postupom podľa voľby spolu s neobalenými peletami enkapsulujeme bežným postupom enkapsulácie.

Popis obrázkov na výkresoch

Obr.l ukazuje in vitro profily rozpúšťania ôsmych formulácií M4 až Mll, v ktorých je celecoxib rozložený v HPMC matrici. Zloženie každej formulácie tu ukazuje tabuľka 3.

Obr.2 ukazuje in vitro profily rozpúšťania ôsmych formulácií Ml2 až M21, v ktorých je celecoxib rozložený v HPMC matrici. Zloženie každej formulácie tu ukazuje tabuľka 4.

Obr.3 ukazuje in vitro profily rozpúšťania ôsmych formulácií SI až S8, v ktorých je celecoxib prítomný v peletách s polymérovým obalom. Zloženie každej formulácie tu ukazuje tabuľka 7.

Obr.4 ukazuje in vitro profily rozpúšťania štyroch formulácií Q5 až Q8, v ktorých je valdecoxib rozložený v HPMC matrici. Zloženie každej formulácie tu ukazuje tabuľka 9.

Obr.5 ukazuje in vitro profily rozpúšťania šiestich formulácií Qll až Q16, v ktorých je valdecoxib rozložený v HPMC matrici. Zloženie každej formulácie tu ukazuje tabuľka 10.

Obr.6 ukazuje in vivo farmakokinetické parametre troch formulácií M12, Ml3 a Ml 7, v ktorých je celecoxib rozložený v HPMC matrici a formuláciu S4, v ktorom je celecoxib prítomný v peletách s polymérovým obalom, v porovnaní s formuláciami tabliet s okamžitým uvoľnením liečiva. Zloženia týchto formulácií tu ukazujú tabuľky 4 a 7.

Obr.7 ukazuje in vivo farmakokinetické parametre troch formulácií Q17, Q18 a Q20, v ktorých je valdecoxib rozložený v HPMC matrici, v porovnaní s formuláciami tabliet s okamžitým uvoľnením liečiva. Zloženia týchto formulácií tu ukazuje tabuľka 11.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Skúška rozpúšťania

Profily uvoľňovania liečiva tabliet a obalovaných peliet sa hodnotili v štandardnej in vitro skúške rozpúšťania USP za nasledujúcich podmienok. Na miešanie rozpúšťacieho média (1 liter vody s obsahom 1% dodecylsulfátu sodného) boli použité lopatky USP prístrojového zariadenia II rýchlosťou 50 ot/min a pri teplote 37°C. Médium sa potom prefiltrovalo cez 10 mm filtre Van-Kel. Vzorky sa analyzovali pomocou UV detekcie.

Príklady celecoxibových matricových tabliet

Matricové tablety celecoxibu, Príklady M4 až M21, boli pripravené zo zložiek, ako ukazuje Tab. 2 dole. Zloženia tabliet sú uvedené vTab.3 (M4 až Ml 1) a v Tab.4 (M12 až M21) dole.

Tablety boli pripravené nasledujúcim postupom. Laktóza, mikromletý celecoxib, Avicel™, Methocel™ K4M a Pharmacoat™ 603 boli v tomto poradí pridané do 60 L miešadla Baker Perkins a miešané 3 minúty s pomalým nastavením hlavných lopatiek a rozsekávacích nožov. Použitím vodnej pumpy Aeromatic bolo do zmesi pridávané po dobu asi 3 minút asi 3,1 kg USP vody s nastavením hlavných lopatiek a rozsekávacích nožov miešadla na vysokú rýchlosť. Výsledná mokrá granulovaná zmes, asi 31% vody, sa ešte dodatočný čas miešala, aby sa zabezpečila rovmomemá distribúcia vody v granulácii, a potom sa vložila do fluidnej sušiarne Aeromatic s teplotou privádzaného vzduchu nastavenou na asi 60°C. Sušenie vo fluidnej sušiarni pokračovalo, pokiaľ obsah vlhkosti granúl neklesol na 1-3%, za monitorovania analyzátorom vlhkosti (Computrac Moisture Analyser). Suché granule sa triedili sitami cez mlyn Fitzpatrick (D6A) so sitom s veľkosťou ôk

20, s nastavením nožov dopredu a strednej rýchlosti otáčok (1500-2500 ot/min) a potom sa pozbierali do polyetylénového vreca. Výsledné pomleté a preosiate granule boli vložené do 50 L V-miešadla Paterson-Kelley. Navrch granúl sa dal mastenec a granule sa miešali 5 minút. Potom sa dal navrch granúl stearát horečnatý a granule sa pred vypustením do lepenkového sudu potiahnutého dvojitými polyetylénovými vrecami miešali ďalšie 3 minúty. Výsledné lubrikované granule sa lisovali v Korschovej tabletovačke použitím 9 mm okrúhlych štandardných konkávnych lisovacích foriem na tablety s požadovanou hmotnosťou (333,3 mg) a tvrdosťou (11-13 kP). Pripravila sa 10% Opadry obalová suspenzia (biela: YS-118027-A) a naniesla sa použitím rozprašovaču Compulab Coater s 36 palcovým dražovacím bubnom a jednou rozprašovacou dýzou. Rozprašovací tlak bol nastavený na 310 kPa. Tablety sa odvážili a určilo sa také množstvo obalovej suspenzie potrebnej k rozprašovaniu, aby tableta získala 3% svojej váhy. Tablety sa naložili do bubna a prietok vzduchu sa nastavil na 19 m³/min. Približne 10 minút sa mohli tablety zahrievať pomalým pohybovaním bubnu každé dve minúty. Teplota privádzaného vzduchu bola nastavená na 65°C. Teplota odčerpávaného vzduchu bola asi 45 °C. Rýchlosť rozprašovania bola nastavená na 50 G/min pri bubne rotujúcom rýchlosťou 10 ot/min. Po rozprášení celého množstva obalovej suspenzie pokračovalo rotovanie bubna ešte ďalšie dve až päť minút. Tablety sa nechali 10 minút chladnúť. Počas chladnutia sa bubon každé dve minúty pomaly posunul. Výsledné obalené tablety sa vypustili z dražovacieho bubna do lepenkových sudov potiahnutých dvojitými polyetylénovými vrecami.

Profily uvoľňovania celecoxibu týchto tabliet sa hodnotili v štandardnej in vitro USP skúške rozpúšťania popísanej vyššie. Údaje o rozpúšťaní z týchto štúdií sú graficky znázornené na Obr.l a 2.

Tab.2. Celecoxibové matricové tablety s trvalým uvoľňovaním liečiva

Príkladov M4 až Mll: zložky a zloženie

Funkcia	Zložka	Zloženie (%)
Liečivo	celecoxib	20-50
Plnivo	AvicelIM alebo laktóza	q.s.
Napučiavajúci polymér	Methocel™ E4M Methocel™ E10M Methocel™ K4M ' Methocel™ K15M	10-40
Spojivo	Pharmacoat™ 603	3,0
KÍzadlo	mastenec	1,0
Mazadlo	stearát horečnatý	0,5

Tab.3. Zloženie (%) tabliet Príkladov M4 až Mll

Príklad	M4	M5	M6	M7	M8	M9	M10	Mll
celecoxib	20,0	20,0	20,0	20,0	50,0	50,0	50,0	50,0
laktóza obsah, vodu	65,5	-	-	65,5	5,5	-	-	5,5
Avicel™PH 101	-	35,5	35,5	-	-	35,5	35,5	-
Methocel1M E4M	10,0				40,0
Methocel™ K4M		40,0				10,0
Methocel™ E10M			40,0				10,0
Methocel™ K15M				10,0				40,0
PharmacoatIM 603	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0
mastenec	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
stearát horečnatý	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5

Tab.4. Zloženie (%) tabliet Príkladov M12 až M21

Príklad	M12	M13	M14	M15	M16	M17	M18	M19	M20	M21
celecoxib	40,0	40,0	40,0	40,0	60,0	60,0	60,0	60,0	50,0	50,0
laktóza obs. vodu		50,5		20,5		30,5		0,5	12,7 5	12,7 5
Avicel™PH 101	50,5		20,5		30,5		0,5		12,7 5	12,7 5
Methocel™ K4M	5,0	5,0	35,0	35,0	5,0	5,0	35,0	35,0	20,0	20,0
Pharmacoat™603	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0
mastenec	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0 '	1,0	1,0	1,0
stearát horečnatý	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5

Vo všeobecnosti, zloženia pripravené použitím HPMC s viskozitou, 2% vo vode, 4000 cP vykazovali lepšie profily rozpúšťania s trvalým uvoľňovaním liečiva ako zloženia, pri príprave ktorých bola použitá HPMC s vyššou viskozitou (10 000 alebo 15 000 cP). Vo všeobecnosti, zloženia s obsahom HPMC 10% vykazovali lepšie profily rozpúšťania s trvalým uvoľňovaním liečiva ako zloženia s obsahom HPMC 40%. Pozri Obr.l, kde najlepšie profily rozpúšťania vykazuje zloženie Príkladu M9, ktoré obsahuje 10% Methocel™ K4M a zloženie Príkladu M4, ktoré obsahuje 10% Methocel™ E4M. Príklad M9 vykazuje pomalšie uvoľňovanie ako Príklad M4.

Obr.2 poukazuje na to, že keď je vybranou HPMC Methocel™ K4M, rýchlosť uvoľňovania je v obrátenom vzťahu k obsahu HPMC. Porovnaj napr. zloženia s obsahom HPMC 5% (Príklady M12, M13, M16 a M17) so zloženiami s obsahom HPMC 20% (Príklady M20 a M21) alebo 35% (Príklady M14, M15, M18 a M19).

Tab.5 predstavuje vypočítané hodnoty T-75% aT-90% (čas v hodinách na dosiahnutie rozpustenia 75% a 90%) pre zloženia Príkladov M4 až M21.

Tab.5. T-75% a T-90% pre celecoxibové matricové tablety

Príklad	T-75% ŕht	T-90% r H
M4	4.2	5.5
MS	30 Q	37.1
M6	0 9	3 9
M7	0.8	0.9
MR	20. S	24.7
M9	12	17'6
M10	11	2 R
Ml 1	2.3.7	2.8.4
Ml 2	S.2	7 0
M13	4.6	6.0
M14	24.1	28.9
MÍS	2.3.4	28.1
M16	20.0	24.1
M17	8.7	11.4
M18	2S.0	30.0
M19	28.8	34.6
M2.0	18.8	22.5
M21	162’	20.0

Príklady celecoxibových toboliek s obalenýmipeletami

Celecoxibové tobolky s obalenými peletami, Príklady SI až S8 so zložkami ako ukazuje Ťab. 6 dole, a zloženia ako ukazuje Tab. 7 dole, boli pripravené vyššie popísanou metódou. Profily uvoľňovania celecoxibu týchto obalených peliet sa hodnotili v štandardnom in vitro USP teste rozpúšťania, ktorý bol popísaný vyššie. Údaje o rozpúšťaní z týchto štúdií graficky zobrazuje Obr.3.

Tab.6. Tobolky s obalenými peletami s trvalým uvoľňovaním celecoxibu Príkladov SI až S8: zložky a zloženie

Funkcia	Zložka	Zloženie (% vynímajúc obal)
Účinná látka	celecoxib	50
Plnivo	AviceľMPH 101 Avicel™ RC581 laktóza	50 (celkovo)
Obal	SureleaseIM Eudragit™ RS	3-15

Tab.7. Zloženie (%) toboliek Príkladov SI až S8

Príklad	SI	S2	S3	S4	S5	S6	S7	S8
celecoxib	50,0	50,0	50,0	50,0	50,0	50,0	50,0	50,0
AvicelIMPH 101	50,0	50,0	-	-	25,0	25,0	-	-
Avicel™ RC581	-	-	50,0	50,0	-	-	25,0	25,0
laktóza	-	-	-	-	25,0	25,0	25,0	25,0
Surelease1M	3,0	-	15,0	-	15,0	-	3,0	-
Eudragit™ RS	-	15,0	-	3,0	-	3,0	-	15,0

Tab.8 predstavuje vypočítané hodnoty T-75% aT-90% (čas v hodinách na dosiahnutie rozpustenia 75% a 90%) pre zloženia Príkladov SI až S8.

Tab.8. T-75% a T-90% pre celecoxibové tobolky s obalenými peletami

Príklad	T-75% Hú	T.on% nn
SI	7.4	15.0
S2	21.4	25.7
S 3	9.0	18.8
S4	8.3	ĽZJ
S5	4.1	18.0
S6	8 8	15.4
S7	8 1	13.7
S8	2QA	243

Príklady valdecoxibových matricových tabliet

Matricové tablety valdecoxibu, ktoré boli najprv pripravované priamym lisovaním, sa vyznačovali slabými tokovými a lisovacími vlastnosťami^ Následne bola použitá metóda vlhkej granulácie popísaná vyššie pre celecoxib k dodatočnej výrobe valdecoxibových tabliet, Príklady Q5 až Q8 a Qll až Q29. Zloženia týchto tabliet ukazuje Tab.9 (Q5 až Q8), Tab.10 (Qll až Q16), Tab.ll (Q17 až Q20) a Tab.12 (Q21 až Q29) dole. Profily uvoľňovania valdecoxibu tabliet Q5 až Q8 a Q11 až Q20 sa hodnotili v štandardnom in vitro USP teste rozpúšťania, ktorý bol popísaný vyššie. Údaje o rozpúšťaní z týchto štúdií graficky zobrazuje Obr.4 a 5.

Tab.9 Zloženie (%) valdecoxibových matricových tabliet

Formulácia čís.	Q5	Q6	Q7	Q8
valdecoxib	20,0	20,0	20,0	20,0
Avicel™ PH 302	51,7	10,0	21,7	10,0
laktóza	20,0	61,7	20,0	31,7
Methocel1M K4M	5,0	5,0	35,0	35,0
Aerosil™ 200	0,5	0,5	0,5	0,5
mastenec	2,5	2,5	2,5	2,5
stearát horečnatý	0,3	0,3	0,3	0,3

Tab.10 Zloženie (%) valdecoxibových matricových tabliet

Formulácia čís.	Qll	Q12	Q13	Q14	Q15	Q16
celecoxib	1,0	1,0	25,0	25,0	13,0	13,0
laktóza	60,5	20,5	36,5	0,0	28,5	28,5
Avicel™ PH 302	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0
Methocel ™ K4M	25,0	65,0	25,0	65,0	45,0	45,0
Pharmacoat™ 603	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0
stearát horečnatý	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5

Tab.ll Zloženie (%) valdecoxibových matricových tabliet

Zloženie čís.	Q17	Q18	Q19	Q20
valdecoxib	5,0	5,0	5,0	5,0
laktóza	45,5	49,5	33,5	17,5
Avicel™ PH 302	10,0	10,0	10,0	10,0

Methocel1 M K100LV	35,0	-	-	-
Methocel1M K4M Premium	-	31,0	47,0	63,0
Pharmacoat/M 603	4,0	4,0	4,0	4,0
stearát horečnatý	0,5	0,5	0,5	0,5

Tab.12 Zloženie valdecoxibových matricových tabliet

Formulácia č.	Q21	Q22	Q23	Q24	Q25	Q26	Q27	Q28	Q29
valdecoxib	5,0	5,0	5,0	5,0	2,5	1,25	2,5	1,25	1,25
laktóza	46,3	46,3	18,3	46,3	48,8	50,05	48,8	50,05	48,05
Methocel1M 100LV	33,2	7,0	-	7,0	7,0	7,0	-	-	-
Methocel1M K4M	1,8	28,0	63,0	28,0	28,0	28,0	35,0	35,0	37,0
PHarmacoat1M 603	3,5	3,5	3,5	3,5	3,5	3,5	3,5	3,5	3,5
Avicel™ PH 302 .	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0
stearát horečnatý	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2

Tab.13 Fyzikálne vlastnosti valdecoxibových matricových tabliet

Formulácia v c.	Priemerná hmotnosť (mg)	Priemerná hrúbka (mm)	Priemerná tvrdosť (kP)	Friabilita (%)	Sypná hmotnosť (g/ml)
Q5	245,1	4,205	8,28	0,213	0,420
Q6	244,8	4,107	8,55	0,317	0,430
Q7	256,6	4,409	10,39	0,214	0,384
Q8	256,8	4,300	13,32	0,164	0,385
Qll	201,0	3,414	9,07	0,260	0,420
Q12	201,7	3,754	8,14	0,238	0,313
Q13	200,0	3,457	11,56	0,161	0,448
Q14	203,0	3,776	10,83	0,264	0,345
Q15	198,1	3,508	11,67	0,274	0,367
Q16	200,8	3,695	9,25	0,361	0,349

Q17	197,9	3,349	9,00	0,30	0,442
Q18	203,4	3,476	9,76	0,28	0,426
Q19	202,6	3,597	9,29	0,42	0,345
Q20	199,6	3,698	7,65	0,40	0,342

Farmakokinetické vlastnosti

Za účelom určiť farmakokinetické vlastnosti formulácií celecoxibu Príkladov S4, M12, M13 a M17 v porovnaní s formuláciou tabliet s okamžitým uvoľnením celecoxibu bola uskutočnená štúdia na 4 samcoch a 4 samiciach psej rasy stavača v nerandomizovanom krížovom prevedení, Celecoxib sa podával v dávke 5 mg/kg. Zbierala sa venózna krv pred dávkou a za 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 a 24 hodín po perorálnom podaní dávky. Centrifugáciou pri 3000 G sa plazma oddelila od krvi a vzorky sa až do analýzy skladovali pri -20°C. Koncentrácie celecoxibu v plazme sa určovali použitím skúšky HPLC. Výsledky ukazuje Obr.6.

Dodatočne sa previedla štúdia za účelom určiť farmakokinetické vlastnosti valdecoxibových formulácií Príkladov Q17, Q18, Q19 a Q20 v porovnaní s formuláciou tabliet s okamžitým uvoľnením valdecoxibu na 23 psoch stavačoch. Valdecoxib sa podával v dávke 20 mg za deň. Zbierala sa venózna krv pred dávkou a za 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 a 24 hodín po perorálnom podaní dávky. Centrifugáciou pri 3000 G sa plazma oddelila od krvi a vzorky sa až do analýzy skladovali pri -20°C. Koncentrácie valdecoxibu v plazme sa určovali použitím skúšky HPLC. Výsledky ukazuje Obr.7.

Claims (37)

1. Perorálne podávateľné farmaceutické zloženie vyznačujúce sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo selektívneho inhibítora cyklooxygenázy-2 nízkej rozpustnosti vo vode a jeden alebo viacero

I farmaceutický prijateľných polymérov, v ktorom toto zloženie poskytuje in' vitro profil rozpúšťania s trvalým uvoľňovaním liečiva po umiestnení do štandardného disolučného média (a) uvoľnenie od asi 5% do asi 35 % liečiva 2 hodiny po takomto umiestnení;

(b) uvoľnenie od asi 10% do asi 85% liečiva 8 hodín po takomto umiestnení;

(c) uvoľnenie od asi 30% do 90% liečiva 18 hodín po takomto umiestnení.

2. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce satým, že polyméry v ňom sú napučiavajúce alebo erodovateľné.

3. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce satým, že polyméry v ňom sú polyméry, ktoré predlžujú uvoľňovanie liečiva.

4. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce satým, že vykazuje čas na dosiahnutie uvoľnenia 75% liečiva od asi 4 do asi 18 hodín po takomto umiestnení.

5. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce satým, že vykazuje čas na dosiahnutie uvoľnenia 90% liečiva od asi 5 do asi 20 hodín po takomto umiestnení.

6. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce satým, že vykazuje aspoň

(a) uvoľnenie od asi 5% do asi 25% liečiva 2 hodiny Ρθ takomto umiestnení; (b) uvoľnenie od asi 10% do asi 80% liečiva 8 hodín Ρθ takomto umiestnení; alebo (c) uvoľnenie od asi 75% do asi 90% liečiva 18 hodín po takomto

umiestnení.

7. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce sa tým, že vykazuje (a) uvoľnenie od asi 5% do asi 25% liečiva 2 hodiny po takomto umiestnení;

(b) uvoľnenie od asi 10% do asi 80% liečiva 8 hodín po takomto umiestnení; alebo (c) uvoľnenie od asi 75% do asi 90% liečiva 18 hodín po takomto umiestnení.

8. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce sa tým, že selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 má vzorec, kde R³ je metylová alebo amino skupina, R⁴ je vodík alebo C_M alkylová alebo alkoxy skupina, X je N alebo CR⁵, kde R⁵ je vodík alebo halogén a Y a Z sú nezávisle atómy uhlíka alebo dusíka určujúce susedné atómy u 5-až 6členného kruhu, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej alebo viacerých polohách oxo, halo, metyl alebo halometyl skupinami.

9. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce satým, že tento 5- až 6členný kruh je vybraný z cyklopentenónového, furanónového, metylpyrazolového, izoxazolového a pyridínového kruhu substituovaného vo viac ako jednej polohe.

10. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce satým, že tento selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 je vybraný z celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu, rofecoxibu, 5-chlor-3-(4-metylsulfbnyl)fenyl-2-(2-metyl-5-pyridinyl)pyridínu,

2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-cyklopenten-1 -ónu a kyseliny (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormetyl)-2H-1 -benzopyran-3-karboxylovej.

11. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce satým, že tento selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 je vybraný z celecoxibu a valdecoxibu.

12. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce s a t ý m, že týmto selektívnym inhibítorom cyklooxygenázy-2 je celecoxib.

13. Zloženie podľa nároku 12 vyznačujúce sa t ý m, že obsahuje jednu alebo viacero dávok, z ktorých každá obsahuje od asi 10 mg do asi 1000 mg celecoxibu.

14. Zloženie podľa nároku 17 vyznač ujúce satým, že množstvo celecoxibu v každej dávke je od asi 100 mg do asi 200 mg.

15. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce sa tým, že je pri perorálnom podávaní subjektu raz za deň vhodné na poskytnutie terapeuticky alebo profylaktický účinnej inhibície cyklooxygenázy-2.

16. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce satým, že obsahuje jednu alebo viacero dávok vo forme diskrétnych pevných produktov.

17. Zloženie podľa nároku 26 vyznačujúce satým, že uvedené produkty sú tablety alebo tobolky.

18. Zloženie podľa nároku 1 vyznačujúce satým, že ďalej obsahuje jednu alebo viacero ďalších farmaceutický prijateľných pomocných látok vybraných z mazadiel, spojív, klzadiel, farbív, plnív a nastavovadiel.

19. Perorálne podávateľné farmaceutické zloženie vyznačujúce sa tý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo selektívneho inhibítora cyklooxygenázy-2 nízkej rozpustnosti vo vode, pričom podstatná časť alebo všetko z uvedenej zložky je distribuované v matrici obsahujúcej hydroxypropylmetylcelulózu, ktorá má nominálnu viskozitu, 2% vo vode, od asi 100 do asi 8 OOOcP.

20. Zloženie podľa nároku 19 vyznačujúce satým, že táto hydroxypropylmetylcelulóza sa nachádza v množstve od asi 0,1% do asi 40% hmotnosti.

21. Zloženie podľa nároku 19 vyznačujúce sa tým, že táto hydroxypropylmetylcelulóza sa nachádza v množstve od asi 5% do asi 30% hmotnosti.

22. Zloženie podľa nároku 19 vyznačujúce sa tým, že táto hydroxypropylmetylcelulóza má viskozitu, 2% vo vode, od asi 1 000 cP do asi 8 000 cP.

23. Zloženie podľa nároku 19 vyznačujúce sa tým, že táto hydroxypropylmetylcelulóza má substitúciu metoxylovými skupinami od asi 15% do asi 30% a substitúciu hydroxypropoxylovými skupinami od asi 5% do asi 15%.

24. Zloženie podľa nároku 19 vyznačujúce sa tým, že táto hydroxypropylmetylcelulóza má substitúciu metoxylovými skupinami od asi 15% do asi 27% a substitúciu hydroxypropoxylovými skupinami od asi 7% do asi 12%.

25. Zloženie podľa nároku 19 v y z n a č u j ú c e s a t ý m, že je pri perorálnom podávaní subjektu raz za deň vhodné na poskytnutie terapeuticky alebo profylaktický účinnej inhibície cyklooxygenázy-2.

26. Zloženie podľa nároku 19 vyznačujúce satým, že obsahuje jednu alebo viacero dávok vo forme diskrétnych pevných produktov.

27. Zloženie podľa nároku 26 vyznačujúce satým, že uvedené produkty sú tablety.

28. Zloženie podľa nároku 19 vyznačujúce satým, že ďalej obsahuje jednu alebo viacero ďalších farmaceutický prijateľných pomocných látok vybraných z mazadiel, spojív, klzadiel, farbív, plnív a nastavovadiel.

29. Perorálne podávateľné farmaceutické zloženie vyznačujúce sa tý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo selektívneho inhibítora cyklooxygenázy-2 nízkej rozpustnosti vo vode, pričom podstatná časť alebo celé liečivo sa nachádza v peletách, ktoré majú obal, ktorý sa vyznač uje t ý m , že obsahuje polymér alebo kopolymér predlžujúci uvoľňovanie.

30. Zloženie podľa nároku 29 vyznačujúce satým, že tento polymér alebo kopolymér je vybraný z hydroxyetylcelulózy, etylcelulózy, celulózy acetátu a polymérov a kopolymérov kyseliny akrylovej, metakrylovej a ich esterov.

31. Zloženie podľa nároku 29 vyznačujúce satým, že obal obsahuje etylcelulózu.

32. Zloženie podľa nároku 29 vyznačujúce sa tým, že tento obal obsahuje polymér alebo kopolymér kyseliny akrylovej, metakrylovej a ich esterov.

33. Zloženie podľa nároku 29 vyznačujúce sa tým, že tento obal obsahuje etylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu a zmäkčovadlo.

34. Metóda liečby zdravotného stavu alebo poruchy u subjektu, u ktorého je indikovaná liečba inhibítorom cyklooxygenázy-2 vyznačujúca sa t ý m, že zahŕňa perorálne podávanie zloženia podľa nároku 1 subjektu raz za deň.

35. Metóda podľa nároku 34 vyznačujúce satým, že týmto ochorením alebo poruchou je reumatoidná artritída.

36. Metóda podľa nároku 34 vyznačujúce satým, že týmto ochorením alebo poruchou je osteoartritída.

37. Metóda podľa nároku 34 vyznačujúce satým, že týmto ochorením alebo poruchou alebo symptómom tohto ochorenia alebo poruchy je bolesť.