BR112015010063B1 - Uso de uma composição compreendendo colchicina, um sal de colchicina ou combinação desses - Google Patents
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Abstract
uso de um composto de fórmula (i), um derivado da colquicina conhecido e/ou um sal do mesmo, composição e uso da mesma a presente invenção refere-se a um método para o tratamento ou prevenção de um evento cardiovascular em um sujeito com doença vascular aterosclerótica, o qual consiste na etapa de: a) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (i), um derivado da colquicina conhecido e/ou um sal do mesmo, em que: r1 , r2 , r3 , r4 , r9 , r10 , r11 e r12 representam, independentemente, hidrogênio, c1-4 alquilo, c2-4 alcenilo, c3-6 cicloalquilo, halogênio, c1-4 haloalquilo, nitro, amino, c2-4 acilamino, c1-4 alquilo ou dialquilamino, hidroxilo, c1-4 alcoxi, c 1-4 alquiltio, um grupo da fórmula -so2n(rx)2 ou so2rx onde rx é c1-4 alquilo, c1-4 aciloxi, ou fenilo opcionalmente substituído, fenoxi opcionalmente substituído; r7 e r8 representam, independentemente, hidrogênio, c1-4 alquilo ou c1-4 acilo; e r5', r5 ", r6 ' e r6 " representam, independentemente, hidrogênio, c1-4 alquilo, c2-4 alcenilo, c3-6 cicloalquilo, halogênio, c1-4 haloalquilo, nitro, amino, c2-4 acilamino, hidroxilo, c1-4 alcoxi ou c1-4 alquiltio, um grupo da fórmula - so2n(rx)2 ou so2rx onde rx é c1-4 alquilo, c1-4 aciloxi, ou fenilo opcionalmente substituído.
Description
[0001] Um método para o tratamento e/ou prevenção de eventos cardiovasculares em pacientes com doença vascular aterosclerótica estabelecida.
[0002] O seguinte debate sobre os antecedentes da técnica visa a facilitar a compreensão apenas da presente invenção. O debate não implica reconhecer ou admitir que qualquer um dos materiais referidos seja ou tenha sido parte do conhecimento público geral na data de prioridade do pedido.
[0003] Em pacientes com doença vascular aterosclerótica, a parede do vaso doente está sujeita a forças prejudiciais que provocam acúmulo de placa e instabilidade, o que pode levar a oclusão coronária e resultar em ataque cardíaco, acidente vascular cerebral isquêmico e morte súbita. A reação a uma lesão no interior do vaso doente depende da arquitetura e do conteúdo das placas ateroscleróticas. As placas ricas em lipídios com base neovascular são particularmente suscetíveis ao efeito da lesão, o que pode torná-las vulneráveis à infiltração de neutrófilos. Os neutrófilos que entram no espaço intersticial podem ficar ativados após exposição aos conteúdos da placa, incitando uma resposta inflamatória agressiva que pode acelerar a instabilidade da placa. Por sua vez, isso aumentaria o risco de alargamento e ruptura da placa e, consequentemente, o risco de eventos clínicos.
[0004] Apesar do uso rotineiro de terapia antiplaquetária e terapia com estatina, os pacientes com doença vascular aterosclerótica continuam correndo o risco de sofrer eventos cardiovasculares, possivelmente porque esses tratamentos não conseguem combater alguns dos caminhos inflamatórios que fazem parte da doença.
[0005] Existe uma série de outros tratamentos para a prevenção ou redução do risco de doença cardíaca coronária, incluindo: agentes antiplaquetários (além da aspirina), anticoagulantes, inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECAs); antagonistas do receptor da aldosterona (ARAs); betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio e/ou nitratos.
[0006] No entanto, muitos desses tratamentos são recomendados para estados clínicos severos e, portanto, não combatem nem proporcionam uma redução a longo prazo dos eventos cardiovasculares em pacientes com doença vascular aterosclerótica clinicamente estável.
[0007] É nesse contexto que a presente invenção foi desenvolvida.
[0008] A presente invenção procura superar, ou pelo menos aliviar, uma ou mais das deficiências da técnica anterior mencionadas acima, ou, ainda, fornecer ao consumidor uma escolha útil ou comercial.
[0009] A presente invenção proporciona um método para o tratamento ou prevenção de um evento cardiovascular em um indivíduo, o qual consiste no passo de: administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo.
[0010] A presente invenção proporciona um método para o tratamento ou prevenção de um evento cardiovascular em um indivíduo com doença vascular aterosclerótica, o qual consiste no passo de: administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo.
[0011] A presente invenção proporciona, ainda, um método para o tratamento ou prevenção de um evento cardiovascular em um indivíduo com doença vascular aterosclerótica, o qual consiste no passo de: administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, além de um ou mais agentes adicionais selecionados da lista que inclui: um agente com estatina e/ou um agente antiplaquetário.
[0012] Preferentemente, a doença vascular aterosclerótica é uma doença coronária. A doença coronária pode ser estável ou instável.
[0013] A invenção proporciona, ainda, um método para o tratamento ou prevenção de um evento cardiovascular em um indivíduo, o qual consiste no passo de: administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo sendo que o indivíduo sofre de doença coronária antes da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo. Preferentemente, a doença coronária é uma doença coronária estável.
[0014] A presente invenção proporciona um método para reduzir ou prevenir a inflamação induzida por cristal de colesterol no interior das placas ateroscleróticas em um indivíduo, o qual consiste no passo de administrar uma dose de 0,5 mg ou 0,6 mg de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo.
[0015] A invenção também permite o uso de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um evento cardiovascular.
[0016] Além disso, a invenção proporciona uma composição para a prevenção ou tratamento de um evento cardiovascular em um indivíduo, sendo que a composição contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, além de um ou mais aditivos, transportadores de excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
[0017] Preferentemente, a composição contém 0,5 mg ou 0,6 mg de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo.
[0018] Preferentemente, a composição inclui, ainda, um ou mais agentes adicionais selecionados da lista que contém: um agente com estatina e/ou um agente antiplaquetário.
[0019] A presente invenção proporciona um regime para o tratamento ou prevenção de um evento cardiovascular em um indivíduo, o qual consiste no passo de: administrar uma dose de 0,5 mg ou 0,6 mg de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, uma vez por dia.
[0020] A presente invenção também proporciona um regime para reduzir ou prevenir a inflamação induzida por cristal de colesterol no interior das placas ateroscleróticas em um indivíduo, o qual consiste no passo de: administrar uma dose de 0,5 mg ou 0,6 mg de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, uma ou mais vezes por dia.
[0021] Preferentemente, o indivíduo que recebe o regime apresenta doença vascular aterosclerótica, mais preferentemente uma doença coronária que pode ser uma doença coronária estável ou instável.
[0022] A Figura 1 é um fluxograma do processo de registo do paciente para o Exemplo 1.
[0023] A Figura 2 é um gráfico do tempo transcorrido até o primeiro evento clínico em cada grupo de tratamento.
[0024] A Figura 3 é uma tabela com a primeira ocorrência do evento clínico entre os subgrupos analisados.
[0025] A Figura 4 é uma série de gráficos do tempo transcorrido até o primeiro evento clínico em cada grupo de tratamento, com abertura por eventos específicos.
[0026] Os especialistas na técnica observarão que a invenção aqui descrita é suscetível de outras variações e modificações além das especificamente descritas. A invenção inclui todas essas variações e modificações. A invenção também inclui todos os passos, características, formulações e compostos referidos ou indicados na especificação, individualmente ou coletivamente, bem como quaisquer e todas as combinações ou quaisquer dois ou mais dos passos ou características.
[0027] Cada um dos documentos, referências, pedidos de patente ou patentes citados neste texto são expressamente incorporados em sua totalidade por referência, o que significa que devem ser lidos e considerados pelo leitor como parte do texto. Os documentos, referências, pedidos de patente ou patentes citados neste texto não são aqui reproduzidos simplesmente por razões de concisão. Quaisquer instruções, descrições, especificações ou folhetos do fabricante sobre qualquer um dos produtos aqui mencionados, ou contidos em qualquer um dos documentos aqui incorporados por referência, também são incorporados por referência e podem ser utilizados na prática da invenção. Não se admite que qualquer uma das referências constitua técnica anterior ou seja parte do conhecimento público comum daqueles que trabalham no campo ao qual esta invenção diz respeito.
[0028] O âmbito da presente invenção não deve ser limitado por nenhuma das configurações específicas aqui descritas. Essas configurações perseguem fins meramente exemplificativos. Produtos, formulações e métodos funcionalmente equivalentes estão claramente dentro do âmbito da invenção conforme aqui descrito.
[0029] A invenção aqui descrita pode conter um ou mais intervalos de valores (por ex., tamanho, deslocamento, intensidade de campo, etc.). Ficará entendido que um intervalo de valores contém todos os valores que pertencem ao intervalo, inclusive os valores que definem o intervalo, bem como os valores adjacentes ao intervalo que produzam o mesmo ou praticamente o mesmo resultado que os valores imediatamente adjacentes a esse valor que define o limite do intervalo.
[0030] Outras definições de termos específicos aqui utilizados podem ser encontradas na descrição detalhada da invenção e se aplicam ao longo de todo o documento. A menos que corresponda outra definição, todos os demais termos científicos e técnicos aqui utilizados possuem o mesmo significado que o normalmente entendido por qualquer especialista na técnica à qual a invenção pertence. O termo "agente ativo" pode significar um agente ativo ou pode incluir dois ou mais agentes ativos.
[0031] Ao longo desta especificação, a menos que o contexto exija outro tratamento, ficará entendido que a palavra "compreender" e suas variações como "compreende" ou "compreendendo" implicam a inclusão de um número inteiro ou grupo de números inteiros determinado, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou grupo de números inteiros.
[0032] É bem sabido que o consumo de uma grande variedade de agentes anti-inflamatórios não-esteroidais, como Vioxx® (rofecoxib), Celebrex® (celecoxib), ibuprofeno, Voltaren® (diclofenac), por pacientes com uma história anterior de doença cardíaca coronária ou de outra doença vascular aterosclerótica pode levar a um aumento significativo do risco de eventos cardiovasculares, como enfarte do miocárdio. Outros agentes anti-inflamatórios, como a cortisona, também podem aumentar o risco de efeitos adversos e de eventos cardiovasculares em pacientes com história prévia de doença cardíaca coronária. Apesar dos efeitos anti-inflamatórios desses agentes e de sua capacidade para reduzir os marcadores de inflamação (por ex., redução nos níveis de proteína reativa c), eles são contraindicados para o tratamento de pacientes com doença cardíaca coronária ou outra doença vascular aterosclerótica.
[0033] Na doença vascular aterosclerótica, uma parede de artéria engrossa como resultado da acumulação de cálcio e de materiais gordurosos como o colesterol. É uma síndrome que afeta os vasos sanguíneos arteriais, uma resposta inflamatória crônica nas paredes das artérias especificamente devido a placas de ateroma. O rompimento das placas pode levar à síndrome coronária aguda (incluindo dor torácica isquêmica, enfarte agudo do miocárdio, angina instável); parada cardíaca; e/ou acidente vascular cerebral, como acidente vascular cerebral isquêmico não-cardioembólico.
[0034] A doença coronária e a doença coronária cardíaca são formas de doença aterosclerótica vascular causada pela acumulação de placas ao longo das paredes internas das artérias do coração, o que estreita as artérias e reduz o fluxo de sangue para o coração. As doenças coronárias estáveis são aquelas que ocorrem de maneira previsível em intensidade, caráter ou frequência, em níveis conhecidos de esforço ou de outros estímulos. As doenças coronárias instáveis são aquelas que mudam de intensidade, caráter ou frequência.
[0035] Os inventores da presente invenção descobriram surpreendentemente que a administração de um agente anti- inflamatório no interior do grupo de compostos definidos pela fórmula (I) pode tratar ou prevenir eventos cardiovasculares em pacientes com doença vascular aterosclerótica, como a doença cardíaca coronária. em que: R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11 e R12 representam independentemente hidrogênio, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C3-6 cicloalquilo, halogênio, C1-4 haloalquilo, nitro, amino, C2-4 acilamino, C1-4 alquilo ou dialquilamino, hidroxilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, um grupo da fórmula - SO2N(Rx)2 ou SO2Rx, onde Rx é C1-4 alquilo, C1-4 aciloxi, ou fenilo opcionalmente substituído, fenoxi opcionalmente substituído; R7 e R8 representam, independentemente, hidrogênio, C1-4 alquilo ou C1-4 acilo; e R5', R5", R6' e R6" representam, independentemente, hidrogênio, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C3-6 cicloalquilo, halogênio, C1-4 haloalquilo, nitro, amino, C2-4 acilamino, hidroxilo, C1-4 alcoxi ou C1-4 alquiltio, um grupo da fórmula - SO2N(Rx)2 ou SO2Rx, onde Rx é C1-4 alquilo, C1-4 aciloxi, ou fenilo opcionalmente substituído.
[0036] Em particular, os inventores descobriram que a colchicina [N-[(7S) -1,2,3,10- tetrametil-9-oxo-5,6,7,9- tetra-hidrobenzo [α] heptalen-7-il] acetamida] pode tratar ou prevenir eventos cardiovasculares em pacientes com doença aterosclerótica vascular, como doença cardíaca coronária.
[0037] Certos compostos de fórmula (I) e métodos para sua síntese encontram-se descritos nas seguintes publicações, sendo que os conteúdos dos mesmos são aqui incorporados por referência: Kouroupis, Pavlos; Hansen, Hans-Jurgen, From Colchicine and Some of Its Derivatives to 1,2,3,9,10- Pentamethoxybenzo[α]heptalenes, Helvetica Chimica Acta; Vol. 78; (1995); p. 1247 - 1277. Sun, Li; McPhail, Andrew T.; Hamel, Ernest; Lin, Chii M.; Hastie, Susan B.; et al. Antitumor Agents. 139. Synthesis and Biological Evaluation of Thiocolchicine Analogs 5,6- Dihydro -6(S)- (acyloxy)- and 5,6- Dihydro-6(S)-(aroyloxy)methyl- 1,2,3- trimethoxy-9-(methylthio)-8H-cyclohepta[α]naphthalen-8-ones as Novel Cytotoxic and Antimitotic Agents, Journal of Medicinal Chemistry; Vol. 36(5); (1993); p. 544 - 551 Kouroupis, Pavlos; Kessler, Jacqueline; Hansen, Hans- Juergen, 10-Alkyl-10- demethylcolchicines, Helvetica Chimica Acta; Vol. 79; (1996); p. 208 - 212. 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Kouroupis, Pavlos; Linden, Anthony; Hansen, Hans-Juergen, Synthesis of 4- Acetylcolchicine Helvetica, Chimica Acta; Vol.79, (1996); p. 203 - 207 Bensel, Nicolas; Lagnoux, David; Niggli, Verena; Wartmann, Markus; Reymond, Jean-Louis New C(4)-Functionalized Colchicine Derivatives by a Versatile Multicomponent Electrophilic Aromatic Substitution Helvetica Chimica Acta; Vol. 87( 9); (2004); p. 2266 - 2272. Chang, Dong-Jo; Jung, Jong-Wha; An, Hongchan; Suh, Young- Ger; Yoon, Eun-Young; Lee, Geon-Bong; Kim, Soon-Ok; Kim, Wan- Joo; Kim, Young- Myeon, Design, synthesis and identification of novel colchicine-derived immunosuppressant, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters; vol. 19; nb. 15; (2009); p. 4416 - 4420. Hufford, Charles D.; Capraro, Hans-Georg; Brossi, Arnold. (13)C- and (1)HNMR. Assignments for Colchicine Derivatives, Helvetica Chimica Acta; Vol. 63(1); (1980); p. 50 - 56. Nicolaou, K. 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[0038] Essas publicações descrevem um grande número de compostos derivados da colchicina, embora nem todos se enquadrem no escopo da fórmula (I). Os compostos que estão fora do escopo da fórmula (I), mas que são derivados da colchicina e descritos nas publicações acima mencionadas, são coletivamente aqui denominados de "derivados da colchicina conhecidos".
[0039] Os compostos de fórmula (I) e os derivados da colchicina conhecidos contêm pelo menos um átomo de carbono assimétrico. Os métodos da presente invenção incluem o uso de isômeros ópticos isolados e/ou de misturas dos mesmos.
[0040] O termo C1-4 alquilo, conforme aqui utilizado, se refere a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou seja, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, s-butilo, isobutilo e n-butilo.
[0041] O termo C1-4 haloalquilo se refere aos grupos alquilo acima mencionados, substituídos por um ou mais átomos de halogênio, por ex., trifluorometilo.
[0042] Os termos C1-4 alcoxi e C1-4 alquiltio se referem aos grupos alquilo acima mencionados, ligados ao anel relevante através de um átomo de oxigênio ou de enxofre, respectivamente.
[0043] O termo C2-4 alquenilo se refere a grupos como vinilo, alilo e butenilo.
[0044] O termo amino indica um grupo de fórmula -NH2 e também grupos amino-substituídos como os grupos mono-C1-4- alquilamino e di-C1-4-alquilamino.
[0045] O termo C2-4-aciloamino indica um grupo amino- substituído por um grupo C2-4-acilo como o acetilo.
[0046] O termo C1-4-alcanoilo se refere a grupos o formilo ou o acetilo.
[0047] O termo C3-8-cicloalquilo se refere a um anel saturado com 3 a 8 átomos de carbono no anel, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-octilo.
[0048] O termo fenilo opcionalmente substituído, conforme aqui utilizado, se refere a um grupo fenilo não-substituído ou substituído por um ou mais grupos como halogênio, trifluorometilo, metilo, metoxi ou nitro.
[0049] O termo fenoxi opcionalmente substituído, conforme aqui utilizado, se refere a um grupo fenoxi não-substituído ou substituído por um ou mais grupos como halogênio, trifluorometilo, metilo, metoxi ou nitro.
[0050] Portanto, a presente invenção proporciona um método para a prevenção ou tratamento de um evento cardiovascular em um indivíduo, o qual consiste no passo de: administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo.
[0051] Preferentemente, o indivíduo apresenta uma doença vascular aterosclerótica, mais preferentemente uma doença coronária e, idealmente, uma doença coronária clinicamente estável.
[0052] Portanto, a invenção também proporciona um método para a prevenção ou tratamento de um evento cardiovascular em um indivíduo com doença vascular aterosclerótica, o qual consiste no passo de: administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo.
[0053] A invenção proporciona, ainda, um método para a prevenção ou tratamento de um evento cardiovascular em um indivíduo, o qual consiste no passo de: administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, sendo que o indivíduo sofre de doença coronária antes da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo. Preferentemente, a doença coronária é uma doença coronária estável.
[0054] O método pode incluir o passo adicional de coadministrar um segundo agente para o tratamento e/ou prevenção de um evento cardiovascular em um indivíduo. Por exemplo, a composição resultante do método pode incluir também um agente para terapia antiplaquetária. Os agentes de terapia antiplaquetária incluem: inibidores da ciclooxigenase irreversível (como a aspirina); inibidores do receptor da adenosina difosfato (ADP) (como Clopidogrel (Plavix®), Prasugrel (Effient®), Ticagrelor (Brilinta®), Ticlopidina (Ticlid®), Cangrelor); inibidores da fosfodiesterase (como Cilostazol (Pletal®)); inibidores da glicoproteína IIB/IIIA (como Abciximab (ReoPro®), Eptifibatide (Integrilin®), Tirofiban (Aggrastat®)); inibidores seletivos de recaptação da adenosina (como Dipiridamol (Persantine®)); inibidores de tromboxano, incluindo inibidores da sintase de tromboxano e antagonistas do receptor de tromboxano (como Terutroban).
[0055] Além disso, a composição resultante do método pode incluir uma ou mais estatinas. As estatinas que podem ser utilizadas na composição da presente invenção incluem: sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina e rosuvastatina.
[0056] A estatina adicional e/ou o agente antiplaquetário podem ser administrados ao mesmo tempo que o composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, por exemplo como comprimidos ou cápsulas tomadas simultaneamente; com uma hora de diferença; com 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas ou 12 horas de diferença; ou com um dia de diferença. Alternativamente, a estatina adicional e/ou o agente antiplaquetário pode ser fornecido na mesma forma de dosagem (por exemplo, no mesmo comprimido ou cápsula) que o composto de fórmula (I), derivado da colchicina conhecido e/ou sal do mesmo.
[0057] A invenção, portanto, proporciona um método para a prevenção ou tratamento de um evento cardiovascular em um indivíduo com doença vascular aterosclerótica, o qual consiste no passo de: administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, além de um ou mais agentes adicionais selecionados a partir da lista que contém: uma estatina ou um agente antiplaquetário.
[0058] Preferentemente, a doença vascular aterosclerótica é uma doença coronária, podendo ser uma doença coronária clinicamente estável ou uma doença coronária instável.
[0059] Em uma forma da invenção, os métodos consistem na administração de um composto de fórmula (I).
[0060] Em uma forma da invenção, os métodos consistem na administração de um composto selecionado do grupo de compostos descritos em uma ou mais das publicações listadas acima, as quais definem derivados da colchicina conhecidos.
[0061] Em uma forma preferida da invenção, o composto de fórmula (I) possui uma ou mais das seguintes características: R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11 e R12 representam, independentemente, hidrogênio, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C36 cicloalquilo, halogênio, C1-4 haloalquilo, nitro, amino, C2-4 acilamino, hidroxil, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, um grupo da fórmula - SO2N(Rx)2 ou SO2Rx, em que Rx é C1-4 alquilo; R5’, R5”, R6’ e R6” representam, independentemente, hidrogênio, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C3-6 cicloalquilo, halogênio, C1-4 haloalquilo, nitro, amino, C2-4 acilamino, hidroxilo, C1-4 alcoxi ou C1-4 alquiltio, um grupo da fórmula - SO2N(Rx)2 ou SO2Rx, em que Rx é C1-4 alquilo.
[0062] Em uma forma preferida da invenção, o composto de fórmula (I) possui uma ou mais das seguintes características: a. Pelo menos um dentre R1, R2 e R3 é C1-4 alcoxi ou C1-4 alquiltio; b. Pelo menos um dentre R7 e R8 é C2-4 acilo; c. R10 é C1-4 alcoxi ou C1-4 alquiltio
[0063] Em uma forma preferida da invenção, o composto de fórmula (I) possui duas ou mais das características acima mencionadas.
[0064] Em uma forma preferida da invenção, o composto de fórmula (I) possui cada uma das características acima referidas.
[0065] Em uma forma mais preferida da invenção, o composto de fórmula (I) possui a seguinte característica: d. Cada um dos R4, R5', R5", R6', R6’’ R11, R12 são H.
[0066] Em uma forma mais preferida da invenção, o composto de fórmula (I) possui a seguinte característica: e. O R7 ou o R8 é H e o outro é C2-4 acilo.
[0067] Assim, em uma forma altamente preferida da invenção, o composto de fórmula (I) possui cada uma das seguintes características: f. Pelo menos um dentre R1, R2 e R3 é C1-4 alcoxi ou C1-4 alquiltio; g. Pelo menos um dentre R7 e R8 é C2-4 acilo; h. R10 é C1-4 alcoxi ou C1-4 alquiltio; i. Cada R4, R5', R5", R6', R6" R11, R12 é, independentemente, H; j. O R7 ou o R8 é H e o outro é C2-4 acilo.
[0068] Em geral, o C1-4 alcoxi é preferido em relação ao C1-4 alquiltio.
[0069] Em geral, o C1-2 alcoxi é preferido em relação ao C3-4 alcoxi.
[0070] Em uma forma preferida da invenção, o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo de compostos definidos pelas seguintes características: R1, R2, R3e R10, R11 representam, independentemente, C1-4 alcoxi ou C1-4 alquiltio; R7 e R8 representam, independentemente, hidrogênio ou C2-4 acilo; e R4, R5', R5", R6' e R6" representam, independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquilo.
[0071] Preferentemente, R1, R2, R3, bem como R10 e R11, representam, independentemente, C1-4 alcoxi.
[0072] Mais preferentemente, cada R1, R2, R3, bem como R10 e R11, representam C1-4 alcoxi.
[0073] Preferentemente R4, R5 ‘, R5", R6' e R6" representam, independentemente, hidrogênio.
[0074] Mais preferentemente, cada R4, R5', R5", R6' e R6" representam hidrogênio.
[0075] Em uma forma altamente preferida da invenção, o composto de fórmula (I) possui as seguintes características: cada R1, R2, R3, bem como R10 e R11, representa C1 alcoxi; cada R4, R5', R5", R6' e R6" representa H; R7 representa H; e R8 representa C2 acilo; de tal modo que o composto de fórmula (I) é colchicina.
[0076] Os compostos de fórmula (I) da invenção são úteis tanto na forma de base livre como na forma de sal de adição de ácido. Os sais de adição de ácido são preferentemente sais de adição atóxicos e farmaceuticamente aceitáveis que contenham ácidos adequados, como aqueles contendo ácidos inorgânicos, por exemplo ácido hidroclórico, hidrobrômico, nítrico, sulfúrico e fosfórico, ou contendo ácidos orgânicos, como ácidos carboxílicos orgânicos, por exemplo ácido glicólico, maleico, hidroximaleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, salicílico, o-acetoxibenzoico, ácido nicotínico ou isonicotínico, além de ácidos sulfônicos orgânicos, por exemplo ácido metanossulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, tolueno-p- sulfônico ou naftaleno-2-sulfônico.
[0077] Sem a pretensão de ficarmos limitados por qualquer teoria, acreditamos que a atividade de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, em relação à prevenção de acidentes vasculares em pacientes com doença coronária pode ser devido à inibição da função dos neutrófilos, o que leva a uma redução do risco de instabilidade da placa e, assim, ao risco de eventos vasculares reiterados devido ao rompimento de placas ateroscleróticas nativas em pacientes com uma doença vascular aterosclerótica como a doença coronária. Por exemplo, a colchicina pode estar evitando a ativação e amplificação da inflamação induzida por cristal de colesterol dentro de placas ateroscleróticas, retardando, desse modo, a progressão da aterosclerose e promovendo a estabilidade das places ateroscleróticas.
[0078] Portanto, é proporcionado um método para reduzir ou prevenir a inflamação induzida por cristal de colesterol no interior das placas ateroscleróticas em um indivíduo, o qual consiste no passo de administrar uma dose de 0,5 mg ou 0,6 mg de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo.
[0079] Preferentemente, o indivíduo com placas ateroscleróticas apresenta uma doença vascular aterosclerótica, mais preferentemente uma doença coronária estável ou instável.
[0080] Preferentemente, a composição administrada para reduzir ou prevenir a inflamação induzida por cristal de colesterol no interior das placas ateroscleróticas inclui, ainda, um ou mais agentes adicionais selecionados da lista que contém: uma estatina e/ou um agente antiplaquetário.
[0081] Preferentemente, o método de tratamento da presente invenção resulta no tratamento ou prevenção de um ou mais dos seguintes eventos cardiovasculares: síndrome coronária aguda (incluindo dor torácica isquêmica, enfarte agudo do miocárdio, angina instável); parada cardíaca; ou acidente vascular cerebral, como acidente vascular cerebral isquêmico não-cardioembólico.
[0082] Em geral, os termos "tratar", "tratando", "tratamento" e seus derivados aqui utilizados se referem a afetar um indivíduo, tecido ou célula para produzir um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado. O tratamento pode ser terapêutico em termos de: prevenir a progressão da doença coronária ou de outra doença vascular aterosclerótica e eventos cardiovasculares; ou causar uma cura parcial ou completa e/ou regressão da doença coronária ou de outra doença vascular aterosclerótica e eventos cardiovasculares.
[0083] "Prevenir", "prevenção" e termos derivados se referem à prevenção parcial ou completa ou, pelo menos, ao retardamento do início do desenvolvimento da doença coronária ou de outra doença vascular aterosclerótica e de eventos cardiovasculares, ou ainda ao retardamento de seus sintomas em um indivíduo que: ainda não foi diagnosticado com doença coronária ou com outra doença vascular aterosclerótica nem sofreu um evento cardiovascular; apresentou doença coronária e pode estar em remissão e pretende prevenir a recorrência da doença coronária e/ou do evento cardiovascular; ou foi diagnosticado como estando em risco de desenvolver doença coronária ou outra doença vascular aterosclerótica e de apresentar um evento cardiovascular.
[0084] A invenção também permite a utilização de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um evento cardiovascular.
[0085] A invenção permite, ainda, a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de um evento cardiovascular em um indivíduo com doença vascular aterosclerótica.
[0086] Preferentemente, a doença vascular aterosclerótica é uma doença coronária clinicamente estável ou uma doença coronária clinicamente instável.
[0087] Também permite-se a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo na preparação de um medicamento para reduzir ou prevenir a inflamação induzida por cristal de colesterol no interior das placas ateroscleróticas em um indivíduo.
[0088] A invenção permite, ainda, a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de um evento cardiovascular em um indivíduo.
[0089] Em outra forma da invenção, permite-se a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo de compostos descritos em uma ou mais das publicações listadas acima, as quais definem derivados da colchicina conhecidos, na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de um evento cardiovascular em um indivíduo.
[0090] Preferentemente, o medicamento descrito acima compreende entre 0,01 e 1 mg de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo; entre 0,05 e 0,95 mg, entre 0,1 e 0,9 mg, entre 0,2 e 0,8 mg ou entre 0,4 e 0,7 mg. Mais preferentemente, contém entre 0,5 mg e 0,6 mg de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo e, ainda mais preferentemente, 0,5 mg ou 0,6 mg.
[0091] A presente invenção também proporciona uma composição para a prevenção ou o tratamento de um evento cardiovascular em um indivíduo, sendo que a composição contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, além de um ou mais aditivos, transportadores de excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
[0092] A presente invenção proporciona, ainda, uma composição para reduzir ou prevenir a inflamação induzida por cristal de colesterol no interior das placas ateroscleróticas em um indivíduo, sendo que a composição contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, além de um ou mais aditivos, transportadores de excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
[0093] Preferentemente, a composição que compreende um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo contém entre 0,01 e 1 mg de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo; entre 0,05 e 0,95 mg, entre 0,1 e 0,9 mg, entre 0,2 e 0,8 mg ou entre 0,4 e 0,7 mg. Mais preferentemente, contém entre 0,5 mg e 0,6 mg de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo e, ainda mais preferentemente, 0,5 mg ou 0,6 mg.
[0094] A quantidade exata de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo na composição irá, naturalmente, depender da via de administração, da natureza da doença cardíaca coronária ou outra doença vascular aterosclerótica, da quantidade terapeuticamente eficaz de colchicina necessária, bem como da natureza e saúde geral do indivíduo a quem a composição for administrada.
[0095] Preferentemente, a concentração de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo na composição terá força suficiente (qs) para proporcionar uma dose terapeuticamente eficaz às células alvo. Essa terapia pode ser direcionada para o tratamento ou prevenção de um evento cardiovascular em um indivíduo. Mais preferentemente, a dose terapeuticamente eficaz é direcionada para o tratamento ou prevenção de um evento cardiovascular em um indivíduo que apresenta doença vascular aterosclerótica, como doença coronária estável ou instável.
[0096] As composições da presente invenção, que compreendem um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, são preferentemente adaptadas para serem administradas ao indivíduo que delas necessite mais de uma vez por dia, uma vez por dia ou com menos frequência. Por exemplo, se a composição for adaptada para administração oral, a composição é preferentemente administrada uma vez por dia. No entanto, está previsto que a composição possa ser administrada com maior frequência do que esta (por exemplo, duas ou três vezes por dia) ou com menor frequência (por exemplo, de dois em dois dias, de três em três dias, uma vez por semana). Alternativamente, se a composição que compreende um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo adotar a forma de uma formulação injetável, é preferível que a composição seja adaptada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês.
[0097] As composições também podem incluir um ou mais agentes adicionais selecionados da lista que contém: uma estatina e/ou um agente antiplaquetário.
[0098] conforme aqui utilizado, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo eficaz para produzir uma resposta terapêutica desejada, por exemplo para prevenir ou tratar um evento cardiovascular em um indivíduo. A quantidade terapeuticamente eficaz específica irá, naturalmente, variar de acordo com fatores como a condição particular a ser tratada, a condição física e história clínica do indivíduo, o tipo de animal a ser tratado, a duração do tratamento, a natureza da terapia concorrente (caso exista), as formulações específicas empregues e a estrutura da composição.
[0099] Os termos "farmaceuticamente aceitáveis", "fisiologicamente aceitáveis" ou "veterinariamente aceitáveis", conforme aqui utilizados, referem-se a agentes farmaceuticamente ativos, a agentes fisiologicamente ativos, a agentes veterinariamente ativos ou, ainda, a ingredientes inertes que sejam adequados para utilização em formulações orais ou em formulações concebidas para entrar em contato com a pele de animais, inclusive de seres humanos, sem provocar de forma indevida alguma toxicidade, incompatibilidade, instabilidade, irritação, resposta alérgica, ou afins, e compatíveis com uma relação risco/benefício razoável.
[00100] Aditivos, transportadores de excipientes e diluentes para utilização nas composições da presente invenção incluem, sem limitação: água, solução salina, etanol, dextrose, glicerol, glicerol e álcoois poli-hídricos, proteína do leite, vitaminas, óleos animais e vegetais, polietileno glicóis , lactose, dextrose, sacarose sorbitol, manitol e outros açúcares, amidos, goma acácia, fosfatos de cálcio, alginato, tragacanta, gelatina, silicato de cálcio, celulose e seus derivados, como celulose microcristalina e metil-celulose, polivinilpirrolidona, xarope de água, metil e propil-hidroxibenzoatos, talco, carbonato de magnésio, dióxido de titânio, estearato de magnésio e óleo mineral, além de combinações dos mesmos.
[00101] As composições podem incluir, adicionalmente, agentes lubrificantes, meios de dispersão, agentes de tamponamento do pH, agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, solventes, agentes conservantes, agentes adoçantes ou agentes flavorizantes, agentes antiespumantes, polímeros, antioxidantes, agentes quelantes, viscomoduladores, tonificadores, flavorizantes, corantes, odorantes, opacificantes, agentes de suspensão, ligantes, agentes de enchimento, plastificantes, lubrificantes, agentes promotores de absorção, além de misturas dos mesmos. Os conservantes incluem agentes antimicrobianos, antibacterianos e antifúngicos, além de antioxidantes, agentes quelantes e gases inertes. A escolha particular do componente que pode ser incluído nas composições aqui descritas dependerá geralmente do tipo de preparação.
[00102] Nas configurações preferidas, a composição é formulada para permitir uma rápida localização e retenção de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo na área onde será aplicado o efeito terapêutico, sem por isso interferir significativamente na eficácia do composto. Deve-se notar, portanto, que a composição terapeuticamente eficaz pode ser formulada de maneira diferente dependendo da área de tratamento e da forma como a composição será administrada.
[00103] Existe uma grande variedade de fontes de referência para o desenvolvimento de composições farmacêuticas, as quais podem ser referenciadas pelos especialistas ao desenvolver formulações contendo colchicina, como "Remington's Pharmaceutical Sciences", 21st Edition (2009), Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, EUA, cujo conteúdo é aqui incorporado em sua totalidade.
[00104] Uma composição que contém um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo pode ser administrada utilizando procedimentos padrão, por exemplo: por via oral, tópica, parentérica, intraorbitária, oftálmica, intraventricular, intracraniana, intracapsular, intraespinal, intracistérnica, intraperitoneal, bucal, retal, vaginal, intranasal ou por administração de aerossol e/ou spray de inalação ou através de um reservatório implantado.
[00105] Em uma configuração preferida, o composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo é administrado internamente para o tratamento ou prevenção de um evento cardiovascular em um indivíduo. Por exemplo, o composto pode ser administrado por via oral na forma de um comprimido, cápsula, dose líquida, gel ou pó; por injeção, por ex., na corrente sanguínea, tecido muscular ou diretamente em um órgão como o coração; por administração sublingual, bucal, retal ou intravaginal; ou, ainda, por inalação.
[00106] Transportadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados em composições oral, parentérica, sublingual, bucal, retal, intravaginal ou inalatórias podem incluir: permutadores de íons; alumina; estearato de alumínio; lecitina; sistemas de fornecimento de drogas autoemulsionantes, como alfatocoferol polietileno glicol 1000 succinato, ou outras matrizes ou sistemas de entrega poliméricos similares, como nanopartículas; proteínas de soro, como albumina do soro humano; substâncias tampão, como fosfatos; glicina; ácido sórbico; sorbato de potássio; misturas de glicéridos parciais de ácidos graxos vegetais saturados; água; sais ou eletrólitos, como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco; sílica coloidal; trissilicato de magnésio; polivinil pirrolidona; substâncias à base de celulose; polietileno glicol; carboximetilcelulose de sódio; poliacrilatos; polímeros em bloco de polietileno- polioxipropileno; além de gordura de lã.
[00107] A composição da presente invenção, que consiste em um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, pode conter também um ou mais aditivos, desde que eles não afetem negativamente o efeito terapêutico proporcionado pelo composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo. Em uma configuração, o aditivo é um corante. Em configurações alternativas, o aditivo é um conservante, como um inibidor de molde ou um antioxidante, uma fragrância ou um estabilizador. Os aditivos adicionais também podem ser agentes que transformam a composição em uma emulsão, uma microemulsão ou uma nanoemulsão.
[00108] Em uma configuração preferida, o composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, é administrado por via oral. A colchicina pode, por conseguinte, adotar a forma de um comprimido, cápsula, gel ou composição líquida. Caso o composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo adotar a forma de um comprimido, o comprimido pode conter, por sua vez, agentes de enchimento como: lactose (açúcar de leite), celulose microcristalina, amido de milho, açúcares (incluindo sacarose, manitol, sorbitol, frutose e dextrose), soro de leite e levedura; e/ou ligantes como: povidona, goma xantana e Carbopol. Os ingredientes adicionais podem adotar a forma de: desintegrantes como crospovidona, croscarmelose de sódio, e goma de gelano; revestimentos como goma-laca; lubrificantes como estearato de magnésio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio e óleo vegetal hidrogenado; corantes como dióxido de titânio e óxidos de ferro; flavorizantes (em comprimidos mastigáveis); e plastificantes. Mais preferentemente, o composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo é administrado na forma de um comprimido contendo colchicina, estearato de magnésio, lactose, amido de milho e povidona. Preferentemente, o comprimido, cápsula, gel ou composição líquida contém entre 0,01 e 1 mg de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo; entre 0,05 e 0,95 mg, entre 0,1 e 0,9 mg, entre 0,2 e 0,8 mg ou entre 0,4 e 0,7 mg. Mais preferivelmente, contém entre 0,5 mg e 0,6 mg de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, mais preferivelmente 0,5 mg ou 0,6 mg.
[00109] Em alternativa, o composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, pode ser administrado por via sublingual, bucal, retal ou intravaginal, por exemplo, mediante a administração de um comprimido, cápsula, gel, pó ou spray.
[00110] Em outra configuração, o composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo é administrado parentericamente, de preferência por injeção, por exemplo por via subcutânea ou intramuscular. No entanto, a administração também pode ser intra-arterial ou intraperitoneal durante o tratamento ou prevenção de um evento cardiovascular em um indivíduo. A composição pode adotar a forma de uma preparação injetável estéril, por exemplo, como uma suspensão injetável estéril para o tratamento ou prevenção de um evento cardiovascular em um indivíduo. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na especialidade, utilizando agentes dispersantes, surfactantes e agentes de suspensão adequados (por ex., Tween 80). A preparação injetável estéril também pode ser uma solução injetável estéril ou uma suspensão em um diluente ou solvente atóxico e parenteralmente aceitável (por ex., 1, 2- propanodiol). Veículos e solventes aceitáveis podem incluir manitol, água, solução de Ringers e solução isotônica de cloreto de sódio com tampão. Além disso, óleos fixados estéreis podem ser utilizados como um solvente ou um meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado, incluindo monoglicéridos ou diglicéridos. Os ácidos graxos, como ácido oleico e seus derivados glicerídicos, e os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, como azeite ou óleo de rícino polioxietilado, também podem ser utilizados na preparação de injetáveis. Preferentemente, a composição injetável contém entre 0,01 e 1 mg de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo; entre 0,05 e 0,95 mg, entre 0,1 e 0,9 mg, entre 0,2 e 0,8 mg ou entre 0,4 e 0,7 mg. Mais preferentemente, contém entre 0,5 mg e 0,6 mg de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, e ainda mais preferivelmente 0,5 mg ou 0,6 mg.
[00111] A composição pode conter, ainda, um segundo agente para o tratamento e/ou prevenção de um evento cardiovascular em um indivíduo. Por exemplo, a composição também pode incluir um agente para a terapia antiplaquetária. Os agentes de terapia antiplaquetária incluem: inibidores da ciclooxigenase irreversível (como a aspirina); inibidores do receptor da adenosina difosfato (ADP) (como Clopidogrel (Plavix®), Prasugrel (Effient®), Ticagrelor (Brilinta®), Ticlopidina (Ticlid®), Cangrelor); inibidores da fosfodiesterase (como Cilostazol (Pletal®)); inibidores da glicoproteína IIB/IIIA (como Abciximab (ReoPro®), Eptifibatide (Integrilin®), Tirofiban (Aggrastat®)); inibidores seletivos de recaptação da adenosina (como Dipiridamol (Persantine®)); inibidores de tromboxano, incluindo inibidores da sintase de tromboxano e antagonistas do receptor de tromboxano (como Terutroban).
[00112] Além disso, a composição pode incluir uma ou mais estatinas. As estatinas que podem ser utilizadas na composição da presente invenção incluem: sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina e rosuvastatina.
[00113] A presente invenção também proporciona um regime para o tratamento ou prevenção de um evento cardiovascular em um indivíduo, o qual consiste no passo de: administrar uma dose de 0,5 mg ou 0,6 mg de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, uma ou mais vezes por dia.
[00114] A presente invenção também proporciona um regime para reduzir ou prevenir a inflamação induzida por cristal de colesterol no interior das placas ateroscleróticas em um indivíduo, o qual consiste no passo de: administrar uma dose de 0,5 mg ou 0,6 mg de um composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo, uma ou mais vezes por dia.
[00115] Em alternativa, o regime pode envolver a administração do composto de fórmula (I), um derivado da colchicina conhecido e/ou um sal do mesmo de dois em dois dias, de três em três dias, de quatro em quatro dias, de cinco em cinco dias, de seis em seis dias ou uma vez por semana.
[00116] Preferentemente, o indivíduo a quem o regime está sendo administrado apresenta doença vascular aterosclerótica, preferentemente uma doença coronária estável.
[00117] O regime pode incluir o passo adicional de coadministrar um ou mais agentes adicionais selecionados da lista que contém: uma estatina e/ou um agente antiplaquetário. Os agentes adicionais também podem ser administrados uma vez por dia.
[00118] Métodos para a síntese de compostos de fórmula (I) e/ou de derivados da colchicina conhecidos podem ser encontrados nas seguintes publicações, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência. Substituição em Ri, R2, R3, R4 1. Síntese de derivados da colchicina contendo um metoxilo: Chang, Dong-Jo; Jung, Jong-Wha; An, Hongchan; Suh, Young- Ger; Yoon, Eun- Young; Lee, Geon-Bong; Kim, Soon-Ok; Kim, Wan- Joo; Kim, Young-Myeon, Design, synthesis and identification of novel colchicine-derived immunosuppressant, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters; vol. i9; nb. i5; (2009); p. 44i6-4420. Hufford, Charles D.; Capraro, Hans-Georg; Brossi, Arnold. (13)C- and (1)H-NMR. Assignments for Colchicine Derivatives, Helvetica Chimica Acta; Vol. 63(1); (1980); p. 50 - 56. 2. Síntese de derivados da colchicina com um substituinte em R4: Bensel, Nicolas; Lagnoux, David; Niggli, Verena; Wartmann, Markus; Reymond, Jean-Louis New C(4)-Functionalized Colchicine Derivatives by a Versatile Multicomponent Electrophilic Aromatic Substitution Helvetica Chimica Acta; Vol. 87( 9); (2004); p. 2266 - 2272. 3. Síntese de um derivado da colchicina contendo um grupo funcional acetilo em R4: Kouroupis, Pavlos; Linden, Anthony; Hansen, Hans-Juergen, Synthesis of 4- Acetylcolchicine Helvetica, Chimica Acta; Vol.79, (1996); p. 203 - 207: Substituição em R8 ou R7 1. Síntese de derivados da colchicina contendo um grupo azida: Malysheva, Yulia B.; Fedorov, Alexey Yu.; Combes, Sebastien; Allegro, Diane; Peyrot, Vincent; Knochel, Paul; Gavryushin, Andrei E., Synthesis and biological evaluation of novel anticancer bivalent colchicine-tubulizine hybrids Bioorganic and Medicinal Chemistry; Vol. 20(14); (2012); p. 4271 - 4278. 2. Síntese de derivados da colchicina contendo um grupo amida: Bensel, Nicolas; Lagnoux, David; Niggli, Verena; Wartmann, Markus; Raymond, Jean-Louis New C(4)-Functionalized Colchicine Derivatives by a Versatile Multicomponent Electrophilic Aromatic Substitution Helvetica Chimica Acta; Vol. 87( 9); (2004); p. 2266 - 2272 Substituição em R10 1. Síntese de um derivado da colchicina contendo um grupo tio: Kozaka, Takashi; Nakagawa-Goto, Kyoko; Shi, Qian; Lai, Chin-Yu; Brossi, Arnold; Lee, Kuo-Hsiung; Hamel, Ernest; Bastow, Kenneth F., Antitumor agents 273. Design and synthesis of N-alkyl-thiocolchicinoids as potential antitumor agents, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters; vol. 20(14); (2010); p. 4091-4094. Danieli, Bruno; Giardini, Alessandra; Lesma, Giordano; Passarella, Daniele; Peretto, Bruno; Sacchetti, Alessandro; Silvani, Alessandra; Pratesi, Graziella; Zunino, Franco, Thiocolchicine-Podophyllotoxin Conjugates: Dynamic Libraries Based on Disulfide Exchange Reaction, Journal of Organic Chemistry; Vol. 71: 7; (2006); p. 2848 - 2853. Quinn, Frank R.; Neiman, Zohar; Beisler, John A. Toxicity Quantitative Structure- Activity Relationships of Colchicines Journal of Medicinal Chemistry; Vol. 24(5); (1981); p. 636 - 639 2. Síntese de um derivado da colchicina contendo um grupo funcional haloalquilo: Chang, Dong-Jo; Jung, Jong-Wha; An, Hongchan; Suh, Young- Ger; Yoon, Eun- Young; Lee, Geon-Bong; Kim, Soon-Ok; Kim, Wan- Joo; Kim, Young-Myeon, Design, synthesis and identification of novel colchicine-derived immunosuppressant, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters; Vol.19(15); (2009); p. 4416 - 4420. 3. Síntese de um derivado da colchicina contendo um grupo alcoxi: Kouroupis, Pavlos; Kessler, Jacqueline; Hansen, Hans- Juergen, 10-Alky1-10- demethylcolchicines, Helvetica Chimica Acta; Vol. 79; (1996); p. 208 - 212. 4. Síntese de um derivado da colchicina contendo um grupo hidroxilo: Kouroupis, Pavlos; Hansen, Hans-Jurgen, From Colchicine and Some of Its Derivatives to 1,2,3,9,10- Pentamethoxybenzo[a]heptalenes, Helvetica Chimica Acta; Vol. 78; (1995); p. 1247 - 1277. Sun, Li; McPhail, Andrew T.; Hamel, Ernest; Lin, Chii M.; Hastie, Susan B.; et al. Antitumor Agents. 139. Synthesis and Biological Evaluation of Thiocolchicine Analogs 5,6-Dihydro- 6(S)-(acyloxy)- and 5,6- Dihydro-6(S)-(aroyloxy)methyl-1,2,3- trimethoxy-9-(methylthio)-8H-cyclohepta[a]naphthalen-8-ones as Novel Cytotoxic and Antimitotic Agents, Journal of Medicinal Chemistry; Vol. 36(5); (1993); p. 544 - 551.
[00119] Os exemplos seguintes são proporcionados para melhor ilustrar diversas configurações da invenção.
[00120] Um teste prospectivo, randomizado, aberto, com avaliação cega do desfecho final foi realizado para determinar se a adição de 0,5 mg por dia de colchicina a terapias de prevenção secundária padrão, incluindo aspirina e altas doses de estatina, reduziria ou não o risco de eventos cardiovasculares em pacientes com doença coronária objetivamente diagnosticada e clinicamente estável.
[00121] Realização e concepção do estudo: O teste LoDoCo foi realizado sobre o patrocínio do Heart Research Institute of Western Australia. O estudo foi concebido pelos investigadores principais, devidamente registrado no Registro de Testes Clínicos australiano [12610000293066], tendo recebido aprovação ética do Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos do Hospital Sir Charles Gairdner de Perth, Austrália Ocidental, em julho de 2008. Não houve nenhuma fonte de financiamento externo.
[00122] Utilizamos um modelo PROBE [prospectivo, randomizado, aberto, com avaliação cega do desfecho final] [8]. Os pacientes selecionáveis sob consentimento com doença coronária estabelecida que se apresentaram para avaliação clínica de rotina foram randomizados para receber 0,5 mg por dia de colchicina ou nenhuma colchicina, sem qualquer outra alteração de sua terapia médica. Todos os resultados foram avaliados por um adjudicatário experiente, cego quanto à alocação do tratamento.
[00123] Dimensão e critérios de seleção do estudo: Planejou-se recrutar uma população de estudo que incluísse 250 pacientes randomizados para o grupo de controle e 250 pacientes randomizados para o grupo de tratamento, os quais foram tolerantes à colchicina por pelo menos 4 semanas após a data de sua randomização.
[00124] Os pacientes foram selecionados em caso de cumprir com cada um dos seguintes critérios: 1] doença coronária comprovada angiograficamente; 2] idade entre 35 e 85 anos; 3] clinicamente estável por pelo menos 6 meses; 4] nenhuma outra comorbidade relevante ou contraindicação para a terapia com colchicina; 5] estar em regra com a terapia e frequentar consultas cardiológicas de seguimento de rotina, e 6] disposto a dar seu consentimento e a ser randomizado no estudo. Pacientes com história de cirurgia de marcapasso só foram selecionados caso tivessem sido submetidos à cirurgia de marcapasso há mais de 10 anos, caso tivessem evidência angiográfica de falência do enxerto ou, ainda, caso tivessem sido submetidos a implante de stent desde sua cirurgia de marcapasso. Todos os pacientes assinaram um consentimento informado antes da randomização.
[00125] Randomização: A sequência de randomização foi gerada por computador, mantida oculta dos investigadores em todo momento e administrada por um assistente de pesquisa que não teve nenhuma participação na avaliação ou administração de pacientes do estudo. Uma vez que o assistente recebeu o termo de consentimento, os dados demográficos dos pacientes foram inseridos no banco de dados, sendo que tanto investigadores como pacientes foram informados por escrito sobre o grupo de tratamento ao qual o paciente tinha sido designado.
[00126] Apesar de optar por usar a menor dose de colchicina disponível, estava previsto que alguns pacientes se retirariam precocemente da terapia logo após a randomização devido a efeitos colaterais gastrointestinais. A fim de assegurar que a quantidade necessária de pacientes do grupo de tratamento fosse efetivamente tolerante ao tratamento, o protocolo permitiu que o assistente de pesquisa atribuísse um novo paciente recrutado ao grupo de tratamento caso um paciente interrompesse a colchicina devido a efeitos secundários no primeiro mês. Os pacientes que apresentaram intolerância à terapia permaneceram no estudo, tendo sido seguidos da maneira usual e incluídos na principal intenção de tratar análise.
[00127] Intervenção: Os pacientes randomizados para o tratamento ativo receberam de seu cardiologista de referência uma receita com 0,5 mg de colchicina por dia. A droga foi disponibilizada pelo farmacêutico habitual, e caso fosse solicitado, os pacientes eram reembolsados pelo custo desses scripts. Todos os outros tratamentos prosseguiram como de costume.
[00128] Seguimento e definição dos resultados clínicos: A adesão do paciente ao tratamento, bem como os dados resultantes, foram coletados em visitas de seguimento de rotina, no momento de qualquer admissão hospitalar não planejada.
[00129] Uma síndrome coronária aguda (ACS) foi definida como [a] enfarte agudo do miocárdio (AMI), conforme evidenciado por dor torácica isquêmica aguda associada a um aumento da troponina soro acima do limite superior ao normal [9] ou [b] angina instável (UA), conforme evidenciada por uma aceleração recente dos pacientes com angina não associada a um aumento da troponina soro mas sim associada à evidência angiográfica de uma mudança na anatomia coronária do paciente. (Tipos de classificação IB e IIB de Braunwald para a angina instável) [10]. A ACS foi caracterizada como estando relacionada ao stent quando havia evidência de estenose intra-stent ou de trombose aguda do stent significativas. A Parada Cardíaca Fora do Hospital foi definida como uma morte súbita, conforme evidenciado na certidão de óbito dos pacientes, ou como uma parada cardíaca não-fatal fora do hospital, definida como uma recuperação de um colapso repentino associado a assistolia documentada, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular. O acidente vascular cerebral isquêmico não-cardioembólico foi definido como um AVC isquêmico comprovado por tomografia computadorizada ou por ressonância magnética e interpretado pelo neurologista a cargo como não sendo devido a fibrilação atrial ou a hemorragia intracraniana.
[00130] O resultado primário de eficácia foi a parada cardíaca por ACS composta fora do hospital, fatal ou não- fatal, ou o AVC isquêmico não-cardioembólico.
[00131] Os resultados secundários foram [a] componentes individuais do resultado primário, e [b] os componentes da ACS não relacionados à doença de doença.
[00132] Linhas de tempo: A duração pré-especificada do estudo foi um seguimento mínimo de dois anos em todos os pacientes. Assim, o estudo foi encerrado em 31 de maio de 2012. Em maio, entramos em contato telefônico com todos os pacientes vivos para recolher dados de adesão e resultados a partir da última data de seguimento. Dados sobre os resultados finais estavam disponíveis em todos os pacientes e nenhum deles ficou perdido para o seguimento.
[00133] Poder estatístico: Supondo-se que o grupo de controle apresentou uma taxa de evento combinado [ACS, parada cardíaca fora do hospital ou AVC isquêmico não- cardioembólico] de 8% [11], um intervalo de competência de 2 anos e um seguimento após o intervalo de competência de 2 anos, o tamanho da amostra planejado forneceu > 80% de poder para detectar uma taxa de risco < 0,50, com base em um nível de significância de dois lados de 5%.
[00134] Análise dos dados: Um resumo das estatísticas, incluindo média e desvio padrão, foi calculado para todas as características basais pelo grupo de tratamento. Todos os resultados de tempo para evento foram calculados em dias subtraindo a data da randomização da: (1) data do evento ou da morte; ou (2) data da rescisão do teste para aqueles pacientes que não experimentaram o evento definido.
[00135] Conforme especificado anteriormente, a análise de eficácia primária se baseou no princípio da intenção de se tratar. A análise da intenção de se tratar incluiu todos os indivíduos randomizados e todos os eventos que ocorreram desde a randomização até a rescisão do teste. A data da rescisão do teste foi fixada em 31 de maio de 2012. Também realizou-se uma análise secundária pré-especificada do tratamento, baseada em pacientes que fossem tolerantes à terapia e que cumprissem com ela para além do primeiro mês de randomização. Todos os eventos que ocorreram desde a randomização até o regime de tratamento de não-cumprimento com a colchicina foram incluídos nesta análise.
[00136] O tempo transcorrido até o primeiro evento para todos os resultados é apresentado utilizando uma curva de Kaplan-Meier.
[00137] O resultado primário de eficácia foi analisado utilizando um modelo de riscos proporcionais de Cox, incluindo o grupo de tratamento codificado como controle ou colchicina. Os resultados secundários foram analisados de forma semelhante. Além disso, a análise primária foi estratificada por sexo, idade, diagnóstico de diabetes, enfarte do miocárdio prévio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronária, além de terapia com aspirina, clopidogrel ou ambos, terapia com altas doses de estatina (definida como uma dose de estatina equivalente a atorvastatina de 40 mg ou mais), betabloqueadores, bloqueadores de cálcio e inibidores da ECA.
[00138] População do estudo: Entre agosto de 2008 e maio de 2010, 901 pacientes com doença coronária estável passando por avaliação cardiológica ambulatória de rotina foram avaliados como candidatos ao estudo. Destes, 297 [33%] não cumpriam com os critérios de seleção, 72 [8%] se recusaram a participar e 532 [59%] foram incluídos no estudo, 250 dos quais foram randomizados para o grupo de controle e 282 para o grupo de tratamento. Dentre os randomizados para o tratamento, 32 [11%] relataram intolerância precoce devido a efeitos colaterais gastrointestinais e 7 pacientes posteriormente relataram que preferiam não iniciar a terapia (Figura 1). Todos os 532 pacientes randomizados foram acompanhados ao longo da duração do estudo, período que variou de um mínimo de 24 a um máximo de 44 meses. O seguimento médio foi de 36 meses.
[00139] As características de base segundo os grupos de tratamento randomizados são ilustradas no Quadro 1. Ambos os grupos foram bem distribuídos quanto a características clínicas importantes, embora mais pacientes no grupo da colchicina tomassem bloqueadores do canal de cálcio e menos fizessem terapia de betabloqueador. Quase todos os pacientes em cada grupo faziam terapia antiplaquetária e terapia com altas doses de estatina. Quadro 1: População do estudo
1p < 0,05 2p < 0,01 para a comparação das distribuições entre tratamento e controle AMI ou UA prévio Antecedente de enfarte do miocárdio ou de angina instável CABG Cirurgia de revascularização do miocárdio PTCA Antecedente de angioplastia coronária percutânea DAPT Terapia antiplaquetária dupla [Aspirina e Clopidogrel] BB Terapia com betabloqueadores CCB Terapia com bloqueador do canal de cálcio ECA Terapia com inibidores da ECA [Enzima Conversora da Angiotensina]
[00140] Interrupções tardias: 30 pacientes interromperam a terapia com colchicina após um período médio de 2,36 anos. A terapia foi interrompida devido a uma doença intercorrente não-relacionada em 11 pacientes, por escolha em 5, e para uma variedade de possíveis efeitos relacionados com a droga em 14 pacientes [4,9%], conforme descrito no Quadro 2. Quadro 2: Pacientes que abandonaram a terapia
* Abandonos após 30 dias. Período médio até o abandono: 2,36 anos.
[00141] Resultados: Um resultado primário ocorreu em 55/532 pacientes, incluindo 15/282 [5,3%] pacientes designados para tratamento com colchicina e 40/250 [16%] pacientes pertencentes ao grupo de controle [taxa de risco de 0,33, 95% IC; 0,18-0,59; p <0,001; número necessário para tratar: 11]. Realizou-se uma análise de sensibilidade para o resultado primário, com ajustes pelo uso de bloqueadores do canal de cálcio e de terapia com betabloqueador. Esses resultados foram consistentes com a análise primária.
[00142] O período até o primeiro evento clínico em cada grupo de tratamento é apresentado na Figura 2. O efeito da colchicina sobre o resultado primário foi evidente desde o início e os benefícios da colchicina continuaram se acumulando ao longo do período de seguimento. Os resultados da análise primária foram consistentes em todos os subgrupos examinados (Figura 3); não houve evidência de efeitos de tratamento diferenciais com base em qualquer uma das variáveis clínicas e terapêuticas.
[00143] A redução no resultado primário foi em grande parte impulsionada pela redução do número de pacientes que apresentavam um ACS, [13/282 [4,6%] contra 34/250 [13,4%], taxa de risco de 0,33; 95% CI; 0,18-0,63; p <0,001]. Paradas cardíacas fora do hospital e AVCs isquêmicos não- cardioembólicos foram pouco frequentes, mas também eram reduzidas no grupo de tratamento (Quadro 3). Quadro 3: Resultado primário e seus componentes Controle [n=250] Tratamento [n=282] HR 95% IC valor p n [%] n [%] Resultado primário 40 [16] 15 [5,3] 0,33; 0,18-0,59 <0,001 Componentes do resultado primário Síndrome Coronária Aguda 34 [13,6] 13 [4,6] 0,33; 0,18-0,63 <0,001 Parada cardíaca OOH 2 [0,8] 1 [0,35]1 0,47; 0,04-5,15 0,534 AVC não-cardioembólico 4 [1,6] 1 [0,35] 0,23; 0,03-2,03 0,184 Componentes da ACS Relacionado a stents 4 [1,6] 4 [1,4] NS Não-relacionados a stents 30 [12] 9 [3,2] 0,26; 0,12-0,55 <0,001 AMI não-relacionado a stents 14 [5,6] 4 [1,6] 0,25; 0,080,76 0,014 UA não-relacionado a stents 16 [12] 5 [2,4] 0,27; 0,100,75 0,011 OOH Fora do hospital ACS Síndrome Coronária Aguda AMI Enfarte Agudo do Miocárdio UA Angina Instável 1 Não-fatal
[00144] Dos 47 pacientes que apresentaram uma ACS, o evento foi relacionado a stent em 8 [17%] [2 em cada grupo tinham evidência de trombose aguda do stent e 2 de cada grupo apresentaram evidências de estenose intra-stent significativa]. Uma análise mais aprofundada confirmou que os pacientes randomizados para o tratamento eram menos propensos a apresentar-se com uma ACS não-relacionada à doença do stent (9/282 [3,2%] contra 30/250 [12%] taxa de risco 0,26, 95% CI; 0,12-0,55; p < 0,001), seja ela associada a um AMI (4/282 [1,4%] contra 14/250 [5,6%] taxa de risco 0,25, 95% CI; 0,080,76; p = 0,014) ou UA (5/282 [1,8% ] contra 16/250 [6,4%] taxa de risco 0,27, 95% CI; 0,10-0,75; p = 0,011). (Figura 4, Quadro 3)
[00145] De 39 pacientes randomizados para o tratamento que não receberam terapia para além do primeiro mês devido a intolerância precoce ou incumprimento, 4 [10%] apresentaram uma ACS devido a trombose aguda do stent (n=1) e UA (n=3). Os pacientes que foram cumpridores e tolerantes em relação à terapia para além do primeiro mês de randomização sofreram significativamente menos eventos do que os pacientes do grupo de controle (11/243 [4,5%] contra 40/250 [16%] taxa de risco 0,29, 95% CI; 0,15-0,56 ; p <0,001). Os resultados de todas as análises durante o tratamento foram consistentes com os que se baseiam nas análises de intenção de se tratar (Quadro 4). Quadro 4: Resultado primário e seus componentes [análise durante o tratamento] Controle [n=250] Tratamento [n=243] HR; 95% IC valor p n [%] n [%] Resultado Primário 40 [16] 11 [5,3] 0,29. (0,15, 0,56) <0,001 Componentes do resultado primário Síndrome Coronária Aguda 34 [13,6] 9 [4,6] 0,28 (0,13, 0,58) <0,001 Parada cardíaca OOH 2[0,8] 1[0,35]1 0,55 (0,05;6,03) 0,622 AVC não-cardioembólico 4 [1,6] 1 [0,35] 0,27 (0,03,2,42) 0,242 Componentes da ACS Relacionado a stent 4[1,6] 3[1,4] NS Não relacionado a stent 30[12] 6[3,2] 0,21 (0,09;0,50) <0,001 AMI não relacionado a stent 14 [5,6] 4 [1,6] 0,30 (0,10, 0,91) 0,033 UA não relacionada a stent 16 [12] 2 [2,4] 0,13 (0,03, 0,57) 0,007 OOH Fora do hospital ACS Síndrome Coronária Aguda AMI Enfarte Agudo do Miocárdio UA Angina Instável 1 Não-fatal
[00146] Dez pacientes no grupo de controle morreram, em comparação com 4 pacientes no grupo da colchicina. Dos 10 controles, 5 morreram de causa cardíaca presumida; 2 após uma parada cardíaca fora do hospital, 2 de choque cardiogênico após o enfarte do miocárdio e 1 após a cirurgia de revascularização do miocárdio. Todos os 4 pacientes do grupo da colchicina morreram de causas não-cardíacas.
[00147] O teste LoDoCo demonstra que a adição de 0,5 mg de colchicina por dia à terapia padrão em pacientes com doença coronária estável reduz significativamente o risco de um evento cardiovascular, incluindo uma ACS, parada cardíaca fora do hospital e AVC isquêmico não-cardioembólico. Os benefícios da colchicina foram alcançados em um cenário de uso generalizado de estratégias de prevenção secundárias eficazes, incluindo altas doses de estatina, conforme evidenciado pela baixa taxa de eventos no grupo de controle. O efeito da adição de colchicina se tornou evidente desde o início, continuou se acumulando ao longo do tempo e derivou em grande parte de uma redução na ACS não-relacionada à doença do stent.
[00148] Diversas variações e modificações serão evidentes para os especialistas na técnica relevante, além das já descritas, sem se afastar dos conceitos básicos da invenção. Todas essas variações e modificações devem ser consideradas dentro do escopo da presente invenção, cuja natureza deve ser determinada a partir da descrição anterior.
Claims (24)
1. Uso de uma composição compreendendo não mais do que 0,6 mg total de (i) colchicina, (ii) um sal de (i), ou qualquer combinação de (i)-(ii), caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de um evento cardiovascular em um indivíduo com necessidade do mesmo.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição é formulada para administração oral, tópica, parenteral, intraorbital, oftalmicamente, intraventricular, intracranial, intracapsular, intraespinal, intracisternal, intraperitoneal, bucal, retal, vaginal, intranasal, por administração de aerossol e/ou spray de inalação, ou por um reservatório implantado.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a composição é formulada na forma de comprimido, cápsula, dose líquida, gel ou pó.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 0,5 mg de (i) colchicina, (ii) o sal de (i) ou qualquer combinação de (i)-(ii).
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem doença vascular aterosclerótica.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença vascular aterosclerótica é uma doença coronariana.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a doença coronariana é uma doença coronariana clinicamente estável.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o evento cardiovascular é síndrome coronariana aguda, parada cardíaca fora do hospital ou acidente vascular cerebral isquêmico não cardioembólico.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente para o tratamento e/ou redução do risco de evento cardiovascular no indivíduo.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o segundo agente é uma estatina compatível com colchicina.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a estatina compatível com colchicina é selecionada do grupo que consiste em: (i) atorvastatina, (ii) fluvastatina, (iii) lovastatina, (iv) pitavastatina, (v) rosuvastatina, (vi) sinvastatina, (vii), pravastatina, um sal de qualquer um de (i)-(vii), ou qualquer combinação dos mesmos.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 12, caracterizado pelo fato de que o medicamento reduz o risco de o indivíduo ter um evento cardiovascular em uma porcentagem maior do que uma composição que não inclui (i)- (ii).
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o risco de parada cardíaca fora do hospital é reduzido em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, ou pelo menos 50%.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o risco de síndrome coronariana aguda é reduzido em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40% ou pelo menos 50%.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o risco de acidente vascular cerebral isquêmico não cardioembólico é reduzido em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40% ou pelo menos 50%.
17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o medicamento também reduz o risco de um efeito colateral gastrointestinal no indivíduo.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o medicamento reduz o risco de um efeito colateral gastrointestinal no indivíduo em comparação com a administração de um medicamento que inclui mais de 1,0 mg total de (i) colchicina, (ii) um sal de (i), ou qualquer combinação de (i)-(ii).
19. Uso de uma composição compreendendo não mais do que 0,6 mg total de (i) colchicina, (ii) um sal de (i), ou qualquer combinação de (i) - (ii), caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de um evento cardiovascular em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que a composição está na forma de um comprimido, em que o evento cardiovascular é síndrome coronária aguda, parada cardíaca fora do hospital ou acidente vascular cerebral isquêmico não cardioembólico, e em que a composição é homogênea.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 0,5 mg de (i) colchicina, (ii) o sal de (i) ou qualquer combinação de (i) - (ii).
21. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem doença vascular aterosclerótica.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a doença vascular aterosclerótica é uma doença coronariana.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a doença coronariana é uma doença coronariana clinicamente estável.
24. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente para o tratamento e/ou redução do risco de evento cardiovascular no indivíduo.
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