JP6356684B2 - コルヒチン誘導体の投与による心血管イベントの処置または予防 - Google Patents

コルヒチン誘導体の投与による心血管イベントの処置または予防 Download PDF

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Description

確証されたアテローム硬化性血管疾患を有する患者において、心血管イベントを処置および／または予防する方法に関する。
背景技術についての以下の考察は、本発明の理解を助けることのみを意図するものである。この考察は、言及されるいずれかの内容が、本出願の優先日における共通一般知識の一部である、または一部であったと同意または承認するものではない。
アテローム硬化性血管疾患を有する患者においては、疾患に侵された血管壁は、心臓発作、虚血発作および突然死を結果として生じる冠閉塞をもたらすことがあるプラーク形成およびその不安定性を促進する傷害性の力にさらされている。疾患に侵された血管内の傷害に対する応答は、アテローム硬化性プラークの構造および内容物に依存する。新生血管をベースとする、脂質に富むプラークは、傷害の影響を特に受けやすく、このため、好中球浸潤に対し無防備になることがある。間質空間に入る好中球はプラークの内容物にさらされると活性化され、侵襲性炎症反応を刺激することがある。この炎症反応はプラークの不安定性を促進し、プラークの拡大および破裂のリスクを増加させることがあり、したがって、臨床イベントのリスクを増加させる。
抗血小板およびスタチン治療の日常的な使用にもかかわらず、アテローム硬化性血管疾患を有する患者は依然として心血管イベントのリスク下にある。これはおそらく、これらの処置が、疾患への関与を示唆されている炎症経路のいくつかを標的とすることができないからである。
抗血小板剤（アスピリンの他に）、抗凝固剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）、アルドステロン受容体アンタゴニスト（ＡＲＡ）、βブロッカー、カルシウムチャネルブロッカーおよび／または硝酸を含め、冠動脈疾患の予防またはリスク低減のためのいくつかのさらなる処置が存在する。
しかし、これらの処置の多くは急性状態に対し推奨され、臨床的に安定なアテローム硬化性血管疾患を有する患者における心血管イベントの長期的低減を扱ったり、またはその手だてとなるわけではない。
本発明が開発されたのは、こうした背景に対してである。
本発明は、上述した従来技術の欠陥の１つまたは複数を克服もしくは少なくとも改善すること、または有用な選択肢もしくは市販品の選択肢を使用者に提供することを模索する。
本発明は、対象において心血管イベントを処置または予防する方法であって、
治療有効量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
本発明は、アテローム硬化性血管疾患を有する対象において心血管イベントを処置または予防する方法であって、
治療有効量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
本発明は、アテローム硬化性血管疾患を有する対象において心血管イベントを処置または予防する方法であって、
治療有効量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩、ならびにスタチンおよび／または抗血小板剤を含むリストから選択される１つまたは複数の追加の薬剤を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
アテローム硬化性血管疾患は冠疾患であるのが好ましい。冠疾患は、安定であっても不安定であってもよい。
本発明は、対象において心血管イベントを処置または予防する方法であって、
治療有効量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を投与するステップを含み、
対象は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩が投与される前に、冠疾患を有している方法を提供する。冠疾患は、安定な冠疾患であるのが好ましい。
本発明は、対象においてアテローム硬化性プラーク内にコレステロール結晶により誘導される炎症を低減または予防する方法であって、
０．５ｍｇまたは０．６ｍｇの投与量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
本発明はまた、心血管イベントを処置または予防するための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩の使用を提供する。
加えて、本発明は、対象において心血管イベントを予防または処置するための組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、担体および／または希釈剤とを含む組成物を提供する。
組成物は、０．５ｍｇまたは０．６ｍｇの式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を含むのが好ましい。
組成物は、スタチンおよび／または抗血小板剤を含むリストから選択される１つまたは複数の追加の薬剤をさらに含むのが好ましい。
本発明は、対象において心血管イベントを処置または予防するためのレジメン（regimen）であって、
０．５ｍｇまたは０．６ｍｇの投与量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を１日あたり１回投与するステップを含むレジメンを提供する。
本発明はまた、対象においてアテローム硬化性プラーク内にコレステロール結晶により誘導される炎症を低減または予防するためのレジメンであって、
０．５ｍｇまたは０．６ｍｇの投与量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を１日あたり１回または複数回投与するステップを含むレジメンを提供する。
レジメンを投与している対象は、好ましくはアテローム硬化性血管疾患を、より好ましくは、安定な冠疾患であっても不安定な冠疾患であってもよい冠疾患を有する。
実施例１のための対象登録プロセスを示すフローチャートである。 処置ごとの、各群における最初の臨床イベントまでの時間を示すグラフである。 調べた小群にわたる、臨床イベントにとっての初回を示す表である。 処置ごとの、各群における最初の臨床イベントまでの時間を、特定のイベント別に分けて示す、一連のグラフである。
［概要］
当業者であれば、本明細書に記述する本発明には、具体的に記述した以外の変形および改変の余地があることを理解するはずである。本発明には、このような変形および改変が全て含まれる。本発明にはまた、本明細書で言及し、または示した全てのステップ、特徴、製剤および化合物も、個別にまたはまとめて含まれ、これらステップもしくは特徴のうち、ありとあらゆる組合せまたはいかなる２つ以上のものも含まれる。
本明細書で参照するそれぞれの文書、参考文献、特許出願または特許は、その全体が、はっきりと本明細書に参照によって組み込まれており、これは、そのそれぞれが本明細書の一部であると読者は読み取り、かつみなすべきであることを意味する。本明細書で参照する文書、参考文献、特許出願または特許を本明細書中で繰り返さないのは、単に簡潔さのためである。本明細書で、または参照によって本明細書に組み込まれているいずれかの文書で言及するいずれかの製品のための、製造者によるいずれの指示、記述、製品仕様書および製品シートも、本明細書に参照によって組み込まれており、本発明の実施にあたって利用されることがある。これら参考文献のいずれかが従来技術を構成している、または本発明の関係する分野に従事する者の共通一般知識の一部であると承認するものではない。
本発明は、本明細書に記述する特定の実施形態のいずれかによって、範囲を限定されるべきではない。これらの実施形態には、例証目的の意図しかない。機能的に同等な製品、製剤および方法は明確に、本明細書に記述する本発明の範囲内である。
本明細書に記述する本発明は、１つまたは複数の値域（例えば、サイズ、変位および場の強度など）を含むことがある。値域は、その範囲を規定する値と、範囲の境界を規定するその値に直接隣接する値と同じ、または実質的に同じ結果をもたらす、範囲に隣接する値とを含め、範囲内の全ての値を含むものと理解されたい。
他の、本明細書で使用される特定の用語の定義は、本発明の詳細な説明の中に見出され得るが、これらの定義は本明細書を通して適用される。別段の規定がない限り、本明細書で使用される他の全ての科学および技術用語は、本発明の属する分野の通常の一技術者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。「活性剤」という用語は、１つの活性剤を意味することも、２つ以上の活性剤を意味することもある。
本明細書を通して、文脈上別段の要求がない限り、「含む（comprise）」という語、または「含む（comprises）」もしくは「含んでいる（comprising）」などのバリエーションは、記述された一特徴（integer）または複数の特徴の群を包含することを意味し、しかしながら、他のいかなる一特徴または複数の特徴の群を包含することを排除する意味ではないと理解されたい。
［詳細な説明］
一連の非ステロイド性抗炎症剤、例えばバイオックス（登録商標）（ロフェコキシブ）、セレブレックス（登録商標）（セレコキシブ）、イブプロフェン、ボルタレン（登録商標）（ジクロフェナク）などは、冠動脈疾患または他のアテローム硬化性血管疾患の既往歴を有する患者により使用されると、心筋梗塞など、さらなる心血管イベントのリスクの顕著な増加へとつながり得ることは、よく知られている。コルチゾンなど他の抗炎症剤も、冠動脈疾患の病既往歴を有する患者において、有害作用および心血管イベントのリスクを増加させることがある。これらの薬剤は、その抗炎症効果、および炎症マーカーを低減（ｃ反応性タンパク質レベルの低減など）する能力にもかかわらず、冠動脈疾患または他のアテローム硬化性血管疾患を有する患者の処置においては禁忌である。
アテローム硬化性血管疾患では、カルシウム、およびコレステロールなどの脂肪物質の蓄積の結果、動脈壁が肥厚する。これは動脈血管に影響する症候群であり、特にアテローム性プラークによる動脈壁での慢性炎症反応である。プラーク破裂は、急性冠症候群（虚血性胸痛、急性心筋梗塞、不安定狭心症を含めて）、心停止、および／または心原性塞栓性ではない虚血発作などの発作をもたらすことがある。
冠疾患および冠動脈疾患は、動脈を狭め、心臓への血流を低減する、心動脈内壁にそったプラーク形成により引き起こされるアテローム硬化性血管疾患の一形態である。安定な冠疾患とは、把握しているレベルの労作または他の刺激に対し予想可能な強度、特性または頻度で生じる冠疾患のことである。不安定な冠疾患とは、強度、特性または頻度の変動する冠疾患のことである。
本発明の発明者らは、驚くべきことに、式（Ｉ）で規定される化合物群内の抗炎症剤を投与することにより、冠動脈疾患などのアテローム硬化性血管疾患を有する患者において、心血管イベントを処置または予防し得ることを見出した。
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ２〜４アシルアミノ、Ｃ１〜４アルキルまたはジアルキルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、式−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２またはＳＯ２Ｒｘの基を表し（式中、ＲｘはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アシルオキシ、または場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェノキシである）、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルを表し、
Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’およびＲ６”はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ２〜４アシルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルキルチオ、式−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２またはＳＯ２Ｒｘの基を表す（式中、ＲｘはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アシルオキシ、または場合によって置換されているフェニルである）。］
特に、本発明者らは、コルヒチン［Ｎ−［（７Ｓ）−１，２，３，１０−テトラメトキシ−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［α］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド］が、冠動脈疾患などのアテローム硬化性血管疾患を有する患者において、心血管イベントを処置または予防し得ることを発見した。
式（Ｉ）のある特定の諸化合物およびその合成法は、参照によって内容の組み込まれている以下の公表資料に記述されている。
これらの公表資料には、コルヒチンから誘導される多数の化合物が開示されており、それら化合物の全てが、式（Ｉ）の範囲内に収まるわけではない。式（Ｉ）の範囲外の化合物であって、しかしコルヒチンから誘導され、前述の公表資料に記述されている化合物はまとめて、「既知のコルヒチン誘導体」と本明細書では称する。
式（Ｉ）の化合物および既知のコルヒチン誘導体は、少なくとも１つの不斉炭素原子を含有する。本発明の方法は、単離された光学異性体および／またはそれらの混合物の使用を含む。
本明細書で使用されるＣ１〜４アルキルという用語は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基、すなわちメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｎ−ブチルを意味する。
Ｃ１〜４ハロアルキルという用語は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換された上述のアルキル基、例えばトリフルオロメチルを意味する。
Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルチオという用語は、それぞれ酸素または硫黄原子を介して結合先の環に結合している上述のアルキル基を指す。
Ｃ２〜４アルケニルという用語はビニル、アリルおよびブテニルなどの基を指す。
アミノという用語は、式−ＮＨ２の基を、ならびにモノＣ１〜４アルキルアミノ基およびジＣ１〜４アルキルアミノ基などの置換アミノ基をも示す。
Ｃ２〜４アシルアミノという用語は、アセチルなどのＣ２〜４アシル基で置換されたアミノ基を意味する。
Ｃ１〜４アルカノイルという用語はホルミルまたはアセチルなどの基を指す。
Ｃ３〜８シクロアルキルという用語は、３〜８個の炭素原子を環内に有する飽和環、例えばシクロプロピル、シクロブタイル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロオクチルを意味する。
本明細書で使用される、場合によって置換されているフェニルという用語は、非置換の、またはハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、メトキシもしくはニトロなどの基の１つまたは複数で置換されているフェニル基を意味する。
本明細書で使用される、場合によって置換されているフェノキシという用語は、非置換の、またはハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、メトキシもしくはニトロなどの基の１つまたは複数で置換されているフェノキシ基を意味する。
本発明はしたがって、対象において心血管イベントを予防または処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
対象は、好ましくはアテローム硬化性血管疾患、より好ましくは冠疾患、さらにより好ましくは臨床的に安定な冠疾患を有する。
したがって、本発明は、アテローム硬化性血管疾患を有する対象において心血管イベントを予防または処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
本発明は、対象において心血管イベントを予防または処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を投与するステップを含み、対象は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩が投与される前に、冠疾患を有する方法をさらに提供する。冠疾患は、安定な冠疾患であるのが好ましい。
本方法は、対象において心血管イベントを処置および／または予防するための第２の薬剤を共投与する更なるステップを含んでもよい。例えば、本方法で送達される組成物は、抗血小板療法のための薬剤をさらに含んでもよい。このような抗血小板療法薬剤としては、以下が挙げられる。すなわち、不可逆的シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリンなど）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤（クロピドグレル（プラビックス（登録商標））、プラスグレル（エフィエント（登録商標））、チカグレロール（ブリリンタ（登録商標））、チクロピジン（チクリッド（登録商標））、カングレロールなど）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（シロスタゾール（プレタール（登録商標））など）、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤（アブシキシマブ（レオプロ（登録商標）など）、エプチフィバチド（インテグリリン（登録商標））、チロフィバン（アグラスタット（登録商標）））、アデノシン再取り込み阻害剤（ジピリダモール（ペルサンチン（登録商標））など）、トロンボキサン合成酵素阻害剤およびトロンボキサン受容体アンタゴニスト（テルトロバンなど）を含めたトロンボキサン阻害剤である。
さらに、本方法で送達される組成物は、１種または複数種のスタチンを含んでもよい。本発明の組成物中で使用できるスタチンとしては、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、およびロスバスタチンが挙げられる。
追加のスタチンおよび／または抗血小板剤を、式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩と同時に、例えば互いに同時に、互いに１時間以内に、互いに２時間、４時間、６時間、８時間もしくは１２時間以内に、または互いに１日以内に摂取する錠剤またはカプセル剤として投与してもよい。代わりに、追加のスタチンおよび／または抗血小板剤は、式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩と同一の剤形（例えば、同一の錠剤またはカプセル剤）内であってもよい。
本発明はしたがって、アテローム硬化性血管疾患を有する対象において心血管イベントを予防または処置するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩、ならびにスタチンまたは抗血小板剤を含むリストから選択される１つまたは複数の追加の薬剤を投与するステップを含む方法を提供する。
アテローム硬化性血管疾患は冠疾患、臨床的に安定な冠疾患であっても不安定な冠疾患であってもよい、であるのが好ましい。
本発明の一形態では、本方法は式（Ｉ）の化合物の投与を含む。
本発明の一形態では、本方法は、既知のコルヒチン誘導体を規定した、上にリストした公表資料の１つまたは複数に記述されている化合物群から選択される化合物の投与を含む。
本発明の好ましい形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴のうち１つまたは複数を有する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ２〜４アシルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、式−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２またはＳＯ２Ｒｘの基を表し（式中、ＲｘはＣ１〜４アルキルである）、
Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’およびＲ６”はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ２〜４アシルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルキルチオ、式−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２またはＳＯ２Ｒｘの基を表す（式中、ＲｘはＣ１〜４アルキルである）。
本発明の好ましい形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴のうち１つまたは複数を有する。
ａ．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つは、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルキルチオであり、
ｂ．Ｒ７およびＲ８のうち少なくとも１つはＣ２〜４アシルであり、
ｃ．Ｒ１０はＣ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルキルチオである。
本発明の好ましい形態では、式（Ｉ）の化合物は、上述の特徴のうち２つ以上を有する。
本発明の好ましい形態では、式（Ｉ）の化合物は、上述の各特徴を有する。
本発明のより好ましい形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴を有する。
ｄ．Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’、Ｒ６”、Ｒ１１、Ｒ１２のそれぞれはＨである。
本発明のより好ましい形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴を有する。
ｅ．Ｒ７およびＲ８のうち片方はＨで、もう片方はＣ２〜４アシルである。
したがって、本発明の非常に好ましい形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の各特徴を有する。
ａ．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つは、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルキルチオであり、
ｂ．Ｒ７およびＲ８のうち少なくとも１つはＣ２〜４アシルであり、
ｃ．Ｒ１０はＣ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルキルチオであり、
ｄ．Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’、Ｒ６”、Ｒ１１、Ｒ１２のそれぞれは独立にＨであり、
ｅ．Ｒ７およびＲ８のうち片方はＨで、もう片方はＣ２〜４アシルである。
一般には、Ｃ１〜４アルコキシは、Ｃ１〜４アルキルチオよりも好まれる。
一般には、Ｃ１〜２アルコキシは、Ｃ３〜４アルコキシよりも好まれる。
本発明の好ましい形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の特徴で規定される化合物群から選択される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立に、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルキルチオを表し、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素またはＣ２〜４アシルを表し、そして、
Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’およびＲ６”はそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜４アルキルを表す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立に、Ｃ１〜４アルコキシを表すのが好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および、Ｒ１０、Ｒ１１のそれぞれはＣ１〜４アルコキシを表すのが、更に好ましい。
Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’およびＲ６”はそれぞれ独立に、水素を表すのが好ましい。
Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’およびＲ６”のそれぞれは水素を表すのが、更に好ましい。
本発明の非常に好ましい形態では、式（Ｉ）の化合物は、それがコルヒチンとなるように以下の特徴を有する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および、Ｒ１０、Ｒ１１のそれぞれはＣ１アルコキシを表し、
Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６’およびＲ６”のそれぞれはＨを表し、
Ｒ７はＨを表し、そして、
Ｒ８はＣ２アシルを表す。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基または酸付加塩の形態のいずれでも有用である。酸付加塩は好ましくは、薬学的に許容できる適切な酸との無毒性付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸などの無機酸との付加塩など、または例えば有機カルボン酸、その例を挙げればグリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｏ−アセトキシ安息香酸、ニコチン酸もしくはイソニコチン酸など、または有機スルホン酸、その例を挙げればメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸もしくはナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との付加塩である。
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩の、冠疾患を有する患者における血管イベントの予防に関する活性は、好中球機能の阻害による可能性があり、この阻害によって、冠疾患などのアテローム硬化性血管疾患を有する患者において、プラーク不安定性のリスクが低減され、ひいては、生来のアテローム硬化性プラークが破裂することにより血管イベントが新たに生じるリスクが低減されるのではないかと考えている。コルヒチンは例えば、アテローム硬化性プラーク内に［コレステロール］結晶により誘導される炎症が活性化または増幅されるのを予防し、そうすることでアテローム硬化の進行を遅らせ、かつアテローム硬化性プラークの安定性を促進するように働いている可能性がある。
したがって、対象においてアテローム硬化性プラーク内にコレステロール結晶により誘導される炎症を低減または予防するための方法であって、
０．５ｍｇまたは０．６ｍｇの投与量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を投与するステップ
を含む方法を提供する。
アテローム硬化性プラークを有する対象は、好ましくはアテローム硬化性血管疾患を、より好ましくは、安定または不安定な冠疾患を有する。
アテローム硬化性プラーク内にコレステロール結晶により誘導される炎症を低減または予防するために投与する組成物は、スタチンおよび／または抗血小板剤を含むリストから選択される１つまたは複数の追加の薬剤をさらに含むのが好ましい。
本発明の処置方法は、以下の心血管イベント、すなわち、急性冠症候群（虚血性胸痛、急性心筋梗塞、不安定狭心症を含めて）、心停止、または心原性塞栓性ではない虚血発作などの発作のうちの１つまたは複数の処置または予防をもたらすものが好ましい。
一般には、本明細書で使用される「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」および「処置（treatment）」という用語、ならびにその派生形は、対象、組織または細胞に影響を与えて、所望の薬理学的および／または生理学的な効果を生ずるという意味を有する。処置は、冠疾患もしくは他のアテローム硬化性血管疾患および心血管イベントの進行を予防するという意味における治療ということもあるし、又は冠疾患もしくは他のアテローム硬化性血管疾患および心血管イベントの部分的な若しくは完全な治癒および／または軽減を引き起こすという意味における治療ということもある。
「予防すること（preventing）」または「予防（prevention）」およびこれらから派生した用語は、以下の対象、すなわち、冠疾患もしくは他のアテローム硬化性血管疾患と診断されたことも、心血管イベントの起きたこともまだない対象や、冠疾患の起きたことがあり、緩解の途上にある可能性があり、冠疾患および／もしくは心血管イベントの再発予防を望んでいる対象や、又は冠疾患もしくは他のアテローム硬化性血管疾患を発症するリスク、および心血管イベントの起きるリスク下にあると診断されている対象において、冠疾患もしくは他のアテローム硬化性血管疾患および心血管イベントまたはそれらの症状の発症開始を、部分的に若しくは完全に予防する又は少なくとも遅らせることに関する。
本発明はさらに、心血管イベントを処置または予防するための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩の使用を提供する。
本発明はまた、アテローム硬化性血管疾患を有する対象において心血管イベントを予防または処置するための医薬を調製するための、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩の使用を提供する。
アテローム硬化性血管疾患は、臨床的に安定な冠疾患または不安定な冠疾患であるのが好ましい。
また、対象においてアテローム硬化性プラーク内にコレステロール結晶により誘導される炎症を低減または予防するための医薬を調製するための、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩の使用を提供する。
本発明はさらに、対象において心血管イベントを予防または処置するための医薬を調製するための、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明の別の形態では、既知のコルヒチン誘導体を規定した、先に列挙した公表資料の１つまたは複数に記述されている化合物群から選択される、治療有効量の化合物の、対象において心血管イベントを予防または処置するための医薬を調製するための使用を提供する。
上述してきた医薬は、０．０１から１ｍｇの間、０．０５から０．９５ｍｇの間、０．１から０．９ｍｇの間、０．２から０．８ｍｇの間、または０．４から０．７ｍｇの間の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を含むのが好ましい。医薬は、より好ましくは０．５ｍｇから０．６ｍｇの間、最も好ましくは０．５ｍｇまたは０．６ｍｇのいずれかの式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を含む。
本発明は、対象において心血管イベントを予防または処置するための組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、担体および／または希釈剤とを含む組成物をさらに提供する。
本発明は、対象においてアテローム硬化性プラーク内にコレステロール結晶により誘導される炎症を低減または予防するための組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、担体および／または希釈剤とを含む組成物をさらに提供する。
式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を含む組成物は、０．０１から１ｍｇの間、０．０５から０．９５ｍｇの間、０．１から０．９ｍｇの間、０．２から０．８ｍｇの間、または０．４から０．７ｍｇの間の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を含むことが好ましい。この組成物は、０．５ｍｇから０．６ｍｇの間の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を含むことがより好ましく、最も好ましくは０．５ｍｇまたは０．６ｍｇのいずれかである。
組成物中での式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩の正確な量は、当然、送達経路、冠動脈疾患または他のアテローム硬化性血管疾患の性質、必要とされるコルヒチンの治療有効量、ならびに組成物を送達する対象の全般的性質および健康に依存することになる。
組成物中での式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩の濃度は、治療有効量を標的細胞に供給するのに十分な強度（ｑｓ）のものとすることが好ましい。このような治療は、対象において心血管イベントを処置または予防することに向けられてもよい。治療有効量は、安定または不安定な冠疾患などのアテローム硬化性血管疾患を有する対象において、心血管イベントを処置または予防することを目的とするのがより好ましい。
式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を含む本発明の組成物は、１日複数回、１日１回またはそれ以下の頻度で、それを必要とする対象に送達されるように適合させるのが好ましい。例えば、組成物を経口送達に適合させるならば、１日１回投与するのが好ましい。しかし、組成物をこれより高頻度で（例えば、１日２回または３回）またはより低頻度で（例えば、１日おき、２日おき、週１回）投与する可能性は検討される。代わりに、式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を含む組成物が注射用製剤の形態ならば、週１回または月１回での送達に適合させるのが好ましい。
組成物は、スタチンおよび／または抗血小板剤を含むリストから選択される１つまたは複数の追加の薬剤をさらに含んでもよい。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、例えば対象において心血管イベントを予防または処置するなどの、所望の治療応答を得るのに有効な式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩の量を意味する。具体的な治療有効量は当然、処置している特定の状態、その対象の身体状態および臨床歴、処置している動物のタイプ、処置期間、同時に行っている治療の性質（もしあったならば）、利用する特定の製剤、および組成物の構造などの因子によって異なるであろう。
本明細書で使用される「薬学的に」、「生理学的に」または「獣医学的に許容できる」という用語は、過度の毒性、不適合性、不安定性、刺激作用、アレルギー応答などを伴わず、妥当なベネフィット／リスク比に対応し、経口製剤またはヒトを含めた動物の皮膚と接触させるように設計された製剤での使用に適した薬学活性剤、生理活性剤、獣医学活性剤、または不活性成分を指す。
本発明の組成物中で使用するための添加剤、賦形剤、担体および希釈剤としては、それらだけには限らないが、以下が挙げられる。すなわち、水、生理食塩水、エタノール、デキストロース、グリセリン、グリセリンおよび多価アルコール、牛乳タンパク質、ビタミン、動物油および植物油、ポリエチレングリコール、ラクトース、デキストロース、スクロースソルビトール、マンニトールおよび他の糖、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶セルロースおよびメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水シロップ（water syrup）、メチルヒドロキシベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油またはそれらの組合せである。
組成物は、潤滑剤、分散媒、ｐＨ緩衝剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、溶媒、保存剤（preserving agent）、甘味剤または香味剤、消泡剤、ポリマー、抗酸化剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤（tonicifiers）、矯味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、吸収促進剤ならびにそれらの混合物をさらに含むことができる。保存剤（preservatives）としては、抗微生物剤、抗細菌剤および抗真菌剤、抗酸化剤、キレート剤ならびに不活性ガスが挙げられる。本明細書で記述する組成物中に含めることのできる構成成分の特定の選択は、一般に、調製物のタイプに依存することになる。
好ましい実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を、治療効果を送達する必要のある領域内に予め位置させ、かつ保持できるようにしつつ、同時に化合物の有効性を顕著に妨げることはないように製剤化する。したがって、治療に有効な組成物は、処置する領域、および組成物をどのように投与するかにより異なった方法で製剤化し得ることは理解されたい。
コルヒチンを含む製剤を開発する際に当業者が参照することのできる、医薬組成物開発のための一連の参考文献資料、例えば本明細書に全内容が組み込まれている、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”， ２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２００９）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ， ＵＳＡ、などがある。
式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を含む組成物は、例えば以下のような標準的手順を用いて投与することができる。すなわち、経口的に、局所的に、非経口的に、眼窩内に、点眼で、脳室内に、頭蓋内に、関節内に、脊髄内に、大槽内に、腹腔内に、頬側に、直腸に、腟に、鼻腔内に、または噴霧投与および／もしくは吸入噴霧によって、または埋め込み式リザーバーによってである。
好ましい実施形態では、対象において心血管イベントを処置または予防するために、式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を内服投与する。化合物は、例えば錠剤、カプセル剤、各用量の液剤、ゲルもしくは散剤の形態で経口経路によって、例えば血流内、筋組織内に、もしくは直接、心臓などの器官内に注射することによって、舌下、頬側、直腸もしくは腟内送達によって、又は吸入によって、送達することができる。
経口、非経口、舌下、頬側、直腸もしくは腟内または吸入組成物中で使用できる薬学的に許容できる担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、以下を挙げることができる。すなわち、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化型ドラッグデリバリーシステム、またはナノ粒子などの、他の類似したポリマー送達マトリックスもしくはシステム、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、および羊毛脂である。
式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を含む本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩のもたらす治療効果に有害な影響を与えないのであれば、１つまたは複数の添加剤をさらに含有してもよい。一実施形態では、添加剤は着色剤である。別の実施形態では、添加剤はカビ抑制剤もしくは抗酸化剤などの保存剤（preservative）、芳香剤または安定剤である。追加の添加剤はまた、組成物をエマルション、マイクロエマルションまたはナノエマルションにする薬剤であってもよい。
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を経口経路により送達する。したがって、コルヒチンは、錠剤、カプセル剤、ゲルまたは液状組成物の形態としてもよい。式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩が錠剤の形態ならば、この錠剤は、例えば以下のような充填剤をさらに含むことができる。すなわち、ラクトース（乳糖）、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、糖（スクロース、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、およびデキストロースを含めて）、乳清および酵母、ならびに／またはポビドン、キサンタンガムおよびカーボポールなどの結合剤である。追加の成分は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびジェランガムなどの崩壊剤、セラックなどのコーティング、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレートおよび水素添加植物油などの滑沢剤、二酸化チタンおよび酸化鉄などの着色剤、風味剤（チュアブル錠中の）、ならびに可塑剤の形態であってよい。式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩は、コルヒチン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、トウモロコシデンプンおよびポビドンを含む錠剤の形態で投与するのが最も好ましい。錠剤、カプセル剤、ゲルまたは液状組成物は、０．０１から１ｍｇの間、０．０５から０．９５ｍｇの間、０．１から０．９ｍｇの間、０．２から０．８ｍｇの間、または０．４から０．７ｍｇの間の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を含むのが好ましい。この組成物は、０．５ｍｇから０．６ｍｇの間の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を含むのがより好ましく、０．５ｍｇまたは０．６ｍｇのいずれかが最も好ましい。
代わりに、式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩は、舌下、頬側、直腸または腟内送達によって、例えば錠剤、カプセル剤、ゲル、散剤または噴霧剤の投与により送達することができる。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を非経口的に、好ましくは注射により、例えば皮下または筋肉内などに送達する。しかし送達は、対象において心血管イベントを処置または予防するために、動脈内または腹腔内送達とすることもできる。組成物は、対象において心血管イベントを処置または予防するために、無菌注射用調製物の形態、例えば無菌注射用懸濁液としてよい。この懸濁液は、適切な分散剤、界面活性剤および懸濁剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）を使用して、当技術分野で既知の手法により製剤化することができる。無菌注射用調製物は、無菌注射用溶液、または無毒性の、非経口的に許容できる希釈剤もしくは溶媒（例えば、１，２−プロパンジオール）中の懸濁液とすることもできる。許容できるビヒクルおよび溶媒としては、緩衝液を加えたマンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液を挙げることができる。さらには、無菌固定油を溶媒または懸濁媒質として利用してもよい。この目的には、モノ−またはジグリセリドを含め、どんなありきたりな固定油を利用してもよい。脂肪酸、例えばオレイン酸、およびそのグリセリド誘導体、ならびに薬学的に許容できる天然油、例えばポリオキシエチル化オリーブ油またはヒマシ油などを、注射剤の調製に使用してもよい。注射用組成物は、０．０１から１ｍｇの間、０．０５から０．９５ｍｇの間、０．１から０．９ｍｇの間、０．２から０．８ｍｇの間、または０．４から０．７ｍｇの間の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を含むのが好ましい。この組成物は、０．５ｍｇから０．６ｍｇの間の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を含むのがより好ましく、０．５ｍｇまたは０．６ｍｇのいずれかが最も好ましい。
組成物は、対象において心血管イベントを処置および／または予防するための第２の薬剤をさらに含んでもよい。例えば、組成物は、抗血小板療法でのための薬剤をさらに含んでもよい。このような抗血小板療法薬剤としては、以下が挙げられる。すなわち、不可逆的シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリンなど）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤（クロピドグレル（プラビックス（登録商標））、プラスグレル（エフィエント（登録商標））、チカグレロール（ブリリンタ（登録商標））、チクロピジン（チクリッド（登録商標））、カングレロールなど）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（シロスタゾール（プレタール（登録商標））など）、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤（アブシキシマブ（レオプロ（登録商標）など）、エプチフィバチド（インテグリリン（登録商標））、チロフィバン（アグラスタット（登録商標）））、アデノシン再取り込み阻害剤（ジピリダモール（ペルサンチン（登録商標））など）、トロンボキサン合成酵素阻害剤およびトロンボキサン受容体アンタゴニスト（テルトロバンなど）を含めたトロンボキサン阻害剤である。
さらに組成物は、１種または複数種のスタチンを含んでもよい。本発明の組成物中で使用できるスタチンとしては、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、およびロスバスタチンが挙げられる。
本発明は、対象において心血管イベントを処置または予防するためのレジメンであって、
０．５ｍｇまたは０．６ｍｇの投与量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を１日あたり１回または複数回投与するステップ
を含むレジメンも提供する。
本発明は、対象においてアテローム硬化性プラーク内にコレステロール結晶により誘導される炎症を低減または予防するためのレジメンであって、
０．５ｍｇまたは０．６ｍｇの投与量の式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を１日あたり１回または複数回投与するステップ
を含むレジメンも提供する。
代わりに、レジメンは、式（Ｉ）の化合物、既知のコルヒチン誘導体および／またはその塩を、２日おきに、３日おきに、４日おきに、５日おきに、６日おきにまたは週１回投与しようとするものであってよい。
好ましくは、レジメンを投与している対象はアテローム硬化性血管疾患を、好ましくは安定な冠疾患を有する。
レジメンは、スタチンおよび／または抗血小板剤を含むリストから選択される１つまたは複数の追加の薬剤を共投与する、追加のステップを含んでもよい。１つまたは複数の追加の薬剤は、１日１回投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物および／または既知のコルヒチン誘導体の合成法は、本明細書に参照によって内容の組み込まれている以下の公表資料に見出すことができる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４での置換
１．メトキシルを含有するコルヒチン誘導体の合成：
Chang, Dong-Jo; Jung, Jong-Wha; An, Hongchan; Suh, Young-Ger; Yoon, Eun- Young; Lee, Geon-Bong; Kim, Soon-Ok; Kim, Wan- Joo; Kim, Young-Myeon, Design, synthesis and identification of novel colchicine-derived immunosuppressant, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters; vol. 19; nb. 15; (2009); p. 4416 - 4420.

Hufford, Charles D.; Capraro, Hans-Georg; Brossi, Arnold. (13)C- and (1)H-NMR. Assignments for Colchicine Derivatives, Helvetica Chimica Acta; Vol. 63(1); (1980); p. 50 - 56.
２．Ｒ４に置換基を有するコルヒチン誘導体の合成：
Bensel, Nicolas; Lagnoux, David; Niggli, Verena; Wartmann, Markus; Reymond, Jean-Louis New C(4)-Functionalized Colchicine Derivatives by a Versatile Multicomponent Electrophilic Aromatic Substitution Helvetica Chimica Acta; Vol. 87( 9); (2004); p. 2266 - 2272.
３．Ｒ４にアセチル官能基を含有するコルヒチン誘導体の合成：
Kouroupis, Pavlos; Linden, Anthony; Hansen, Hans-Juergen, Synthesis of 4- Acetylcolchicine Helvetica, Chimica Acta; Vol.79, (1996); p. 203 - 207:
Ｒ８またはＲ７での置換
１．アジド基を含有するコルヒチン誘導体の合成：
Malysheva, Yulia B.; Fedorov, Alexey Yu.; Combes, Sebastien; Allegro, Diane; Peyrot, Vincent; Knochel, Paul; Gavryushin, Andrei E., Synthesis and biological evaluation of novel anticancer bivalent colchicine-tubulizine hybrids Bioorganic and Medicinal Chemistry; Vol. 20(14); (2012); p. 4271 - 4278.
２．アミド基を含有するコルヒチン誘導体の合成：
Bensel, Nicolas; Lagnoux, David; Niggli, Verena; Wartmann, Markus; Raymond, Jean-Louis New C(4)-Functionalized Colchicine Derivatives by a Versatile Multicomponent Electrophilic Aromatic Substitution Helvetica Chimica Acta; Vol. 87( 9); (2004); p. 2266 - 2272
Ｒ１０での置換
１．チオ基を含有するコルヒチン誘導体の合成。
Kozaka, Takashi; Nakagawa-Goto, Kyoko; Shi, Qian; Lai, Chin-Yu; Brossi, Arnold; Lee, Kuo-Hsiung; Hamel, Ernest; Bastow, Kenneth F., Antitumor agents 273. Design and synthesis of N-alkyl-thiocolchicinoids as potential antitumor agents, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters; vol. 20(14); (2010); p. 4091 - 4094.

Danieli, Bruno; Giardini, Alessandra; Lesma, Giordano; Passarella, Daniele; Peretto, Bruno; Sacchetti, Alessandro; Silvani, Alessandra; Pratesi, Graziella; Zunino, Franco, Thiocolchicine-Podophyllotoxin Conjugates: Dynamic Libraries Based on Disulfide Exchange Reaction, Journal of Organic Chemistry; Vol. 71: 7; (2006); p. 2848 - 2853.

Quinn, Frank R.; Neiman, Zohar; Beisler, John A. Toxicity Quantitative Structure- Activity Relationships of Colchicines Journal of Medicinal Chemistry; Vol. 24(5); (1981); p. 636 - 639
２．ハロアルキル官能基を含有するコルヒチン誘導体の合成。
Chang, Dong-Jo; Jung, Jong-Wha; An, Hongchan; Suh, Young-Ger; Yoon, Eun- Young; Lee, Geon-Bong; Kim, Soon-Ok; Kim, Wan- Joo; Kim, Young-Myeon, Design, synthesis and identification of novel colchicine-derived immunosuppressant, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters; Vol.19(15); (2009); p. 4416 - 4420.
３．アルコキシ基を含有するコルヒチン誘導体の合成。
Kouroupis, Pavlos; Kessler, Jacqueline; Hansen, Hans-Juergen, 10-Alky1-10- demethylcolchicines, Helvetica Chimica Acta; Vol. 79; (1996); p. 208 - 212.
４．ヒドロキシル基を含有するコルヒチン誘導体の合成。
Kouroupis, Pavlos; Hansen, Hans-Jurgen, From Colchicine and Some of Its Derivatives to 1,2,3,9,10-Pentamethoxybenzo[a]heptalenes, Helvetica Chimica Acta; Vol. 78; (1995); p. 1247 - 1277.

Sun, Li; McPhail, Andrew T.; Hamel, Ernest; Lin, Chii M.; Hastie, Susan B.; et al. Antitumor Agents. 139. Synthesis and Biological Evaluation of Thiocolchicine Analogs 5,6-Dihydro-6(S)-(acyloxy)- and 5,6- Dihydro-6(S)-(aroyloxy)methyl-1,2,3- trimethoxy-9-(methylthio)-8H-cyclohepta[a]naphthalen-8-ones as Novel Cytotoxic and Antimitotic Agents, Journal of Medicinal Chemistry; Vol. 36(5); (1993); p. 544 - 551.
以下の実施例は、本発明のいくつかの実施形態をさらに例示するために提供する。
［実施例１］
前向きランダム化観察者盲検エンドポイント試験を実施して、アスピリンおよび高用量スタチンを含む標準的再発予防治療に０．５ｍｇ／日のコルヒチンを加えると、客観的に診断され、かつ臨床的に安定な冠疾患を有する患者において、心血管イベントのリスクが低減されるのかを解明した。
［方法］
研究実施およびデザイン：ＬｏＤｏＣｏ試験を、西オーストラリアの心臓研究所（ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ａｕｓｔｒａｌｉａ）の主催で実施した。試験は首席治験責任医師によりデザインされ、オーストラリア臨床試験登録（ｔｈｅ Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ）に登録し［１２６１００００２９３０６６］、２００８年７月に、西オーストラリアのパースのサーチャールズガードナー病院（Ｓｉｒ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｇａｉｒｄｎｅｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｅｒｔｈ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ａｕｓｔｒａｌｉａ）におけるヒト研究倫理委員会から倫理承認を得た。外部からの資金援助はなかった。
本発明者らはＰＲＯＢＥ［前向きランダム化、オープン、盲検、エンドポイント］デザイン［８］を採用した。確証された冠疾患を有し、定期的臨床検査のために来院しており、かつ同意している適格患者をランダム化して、０．５ｍｇ／日のコルヒチンを与える、または与えないようにし、それ以外は彼らの医学治療を変更しなかった。全アウトカムを、処置の割り付けに関し盲検下にある熟練した判定者が評価した。
研究サイズおよび適格性：ランダム化日から少なくとも４週間はコルヒチンに忍容性のあった、対照群へとランダム化された２５０人の患者、および処置へとランダム化された２５０人の患者を含むことになる研究集団の募集を計画した。
患者は、以下の基準のそれぞれを満たすならば、組み入れるのに適格とした：１］血管造影により、冠疾患が証明されている；２］年齢が３５〜８５歳；３］少なくとも６ヶ月間、臨床的に安定、４］コルヒチン治療と競合する、主要な併存症または禁忌がない、５］治療に対しコンプライアンスがあり、定期的な心臓学的経過観察の予約通りに通院すると考えられる、ならびに６］研究への同意およびランダム化に関し、異存がない。バイパス術の病歴を有する患者は、１０年を超える過去にバイパス術を受けていたか、グラフト不全の血管造影による証拠があったか、バイパス術以降にステント挿入を受けた場合にのみ、適格とした。全ての患者が、ランダム化前にインフォームドコンセントにサインした。
ランダム化：ランダム配列はコンピュータで作成し、治験責任医師に対しては常に伏せておき、研究患者の評価または管理に関与しない研究補助員により管理された。補助員は同意書を受け取ると、患者の人口統計学的データをデータベースに入力し、治験責任医師および患者は、患者の割り当てられた処置群についての通知を書面で受けた。
利用できる最低用量のコルヒチンを使用することを選択したものの、胃腸の副作用のために、ランダム化後早期に幾人かの患者で治療を中止することになるのは、予期されていた。処置群中、必要な人数の患者が実際に処置に忍容性のあることを保証するために、患者が１人、最初の１ヶ月に副作用によりコルヒチンを中断すると、プロトコールにより研究補助員が、新たに募集した患者を１人、処置に割り当てられるようになっていた。治療に対し忍容性のない患者は研究に留め、通常通り追跡し、主要治療企図解析に含めた。
介入：積極的治療にランダム化された患者には、彼らの担当の心臓病専門医が、一日にコルヒチン０．５ｍｇの処方箋を与えた。薬物は、彼らの普段の化学者が調剤し、患者は、要請すれば、これら処方箋のコストについての払い戻しを受けた。他の全ての処置は、通常通り継続した。
経過観察および臨床アウトカムの定義：患者による処置へのコンプライアンスデータおよびアウトカムデータを、定期的な経過観察のための来院時、および予定外入院があればその際に収集した。
急性冠症候群（ＡＣＳ）は、［ａ］血清トロポニンの、正常上限を超える上昇を伴う急性虚血性胸痛により立証される急性心筋梗塞（ＡＭＩ）としてか［９］、または［ｂ］患者の狭心症が最近促進され、それに伴った血清トロポニンの上昇はないが、患者の冠血管が解剖学的に変化していることの血管造影による証拠があることにより立証される不安定狭心症（ＵＡ）（不安定狭心症ブラウンワルド分類タイプＩＢおよびＩＩＢ）［１０］として、のいずれかで規定した。ＡＣＳは、顕著なステント内狭窄または急性ステント血栓症の証拠があれば、ステント関連とみなした。院外心停止は、患者の死亡診断書により立証される突然死としてか、または記録された心静止、心室頻拍もしくは心室細動を伴う急な虚脱からの回復として規定する非致死性の院外心停止として、のいずれかで規定した。心原性塞栓性ではない虚血発作は、ＣＴまたはＭＲＩにより証明された虚血発作であって、処置を行なっている神経内科医により、心房細動または頭蓋内出血によるものではないと判定された虚血発作として規定した。
有効性の主要アウトカムは、複合、ＡＣＳ、致死性もしくは非致死性の院外心停止、または心原性塞栓性ではない虚血発作とした。
副次アウトカムは、［ａ］主要アウトカムの各構成要素、および［ｂ］ステント病と無関係なＡＣＳの構成要素とした。
タイムライン：事前設定した研究期間は、全ての患者につき、最短経過観察２年とした。したがって研究は２０１２年５月３１日に終了した。５月の間、生きている全ての患者に電話連絡をとって、経過観察最終日のコンプライアンスデータおよびアウトカムデータを収集した。最終のアウトカムデータは全ての患者から入手でき、経過観察のできなかった患者はいなかった。
統計的検出力：対照群は複合イベント率［ＡＣＳ、院外心停止または心原性塞栓性ではない虚血発作］が８％［１１］、集積期間が２年、および集積期間後の経過観察が２年であったと仮定すると、計画したサンプルサイズでは、両側有意水準５％にて、＜０．５０のハザード比に対し＞８０％の検出力が可能となった。
データ解析：平均および標準偏差を含めた要約統計量は、処置群ごとに全ベースライン特性について算出した。イベントアウトカムまでの時間は全て、（１）イベントもしくは死亡の日付；または（２）規定したイベントを経験しなかった患者については、試験終了の日付のいずれかから、ランダム化の日付を差し引くことにより、日数で算出した。
事前設定通り、有効性の主要解析は、治療企図の原理に基づいていた。治療企図解析には、ランダム化した全対象、およびランダム化から試験終了までの期間の全イベントを含めた。試験終了の日付は２０１２年５月３１日に固定した。副次的事前設定オントリートメント解析も行ったが、これは、ランダム化後１ヶ月を過ぎても治療に対し忍容性およびコンプライアンスのいずれもある患者に基づいて行った。ランダム化から、コルヒチン処置レジメンへのコンプライアンスがなくなるまでの期間の全イベントをこの解析に含めた。
全アウトカムについての、最初のイベントまでの時間をカプラン−マイヤープロットを用いて表す。
有効性の主要アウトカムは、対照またはコルヒチンとして符丁化した処置群を含め、コックス比例ハザードモデルを用いて解析した。副次アウトカムも同様に解析した。さらに主要解析は、性別、年齢、糖尿病の診断、心筋梗塞、不安定狭心症の既往、冠バイパス術、冠動脈形成術、ならびにアスピリン、クロピドグレルまたはその両方、高用量スタチン治療（４０ｍｇ以上のアトルバスタチンと等価なスタチン用量として規定する）、βブロッカー、カルシウムブロッカーおよびＡＣＥ阻害剤による治療により階層化した。
［結果］
研究集団：２００８年８月から２０１０年５月の間に、安定な冠疾患を有し、外来の心臓学的定期検査のため通院している９０１人の患者を、本研究に適格か評価した。このうち２９７人［３３％］が登録基準を満たさず、７２人［８％］が参加を拒否し、５３２人［５９％］が本研究に登録した。この５３２人のうち２５０人は対照群に、２８２人は処置にランダム化した。この、処置にランダム化した者らのうち３２人［１１％］は、胃腸の副作用のため早期に忍容性のなかったことを報告し、７人の患者はその後、治療を開始しないことを選択したと報告した（図１）。５３２人のランダム化患者全員を、最短の２４ヶ月から最長の４４ヶ月の範囲の研究期間の間、追跡した。経過観察期間中央値は３６ヶ月だった。
ランダム化処置群でのベースライン特性を表１に示す。コルヒチン群ではより多くの患者がカルシウムチャネルブロッカーを摂取し、より少数の患者がβブロッカー治療を受けていたものの、双方の群は、重要な臨床的特徴についてはよく一致していた。各群のほぼ全ての患者が、抗血小板療法および高用量スタチン治療を受けていた。
後期中断：３０人の患者が、平均２．３６年の期間後にコルヒチン治療を停止した。治療は、表２に記述したように、１１人の患者で無関係な併発病により、５人で選択により、１４人の患者［４．９％］で、薬物関連の可能性がある様々な影響により停止した。
アウトカム：５５人／５３２人の患者で主要アウトカムが生じ、これには、コルヒチン処置に割り当てた１５人／２８２人［５．３％］の患者、および対照群に割り当てた４０人／２５０人［１６％］の患者が含まれた［ハザード比０．３３、９５％ＣＩ；０．１８〜０．５９；ｐ＜０．００１、治療必要数１１］。感度分析を、カルシウムチャネルブロッカーおよびβブロッカー治療の使用について修正しつつ、主要アウトカムに対して行った。これらの結果は主要解析と整合していた。
処置ごとの、各群における最初の臨床イベントまでの時間を、表２に示す。主要アウトカムに対するコルヒチンの影響は早期に明らかで、また経過観察期間を通じてコルヒチンの利益は累積し続けた。主要解析の結果は、調べた全ての小群で整合していた（図３）；どの臨床的変数または治療変数に基づいても、処置効果が異なる証拠はなかった。
主要アウトカムの低減は大部分、ＡＣＳで来院する患者数の低減［１３人／２８２人［４．６％］対３４人／２５０人［１３．４％］、ハザード比０．３３；９５％ＣＩ；０．１８〜０．６３；ｐ＜０．００１］により生じていた。院外心停止および心原性塞栓性ではない虚血発作はまれであったのだが、処置群でさらに低減された（表３）。
ＡＣＳで来院した４７人の患者のうち８人［１７％］で、イベントはステント関連であった［各群の２人で急性ステント血栓症の証拠があり、各群の２人で顕著なステント内狭窄の証拠があった］。さらに解析すると、処置にランダム化した患者は、ステント病に関連しないＡＣＳで来院する可能性がより低かったことが確認され（９人／２８２人［３．２％］対３０人／２５０人［１２％］ハザード比０．２６、９５％ＣＩ；０．１２〜０．５５；ｐ＜０．００１）、これはそのＡＣＳがＡＭＩに関連するか（４人／２８２人［１．４％］対１４人／２５０人［５．６％］ハザード比０．２５、９５％ＣＩ；０．０８〜０．７６；ｐ＝０．０１４）、またはＵＡに関連するか（５人／２８２人［１．８％］対１６人／２５０人［６．４％］ハザード比０．２７、９５％ＣＩ；０．１０〜０．７５；ｐ＝０．０１１）にかかわらなかった（図４、表３）。
処置にランダム化し、早期に忍容性がなかったため、または服薬遵守しなかったために、最初の１ヶ月を超えて治療しなかった３９人の患者のうち４人［１０％］が、急性ステント血栓症（ｎ＝１）およびＵＡ（ｎ＝３）によるＡＣＳで来院した。ランダム化後最初の１ヶ月を超えても、治療に対しコンプライアンスおよび忍容性のいずれもあった患者では、イベントは対照患者よりも有意に少なかった（１１人／２４３人［４．５％］対４０人／２５０人［１６％］ハザード比０．２９、９５％ＣＩ；０．１５〜０．５６；ｐ＜０．００１）。全てのオントリートメント解析の結果は、治療企図解析に基いた結果と整合していた（表４）。
コルヒチン群で４人の患者が死亡したのに比べ、対照群では１０人の患者が死亡した。この１０人の対照のうち５人は、心臓と推定される原因で死亡し、２人は院外心停止後に死亡し、２人は心筋梗塞後の心原性ショックから死亡し、１人はバイパス術後に死亡した。コルヒチン群での４人の患者は全員、心臓以外の原因で死亡した。
ＬｏＤｏＣｏ試験から、安定な冠疾患を有する患者における標準治療に０．５ｍｇ／日のコルヒチンを加えると、ＡＣＳ、院外心停止および心原性塞栓性ではない虚血発作を含めた心血管イベントのリスクが有為に低減されることが実証される。コルヒチンによる利益は、対照群での低いイベント率により立証されるように、高用量スタチンを含めた、有効な再発予防戦略の広範な使用の背景において得られた。コルヒチンを加えることによる効果は早期に明らかになり、時間を経て累積し続け、大部分、ステント病と無関係なＡＣＳの低減により生じていた。
当業者なら、既に記述したものに加え、本発明の基本概念から逸脱することなく非常に多くの変形および改変を思いつくはずである。このような変形および改変は全て、ここまでの記述によりその本質を定めた本発明の範囲内とみなすべきである。

Claims (18)

  1. 対象の心血管イベントを処置または予防するための組成物であって、
    （ｉ）コルヒチン、（ｉｉ）コルヒチン誘導体、（ｉｉｉ）前記（ｉ）又は前記（ｉｉ）の塩、または前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の組み合わせを１日あたり０．５ｍｇ〜０．６ｍｇの治療有効量で含み、前記コルヒチン及び前記コルヒチン誘導体が、以下の式（Ｉ）で示される化合物であり、
    ［式中、
    Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ およびＲ １２ はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ ２〜４ アルケニル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ ハロアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ ２〜４ アシルアミノ、Ｃ １〜４ アルキルまたはジアルキルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルチオ、式−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ｘ ） ２ またはＳＯ ２ Ｒ ｘ の基を表し（式中、Ｒ ｘ はＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アシルオキシ、または場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェノキシである）、
    Ｒ ７ およびＲ ８ はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １〜４ アルキルまたはＣ １〜４ アシルを表し、
    Ｒ ５ ’、Ｒ ５ ”、Ｒ ６ ’およびＲ ６ ”はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ ２〜４ アルケニル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ ハロアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ ２〜４ アシルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルコキシまたはＣ １〜４ アルキルチオ、式−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ｘ ） ２ またはＳＯ ２ Ｒ ｘ の基を表す（式中、Ｒ ｘ はＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アシルオキシ、または場合によって置換されているフェニルである）。］
    前記心血管イベントが、急性冠症候群、院外心停止、または心原性塞栓性ではない虚血発作である、組成物。
  2. 対象の心血管イベントを処置または予防するための組成物であって、
    前記組成物が、（ｉ）コルヒチン、（ｉｉ）コルヒチン誘導体、（ｉｉｉ）前記（ｉ）又は前記（ｉｉ）の塩、または前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の組み合わせを１日あたり０．５ｍｇ〜０．６ｍｇの治療有効量で含み、前記コルヒチン及び前記コルヒチン誘導体が、以下の式（Ｉ）で示される化合物であり、
    ［式中、
    Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ およびＲ １２ はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ ２〜４ アルケニル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ ハロアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ ２〜４ アシルアミノ、Ｃ １〜４ アルキルまたはジアルキルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルチオ、式−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ｘ ） ２ またはＳＯ ２ Ｒ ｘ の基を表し（式中、Ｒ ｘ はＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アシルオキシ、または場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェノキシである）、
    Ｒ ７ およびＲ ８ はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １〜４ アルキルまたはＣ １〜４ アシルを表し、
    Ｒ ５ ’、Ｒ ５ ”、Ｒ ６ ’およびＲ ６ ”はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ ２〜４ アルケニル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ ハロアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ ２〜４ アシルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルコキシまたはＣ １〜４ アルキルチオ、式−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ｘ ） ２ またはＳＯ ２ Ｒ ｘ の基を表す（式中、Ｒ ｘ はＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アシルオキシ、または場合によって置換されているフェニルである）。］
    前記対象が、アテローム硬化性血管疾患、またはその既往歴を有し、
    前記心血管イベントが、急性冠症候群、院外心停止、または心原性塞栓性ではない虚血発作である、組成物。
  3. アテローム硬化性血管疾患を処置または予防するための組成物であって、
    前記組成物が、（ｉ）コルヒチン、（ｉｉ）コルヒチン誘導体、（ｉｉｉ）前記（ｉ）又は前記（ｉｉ）の塩、または前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の組み合わせを１日あたり０．５ｍｇ〜０．６ｍｇの治療有効量で含み、前記コルヒチン及び前記コルヒチン誘導体が、以下の式（Ｉ）で示される化合物であり、
    ［式中、
    Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ およびＲ １２ はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ ２〜４ アルケニル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ ハロアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ ２〜４ アシルアミノ、Ｃ １〜４ アルキルまたはジアルキルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルチオ、式−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ｘ ） ２ またはＳＯ ２ Ｒ ｘ の基を表し（式中、Ｒ ｘ はＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アシルオキシ、または場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェノキシである）、
    Ｒ ７ およびＲ ８ はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １〜４ アルキルまたはＣ １〜４ アシルを表し、
    Ｒ ５ ’、Ｒ ５ ”、Ｒ ６ ’およびＲ ６ ”はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ ２〜４ アルケニル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ ハロアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ ２〜４ アシルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルコキシまたはＣ １〜４ アルキルチオ、式−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ｘ ） ２ またはＳＯ ２ Ｒ ｘ の基を表す（式中、Ｒ ｘ はＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アシルオキシ、または場合によって置換されているフェニルである）。］
    対象が、アテローム硬化性血管疾患、またはその既往歴を有する、組成物。
  4. 心血管イベントを処置または予防するための組成物であって、
    前記組成物が、（ｉ）コルヒチン、（ｉｉ）コルヒチン誘導体、（ｉｉｉ）前記（ｉ）又は前記（ｉｉ）の塩、または前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の組み合わせを１日あたり０．５ｍｇ〜０．６ｍｇの治療有効量で含み、前記コルヒチン及び前記コルヒチン誘導体が、以下の式（Ｉ）で示される化合物であり、
    ［式中、
    Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ およびＲ １２ はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ ２〜４ アルケニル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ ハロアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ ２〜４ アシルアミノ、Ｃ １〜４ アルキルまたはジアルキルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルチオ、式−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ｘ ） ２ またはＳＯ ２ Ｒ ｘ の基を表し（式中、Ｒ ｘ はＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アシルオキシ、または場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェノキシである）、
    Ｒ ７ およびＲ ８ はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １〜４ アルキルまたはＣ １〜４ アシルを表し、
    Ｒ ５ ’、Ｒ ５ ”、Ｒ ６ ’およびＲ ６ ”はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ ２〜４ アルケニル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ １〜４ ハロアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ ２〜４ アシルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルコキシまたはＣ １〜４ アルキルチオ、式−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ｘ ） ２ またはＳＯ ２ Ｒ ｘ の基を表す（式中、Ｒ ｘ はＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アシルオキシ、または場合によって置換されているフェニルである）。］
    対象が、心血管イベントの処置または予防を必要としているとともに、アテローム硬化性血管疾患を処置および／または予防するための第２の薬剤が投与されており、
    前記心血管イベントが、急性冠症候群、院外心停止、または心原性塞栓性ではない虚血発作である、組成物。
  5. 前記組成物が、前記コルヒチン、前記コルヒチンの塩、またはこれらの組み合わせであり、１日あたり１回投与される投与量として製剤化されている請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記組成物が、経口的に、局所的に、非経口的に、眼窩内に、点眼で、脳室内に、頭蓋内に、関節内に、脊髄内に、大槽内に、腹腔内に、頬側に、直腸に、腟に、もしくは鼻腔内に投与される、または噴霧投与および／もしくは吸入噴霧によって、もしくは埋め込み式リザーバーによって投与されるように製剤化されている請求項１〜３及び５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記組成物が、錠剤、カプセル剤、液剤、ゲルまたは散剤の形態である請求項１〜３、５及び６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記対象が、アテローム硬化性血管疾患を有する請求項１、及び請求項１を引用する請求項５〜７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記アテローム硬化性血管疾患が冠疾患である請求項２、請求項３、請求項２もしくは３を引用する請求項５〜７、及び請求項８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記冠疾患が臨床的に安定な冠疾患である請求項９に記載の組成物。
  11. 前記心血管イベントが、急性冠症候群である請求項１、請求項４、及び請求項１を引用する請求項５〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記組成物が、対象の心血管イベントを処置および／または予防するための第２の薬剤を更に含む請求項１、及び請求項１を引用する請求項５〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記第２の薬剤がスタチンである請求項４または１２に記載の組成物。
  14. 前記スタチンが、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選択される請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記第２の薬剤が抗血小板剤である請求項４及び１２〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記抗血小板剤が、不可逆的シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤、アデノシン再取り込み阻害剤、トロンボキサン阻害剤、およびトロンボキサン受容体アンタゴニストからなる群から選択される請求項１５に記載の組成物。
  17. 薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を更に含む請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記組成物が、コレステロール結晶により誘導される炎症を低減または予防する請求項２、並びに請求項２を引用する請求項９及び１０のいずれか一項に記載の組成物。
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