ES2900740T3 - Tratamiento o prevención de episodios cardiovasculares mediante la administración de colchicina - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende una dosis de entre 0,2 y 0,6 mg de colchicina y/o una de sus sales, para su uso en el tratamiento y/o prevención de un episodio cardiovascular en un sujeto, en el que la composición debe administrarse una vez al día y el episodio cardiovascular es un síndrome coronario agudo, un paro cardíaco extrahospitalario o un derrame cerebral isquémico no cardioembólico.

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento o prevención de episodios cardiovasculares mediante la administración de colchicina
ÁMBITO TÉCNICO
Esta divulgación se refiere a composiciones para utilizar en el tratamiento y/o la prevención de un episodio cardiovascular en un sujeto o de una inestabilidad de la placa y el riesgo de episodios cardiovasculares de novo provocados por la rotura de placas ateroscleróticas nativas en un sujeto.
TÉCNICA ANTERIOR
El siguiente análisis de la técnica anterior está destinado únicamente a facilitar la comprensión de la presente invención. Este análisis no es un reconocimiento o aceptación de que cualquiera de los materiales a los que se refiere es o era parte del conocimiento general común en la fecha de prioridad de la solicitud.
En pacientes con una enfermedad vascular aterosclerótica, la pared del vaso enfermo está sujeta a fuerzas perjudiciales que fomentan la acumulación de placa y la inestabilidad, y que pueden conducir a una oclusión coronaria que derive en un infarto de miocardio, un derrame cerebral isquémico y una muerte súbita.
La respuesta a la lesión dentro del vaso enfermo depende de la arquitectura y el contenido de las placas ateroscleróticas. Las placas ricas en lípidos con una base neovascular son muy susceptibles al efecto de la lesión, que puede dejarlas vulnerables a la infiltración de neutrófilos. Los neutrófilos que se introducen en el espacio intersticial pueden activarse al exponerse al contenido de la placa, lo que provoca una respuesta inflamatoria agresiva que puede acelerar la inestabilidad de la placa y aumentar el riesgo de agrandamiento y ruptura de la placa y, por lo tanto, aumentar el riesgo de episodios clínicos.
A pesar del uso rutinario de un tratamiento antiplaquetario y con estatinas, los pacientes con una enfermedad vascular aterosclerótica siguen corriendo el riesgo de padecer episodios cardiovasculares, posiblemente porque estos tratamientos no logran atacar algunos de los procesos inflamatorios en la enfermedad.
Existen varios tratamientos adicionales para la prevención o reducción del riesgo de enfermedad coronaria, que incluyen: agentes antiplaquetarios (además de la aspirina), anticoagulantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA); antagonistas del receptor de aldosterona (ARA); betabloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio y/o nitratos.
Sin embargo, muchos de estos tratamientos se recomiendan para afecciones graves y no abordan ni logran una reducción a largo plazo de los episodios cardiovasculares en pacientes con una enfermedad vascular aterosclerótica clínicamente estable.
Es en este contexto que se ha desarrollado la presente invención.
Gabrielyan et al. («Comparative effects of losartan and losartan colchicines combination therapy in unstable angina patients with hyperuricaemia», European Journal of Echocardiography, vol. 7, 1 de diciembre de 2006, página S83) investiga los efectos del losartán en comparación con el losartán en la misma dosis combinada con el tratamiento con colchicina.
Nidorf et al. («Effect of Colchicine (0.5 mg Twice Daily) on High-Sensitivity C-Rective Protein Independent of Asprin and Atorvastatin in Patients With Stable Coronary Artery Disease», The American Journal of Cardiology, vol. 99, número 6, 15 de marzo de 2007, páginas 805-807) describe un estudio piloto abierto para determinar si era posible reducir significativamente la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-hs) en pacientes con una enfermedad de arteria coronaria estable en los que la PCR-hs era >2,0 mg/l a pesar de tomar aspirina y un tratamiento con atorvastatina en dosis altas. Nidorf et al. concluye que la colchicina administrada en una dosis de 0,5 mg dos veces al día puede disminuir eficazmente la PCR-hs en pacientes con enfermedad de arteria coronaria clínicamente estable y un aumento de PCR-hs independientemente del uso de aspirina y atorvastatina.
El objetivo de la presente invención es superar, o al menos mejorar, una o más de las deficiencias de la técnica anterior mencionada anteriormente, o proporcionar al consumidor una opción útil o comercial.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona una composición que comprende una dosis de entre 0,2 y 0,6 mg de colchicina y/o una de sus sales, para su uso en el tratamiento y/o prevención de un episodio cardiovascular en un sujeto, en el que la composición debe administrarse una vez al día y el episodio cardiovascular es un síndrome coronario agudo, un paro cardíaco extrahospitalario o un derrame cerebral isquémico no cardioembólico.
De acuerdo con un segundo aspecto, se proporciona una composición que comprende una dosis de entre 0,2 y 0,6 mg de colchicina y/o una de sus sales, para su uso en el tratamiento y/o prevención de una inestabilidad en la placa y el riesgo de episodios cardiovasculares de novo, en el que el la composición debe administrarse una vez al día y el episodio cardiovascular es un síndrome coronario agudo, un paro cardíaco extrahospitalario o un derrame cerebral isquémico no cardioembólico.
FIGURAS
La figura 1 es un diagrama de flujo del proceso de inscripción del sujeto del Ejemplo 1.
La figura 2 es un gráfico del tiempo transcurrido hasta el primer episodio clínico en cada grupo por tratamiento. La figura 3 es una tabla de la primera vez que se produce un episodio clínico en los subgrupos examinados.
La figura 4 es una serie de gráficos del tiempo transcurrido hasta el primer episodio clínico en cada grupo por tratamiento, desglosados por episodios específicos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Generalidades
La invención descrita en el presente documento puede incluir uno o más rangos de valores (por ejemplo, tamaño, desplazamiento y fuerza del campo, etc.). Se entenderá que un rango de valores incluye todos los valores dentro del rango, incluidos los valores que definen el rango, y los valores adyacentes al rango que conducen al mismo o sustancialmente el mismo resultado que los valores inmediatamente adyacentes a ese valor que define el límite del rango.
Se pueden encontrar otras definiciones para los términos seleccionados y usados en este documento en la descripción detallada de la invención y se aplican en toda su extensión. A menos que se especifique lo contrario, el resto de términos científicos y técnicos usados en este documento tienen el mismo significado que el que entendería comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece la invención. El término «agente activo» puede significar un agente activo o puede abarcar dos o más agentes activos.
A lo largo de esta especificación, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra «comprender» o variaciones tales como «comprende», se entenderá que implican la inclusión de un número entero o un grupo de números enteros, pero no la exclusión de ningún otro número entero o grupo de enteros. A lo largo de esta especificación, las «divulgaciones» que se describen en el presente documento no forman parte de la invención, a menos que estén cubiertas por las afirmaciones.
Descripción detallada
Es bien sabido que el consumo de una variedad de agentes antiinflamatorios no esteroideos, como Vioxx® (rofecoxib), Celebrex® (celecoxib), ibuprofeno, Voltaren® (diclofenaco), por parte de pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria u otra enfermedad vascular aterosclerótica puede derivar en un aumento significativo en el riesgo de padecer más episodios cardiovasculares como el infarto de miocardio. Otros agentes antiinflamatorios como la cortisona también pueden aumentar el riesgo de sufrir efectos adversos y episodios cardiovasculares en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria. A pesar de los efectos antiinflamatorios de estos agentes y su capacidad para reducir los marcadores de la inflamación (como una reducción de los niveles de proteína C reactiva), están contraindicados en el tratamiento de pacientes con enfermedad coronaria u otras enfermedades vasculares ateroscleróticas.
En la enfermedad vascular aterosclerótica, la pared de una arteria se engrosa como consecuencia de la acumulación de calcio y materiales grasos como el colesterol. Se trata de un síndrome que afecta a los vasos sanguíneos de las arterias; una respuesta inflamatoria crónica en las paredes de las arterias que se debe específicamente a placas de ateroma. La ruptura de las placas puede provocar un síndrome coronario agudo (que incluye dolor torácico isquémico, infarto agudo de miocardio, angina inestable), paro cardíaco y/o un derrame cerebral tal como un derrame cerebral isquémico no cardioembólico.
La enfermedad coronaria y la enfermedad cardíaca coronaria son una forma de enfermedad vascular aterosclerótica provocada por la acumulación de placa a lo largo de las paredes internas de las arterias del corazón, que estrecha las arterias y reduce el flujo sanguíneo al corazón. Las enfermedades coronarias estables son aquellas que ocurren de manera predecible en intensidad, carácter o frecuencia a niveles conocidos de esfuerzo u otros estímulos. Las enfermedades coronarias inestables son aquellas que cambian de intensidad, carácter o frecuencia.
Los inventores de la presente invención han descubierto que, sorprendentemente, la administración de un agente antiinflamatorio dentro del grupo de compuestos definidos por la fórmula (I) puede tratar o prevenir episodios cardiovasculares en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica como la enfermedad cardíaca coronaria.
Figure imgf000004_0001
en la cual:
R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11 y R12 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-6, halógeno, haloalquilo C1-4, nitro, amino, acilamino C2-4, alquilo o dialquilamino C1-4, hidroxilo, alcoxi C1, alquiltio C1-4, un grupo de la fórmula - SO2N(Rx)2 o SO2Rx donde Rx es alquilo C1-4, aciloxi C1-4, o fenilo sustituido opcionalmente, fenoxi sustituido opcionalmente; R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o acilo C1-4; y R5', R5", R6 y R6" representan independientemente hidrógeno, alquilo C1, alquenilo C2_4, cicloalquilo C3-6, halógeno, haloalquilo C1-4, nitro, amino, acilamino C2-4, hidroxilo, alcoxi C1-4 o alquiltio C1-4 un grupo de la fórmula -SO2N(Rx)2 o SO2Rx donde Rx es alquilo C1-4, aciloxi C1, o fenilo sustituido opcionalmente. Los compuestos de la fórmula (I) y sus usos o métodos no forman parte de la invención, a menos que estén cubiertos por las afirmaciones.
En concreto, los inventores han descubierto que la colchicina [N-[(7S)-1,2,3,10-tetrametoxi-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidrobenzo[a] heptaleno-7-il]acetamida] puede tratar o prevenir episodios cardiovasculares en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica, como la enfermedad cardíaca coronaria.
Ciertos compuestos de la fórmula (I) y los métodos para su síntesis se describen en las siguientes publicaciones: Kouroupis, Pavlos; Hansen, Hans-Jurgen, 1995, From Colchicine and Some of Its Derivatives to 1,2,3,9,10-Pentamethoxybenzo[a]heptalenes, Helvetica Chimica Acta; vol. 78; págs. 1247-1277.
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Estas publicaciones describen un gran número de compuestos derivados de la colchicina, aunque no todos están comprendidos dentro del alcance de la fórmula (I).
Los componentes de la fórmula (I) contienen al menos un átomo de carbono asimétrico. Las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender isómeros ópticos aislados y/o mezclas de los mismos.
El término alquilo C1-4 tal como se utiliza en el presente documento hace referencia a un grupo alquilo de cadena recta y de cadena ramificada que contienen átomos de carbono del 1 a 4, es decir, metil, etil, isopropil, n-propil, sbutilo, isobutilo y n-butilo.
El término haloalquilo C1-4 hace referencia a los grupos alquilo mencionados anteriormente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, trifluorometilo.
El término alcoxi C1-4 y alquiltio C1-4 hace referencia a los grupos alquilo mencionados anteriormente unidos mediante un átomo de oxígeno o azufre, respectivamente, al anillo correspondiente.
El término alquenilo C2-4 hace referencia a grupos como el vinilo, el alilo y el butenilo.
El término amino indica un grupo de fórmula -NH2 y también grupos amino sustituidos como grupos monoalquilamino C1-4 y dialquilamino C1-4.
El término acilamino C2-4 hace referencia a un grupo amino sustituido por un grupo acilo C2-4 como el acetilo. El término alcanoilo C1-4 hace referencia a grupos como el formilo o el acetilo.
El término cicloalquilo C3-8 hace referencia a un anillo saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo o el ciclooctilo.
El término fenilo sustituido opcionalmente, tal como se usa en este documento, hace referencia a un grupo fenilo no sustituido o sustituido por uno o más grupos como el halógeno, el trifluorometilo, el metilo, el metoxi o el nitro.
El término fenoxi sustituido opcionalmente, tal como se usa en este documento, hace referencia a un grupo fenoxi no sustituido o sustituido por uno o más grupos como el halógeno, el trifluorometilo, el metilo, el metoxi o el nitro.
Esta divulgación proporciona un método para la prevención o el tratamiento de un episodio cardiovascular en un sujeto que comprende el paso de: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y/o una de sus sales.
Preferiblemente, el sujeto tiene una enfermedad vascular aterosclerótica, más preferiblemente una enfermedad coronaria, e incluso más preferiblemente una enfermedad coronaria clínicamente estable.
De modo que esta divulgación proporciona además un método para la prevención o el tratamiento de un episodio cardiovascular en un sujeto con una enfermedad vascular aterosclerótica que comprende el paso de: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y/o una de sus sales.
La divulgación proporciona además un método para la prevención o el tratamiento de un episodio cardiovascular en un sujeto que comprende el paso de: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y/o una de sus sales, en el que el sujeto tiene una enfermedad coronaria, antes de administrar la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y/o una de sus sales. Preferiblemente, la enfermedad coronaria es una enfermedad coronaria estable.
El método puede incluir el paso adicional de coadministrar un segundo agente para el tratamiento y/o la prevención de un episodio cardiovascular en un sujeto. Por ejemplo, la composición administrada en el método puede incluir además un agente para el tratamiento antiplaquetario. Estos agentes para el tratamiento antiplaquetario comprenden: inhibidores irreversibles de la ciclooxigenasa (como la aspirina); inhibidores del receptor de difosfato de adenosina (ADP) (como el clopidogrel [Plavix®], el prasugrel [Effient®], el ticagrelor [Brilinta®], la ticlopidina [Ticlid®], el cangrelor); inhibidores de la fosfodiesterasa (como el cilostazol [Pletal®]); inhibidores de la glicoproteína IIB/IIIA (como el abciximab [ReoPro®], la eptifibatida [Integrilin®], el tirofibán [Aggrastat®]); inhibidores de recaptación de adenosina (como el dipiridamol [Persantine®]); inhibidores de tromboxano, incluidos los inhibidores de la tromboxano-sintetasa y antagonistas del receptor de tromboxano (como el terutrobán).
Además, la composición administrada en el método puede incluir una o más estatinas. Las estatinas que pueden usarse en la composición incluyen: simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina y rosuvastatina.
La estatina adicional y/o el agente antiplaquetario se pueden administrar al mismo tiempo que el compuesto de fórmula (I) y/o una de sus sales, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas que se toman al mismo tiempo entre sí; con un intervalo de una hora entre sí; de 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas o 12 horas entre sí; o con un día de diferencia. Alternativamente, la estatina y/o el agente antiplaquetario adicional pueden estar en la misma forma de dosificación (por ejemplo, el mismo comprimido o cápsula) que el compuesto de fórmula (I) y/o una de sus sales. De modo que esta divulgación proporciona un método para la prevención o el tratamiento de un episodio cardiovascular en un sujeto con una enfermedad vascular aterosclerótica que comprende el paso de: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y/o una de sus sales, y uno o más agentes adicionales seleccionados de la lista que comprenden una estatina o un agente antiplaquetario.
Preferiblemente, la enfermedad vascular aterosclerótica es una enfermedad coronaria, que puede ser una enfermedad coronaria clínicamente estable o una enfermedad coronaria inestable.
Los métodos descritos en el presente documento pueden comprender la administración de un compuesto de fórmula (I).
Los métodos descritos en el presente documento pueden comprender la administración de un compuesto seleccionado del grupo de compuestos descritos en una o más de las publicaciones enumeradas anteriormente.
El compuesto de fórmula (I) puede presentar una o más de las siguientes características:
R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11 y R12 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-6, halógeno, haloalquilo C1-4, nitro, amino, acilamino C2_4, hidroxilo, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, un grupo de la fórmula - SO2N(Rx)2 o SO2Rx donde R' es alquilo C1-4;
R5', R5", R6' and R6" representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-6, halógeno, haloalquilo C1-4, nitro, amino, acilamino C2_4, hidroxilo, alcoxi C1-4 o alquiltio C1-4 un grupo de la fórmula -SO2N(Rx)2 o s O2Rx donde Rx es alquilo C1-4.
El compuesto de fórmula (I) puede presentar una o más de las siguientes características:
a. al menos uno de R1, R2 y R3 es alcoxi C1-4 o alquiltio C1-4;
b. al menos uno de R7 y R8 es acilo C2-4;
c. R10 es alcoxi C1-4 o alquiltio C1-4.
El compuesto de fórmula (I) puede presentar dos o más de las características mencionadas anteriormente.
El compuesto de fórmula (I) puede presentar cada una de las características mencionadas anteriormente.
El compuesto de fórmula (I) puede presentar la siguiente característica:
d. Cada R4, R5', R5", R6', R6" R11, R12 es H.
El compuesto de fórmula (I) puede presentar la siguiente característica:
e. Uno de R7 y R8 es H, y el otro es acilo C2_4.
De modo que el compuesto de fórmula (I) puede presentar cada una de las siguientes características:
a. al menos uno de R1, R2 y R3 es alcoxi C1-4 o alquiltio C1-4;
b. al menos uno de R7 y R8 es acilo C2-4;
c. R10 es alcoxi C1-4 o alquiltio C1-4;
d. cada R4, R5', R5'', R6', R6' R11, R12 es independientemente H;
e. uno de R7 y R8 es H, y el otro es acilo C2_4.
Generalmente, alcoxi C1 se prefiere antes que alquiltio C1-4.
Generalmente, alcoxi C1-2 se prefiere antes que alcoxi C3-4.
El compuesto de fórmula (I) puede seleccionarse del grupo de compuestos definido por las siguientes características:
R1, R2, R3, y R10, R11 representan independientemente alcoxi C1-4 o alquiltio C1-4;
R7 y R8 representan independientemente hidrógeno o acilo C2-4; y
R4, R5', r 5", R6 y R6" representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4.
Preferiblemente, R1, R2, R3, y R10, R11 representan independientemente alcoxi C1-4.
Preferiblemente aún, cada R1, R2, R3, y R10, R11 representan alcoxi C1.
Preferiblemente R4, R5 ', R5", R6' y R6" representan independientemente hidrógeno.
Preferiblemente aún, cada R4, R5', R5", R6' y R6" representan hidrógeno.
El compuesto de fórmula (I) puede presentar las siguientes características:
cada R2, R3, R10, y R11, R1 representan alcoxi C1;
cada R4, R5', R5", R6' y R6" representan H;
R7 representa H; y
R8 representa acilo C2;
de modo que el compuesto de fórmula (I) es colchicina.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles tanto en formas de sal de adición de ácido como de base libre. Las sales de adición de ácido son preferiblemente las sales de adición no tóxicas y farmacéuticamente aceptables con ácidos adecuados, como las que contienen ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos bromhídrico, clorhídrico, nítrico, sulfúrico y fosfórico, o con ácidos orgánicos, como ácidos carboxílicos orgánicos, como ácido glicólico, maleico, hidroximaleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, salicílico, o-acetoxibenzoico, nicotínico o isonicotínico, o ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo, metanosulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, tolueno-p-sulfónico o naftaleno-2-sulfónico.
Sin querer vincularnos a ninguna teoría, creemos que la actividad de un compuesto de fórmula (I) y/o una de sus sales en relación con la prevención de eventos vasculares en pacientes con una enfermedad coronaria puede deberse a la inhibición de la función de los neutrófilos, lo que deriva en una reducción del riesgo de inestabilidad de la placa y, por lo tanto, del riesgo de episodios vasculares de novo debido a la alteración de las placas ateroscleróticas nativas en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica como la enfermedad coronaria. Por ejemplo, la colchicina puede prevenir la activación y amplificación de la inflamación inducida por cristales de (colesterol) dentro de las placas ateroscleróticas y actuar de ese modo para ralentizar la progresión de la aterosclerosis y fomentar la estabilidad de las placas ateroscleróticas.
Por lo tanto, se proporciona un método para reducir o prevenir la inflamación inducida por cristales de colesterol dentro de las placas ateroscleróticas en un sujeto, que comprende la etapa de administrar una dosis de 0,5 mg o 0,6 mg de un compuesto de fórmula (I) y/o una de sus sales.
Preferiblemente, el sujeto con placas ateroscleróticas tiene una enfermedad vascular aterosclerótica, más preferiblemente una enfermedad coronaria estable o inestable.
Preferiblemente, la composición administrada para reducir o prevenir la inflamación inducida por cristales de colesterol dentro de las placas ateroscleróticas comprende además uno o más agentes adicionales seleccionados de la lista que comprende una estatina y/o un agente antiplaquetario.
Preferiblemente, el método de tratamiento descrito en este documento deriva en el tratamiento o la prevención de uno o más de los siguientes episodios cardiovasculares: síndrome coronario agudo (que incluye dolor torácico isquémico, infarto agudo de miocardio, angina inestable); paro cardíaco; o un derrame cerebral como un derrame cerebral isquémico no cardioembólico.
Generalmente, los términos «tratar», «tratando» y «tratamiento» y sus derivados utilizados en el presente documento tienen el significado de afectar a un sujeto, tejido o célula para producir un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El tratamiento puede ser terapéutico en términos de prevenir la progresión de la enfermedad coronaria u otra enfermedad vascular aterosclerótica y episodios cardiovasculares; o causar una cura y/o regresión parcial o total de la enfermedad coronaria u otra enfermedad vascular aterosclerótica y episodios cardiovasculares.
«Prevenir» o «prevención» y sus términos derivados se refieren a la prevención parcial o total o al menos a retrasar el inicio del desarrollo de una enfermedad coronaria u otra enfermedad vascular aterosclerótica y episodios cardiovasculares o sus síntomas en un sujeto que aún no ha sido diagnosticado con una enfermedad coronaria u otra enfermedad vascular aterosclerótica o ha sufrido un evento cardiovascular; ha tenido una enfermedad coronaria y puede estar en remisión y desea prevenir la reaparición de la enfermedad coronaria y/o episodio cardiovascular; o ha sido diagnosticado con riesgo de desarrollar una enfermedad coronaria u otra enfermedad vascular aterosclerótica y de sufrir un evento cardiovascular.
La divulgación describe el uso de un compuesto de fórmula (I) y/o una de sus sales en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un episodio cardiovascular.
Esta divulgación también describe el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y/o una de sus sales en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un episodio cardiovascular en un sujeto con una enfermedad vascular aterosclerótica.
Preferiblemente, la enfermedad vascular aterosclerótica es una enfermedad coronaria clínicamente estable o una enfermedad coronaria inestable.
También se proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y/o una de sus sales en la preparación de un medicamento para reducir o prevenir la inflamación inducida por cristales de colesterol dentro de las placas ateroscleróticas en un sujeto.
Esta divulgación también proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un episodio cardiovascular en un sujeto. Se proporciona el uso de la colchicina en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un episodio cardiovascular en un sujeto.
Preferiblemente, el medicamento comentado anteriormente comprende entre 0,01 y 1 mg de colchicina y/o una de sus sales; entre 0,05 y 0,95 mg, entre 0,1 y 0,9 mg, entre 0,2 y 0,8 mg, o entre 0,4 y 0,7 mg. Más preferiblemente, comprende entre 0,5 mg y 0,6 mg de colchicina y/o una de sus sales, más preferiblemente 0,5 mg o 0,6 mg.
La presente divulgación proporciona además una composición para la prevención o el tratamiento de un episodio cardiovascular en un sujeto, en la que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de colchicina y uno o más aditivos, excipientes, vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La presente divulgación proporciona además una composición para reducir o prevenir la inflamación inducida por cristales de colesterol en las placas ateroscleróticas de un sujeto, en la que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de colchicina y/o una de sus sales y uno o más aditivos, excipientes, vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Preferiblemente, la composición que comprende colchicina y/o una de sus sales comprende entre 0,01 y 1 mg de colchicina y/o una de sus sales; entre 0,05 y 0,95 mg, entre 0,1 y 0,9 mg, entre 0,2 y 0,8 mg, o entre 0,4 y 0,7 mg. Más preferiblemente, comprende entre 0,5 mg y 0,6 mg de colchicina y/o una de sus sales, más preferiblemente 0,5 mg o 0,6 mg.
La cantidad exacta de colchicina y/o una de sus sales en la composición dependerá, por supuesto, de la vía de administración, la naturaleza de la enfermedad coronaria u otra enfermedad vascular aterosclerótica, la cantidad terapéuticamente eficaz de colchicina necesaria y la naturaleza y la salud en general del sujeto al que se administra la composición.
Preferiblemente, la concentración de colchicina y/o una de sus sales en la composición tendrá una cantidad suficiente (qs) para proporcionar una dosis terapéuticamente eficaz a las células diana. Tal terapia puede estar dirigida al tratamiento o prevención de un episodio cardiovascular en un sujeto. Más preferiblemente, la dosis terapéuticamente eficaz se dirige al tratamiento o prevención de un episodio cardiovascular en un sujeto con una enfermedad vascular aterosclerótica como una enfermedad coronaria estable o inestable.
Las composiciones de la presente divulgación, que comprenden colchicina y/o una de sus sales, se adaptan preferiblemente para administrarse al sujeto que lo necesita más de una vez al día, una vez al día o con menos frecuencia. Por ejemplo, si la composición está adaptada para la administración oral, la composición se administra preferiblemente una vez al día. Sin embargo, se contempla que la composición se pueda administrar con más frecuencia (por ejemplo, dos o tres veces al día) o con menos frecuencia (por ejemplo, cada dos días, cada tres días o una vez a la semana). Alternativamente, si la composición que comprende colchicina y/o una de sus sales se presenta en forma de una formulación inyectable, es preferible que la composición se adapte para una administración de una vez a la semana o una vez al mes.
Además, las composiciones pueden comprender uno o más agentes adicionales seleccionados de la lista con una estatina y/o un agente antiplaquetario.
Tal como se usa en el presente documento, el concepto «cantidad terapéuticamente eficaz» hace referencia a una cantidad de colchicina y/o una de sus sales que resulta eficaz para producir la respuesta terapéutica deseada, por ejemplo, para prevenir o tratar un episodio cardiovascular en un sujeto. La cantidad terapéuticamente eficaz específica variará, por supuesto, con factores como la afección concreta que se esté tratando, el estado físico y el historial clínico del sujeto, el tipo de animal que se esté tratando, la duración del tratamiento, la naturaleza del tratamiento concurrente (si lo hubiera), las formulaciones específicas utilizadas y la estructura de la composición.
Los términos «farmacéuticamente», «fisiológicamente» o «veterinariamente aceptable» como se usan en el presente documento se refieren a agentes farmacéuticamente activos, agentes fisiológicamente activos, agentes veterinarios activos o ingredientes inertes adecuados para su uso en formulaciones orales o formulaciones diseñadas para el contacto con la piel de animales, incluidos los humanos, sin toxicidad, incompatibilidad, inestabilidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, en consonancia con una relación beneficio-riesgo razonable.
Los aditivos, excipientes, vehículos y diluyentes para usar en las composiciones de la presente divulgación incluyen, entre otros: agua, solución salina, etanol, dextrosa, glicerol, glicerol y alcoholes polihídricos, proteína de la leche, vitaminas, aceites animales y vegetales, polietilenglicoles, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol y otros azúcares, almidones, goma arábiga, fosfatos de calcio, alginato, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa y sus derivados como celulosa microcristalina y metilcelulosa, polivinilpirrolidona, jarabe de agua, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, carbonato de magnesio, dióxido de titanio, estearato de magnesio y aceite mineral o sus combinaciones.
Las composiciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, medios de dispersión, agentes tampón de pH, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, disolventes, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes, agentes antiespumantes, polímeros, antioxidantes, agentes quelantes, moduladores de viscosidad, tonificantes, aromatizantes, colorantes, odorantes, opacificantes, agentes de suspensión, aglutinantes, diluyentes, plastificantes, lubricantes, agentes promotores de la absorción y sus mezclas. Los conservantes incluyen agentes antimicrobianos, antibacterianos y antifúngicos, antioxidantes, agentes quelantes y gases inertes. La selección concreta de constituyente que se puede incluir en las composiciones descritas en este documento dependerá generalmente del tipo de preparado.
La composición puede formularse para permitir una fácil localización y retención de la colchicina y/o una de sus sales en el área requerida para proporcionar el efecto terapéutico sin que al mismo tiempo interfiera significativamente con la eficacia del compuesto. Se entenderá, por lo tanto, que la composición terapéuticamente eficaz se puede formular de forma diferente según el área de tratamiento y el modo en que se administrará la composición.
Hay una amplia variedad de fuentes de referencia para el desarrollo de composiciones farmacéuticas que el experto puede consultar cuando desarrolle formulaciones que comprenden colchicina, como «Remington's Pharmaceutical Sciences», 21.a edición (2009), Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania (EE. UU.).
Una composición que comprende colchicina y/o una de sus sales se puede administrar mediante procedimientos estándar, por ejemplo: por vía oral, tópica, parenteral, intraorbital, oftálmica, intraventricular, intracraneal, intracapsular, intraespinal, intracisternal, intraperitoneal, bucal, rectal, vaginal, intranasal o mediante la administración por aerosoles y/o aerosol de inhalación o mediante un reservorio implantado.
La colchicina y/o una de sus sales se puede administrar internamente para el tratamiento o la prevención de un episodio cardiovascular en un sujeto. Por ejemplo, el compuesto se puede administrar por vía oral en forma de un comprimido, cápsula, dosis líquida, gel o polvo; por inyección, por ejemplo, en el torrente sanguíneo, el tejido muscular o directamente en un órgano como el corazón; por administración sublingual, bucal, rectal o intravaginal; o por inhalación.
Los vehículos, adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las composiciones orales, parenterales, sublinguales, bucales, rectales o intravaginales o inhaladas pueden incluir: intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de medicamentos autoemulsionantes como succinato de alfa-tocoferol polietilenglicol 1000, u otras matrices o sistemas de administración poliméricos, como las nanopartículas, las proteínas séricas, como albúmina sérica humana; sustancias tampón como fosfatos; glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina; hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno y lanolina.
La composición de la presente divulgación que comprende colchicina y/o una de sus sales también puede contener uno o más aditivos, siempre que no afecten negativamente el efecto terapéutico ofrecido por la colchicina y/o una de sus sales. El aditivo puede ser un colorante. El aditivo puede ser un conservante como un inhibidor de moho o un antioxidante, una fragancia o un estabilizador. Los aditivos adicionales también pueden ser agentes que conviertan la composición en una emulsión, una microemulsión o una nanoemulsión.
La colchicina y/o una de sus sales pueden administrarse por vía oral. Por lo tanto, la colchicina puede presentarse en forma de comprimido, cápsula, gel o composición líquida. Si la colchicina y/o una de sus sales se presenta en forma de comprimido, el comprimido puede comprender además diluyentes como: lactosa (azúcar de la leche), celulosa microcristalina, almidón de maíz, azúcares (incluida la sacarosa, el manitol, el sorbitol, la fructosa y la dextrosa), suero y levadura; y/o aglutinantes como la povidona, la goma xantana y el carbopol. Los ingredientes adicionales pueden presentarse en forma de disgregantes como la crospovidona, la croscarmelosa sódica y la goma gellan; recubrimientos como la goma laca; lubricantes como el estearato de magnesio, el ácido esteárico, el estearilfumarato de sodio y el aceite vegetal hidrogenado; colorantes como el dióxido de titanio y los óxidos de hierro; sabores (en comprimidos masticables); y plastificantes. Como principal opción, la colchicina y/o una de sus sales se administra en forma de un comprimido que comprende colchicina, estearato de magnesio, lactosa, almidón de maíz y povidona. Preferiblemente, la composición del comprimido, cápsula, gel o líquido comprende entre 0,01 y 1 mg de colchicina y/o una de sus sales; entre 0,05 y 0,95 mg, entre 0,1 y 0,9 mg, entre 0,2 y 0,8 mg, o entre 0,4 y 0,7 mg. Más preferiblemente, comprende entre 0,5 mg y 0,6 mg de colchicina y/o una de sus sales, más preferiblemente 0,5 mg o 0,6 mg.
Alternativamente, la colchicina y/o una de sus sales pueden administrarse por vía sublingual, bucal, rectal o intravaginal, por ejemplo, mediante la administración de un comprimido, cápsula, gel, polvo o aerosol.
La colchicina y/o una de sus sales pueden administrarse por vía parenteral, preferiblemente mediante inyección, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular. Sin embargo, la administración también puede ser intraarterial o intraperitoneal para el tratamiento o la prevención de un episodio cardiovascular en un sujeto. La composición puede presentarse en forma de preparado inyectable estéril, por ejemplo, como suspensión inyectable estéril para el tratamiento o la prevención de un episodio cardiovascular en un sujeto. Esta suspensión se puede formular según las técnicas conocidas en el sector mediante agentes dispersantes, tensioactivos y agentes de suspensión adecuados (por ejemplo, polisorbato 80). El preparado inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico (por ejemplo, 1,2-propanodiol). Los vehículos y disolventes aceptables pueden incluir manitol, agua, solución Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio con tampón. Además, se pueden utilizar aceites fijos estériles como disolventes o medios de suspensión. Para ello, se puede utilizar cualquier aceite fijo suave, incluidos los monoglicéridos o los diglicéridos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos, y los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como el aceite de oliva o el aceite de ricino polioxietilados, también se pueden utilizar en la preparación de inyectables. Preferiblemente, la composición inyectable que comprende entre 0,01 y 1 mg de un compuesto de fórmula (I), y un derivado de la colchicina conocido y/o una de sus sales; entre 0,05 y 0,95 mg, entre 0,1 y 0,9 mg, entre 0,2 y 0,8 mg, o entre 0,4 y 0.7 mg. Más preferiblemente, comprende entre 0,5 mg y 0,6 mg de colchicina y/o una de sus sales, más preferiblemente 0,5 mg o 0,6 mg.
La composición también puede incluir un segundo agente para el tratamiento y/o la prevención de un episodio cardiovascular en un sujeto. Por ejemplo, la composición puede incluir además un agente para el tratamiento antiplaquetario. Estos agentes para el tratamiento antiplaquetario comprenden: inhibidores irreversibles de la ciclooxigenasa (como la aspirina); inhibidores del receptor de difosfato de adenosina (ADP) (como el clopidogrel [Plavix®], el prasugrel [Effient®]), el ticagrelor [Brilinta®], la ticlopidina [Ticlid®] y el cangrelor); inhibidores de la fosfodiesterasa (como el cilostazol [Pletal®]); inhibidores de glicoproteína IIB/IIIA (como el abciximab (ReoPro®), el eptifibatida [Integrilin®], el tirofibán [Aggrastat®]); inhibidores de recaptación de adenosina (como el dipiridamol [Persantine®]); inhibidores de tromboxano, incluidos los inhibidores de la tromboxano-sintetasa y antagonistas del receptor de tromboxano (como el terutrobán).
Además, la composición puede incluir una o más estatinas. Las estatinas que pueden usarse en la composición de la presente divulgación incluyen: simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina y rosuvastatina.-La presente divulgación también proporciona una pauta para el tratamiento o la prevención de un episodio cardiovascular en un sujeto, para lo que la pauta comprende el paso de: administrar una dosis de 0,5 mg o 0,6 mg de colchicina y/o una de sus sales una o más veces al día.
La presente divulgación también proporciona una pauta para reducir o prevenir la inflamación inducida por cristales de colesterol en las placas ateroscleróticas en un sujeto, para lo que la pauta comprende el paso de: administrar una dosis de 0,5 mg o 0,6 mg de colchicina y/o una de sus sales una o más veces al día.
Alternativamente, la pauta puede implicar la administración de colchicina y/o una de sus sales cada dos días, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días o una vez a la semana.
Preferiblemente, el sujeto al que se administra la pauta sufre una enfermedad vascular aterosclerótica, preferiblemente una enfermedad coronaria estable.
La pauta puede incluir el paso adicional de coadministrar uno o más agentes adicionales seleccionados de la lista que comprende: una estatina y/o un agente antiplaquetario. Este o estos agentes adicionales también se pueden administrar una vez al día.
Los métodos para sintetizar compuestos de fórmula (I) y/o los derivados de la colchicina conocidos se pueden encontrar en las siguientes publicaciones.
Sustitución en R1, R2, R3, R4
1. Síntesis de un derivado de la colchicina que contiene un metoxilo:
Chang, Dong-Jo; Jung, Jong-Wha; An, Hongchan; Suh, Young-Ger; Yoon, Eun-Young; Lee, Geon-Bong; Kim, Soon-Ok; Kim, Wan- Joo; Kim, Young- Myeon, 2009, Design, synthesis and Identification of novel colchicine-derived immunosuppressant, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters; vol.19; nb. 15; págs. 4416-4420.
Hufford, Charles D.; Capraro, Hans-Georg; Brossi, Arnold, 1980, (13)C- and (1)H-NMR. Assignments for Colchicine Derivatives, Helvetica Chimica Acta; vol. 63(1); págs. 50-56.
2. Síntesis de un derivado de la colchicina con un sustituyente en R4:
Bensel, Nicolas; Lagnoux, David; Niggli, Verena; Wartmann, Markus; Reymond, Jean-Louis, 2004, New C(4)-Functionalized Colchicine Derivatives by a Versatile Multicomponent Electrophilic Aromatic Substitution, Helvetica Chimica Acta; vol. 87( 9); págs. 2266-2272.
3. Síntesis de un derivado de la colchicina que contiene un grupo funcional acetilo en R4: Kouroupis, Pavlos; Linden, Anthony; Hansen, Hans-Juergen, 1996, Synthesis of 4-Acetylcolchicine, Helvetica, Chimica Acta; vol.79, págs. 203-207.
Sustitución en R8 o R7
1. Síntesis de un derivado de la colchicina que contiene un grupo azida:
Malysheva, Yulia B.; Fedorov, Alexey Yu.; Combes, Sebastien; Allegro, Diane; Peyrot, Vincent; Knochel, Paul; Gavryushin, Andrei E., 2012, Synthesis and biological evaluation of novel anticancer bivalent colchicine-tubulizine hybrids, Bioorganic and Medicinal Chemistry; vol. 20(14); págs. 4271-4278.
2. Síntesis de un derivado de la colchicina que contiene un grupo amida:
Bensel, Nicolas; Lagnoux, David; Niggli, Verena; Wartmann, Markus; Reymond, Jean-Louis, 2004, New C(4)-Functionalized Colchicine Derivatives by a Versatile Multicomponent Electrophilic Aromatic Substitution, Helvetica Chimica Acta; vol. 87( 9); págs. 2266-2272.
Sustitución en R10
1. Síntesis de un derivado de la colchicina que contiene un grupo tio:
Kozaka, Takashi; Nakagawa-Goto, Kyoko; Shi, Qian; Lai, Chin-Yu; Brossi, Arnold; Lee, Kuo-Hsiung; Hamel, Ernest; Bastow, Kenneth F., 2010, Antitumor agents 273. Design and synthesis of N-alkyl-thiocolchicinoids as potential antitumor agents, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters; vol. 20(14); págs. 4091-4094.
Danieli, Bruno; Giardini, Alessandra; Lesma, Giordano; Passarella, Daniele; Peretto, Bruno; Sacchetti, Alessandro; Silvani, Alessandra; Pratesi, Graziella; Zunino, Franco, 2006, Thiocolchicine-Podophyllotoxin Conjugates: Dynamic Libraries Based on Disulfide Exchange Reaction, Journal of Organic Chemistry; vol. 71: 7; págs. 2848-2853.
Quinn, Frank R.; Neiman, Zohar; Beisler, John A., 1981, Toxicity Quantitative Structure-Activity Relationships of Colchicines, Journal of Medicinal Chemistry; vol. 24(5); págs. 636-639.
2. Síntesis de un derivado de la colchicina que contiene un grupo funcional haloalquilo:
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EJEMPLOS
Ejemplo 1
Se llevó a cabo un ensayo prospectivo, aleatorizado y observador ciego de punto final para determinar si el hecho de añadir 0,5 mg/día de colchicina a los tratamientos estándar de prevención secundarios que incluyen aspirina y dosis altas de estatinas reduce el riesgo de episodios cardiovasculares en pacientes con una enfermedad coronaria diagnosticada de forma objetiva y clínicamente estable.
Métodos
Conducción y diseño del estudio: El ensayo de LoDoCo (colchicina en bajas dosis, por sus siglas en inglés) se llevó a cabo bajo la supervisión del Heart Research Institute de Australia Occidental. Fue diseñado por los principales investigadores, registrado en el Registro de ensayos clínicos australiano (12610000293066) y recibió la aprobación ética del Comité de Ética de Investigación en Humanos del Hospital Sir Charles Gairdner de Perth, Australia Occidental, en julio de 2008. No hubo ninguna fuente de financiación externa.
Utilizamos un diseño PROBE (prospectivo, aleatorizado, abierto y ciego de punto final, por sus siglas en inglés) [8]. Los pacientes elegibles que dieron su consentimiento con una enfermedad coronaria establecida, y que se presentaron para una revisión clínica rutinaria fueron aleatorizados para recibir 0,5 mg/día de colchicina o nada de colchicina sin ningún otro cambio en su tratamiento médico. Todos los resultados fueron evaluados por un órgano decisorio experimentado cegado a la asignación del tratamiento.
Tamaño y elegibilidad del estudio: se planeó seleccionar una población de estudio que incluyera 250 pacientes asignados de forma aleatoria al grupo de control y 250 pacientes asignados de forma aleatoria al tratamiento que toleraran la colchicina durante al menos 4 semanas después de la fecha de su aleatorización.
Los pacientes eran elegibles para incluirse en el estudio si cumplían con cada uno de los siguientes criterios: 1) enfermedad coronaria comprobada mediante angiografía; 2) de 35 a 85 años; 3) clínicamente estable durante al menos 6 meses, 4) sin comorbilidades importantes concurrentes o contraindicaciones para la terapia con colchicina, 5) se considera que cumple con el tratamiento y asiste a las citas de seguimiento de cardiología rutinarias, y 6) está dispuesto a recibir una solicitud de consentimiento y a ser asignado de forma aleatoria al estudio. Los pacientes con antecedentes de cirugía de derivación solo eran elegibles si se habían sometido a una cirugía de derivación más de 10 años antes, o tenían pruebas angiográficas de rechazo del injerto o se habían sometido a una implantación de stent desde la cirugía de derivación. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado antes de la aleatorización.
Aleatorización: la secuencia de aleatorización se generó por ordenador, se mantuvo oculta a los investigadores en todo momento y fue gestionada por un asistente de investigación que no participó en la evaluación o la gestión de los pacientes del estudio. Una vez que el asistente recibió el formulario de consentimiento, los datos demográficos de los pacientes se introdujeron en la base de datos y se informó a los investigadores y los pacientes por escrito acerca del grupo de tratamiento al que se había asignado al paciente.
A pesar de optar por utilizar la dosis más baja de colchicina disponible, se anticipó que varios pacientes abandonarían el tratamiento poco después de la aleatorización debido a efectos secundarios gastrointestinales. Para garantizar que el número necesario de pacientes en el grupo de tratamiento fueran realmente capaces de tolerar el tratamiento, el protocolo permitía que el asistente de investigación asignara a un paciente recién seleccionado al tratamiento si un paciente interrumpía el tratamiento con colchicina debido a efectos secundarios durante el primer mes. Los pacientes que eran intolerantes al tratamiento permanecieron en el estudio, se les realizó el seguimiento habitual y fueron incluidos en el primer análisis de intención de tratamiento.
Intervención: el cardiólogo referente de cada paciente seleccionado de forma aleatoria para el tratamiento activo les prescribió 0,5 mg de colchicina al día. El medicamento fue dispensado por su farmacéutico habitual y, si lo solicitaban, se reembolsaba a los pacientes el coste de estas recetas médicas. El resto de tratamientos se continuaron como de costumbre.
Seguimiento y definición de los resultados clínicos: el cumplimiento del paciente con el tratamiento y los datos de resultados se recopilaron en las visitas de seguimiento rutinarias y en el momento de cualquier ingreso hospitalario no previsto.
Un síndrome coronario agudo (SCA) se definió como [a] un infarto agudo de miocardio (IAM), manifestado en forma de dolor torácico isquémico agudo asociado con un aumento de la troponina sérica por encima del límite superior normal [9] o [b] una angina inestable (AI) , manifestada en forma de una aceleración reciente de la angina del paciente no asociada con un aumento de la troponina sérica, pero asociada con pruebas angiográficas de un cambio en la anatomía coronaria del paciente. (Clasificación de Braunwald de angina inestable tipos IB e IIB) [10]. El SCA se caracterizó por estar relacionado con el stent si había pruebas de una estenosis significativa en el interior del stent o una trombosis aguda del stent. El paro cardíaco extrahospitalario se definió como una muerte súbita según se ha manifestado en el certificado de defunción del paciente, o un paro cardíaco extrahospitalario no fatal, definido como una recuperación de un colapso repentino asociado con una asistolia documentada, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular. El derrame cerebral isquémico no cardioembólico se definió como un derrame cerebral isquémico comprobado por TAC o RM que el neurólogo tratante juzgó que no se debía a una fibrilación auricular o una hemorragia intracraneal.
El resultado de eficacia primario fue una mezcla, SCA, un paro cardíaco extrahospitalario fatal o no fatal o un derrame cerebral isquémico no cardioembólico.
Los resultados secundarios fueron (a) los componentes individuales del resultado primario y (b) los componentes del SCA no relacionados con la enfermedad del stent.
Plazos: la duración del estudio preespecificada fue un seguimiento mínimo de dos años en todos los pacientes. En consecuencia, el estudio se cerró el 31 de mayo de 2012. Durante mayo, se contactó por teléfono con todos los pacientes vivos para recopilar datos de cumplimiento y de resultados desde la última fecha de seguimiento. Los datos de los resultados finales estaban disponibles en todos los pacientes y no se perdió ningún paciente durante el seguimiento.
Poder estadístico: suponiendo que el grupo de control tuviera una tasa de episodios combinados (SCA, paro cardíaco extrahospitalario o derrame cerebral isquémico no cardioembólico) del 8 % [11], un intervalo de acumulación de 2 años y un seguimiento después del intervalo de acumulación de 2 años, el tamaño previsto de la muestra proporcionó >80 % de poder para detectar un cociente de riesgo de <0,50 basado en un nivel de significancia bilateral del 5 %.
Análisis de datos: se calcularon las estadísticas de resumen, que incluyen la media y la desviación estándar, para todas las características iniciales por grupo de tratamiento. Todos los resultados del tiempo transcurrido hasta el episodio se calcularon en días restando la fecha de aleatorización de: (1) la fecha del episodio o la defunción; o (2) la fecha de finalización del ensayo para aquellos pacientes que no experimentaron el episodio definido.
Como se especificó previamente, el análisis de la eficacia principal se basó en el principio de intención de tratamiento. El análisis por intención de tratamiento incluyó a todos los sujetos aleatorizados y todos los episodios durante el período comprendido desde la aleatorización hasta la finalización del ensayo. La fecha de finalización del ensayo se fijó como el 31 de mayo de 2012. También se realizó un análisis secundario preespecificado durante el tratamiento, basado en pacientes que toleraron el tratamiento y cumplieron con el mismo más allá del primer mes de aleatorización. En este análisis se incluyeron todos los episodios durante el período comprendido desde la aleatorización hasta el incumplimiento de la pauta de tratamiento con colchicina.
El tiempo hasta el primer episodio para todos los resultados se presenta mediante un gráfico de Kaplan-Meier. El resultado de eficacia primario se analizó mediante un modelo Cox de riesgos proporcionales que incluía el grupo de tratamiento codificado como de control o de colchicina. Los resultados secundarios se analizaron de manera similar. Además, el análisis primario se estratificó por sexo, edad, diagnóstico de diabetes, infarto de miocardio previo, angina inestable, cirugía de derivación coronaria, angioplastia coronaria y tratamiento con aspirina, clopidogrel o ambos, tratamiento con estatinas en dosis altas (definido como una dosis de estatina equivalente a atorvastatina de 40 mg o más), betabloqueantes, bloqueantes del calcio e inhibidores de la ECA.
Resultados
Población de estudio: entre agosto de 2008 y mayo de 2010, se evaluó la elegibilidad para el estudio de 901 pacientes con una enfermedad coronaria estable que asistían a una revisión de cardiología ambulatoria rutinaria. De ellos, 297 (33 %) no cumplieron con los criterios de inclusión, 72 (8 %) se negaron a participar y 532 (59 %) se inscribieron en el estudio, 250 de los cuales fueron asignados de forma aleatoria al grupo de control y, 282, al tratamiento. De los asignados de forma aleatoria al tratamiento, 32 (11 %) notificaron una intolerancia temprana, debido a efectos secundarios gastrointestinales, y 7 pacientes informaron posteriormente que decidieron no iniciar el tratamiento (figura 1). Los 532 pacientes aleatorizados recibieron un seguimiento durante el período del estudio, que varió desde un mínimo de 24 hasta un máximo de 44 meses. La media de seguimiento fue de 36 meses.
Las características iniciales según los grupos de tratamiento aleatorizados se muestran en la tabla 1. Ambos grupos estaban bien emparejados en cuanto a características clínicas importantes, aunque más pacientes en el grupo de la colchicina tomaban bloqueantes de los canales de calcio y menos seguían un tratamiento con betabloqueantes. Casi todos los pacientes de cada grupo estaban siguiendo un tratamiento antiplaquetario y un tratamiento con estatinas en dosis altas.
Tabla 1: Población de estudio
Figure imgf000016_0001
Interrupciones tardías: 30 pacientes interrumpieron el tratamiento con colchicina tras un período medio de 2,36 años. El tratamiento se interrumpió debido a una enfermedad intercurrente no relacionada en 11 pacientes, por decisión en 5, y por una variedad de posibles efectos relacionados con el medicamento en 14 pacientes (4,9 %) como se describe en la Tabla 2.
Tabla 2: Bajas del tratamiento
Figure imgf000016_0002
Resultados; hubo un resultado primario en 55/532 pacientes, incluidos 15/282 (5,3 %) pacientes asignados al tratamiento con colchicina y 40/250 (16 %) pacientes asignados al grupo de control (cociente de riesgo de 0,33, IC del 95 %; 0,18-0,59; p<0,001, número necesario para tratar 11). Se realizó un análisis de sensibilidad para el resultado primario, ajustando el uso de bloqueantes de los canales de calcio y el tratamiento con betabloqueantes. Estos resultados fueron coherentes con el análisis primario.
El tiempo transcurrido hasta el primer episodio clínico en cada grupo por tratamiento se muestra en la Figura 2. El efecto de la colchicina sobre el resultado primario fue evidente desde un inicio y los beneficios de la colchicina siguieron acumulándose a lo largo de todo el período de seguimiento. Los resultados del análisis primario fueron coherentes en todos los subgrupos examinados (figura 3); no hubo pruebas de efectos del tratamiento diferencial basados en cualquiera de las variables clínicas o terapéuticas.
La reducción en el resultado primario se debió en gran medida a la reducción en el número de pacientes que presentaron un SCA, (13/282 [4,6 %) frente a 34/250 (13,4 %), cociente de riesgo 0,33; IC del 95 %; 0,18-0,63; p<0,001). El paro cardíaco extrahospitalario y el derrame cerebral isquémico no cardioembólico fueron poco frecuentes, pero también se redujeron en el grupo de tratamiento (Tabla 3).
Tabla 3: Resultados primarios y sus componentes
Control [n=250] Tratamiento [n=282] HR IC del 95 % Valor p
n [%] n [%]
Resultados primarios 40 [16] 15 [5,3] 0,33; 0,18-0,59 <0,001 Componentes de los resultados primarios
Síndrome coronario agudo 34 [13,6] 13 [4,6] 0,33; 0,18-0,63 <0,001 Paro cardíaco extrahospitalario 2 [0,8] 1 [0,35]1 0,47; 0,04-5,15 0,534 Derrame cerebral no 0,23; 0,03-2,03 0,184 cardioembólico [ , ] 1 [0,35]
Componentes del SCA
Relacionado con el stent 4 [1,6] 4 [1,4] No stent
No relacionado con el stent 30 [12] 9 [3,2] 0,26; 0,12-0,55 <0,001
IAM no relacionado con el stent 14 [5,6] 4 [1,6] 0,25; 0,08-0,76 0,014
AI no relacionada con el stent 16 [12] _____ 5 J M I____ 0,27; 0,10-0,75 0,011
OOH Extrahospitalario
SCA Síndrome coronario agudo
IAM Infarto agudo de miocardio
AI Angina inestable
1No mortal
De los 47 pacientes que presentaron un SCA, el episodio estaba relacionado con el stent en 8 (17 %) (2 en cada grupo mostraban indicios de trombosis aguda del stent y 2 en cada grupo mostraban indicios de estenosis significativa en el interior del stent). Un análisis adicional confirmó que los pacientes asignados de forma aleatoria al tratamiento tenían menos probabilidades de presentar un SCA no relacionado con la enfermedad del stent (9/282 [3,2 %] frente a 30/250 [12 %], cociente de riesgo 0,26, IC del 95 %; 0,12-0,55; p<0,001), ya sea asociado a un IAM (4/282 [1,4 %] frente a 14/250 [5,6 %], cociente de riesgo 0,25, IC del 95 %; 0,08-0,76; p=0,014) o una AI (5/282 [1,8 %] frente a 16/250 [6,4 %], cociente de riesgo 0,27, IC del 95 %; 0,10-0,75; p=0,011). (Figura 4, Tabla 3)
De los 39 pacientes asignados de forma aleatoria para el tratamiento que no recibieron tratamiento más allá del primer mes debido a una intolerancia temprana o a un incumplimiento, 4 (10 %) presentaron un SCA por trombosis aguda del stent (n=1) y una AI (n=3). Los pacientes que cumplieron y toleraron el tratamiento más allá del primer mes de aleatorización tuvieron significativamente menos episodios que los pacientes de control (11/243 [4,5 %] frente a 40/250 [16 %], cociente de riesgo 0,29, IC del 95 %; 0,15-0,56; p<0,001). Los resultados de todos los análisis durante el tratamiento fueron coherentes con los basados en los análisis por intención de tratamiento (Tabla 4).
Tabla 4: Resultados primarios y sus componentes (por el tratamiento)
Control [n=250] Tratamiento [n=243] HR; IC del 95 % Valor p
n[%] n[%]
Resultados primarios 40 [16] 11 [5,3] 0,29; (0,15, 0,56) <0,001 Componentes de los resultados primarios
Síndrome coronario agudo 34 [13,6] 9 [4,6] 0,28 (0,13, 0,58) <0,001
Paro cardíaco extrahospitalario 2[0,8] 1[0,35]1 0,55 (0,05,6,03) 0,622 Derrame cerebral no
cardioembólico [ , ] 1[0,35] 0,27 (0,03,2,42) 0,242 Componentes del SCA
Relacionado con el stent 4[1,6] 3[1,4] No stent
No relacionado con el stent 30[12] 6[3,2] 0,21 (0,09,0,50) <0,001
IAM no relacionado con el 14[5,6] 4[1,6] 0,30 (0,10, 0,91) 0,033 stent
AI no relacionada con el stent 16[12] 2[2,4] 0,13 (0,03,0,57) 0,007 OOH Extrahospitalario
SCA Síndrome coronario agudo
IAM Infarto agudo de miocardio
AI Angina inestable
1No mortal
Diez pacientes del grupo de control murieron en comparación con 4 pacientes del grupo de colchicina. De los 10 pacientes de control, 5 murieron por una presunta causa cardíaca; 2 tras un paro cardíaco extrahospitalario, 2 por choque cardiogénico tras un infarto de miocardio y 1 tras una cirugía de derivación. Los 4 pacientes del grupo de la colchicina murieron por causas no cardíacas.
El ensayo LoDoCo demuestra que la adición de 0,5 mg/día de colchicina al tratamiento estándar en pacientes con una enfermedad coronaria estable reduce significativamente el riesgo de un episodio cardiovascular, incluido un SCA, un paro cardíaco extrahospitalario y un derrame cerebral isquémico no cardioembólico. Los beneficios de la colchicina se lograron en un contexto de uso generalizado de estrategias efectivas de prevención secundaria, incluidas las estatinas en dosis altas, como lo demuestra la baja tasa de episodios en el grupo de control. El efecto de añadir colchicina se hizo evidente desde el inicio, siguió acumulándose con el tiempo y fue impulsado en gran medida por una reducción en el SCA no relacionado con la enfermedad del stent.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende una dosis de entre 0,2 y 0,6 mg de colchicina y/o una de sus sales, para su uso en el tratamiento y/o prevención de un episodio cardiovascular en un sujeto, en el que la composición debe administrarse una vez al día y el episodio cardiovascular es un síndrome coronario agudo, un paro cardíaco extrahospitalario o un derrame cerebral isquémico no cardioembólico.
2. Una composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición comprende una dosis de entre 0,5 y 0,6 mg de colchicina y/o una de sus sales.
3. Una composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición comprende una dosis de 0,6 mg de colchicina y/o una de sus sales.
4. Una composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para utilizar como se define en dicha reivindicación que comprende además la coadministración al sujeto de un segundo agente para el tratamiento y/o la prevención del episodio cardiovascular en el sujeto.
5. Una composición que comprende una dosis de entre 0,2 y 0,6 mg de colchicina y/o una de sus sales, para su uso en el tratamiento y/o prevención de una inestabilidad en la placa y el riesgo de episodios cardiovasculares de novo causados por la interrupción de placas ateroscleróticas nativas en un sujeto que las necesita, en el que la composición debe administrarse una vez al día y el episodio cardiovascular es un síndrome coronario agudo, un paro cardíaco extrahospitalario o un derrame cerebral isquémico no cardioembólico.
6. Una composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como se define en dicha reivindicación, en la que el sujeto tiene una enfermedad coronaria, en la que opcionalmente la enfermedad coronaria es una enfermedad coronaria clínicamente estable.
7. Una composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como se define en dicha reivindicación, en la que la composición se administra por vía oral, tópica, parenteral, intraorbital, oftálmica, intraventricular, intracraneal, intracapsular, intraespinal, intracisternal, intraperitoneal, bucal, rectal, vaginal, intranasal o mediante la administración por aerosoles y/o aerosol de inhalación o mediante un reservorio implantado.
8. Una composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que la composición se administra en forma de comprimido, cápsula, dosis líquida, gel o polvo.
9. Una composición para su uso según la reivindicación 4, para su uso como se define en dicha reivindicación, en la que el segundo agente es una estatina, en la que opcionalmente la estatina es atorvastatina o una de sus sales.
10. Una composición para su uso según la reivindicación 4 o la reivindicación 9, para su uso como se define en dicha reivindicación, en la que el segundo agente es aspirina o clopidogrel.
11. Una composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como se define en dichas reivindicaciones, en las que la composición comprende un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 9 o 10, para su uso como se define en dichas reivindicaciones, en las que la administración de la composición reduce el riesgo de que el paciente tenga un episodio cardiovascular en un porcentaje mayor en comparación con la administración de una composición que no incluye colchicina y/o una de sus sales.
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