EA032515B1 - Лечение или профилактика сердечно-сосудистых явлений с использованием колхицина - Google Patents

Лечение или профилактика сердечно-сосудистых явлений с использованием колхицина Download PDF

Info

Publication number
EA032515B1
EA032515B1 EA201500484A EA201500484A EA032515B1 EA 032515 B1 EA032515 B1 EA 032515B1 EA 201500484 A EA201500484 A EA 201500484A EA 201500484 A EA201500484 A EA 201500484A EA 032515 B1 EA032515 B1 EA 032515B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
colchicine
treatment
patient
patients
inhibitors
Prior art date
Application number
EA201500484A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500484A1 (ru
Inventor
Марк Нидорф
Original Assignee
Марри Энд Пул Энтерпрайзес, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50626218&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032515(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from AU2012904828A external-priority patent/AU2012904828A0/en
Application filed by Марри Энд Пул Энтерпрайзес, Лтд. filed Critical Марри Энд Пул Энтерпрайзес, Лтд.
Publication of EA201500484A1 publication Critical patent/EA201500484A1/ru
Publication of EA032515B1 publication Critical patent/EA032515B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины. Предложен способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого явления у пациента, у которого было диагностировано атеросклеротическое заболевание сосудов, включающий введение 0,5-0,6 мг колхицина, фармацевтически приемлемой соли колхицина или любой их комбинации пациенту один раз в сутки, где сердечно-сосудистое явление представляет собой один или более острый коронарный синдром, внебольничную остановку сердца или некардиоэмболический ишемический инсульт. Также предложены способ лечения и/или профилактики индуцированного кристаллами холестерина воспаления атеросклеротических бляшек у пациента, у которого было диагностировано атеросклеротическое заболевание сосудов, и способ лечения и/или профилактики атеросклеротического заболевания сосудов у пациента. Способы согласно изобретению обеспечивают успешное лечение и профилактику сердечно-сосудистых явлений и других этиологически родственных заболеваний при помощи более низких доз колхицина, чем применявшиеся ранее.

Description

Изобретение относится к области медицины. Предложен способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого явления у пациента, у которого было диагностировано атеросклеротическое заболевание сосудов, включающий введение 0,5-0,6 мг колхицина, фармацевтически приемлемой соли колхицина или любой их комбинации пациенту один раз в сутки, где сердечно-сосудистое явление представляет собой один или более острый коронарный синдром, внебольничную остановку сердца или некардиоэмболический ишемический инсульт. Также предложены способ лечения и/или профилактики индуцированного кристаллами холестерина воспаления атеросклеротических бляшек у пациента, у которого было диагностировано атеросклеротическое заболевание сосудов, и способ лечения и/или профилактики атеросклеротического заболевания сосудов у пациента. Способы согласно изобретению обеспечивают успешное лечение и профилактику сердечно-сосудистых явлений и других этиологически родственных заболеваний при помощи более низких доз колхицина, чем применявшиеся ранее.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых явлений у пациентов с диагнозом атеросклеротического заболевания сосудов.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Приведенное ниже описание предпосылок создания настоящего изобретения предназначено только для упрощения понимания сущности настоящего изобретения. Описание не является подтверждением или признанием того, что любой материл, на который приведена ссылка, является или являлся частью известного уровня техники на момент даты приоритета настоящей заявки.
У пациентов с диагнозом атеросклеротического заболевания сосудов пораженная стенка сосуда подвергается разрушительному действию, которое способствует формированию бляшки на стенке сосуда и ее нестабильности, что может вызвать окклюзию коронарной артерии, приводящую к сердечному приступу, ишемическому инсульту и внезапному летальному исходу.
Ответная реакция на повреждение в пораженном сосуде зависит от структуры и содержания атеросклеротических бляшек. Повреждению, прежде всего, подвержены обогащенные липидами бляшки с неоваскулярной основой, которые в результате подвергаются инфильтрации нейтрофилами. Нейтрофилы, которые проникают во внутреннее пространство, могут активироваться при контакте с содержимым бляшек, что инициирует агрессивную воспалительную ответную реакцию, которая может ускорить нестабильность бляшек, повышая риск разрастания и разрыва бляшек и, следовательно, повышая риск клинических явлений.
Несмотря на стандартное лечение с применением противотромботических препаратов и статинов, у пациентов с диагнозом атеросклеротического заболевания сосудов остается риск развития сердечнососудистых явлений, возможно в связи с тем, что указанные курсы лечения не направлены на некоторые пути воспаления, принимающие участие в развитии заболевания.
Существует ряд дополнительных способов профилактики или снижения риска развития коронарной болезни сердца, включая лечение с применением следующих лекарственных средств: противотромботические агенты (кроме аспирина), антикоагулянты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты альдостерона (ААР), β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и/или нитраты.
Однако многие из указанных способов лечения рекомендуют для лечения острых состояний, и они не направлены или не предназначены для долгосрочного снижения тяжести сердечно-сосудистых явлений у пациентов с диагнозом клинически стабильного атеросклеротического заболевания сосудов.
В связи с указанным предлагается настоящее изобретение.
Цель настоящего изобретения заключается в исключении или, по крайней мере, в частичном исключении одного или более из упомянутых выше недостатков предшествующего уровня техники или в обеспечении потребителя приемлемым или коммерческим выбором.
Краткое описание сущности изобретения
В настоящем изобретении предлагается способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого явления у пациента, у которого было диагностировано атеросклеротическое заболевание сосудов, включающий введение 0,5-0,6 мг колхицина, фармацевтически приемлемой соли колхицина или любой их комбинации пациенту один раз в сутки, где сердечно-сосудистое явление представляет собой один или более острый коронарный синдром, внебольничную остановку сердца или некардиоэмболический ишемический инсульт.
Предпочтительно способ дополнительно включает совместное введение пациенту второго агента для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого явления у пациента. Предпочтительно указанный второй агент представляет собой статин; где статин представляет собой один или более аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, розувастатин, симвастатин, правастатин или их фармацевтически приемлемая соль; или указанный второй агент представляет собой противотромботический агент; где противотромботический агент представляет собой один или более необратимый ингибитор циклооксигеназы, ингибитор рецептора аденозиндифосфата (АДФ), ингибитор фосфодиэстеразы, ингибитор гликопротеина ΙΙΒ/ΙΙΙΑ, ингибитор обратного захвата аденозина, ингибитор тромбоксана и антагонист рецептора тромбоксана.
Предпочтительно пациент подвергается совместному введению второго агента для лечения и/или профилактики атеросклеротических заболеваний сосудов. Предпочтительно указанный второй агент представляет собой статин или противотромботический агент; где статин представляет собой один или более аторвастатин, розувастатин, симвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин или их фармацевтически приемлемая соль; и где противотромботический агент представляет собой один или более необратимый ингибитор циклооксигеназы, ингибитор рецептора аденозиндифосфата (АДФ), ингибитор фосфодиэстеразы, ингибитор гликопротеина ΙΙΒ/ΙΙΙΑ, ингибитор обратного захвата аденозина, ингибитор тромбоксана и антагонист рецептора тромбоксана.
В настоящем изобретении также предлагается способ лечения и/или профилактики индуцированного кристаллами холестерина воспаления атеросклеротических бляшек у пациента, у которого было диагностировано атеросклеротическое заболевание сосудов, включающий введение 0,5
- 1 032515
0,6 мг колхицина, фармацевтически приемлемой соли колхицина или любой их комбинации пациенту один раз в сутки.
Предпочтительно индуцированное кристаллами холестерина воспаление атеросклеротических бляшек снижается или предотвращается
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается способ лечения и/или профилактики атеросклеротического заболевания сосудов у пациента, включающий введение 0,5-0,6 мг колхицина, фармацевтически приемлемой соли колхицина или любой их комбинации пациенту один раз в сутки.
Предпочтительно атеросклеротическим заболеванием сосудов является коронарная болезнь сердца.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлена схема процесса отбора субъектов для участия в клиническом исследовании, описанного в примере 1.
На фиг. 2 представлен график, на котором показано время до регистрации первого клинического события в каждой группе лечения.
На фиг. 3 представлена таблица, в которой указано время до регистрации первого клинического события в исследуемых подгруппах.
На фиг. 4 представлены графики, на которых показано время до регистрации первого клинического события в каждой группе лечения, сгруппированные по конкретным событиям.
Подробное описание изобретения Основное содержание
Изобретение, описанное в данном контексте, может включать один или более диапазонов значений (например, размер, отклонение, а также уровень сигнала и т.п.). Следует понимать, что диапазон значений включает все значения в пределах указанного диапазона, включая значения, определяющие границы диапазона, а также значения, соседние с границами диапазона, которые приводят к аналогичному или в значительной степени аналогичному результату, как и значения, непосредственно примыкающие к значению, определяющему границу диапазона.
В подробном описании настоящего изобретения приведены и другие определения для выбранных терминов, использованных в данном контексте, и они могут быть использованы в настоящем описании. Если не указано иное, все другие научные и технические термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятые значения, известные специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Термин активный агент может обозначать один активный агент или включать два или более активных агентов.
В настоящем описании, если в контексте не требуется другое, слово содержать или варианты, такие как содержит или содержащий, следует понимать как обозначающее включение установленного целого или группы целых без исключения любого другого целого или группы целых.
Подробное описание
Широко известно, что прием ряда нестероидных противовоспалительных агентов, таких как νίοχχ® (рофекоксиб), Се1еЬгех® (целекоксиб), ибупрофен, УоНатеи® (диклофенак), пациентами, у которых ранее был поставлен диагноз коронарной болезни сердца или другого атеросклеротического заболевания сосудов, может привести к значительному повышению риска развития других сердечнососудистых явлений, таких как инфаркт миокарда. Другие противовоспалительные агенты, такие как кортизон, также могут повысить риск развития побочных действий и сердечно-сосудистых явлений у пациентов с ранее установленной коронарной болезнью сердца. Несмотря на противовоспалительные действия указанных агентов и их способность снижать уровни воспалительных маркеров (например, снижение уровней С-реактивного белка), они противопоказаны при лечении пациентов с диагнозом коронарная болезнь сердца или другое атеросклеротическое заболевание сосудов.
При атеросклеротическом заболевании сосудов происходит утолщение стенок артерий в результате накопления кальция и жирных соединений, таких как холестерин. Синдром, оказывающий влияние на артериальные кровеносные сосуды, представляет собой хроническую воспалительную ответную реакцию в стенках артерий, прежде всего из-за атероматозных бляшек. Разрушение бляшек может вызвать острый коронарный синдром (включая ишемическую боль в груди, острый инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию), остановку сердца и/или инсульт, такой как некардиоэмболический ишемический инсульт.
Коронарная болезнь и коронарная болезнь сердца представляют собой форму атеросклеротического заболевания сосудов, вызванную нарастанием бляшек вдоль внутренних стенок артерий сердца, что приводит к сужению артерии и снижению кровотока к сердцу. К стабильным коронарным болезням относят заболевания, интенсивность, характер или частота которых предсказуема при известных уровнях физического напряжения или других стимулов. К нестабильным коронарным болезням относят заболевания, интенсивность, характер или частота которых изменяются.
В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что введение противовоспалительного агента наряду с колхицином, фармацевтически приемлемой солью колхицина или любой их комбинацией, может оказывать лечебное или профилактическое действие на сердечно-сосудистые
- 2 032515 явления у пациентов с диагнозом атеросклеротического заболевания сосудов, такое как коронарная болезнь сердца.
Колхицин и некоторые его производные, а также способы их получения описаны в следующих публикациях, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок:
КоигоирЕ Р., Напкеп Н.-Р, Ргот Со1сЫстс апб 8отс оГ Ик Пейуайуск Ю 1,2,3,9,10Рсп1атс11юхуЬспхо|а|11ср1а1спс5. Нсксйса СЫтюа Ас1а, т. 78, с. 1247-1277 (1995),
8ип Ь., МсРйай А.Т., Натс1 Е., Ьт С.М., Накйс 8.В. и др., Апйитог Адсйк, 139, 8уййск1к апб Вю1одюа1 Еуайайоп оГ ТЫосо1сЫстс Апа1одк 5,6-П1йубго-6(8)-(асу1оху)- апб 5,6-Л1йубго-6(8)(агоу1оху)те1йу1-!2,3-1пте1йоху-9-(те1йуЙЫо)-8Н-сус1ойср1а[а]парЫйа1сп-8-опск ак Ыоус1 Су1о1охю аиб Апйтйойс Адейк, 1оита1 оГ Мсбюша1 Сйст1к1гу, т. 36 (5), с. 544-551 (1993),
КоигоирЕ Р., Кскк1сг 1., Напкеп Н.-Ь, 10-А1ку1-10-бстс1йу1со1сЫстск, Нсксйса СЫтюа Ас1а, т. 79, с. 208-212 (1996),
СНапд Ό.-1., 1ипд Ь-У., Ап Н., 8иН Υ.-О., Уооп Е.-Υ., Ьсс О.-В., К1т 8.-Θ., К1т V.- 1., К1т Υ.-М., Пейдп, куп(Нск1к апб 1бспййсайоп оГ поус1 со1сЫстс-бсйусб 1ттцпокирргсккап1, Вюогдашс апб Мсб1сша1 Сйст1к1гу Ьсйсгк, т. 19 (15), с. 4416-4420 (2009),
Кохака Т., №1када\\а-Со1о К., 81 р., Ьа1 С.-Υ., Вгокй А., Ьсс К.-Н., Натс1 Е., Вак1о\г К.Р., Апйитог адейк, 273, Оск1дп апб куййсйк оГ Ы-а1ку1-1Ыосо1сЫсто1бк ак ро!спйа1 аййитог адейк, ВюогдаЫс апб Мсбюта1 Сйст1к1гу Ьейегк, т. 20 (14), сс 4091-4094 (2010),
Пашей В., О1агб1й А., Ьскта О., Раккагс11а Ό., Регейо В., 8ассйсШ А., 81каш А., Рга1ск1 О., 2цйпо Р., ТЫосо1сЫстс-Роборйу11о1охш Сопщдайк: Пупатю ЫЬгагюк Вакеб оп Пйййбс ЕхсНапдс Всасйоп, 1оигпа1 оГ Огдайс Сйст1к1гу, т. 71, 7, с. 2848-2853 (2006),
Ошпп Р.В., №тап Ζ., Вс1к1сг РА., Тохюйу Риаййайус 81гис1игс-АсйУЙу Вс1айопкЫрк оГ Со1сЫстск, 1оита1 оГ Мсбюта1 Сйст1к1гу, т. 24 (5), с. 636-639 (1981),
Всп8с1 Ν., Ьадпоих Ό., №ддН V., ХУагйпапп М., Всутопб 1.-й., Ысте С(4)-Рипсйопа1|хсб Со1сЫсшс Осгка1кск Ьу а УсгкаЫс МиШсотропей Е1сс1горЫйс Аготайс 8иЬкйййоп, Нсксйса СЫтюа Ас1а, т. 87 (9), с. 2266-2272 (2004),
Ма1укйсуа УшВ., Ребогоу АУц., СотЬск 8., А11сдго Ό., Реуго! V., Кпос1с1 Р., ОаугуцкЫп А.Е., 8уййск1к апб Ыо1одюа1 суа1иайоп оГ поус1 апйсапссг Ыуа1сй сокЫстс-шЬиПхтс йуЬйбк, Вюогдашс апб \1сс11ста1 СНспакйу т. 20 (14), с. 4271-4278 (2012),
КоигоирЫ Р., Ьтбеп А., Напкеп Н.-Р, 8уййск1к оГ 4-Асс1у1со1сЫстс, Некейса СЫтюа Ас!а, ^1. 79, с. 203-207 (1996),
Вспкс1 Ν., Ьадпоих Ό., №дд11 V., ХУагйпапп М., Всутопб Р-Ь., №\ν С(4)-Рипсйопа1|хсб Со1сЫсшс Пейуайуск Ьу а УсгкаЫс МиШсотропей Е1ссйорЫ1ю Аготайс 8иЬкй1ийоп, Нсксйса СЫтюа Ас!а, т. 87 (9), с. 2266-2272 (2004),
СНапд Ό.-Ь, 1ипд Ε-У., Ап Н., 8иН Υ.-О., Υооп Е.-Υ., Ьсс О.-В., К1т 8.-О., К1т У.-Ь, К1т Υ.-М., Пейдп, куййсйк апб 1бспййсайоп оГ поус1 со1сЫстс-бсйусб 1ттцпокирргсккай, Вюогдашс апб Мсбюша1 СНсппкйу Ьейегк, т. 19, № 15, с. 4416-4420 (2009),
НиГГогб С.П., Саргаго Н.-О., Вгокй А., (13)С- апб (1)Н NМВ. Акк1дптсп1к Гог Со1сЫсшс Пейуайуск, Нсксйса СЫтюа Ас!а, т. 63 (1), с. 50-56 (1980), №со1аои К.С., Уаййп В.А., РокогкШ 1.К., СНапд V., СНеп 1.8., Вю-ткрйсб куййсЫк апб Ью1одюа1 суайайоп оГ а со1сЫстс-гс1а1сб сотроипб йЬгагу, ВюогдаЫс апб Мсбюта1 СНетЫгу Ьейегк, т. 22, № 11, с. 3776-3780 (2012),
Рай1 8.А., ХУапд 1., Ь1 Х.8., СНеп 1., Нокш-АНтеб А., Рай1 В., Ы ХУ., МШег П.П., 1опск Т.8., 8с1Ьс1 ХУ.Ь., №\ν киЬкй1йсб 4Н-с11готспск ак апйсапссг адейк, ВюогдаЫс апб Мсбюта1 Сйстййу Ьейегк, т. 22, № 13, с. 4458-446 (2012), №с1ксп К., МапсНапба В., Псйсйцт-стюйсб сойЫстск, ТЫосо1сЫстс апб бейуайуск ШегсоГ, МеШобк оГ ргсрагайоп апб икс ШегсоГ, Ра1сй И8 2011/178180 А1 (2011),
Вайпйк П., Тотапек В., Ра11опс О., Ьайоуа Е., РеггсаиЙ Н., Тпкхупкк! 1., Пейуайуск оГ 1Ыосо1сЫстс апб йк аррйсайопк !о СЕМ сс11к 1гса1тсй цктд 19Р Мадпейс Вскопапсе сх уйо Вюогдашс СйстЕйу, т. 38, № 1, с. 1-6 (2010),
А1а11 Р.р., Оапбб А., ОйагаШсй А.А., СНаюаптсН А., ТаюаНа К., Вигдскк 1.Р., 8у А., №1кашкЫ Уи., Кго11 Ώ.Ι., ОЬсгйск Ν.4., Со1сЫсто1бк Ггот Со1сЫсит сгосйойит Во1кк, Со1сЫсассас, №11ига1 Ргобис! Всксагсй, т. 24 (2), с. 152-159 (2010),
Воусг Р.-П., ЭиРой 1., ТНоге! 8., Паи М.-Е.Т.Н., Наппа I., 8уп1йск1к апб 1иЬи1ш-Ьтбтд ргорсгйск оГ пс\у а11осо1сЫсто1бк, Вюогдашс Сйсткйу, т. 38 (4), с. 149-158 (2010),
Υаид В., Ζ1ιι.ι Ζ.Ο, Оообкоп НУ., МШег М.Ь, 8уййскск апб Ью1одюа1 суайайоп оГ йпд-С тобгйсб сойЫстс апа1одк, ВюогдаЫс апб Мсбюта1 Сйстййу Ьейегк, т. 20 (12), с. 3831-3833 (2010),
8!сГс1у РА., МШег Р.А., Рйегкоп В.Ь, МогакШ О.С., МШег М.Ь, Ра1с11аиб1шп В., НсгдсшоГйег Р.Р, Ν((1-Ьсиζу1-1Н-1,2,3-ί^^аζо1-4-уОтсίйуОа^у1ат^бс ак а пс\\' ксайо1б 1На1 ргоу1бск гар1б ассекк !о апйтюгоШЬЫс адейк: куййсйк апб суайайоп оГ апйргоШегайус асйуйу адатк! ке1сс! сапссг сс11 йпек, 1оита1 оГ Мсбюта1 СйстЕйу, т. 53 (8), с. 3389-3395 (2010),
- 3 032515
Ко/ака Т., №-1када\\'а-Со(о К., 8к1 р., Ба1 С.-Υ., Вгозз1 А., Бее К.-Н., Нате1 Е., Ваз(о\х К.Е., Ап1йитог адеп(з, 273, Без1дп апб зуп1кез1з оГ Ы-а1ку1-1Ыосо1сЫс1по1б8 аз роГепйа1 апйГитог адепГз, Вюогдатс апб Меб1С1па1 Ске1шз(гу Бейегз, т. 20 (14), с. 4091-4094 (2010),
1ойапззоп Е.М.У., БагЬге Т., Веутопб Б-Б., Бибой 1., С1усорерйбе бепбптег со1сЫсте соп)ида(ез Гагдейпд сапсег се11з, Вюогдатс апб Мебю1па1 Сйет1зГгу, т. 18(17), с. 6589-6597(2010),
О|е(пск А., Мие11ег Т., 8сйоЬей В., В1егзаск В., Ей'епЬегдег К., Кпаиег 8., 4-(3-На1о/атто-4,5б1теГйохурйепу1)-5-аГу1оха/о1ез апб^-те(ку1йшба/о1ез Ша1 аге суГоГохгс адатзГ сотЬгеГазГайп а гез1з(ап( (итог се11з апб уазси1аг б1згирйпд ш а с1зр1абп гез1з(ап( дегт се11 (итог тобе1, 1оита1 оГ Мебюша1 Скет1зйу, т. 53 10 (18), с. 6595-6602(2010), №со1аиз Ν., ЫеибоегД Б-М., 8скта1/ Н.-6., 2арке 1., Озскк1паГ Н., В1ез1егег Р., Ргокор А., А/|без бепхеб Ггот со1сЫсше апб (кей изе т НЬгагу зуп1кез1з: А ргасбса1 еп(гу (о пе\у ЬюасГгуе бепуайуез оГ ап о1б па(ига1 бгид, Скет. Меб. Скет., т. 5 (5), с. 661-665 (2010),
8кагта 8., Ваутбга В., В1апбеп А.В., Вапе 8., Роккз В., СЫаи/ζί С, Скагас(еп/а(юп оГ (ке со1сЫсше Ьтбшд зйе оп ау1ап ГиЬи1т 1зо(уре 131/1, Вюскет1зйу, т. 49 (13), с. 2932-2942 (2010),
1пбепа 8.Р.А., Ргосезз Гог (ке д1усоз1бабоп оГ со1сЫсте апб Гкюсо1ск1сте, РаГепГ ЕР2128170 А1 (2009),
8ип Т., №е1зеп К., \Уа(зоп 8., НППкег В., 81еЬег А., Со1ск1сте 8окб-8(а(е Гогтз: Ме(кобз оГ Мактд апб МеГкобз оГ Изе ТкегеоГ, РаГепГ И8 2009/312430 А1 (2009),
Вайиз1к Ό., Тотапек В., Еа11опе 6., Байоуа Е., Реггеаик Н., Тиз/упзк1 1., Тке еГПсасу оГ пе\у со1сЫсше бепуабхез апб У1аЬбку оГ (ке ТБушркоЬ1азГо1б се11з т (кгее-бппепзюпа1 сикиге изтд 19Е МВ1 апб НРБСИУ ех у1уо, Вюогдатс Скет1зГгу, т. 37 (6), с. 193-201 (2009),
Скапд Ό.-Б, 1ипд !-№., Ап Н., 8ик Υ.-6., Υооп Е.-Υ., Бее 6.-В., К1т 8.-О., К1т №.-!, К1т УМ., Оез1дп, зуп(кез1з апб 1бепГйгсаГюп оГ поуе1 соккюте-бепуеб 1ттипозирргеззапГ, Вюогдатс апб Мебюта1 Ске1шз(гу Бейегз, т. 19 (15), с. 4416-4420 (2009),
АБВЕВТА НЕАБТН 8ЕВУ1СЕ8, №хе1 Со1сЫсте Пейуайуез, Ме(кобз апб Изез ТкегеоГ, Ра(еп( \УО 2011/22805 А1 (2011),
МИТИАБ РНАВМАСЕИТ1САБ СОМРАNΥ, ΙΝΟ, МАNСНАN^А, Ва_)езк, Ткюсо1сЫсте Пепуайуез, те(коб оГ такшд апб те(коб оГ изе (кегеоГ, Ра(еп( \УО 2010/138670 А2 (2010).
Таким образом, в настоящем изобретении предлагается способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого явления у пациента, у которого было диагностировано атеросклеротическое заболевание сосудов, включающий введение 0,5-0,6 мг колхицина, фармацевтически приемлемой соли колхицина или любой их комбинации пациенту один раз в сутки, где сердечно-сосудистое явление представляет собой один или более острый коронарный синдром, внебольничную остановку сердца или некардиоэмболический ишемический инсульт.
Способ может включать дополнительную стадию совместного введения второго агента для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого явления у субъекта. Например, композиция, доставляемая указанным способом, может дополнительно включать агент для противотромботического лечения. Такие агенты для противотромботического лечения включают необратимые ингибиторы циклооксигеназы (такие как аспирин), ингибиторы рецепторов аденозиндифосфата (АДФ, такие как клопидогрел (Р1ау1х®), прасугрел (ЕГПеп(®), тикагрелор (Вй1шГа®), тиклопидин (Тю11б®), кангрелор), ингибиторы фосфодиэстеразы (такие как циклостазол (Р1е(а1®)), ингибиторы гликопротеина 11В/111А (такие как абциксимаб (ВеоРго®), эптифибатид (1п1едгШп®), тирофибан (Аддгаз(а(®)), ингибиторы обратного захвата аденозина (такие как дипиридамол (Регзапйпе®)), ингибиторы тромбоксана, включая ингибиторы тромбоксансинтазы и антагонисты рецепторов тромбоксана (такие как терутробан).
Кроме того, композиция, доставляемая указанным способом, может включать один или более статинов. Статины, которые можно использовать в композиции по настоящему изобретению, включают симвастатин, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин и розувастатин.
Дополнительный статин и/или противотромботический агент можно вводить одновременно с колхицином, его фармацевтически приемлемой солью или любой их комбинацией, например, в форме таблеток или капсул, принимаемых одновременно, принимаемых одна за другой в течение 1 ч, в течение 2, 4, 6, 8 или 12 ч или в течение дня. В другом варианте дополнительный статин и/или противотромботический агент могут содержаться в одной и той же лекарственной форме (например, в одной таблетке или капсуле) наряду с колхицином, его фармацевтически приемлемой солью или любой их комбинацией.
В настоящем изобретении также предлагается способ лечения и/или профилактики атеросклеротического заболевания сосудов у пациента, включающий введение 0,5-0,6 мг колхицина, фармацевтически приемлемой соли колхицина или любой их комбинации пациенту один раз в сутки.
Предпочтительно атеросклеротическим заболеванием сосудов является коронарная болезнь сердца, которая является клинически стабильной или нестабильной.
Колхицин по настоящему изобретению можно использовать в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивных солей. Кислотно-аддитивные соли предпочтительно являются
- 4 032515 фармацевтически приемлемыми не токсичными аддитивными солями пригодных кислот, такие как соли неорганических кислот, например, соляной, бромистоводородной, азотной, серной и фосфорной кислот, или органических кислот, таких как органические карбоновые кислоты, например, гликолевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, салициловая, ортоацетоксибензойная, никотиновая или изоникотиновая кислота, или органических сульфокислот, например, метансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуол-пара-сульфоновая или нафталин-2-сульфоновая кислота.
Без ссылки на какую-либо теорию можно полагать, что активность колхицина и/или его солей в отношении профилактики развития сердечно-сосудистых явлений у пациентов с диагнозом коронарной болезни сердца может проявляться за счет подавления функции нейтрофилов, приводящему к снижению риска нестабильности бляшек и, таким образом, риска развития сердечно-сосудистых явлений йе ηονο из-за разрушения нативных атеросклеротических бляшек у пациентов с диагнозом атеросклеротического заболевания сосудов, такого как коронарная болезнь сердца. Например, колхицин может предотвращать активацию и амплификацию индуцированного кристаллами холестерина воспаления атеросклеротических бляшек, и, в связи с этим, действовать за счет замедления прогрессирования атеросклероза, а также способствовать стабилизации атеросклеротических бляшек.
В связи с этим, в настоящем изобретении предлагается способ лечения и/или профилактики индуцированного кристаллами холестерина воспаления атеросклеротических бляшек у пациента, у которого было диагностировано атеросклеротическое заболевание сосудов, включающий введение 0,50,6 мг колхицина, фармацевтически приемлемой соли колхицина или любой их комбинации пациенту один раз в сутки.
Предпочтительно атеросклеротическое заболевание сосудов представляет собой коронарную болезнь сердца.
Предпочтительно способ лечения по настоящему изобретению обеспечивает лечение или профилактику одного или более из следующих сердечно-сосудистых явлений: острый коронарный синдром (включая ишемическую боль в груди, острый инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию), остановка сердца или инсульт, такой как некардиоэмболический ишемический инсульт.
Как правило, использованные в данном контексте термины лечить и лечение, а также их производные обозначают действие на субъект, ткань или клетку с целью достижения требуемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Лечение может являться терапевтическим в терминах профилактики прогрессирования коронарной болезни сердца или другого атеросклеротического заболевания сосудов, а также сердечно-сосудистых явлений, или приводящим к частичному или полному выздоровлению и/или к регрессии коронарной болезни сердца или другого атеросклеротического заболевания сосудов, а также сердечно-сосудистых явлений.
Термины предотвращение или профилактика, а также соответствующие производные термины относятся к частичной или полной профилактике или, по крайней мере, к замедлению начала развития коронарной болезни сердца или другого атеросклеротического заболевания сосудов и сердечнососудистых явлений или развития соответствующих симптомов у субъекта, у которого ранее не был поставлен диагноз коронарной болезни сердца или другого атеросклеротического заболевания сосудов, или ранее не регистрировали сердечно-сосудистое явление, у которого был поставлен диагноз коронарной болезни сердца, и может наблюдаться ремиссия, и необходимо предотвратить повторное развитие коронарной болезни сердца и/или сердечно-сосудистого явления, или который был включен в группу риска развития коронарной болезни сердца или другого атеросклеротического заболевания сосудов, и у которого при этом наблюдалось сердечно-сосудистое явление.
Точное количество колхицина и/или его соли зависит от способа доставки, природы коронарной болезни сердца или другого атеросклеротического заболевания сосудов, терапевтически эффективного количества требуемого колхицина и общего состояния здоровья субъекта, которому вводят композицию.
Предпочтительно концентрация колхицина и/или его соли является достаточно высокой (сщаЩит 8аЙ8), чтобы обеспечить терапевтически эффективную дозу в клетках-мишенях. Такая терапия может быть направлена на лечение или профилактику сердечно-сосудистого явления у субъекта. Более предпочтительно терапевтически эффективная доза предназначена для лечения или профилактики сердечно-сосудистого явления у субъекта, у которого поставлен диагноз атеросклеротического заболевания сосудов, такого как стабильная или нестабильная коронарная болезнь сердца.
Использованный в данном контексте термин терапевтически эффективное количество обозначает количество колхицина и/или его соли, которое является эффективным для обеспечения требуемой терапевтической ответной реакции, например, для обеспечения профилактики или лечения сердечнососудистого явления у субъекта. Конкретное терапевтически эффективное количество изменяется в зависимости от таких факторов, как конкретное состояние, подлежащее лечению, и история болезни субъекта, вид животного, нуждающегося в лечении, продолжительность лечения, курс сопутствующего лечения (если проводится), конкретные используемые составы и структура композиции.
Использованные в данном контексте термины фармацевтически, физиологически или ветеринарно приемлемый обозначают фармацевтически активные агенты, физиологически активные
- 5 032515 агенты, ветеринарно активные агенты или инертные ингредиенты, которые пригодны для применения в пероральных составах или составах, предназначенных для контактирования с кожей животных, включая людей, не вызывая токсичности, несовместимости, нестабильности, раздражения, аллергической ответной реакции и т.п. с учетом целесообразного соотношения положительное действие/риск.
Вспомогательные вещества, эксципиенты, носители и разбавители, предназначенные для использования в композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, воду, физиологический раствор, этанол, декстрозу, глицерин, глицерин и многоатомные спирты, молочный белок, витамины, животные и растительные масла, полиэтиленгликоли, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит и другие сахара, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинат, трагакант, желатин, силикат кальция, целлюлозу и ее производные, такие как микрокристаллическая целлюлоза и метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, водный сироп, метил-, этил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, карбонат магния, диоксид титана, стеарат магния и неорганическое масло или комбинации указанных веществ.
Композиции могут дополнительно включать смазывающие вещества, дисперсионные среды, буферные вещества, смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, растворители, консерванты, подсластители или вкусовые добавки, противовспенивающие агенты, полимеры, антиоксиданты, хелатирующие агенты, модуляторы вязкости, агенты для модификации тоничности, ароматизаторы, красители, отдушки, замутнители, суспендирующие агенты, связующие, наполнители, пластификаторы, агенты, ускоряющие абсорбцию, а также смеси указанных веществ.
Консерванты включают противомикробные, антибактериальные и противогрибковые агенты, антиоксиданты, хелатирующие агенты и инертные газы. Конкретный выбор компонента, который можно включать в состав композиции, описанной в данном контексте, как правило, зависит от типа лекарственного препарата.
В предпочтительных вариантах композицию перерабатывают в состав, обеспечивающий быструю доставку и удерживание колхицина и/или его соли в участке, в котором необходимо обеспечить терапевтическое действие, ив то же время не оказывать значительного влияния на эффективность соединения. В связи с этим, следует понимать, что состав терапевтически эффективной композиции можно перерабатывать различным образом в зависимости от участка лечения и способа введения композиции.
Существует ряд справочных материалов по разработке фармацевтических композиций, которые специалист в данной области может использовать при разработке композиций, включающих колхицин, например, справочник Веттдоп'к Рйагтасеи11са1 Заепсек, 21-е изд., Маск РиЫщЫид Сотрапу, ΕαδΙοη. Пенсильвания, США (2009), полное содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок.
Колхицин и/или его соли можно вводить стандартными способами, например пероральным, местным, парентеральным, внутрь глаза, офтальмологичным, внутрижелудочковым, внутричерепным, внутрисуставным, внутрипозвоночным, интрецистернальным, внутрибрюшинным, защечным, ректальным, вагинальным, интраназальным или аэрозольным способами и/или в виде спрея для ингаляции или с помощью имплантированного резервуара.
В предпочтительном варианте колхицин и/или его соль вводят внутрь организма для лечения или профилактики сердечно-сосудистого явления у субъекта. Например, соединение можно вводить пероральным способом в форме таблетки, капсулы, жидкой дозы, геля или порошка, вводить инъекцией, например, в кровоток, мышечную ткань или напрямую в орган, такой как сердце, вводить подъязычным, защечным, ректальным или интравагинальным способом доставки, или ингаляцией.
Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и наполнители, которые можно использовать в пероральных, парентеральных, подъязычных, защечных, ректальных или интравагинальных композициях или в композициях для ингаляций, включают ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы для доставки лекарственных средств, такие как α-токоферол-полиэтиленгликоль 1000-сукцинат или другие аналогичные полимерные матрицы или системы для доставки, такие как наночастицы, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси частичных глицеридов растительных насыщенных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, двузамещенный фосфорнокислый натрий, двузамещенный фосфорнокислый калий, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, соединения на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, блок-сополимеры этилена и оксипропилена, а также ланолин.
Композиция по настоящему изобретению, включающая колхицин и/или его соль, может дополнительно содержать одно или более вспомогательных веществ при условии, что указанные вещества не оказывают отрицательного действия на терапевтическое действие, обеспечиваемое колхицином и/или его солью. В одном варианте вспомогательным веществом является краситель. В других вариантах вспомогательным веществом является консервант, такой как ингибитор плесени или антиоксидант, отдушка или стабилизатор. Дополнительными вспомогательными веществами также
- 6 032515 могут являться агенты, которые превращают композицию в эмульсию, микроэмульсию или наноэмульсию.
В предпочтительном варианте колхицин и/или его соль вводят пероральным способом. В связи с этим, колхицин можно перерабатывать в форму таблетки, капсулы, геля или жидкой композиции. Если колхицин и/или его соль представлен в форме таблетки, таблетка может дополнительно содержать наполнители, такие как лактоза (молочный сахар), микрокристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал, сахара (включая сахарозу, маннит, сорбит, фруктозу и декстрозу), сыворотка и дрожжи, и/или связующие, такие как повидон, ксантановая камедь и карбопол (СатЬоро1). Дополнительные ингредиенты могут представлять собой дезинтегрирующие агенты, такие как кросповидон, натриевая соль кроскармеллозы и геллановая камедь, покрытия, такие как шеллак, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия и гидрированное растительное масло, красители, такие как диоксид титана и оксиды железа, ароматизаторы (в жевательных таблетках) и пластификаторы. Наиболее предпочтительно колхицин и/или его соль вводят в форме таблетки, включающей колхицин, стеарат магния, лактозу, кукурузный крахмал и повидон. Таблетка, капсула, гель или жидкая композиция содержит от 0,5 до 0,6 мг колхицина и/или его соли, предпочтительно 0,5 или 0,6 мг.
В другом варианте колхицин и/или его соль можно вводить подъязычным, защечным, ректальным или интравагинальным способом, например, вводить в форме таблетки, капсулы, наносить в форме геля, порошка или спрея.
В другом варианте колхицин и/или их соль вводят парентерально, предпочтительно инъекцией, например, подкожно или внутримышечно. Однако для лечения или профилактики сердечно-сосудистого явления у субъекта введение также можно осуществлять в артерию или внутрибрюшинно. Композицию можно получить в форме стерильного препарата для инъекций, например, в виде стерильной суспензии для инъекций, предназначенной для лечения или профилактики сердечно-сосудистого явления у субъекта. Такую суспензию можно перерабатывать по известной в данной области технологии с использованием пригодных диспергирующих агентов, ПАВ и суспендирующих агентов (например, твин 80). Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе (например, 1,2-пропандиол). Пригодные носители и растворители включают маннит, воду, раствор Рингера и изотонический буферный раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно использовать стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое безвкусное нелетучее масло, включая моно- или диглицериды. В препаратах для инъекций также можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, а также природные фармацевтически приемлемые масла, такие как полиоксиэтилированное оливковое масло или касторовое масло. Композиция для инъекций содержит от 0,5 мг до 0,6 мг колхицина и/или его соли, предпочтительно 0,5 или 0,6 мг.
Композиция может дополнительно включать второй агент для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого явления у субъекта. Например, композиция может дополнительно включать агент для противотромботического лечения. Такие агенты для противотромботического лечения включают необратимые ингибиторы циклооксигеназы (такие как аспирин), ингибиторы рецепторов аденозиндифосфата (АДФ, такие как клопидогрел (Р1ау1х®), прасугрел (ЕГйей®), тикагрелор (ВтШп1а®), тиклопидин (Τίεΐίά®), кангрелор), ингибиторы фосфодиэстеразы (такие как циклостазол (Р1е1а1®)), ингибиторы гликопротеина ΙΙΒ/ΙΙΙΑ (такие как абциксимаб (КеоРго®), эптифибатид ДйедтШп®), тирофибан (Аддтайа!®)), ингибиторы обратного захвата аденозина (такие как дипиридамол (Решайте®)), ингибиторы тромбоксана, включая ингибиторы тромбоксансинтазы и антагонисты рецепторов тромбоксана (такие как терутробан).
Кроме того, композиция может включать один или более статинов. Статины, которые можно использовать в композиции по настоящему изобретению, включают симвастатин, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин и розувастатин.
Примеры
Следующие примеры приведены для дополнительной иллюстрации некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения.
Пример 1.
Проспективное рандомизированное исследование с маскированием критериев оценки (РКОВЕ) проводили для определения возможности снижения риска развития сердечно-сосудистых явлений у пациентов с объективно диагностированной клинически стабильной коронарной болезнью сердца при введении 0,5 мг/сут. колхицина в сочетании со стандартным вторичным профилактическим курсом лечения, включающим применение аспирина и высоких доз статинов.
Методы.
Проведение и дизайн клинических исследований. Испытание эффективности приема низкой дозы колхицина (ЬоОоСо) проводили при содействии научно-исследовательского института заболеваний
- 7 032515 сердца Западной Австралии (Нсай Кексагсй 1иййи1е о£ ХУсйсгп АийтаПа). Дизайн испытаний был разработан ведущими исследователями, зарегистрированными в реестре клинических исследований Австралии (Аийтайап С11шса1 Тпа1 КсщЧгу. 12610000293066) и утвержденными комитетом по этике исследований на людях (Нитап Кексагсй Е1Ыск СоттШес) при госпитале Сэра Чарльза Гэрднэра (δίτ Сйаг1с8 Оайбпст Нокрйа1) г. Перт в Западной Австралии (Рейй ХУейсгп Аийтайа) в июле 2008 г. Исследование проводили без привлечения внешних источников финансирования.
Использовали дизайн проспективного рандомизированного открытого исследования с маскированием критериев оценки (РКОВЕ [8]). Пациентов с диагнозом коронарной болезни сердца, представленных для стандартного обзора клинических данных, рандомизировали в группу для введения колхицина (0,5 мг/сут.) и в группу, в которой колхицин не вводили, при этом никакого другого изменения медикаментозного лечения пациентов не проводили. Все результаты оценивал квалифицированный специалист-исследователь, не знакомый с распределением по группам.
Размер выборки и критерии отбора. Планировали привлечь к участию исследуемую популяцию, включающую 250 пациентов, рандомизированных в контрольную группу, и 250 пациентов, рандомизированных в группу лечения, у которых наблюдалась хорошая переносимость к колхицину на протяжении по крайней мере 4 недель, начиная с даты их рандомизации.
В исследование включали пациентов, удовлетворяющих каждому из следующих критериев: 1) ангиографически доказанная коронарная болезнь сердца, 2) возраст от 35 до 85 лет, 3) клиническая стабильность в течение по крайней мере 6 месяцев, 4) отсутствие основных альтернативных сопутствующих патологий или противопоказаний к лечению колхицином, 5) обдуманное согласие с курсом лечения с визитами к врачу для прохождения стандартного кардиологического контрольного обследования, а также 6) обдуманное согласие с участием в исследовании и с рандомизацией в группы. Пациентов, перенесших ранее операцию по коронарному шунтированию, включали в исследование только в том случае, если коронарное шунтирование было проведено более 10 лет назад, или у них регистрировали по ангиографическим данным отторжение трансплантата, или было проведено стентирование из-за коронарного шунтирования. Все пациенты подписывали информированное согласие перед рандомизацией.
Рандомизация. Рандомизационную последовательность генерировал компьютер, на протяжении всего исследования последовательность была закрыта от исследователей, и последовательностью управлял ассистент исследователя, который не принимал участия в оценке или контроле исследуемых пациентов. После получения ассистентом информированного согласия, демографические данные пациентов вводили в базу данных, при этом исследователям и пациентам рекомендовали записать группу лечения, в которую был включен пациент.
Несмотря на выбор наиболее низкой дозы имеющегося в наличии колхицина, предполагали, что ряд пациентов прекратит лечение сразу после рандомизации из-за побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта. Чтобы обеспечить необходимое число пациентов в группе лечения, которые хорошо переносят лечение, если пациент прекращал принимать колхицин в течение первого месяца из-за побочных действий, ассистент исследователя согласно протоколу мог включить в исследование нового отобранного пациента. Пациентов, у которых регистрировали непереносимость лечения, не исключали из исследований и их обследовали обычным образом, при этом пациентов включали в первичный статистический анализ всех рандомизированных пациентов.
Экспериментальное исследование. Пациентам, рандомизированным в группу активного лечения, лечащий кардиолог назначал 0,5 мг колхицина в сутки. Лекарственное средство распределял штатный фармацевт, и при необходимости пациенты оплачивали стоимость указанного лекарственного средства. Все другие курсы лечения продолжали проводить стандартным образом.
Обследование и оценка клинических результатов. Согласие пациентов с лечением и данные о клинических результатах собирали при визитах к врачу во время контрольного обследования, а также во время любого незапланированного посещения больницы.
Острый коронарный синдром (ОКС) определяли как следующее состояние: (а) острый инфаркт миокарда (ОИМ), доказательством которого служила острая ишемическая боль в груди, сопровождающаяся увеличением содержания тропонина в сыворотке выше верхнего значения нормы [9], или (б) нестабильная стенокардия (НС), доказательством которой служило недавнее обострение стенокардии у пациентов, несвязанное с повышением уровня тропонина в сыворотке, однако связанное с изменением коронарной структуры пациента по ангиографическим данным. (Классификация нестабильной стенокардии по Браунвальду (ВгаиитаИ) классов 1В и 11В) [10]. ОКС характеризовали как заболевание, обусловленное стентированием, если существовало доказательство значительного сужения внутри стента или острого тромбоза стента.
Внебольничную остановку сердца определяли как внезапный летальный исход, доказательством которого служило свидетельство о смерти пациента, или как нелетальную внебольничную остановку сердца, определяемую как восстановление из внезапного коллапса (острой сосудистой недостаточности), связанного с документированной асистолией, желудочковой тахикардией или желудочковой фибрилляцией. Некардиоэмболический ишемический инсульт определяли как ишемический инсульт, подтвержденный компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ),
- 8 032515 который лечащий невропатолог определял как не обусловленный мерцательной аритмией или внутричерепным кровоизлиянием.
Первичные клинические результаты представляли собой комбинированное состояние, ОКС, летальную или нелетальную внебольничную остановку сердца или некардиоэмболический ишемический инсульт.
Вторичные клинические результаты представляли собой (а) индивидуальные компоненты первичных клинических результатов и (б) компоненты ОКС, несвязанные с заболеванием, обусловленным стентированием.
Хронологическая последовательность. Предварительно установленная продолжительность исследования составляла минимум два года для всех пациентов. Соответственно, исследование было завершено 31 мая 2012 г. В течение мая со всеми выжившими пациентами был установлен контакт по телефону и получено их согласие с лечением, при этом исследователи собирали данные клинических результатов на последнюю дату обследования. Конечные клинические результаты были получены для всех пациентов, при этом были обследованы все пациенты.
Статистическая мощность исследований. Принимая во внимание, что в контрольной группе у 8% (11) пациентов регистрировали частоту комбинированных событий (ОКС, остановка сердца во внебольничных условиях или некардиоэмболический ишемический инсульт), период наращивания числа пациентов в течение 2 лет и обследование после периода наращивания в течение 2 лет, запланированный размер выборки обеспечивал >80% статистической мощности для определения соотношения рисков <0,50 на основании 5% двустороннего уровня значимости.
Анализ данных. Сводные статистические данные, включая среднее и стандартное отклонение, рассчитывали для всех характеристик базовой линии для пациентов группы лечения. В ходе всего периода времени до клинического результата явления, клинические результаты рассчитывали по дням, вычитая дату рандомизации из: (1) даты явления или летального исхода, или (2) даты завершения испытания для пациентов, у которых исследуемое явление не было зарегистрировано.
Первичные результаты эффективности анализировали по переменным, заранее предусмотренным в плане, и анализ был основан на принципе подсчета данных по всем пациента, начавшим лечение. Анализ данных по всем пациентам, начавшим лечение, включал всех рандомизированных субъектов и все явления в течение периода времени, начиная от рандомизации и заканчивая завершением испытания. Испытания были завершены 31 Мау 2012 г. Вторичный анализ клинических результатов по переменным, заранее предусмотренным в плане, также проводили по пациентам, у которых наблюдали переносимость лечения, и которые выражали согласие с курсом лечения после первого месяца рандомизации. В указанный анализ включали все явления в течение периода времени, начиная с рандомизации до отказа пациентов от курса лечения колхицином.
Время до регистрации первого явления для всех клинических результатов представляли с использованием графика Каплана-Мейера.
Первичную эффективность клинических результатов анализировали с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, включая группу лечения, т.е. контрольную группу или группу лечения колхицином. Вторичные клинические результаты анализировали аналогичным образом. Кроме того, первичный анализ стратифицировали в зависимости от пола, возраста, наличия диагноза диабет, перенесенного инфаркта миокарда, наличия нестабильной стенокардии, перенесенной операции коронарного шунтирования, коронарной ангиопластики и лечения аспирином, клопидогрелом или обоими указанными лекарственными средствами, лечения высокой дозой статина (определяемой как доза статина, эквивалентная 40 мг аторвастатина или более), β-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов и ингибиторами АПФ.
Результаты.
Исследованная популяция. В период август 2008 г - май 2010 г у 901 пациента с диагнозом стабильной коронарной болезни сердца, проходивших стандартное амбулаторное кардиологическое обследование, оценивали данные в соответствии с критериями включения в испытание. Среди указанных пациентов 297 (33%) не удовлетворяли критериям включения, 72 пациента (8%) отказались от участия, и 532 пациента (59%) были включены в испытания, при этом 250 включенных пациентов рандомизировали в контрольную группу, а 282 пациента рандомизировали в группу лечения. Среди пациентов, рандомизированных в группу лечения, у 32 человек (11%) зарегистрировали непереносимость на раннем этапе лечения из-за побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта, а 7 пациентов затем отказались начинать лечение (фиг. 1). Все 532 рандомизированных пациента проходили испытание в течение минимум 24 месяцев и максимум 44 месяцев. Средний срок участия в испытании составлял 36 месяцев.
Исходные характеристики для рандомизированных групп лечения приведены в табл. 1. Обе группы были пригодны для получения важных клинических характеристик, хотя большинство пациентов из группы лечения колхицином принимали блокаторы кальциевых каналов и меньшее количество пациентов проходили курс лечения β-блокаторами. Почти все пациенты в каждой группе проходили курс противотромботического лечения и принимали статины в высоких дозах.
- 9 032515
Таблица 1
Исследованная популяция
Контрольная группа, η (%) Группа лечения, η (%)
Общее число 250 282
Средний возраст 67±9,2 66±9,6
Мужчины 222 (89) 251 (89)
Диабетики 69 (28) 92 (33)
Курящие 14 (6) 10 (4)
Перенесение ОИМ или НС 61 (24) 64 (23)
АКШ 39 (16) 62 (22)
ПКА 138 (55) 169 (60)
Аспирин и/или плавике (Ρΐανίχ) 235 (94) 262 (93)
ДПТЛ 24 (10) 38 (13)
Высокие дозы статинов 235 (94) 271 (96)
ББ1 178 (71) 176 (62)
БКК2 25 (10) 52 (18)
АПФ 150(60) 155 (55)
1 р<0,05.
2 р<0,01 для сравнения распределений между группой лечения и контрольной группой. Перенесение ОИМ или НС - инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в анамнезе. АКШ - аорто-коронарное шунтирование.
ПКА - подкожная коронарная ангиопластика в анамнезе.
ДПТЛ - двойное противотромботическое лечение (аспирином и клопидогрелом).
ББ - лечение (β-блокаторами).
БКК - лечение блокаторами кальциевых каналов.
АПФ - лечение ингибиторами АПФ.
Поздний отказ от лечения. 30 Пациентов отказались от лечения колхицином в среднем через 2,36 года. Лечение 11 пациентов было прекращено из-за несвязанного сопутствующего заболевания, 5 пациентов прекратили лечение по собственному желанию, а лечение 14 пациентов (4,9%) было прекращено из-за различных побочных действий, которые возможно были связаны с приемом лекарственного средства, как описано в табл. 2.
Таблица 2
Отказ от лечения
η (%)
Ранний отказ от лечения 32 (11)
Поздний отказ от лечения* 30 (11)
Несвязанное сопутствующее заболевание 11 (3,9)
Отказ от лечения по желанию пациента 5 (1,8)
Выявленные побочные действия
Расстройство кишечника 7 (2,5)
Мышечная боль 2 (0,90)
Миозит 1 (<0,5)
Сыпь 1 (<0,5)
Алопеция 1 (<0,5)
Зуд 1 (<0,5)
Периферический неврит 1 (<0,5)
* Отказ от лечения через 30 сут. Средний период времени до отказа от лечения составил 2,36 лет.
Клинические результаты. Первичные результаты регистрировали у 55/532 пациентов, включая 15/282 (5,3%) пациентов из группы лечения колхицином, и 40/250 (16%) пациентов контрольной группы (соотношение рисков (СР) 0,33, доверительный интервал (ДИ) 95%, 0,18-0,59, р<0,001, число пациентов, нуждающихся в лечении, составляло 11). Для первичных клинических результатов проводили анализ
- 10 032515 чувствительности, скорректированный с учетом приема блокаторов кальциевых каналов и лечения βблокаторами. Результаты согласуются с результатами первичного анализа.
На фиг. 2 показано время, которое требовалось до регистрации первого клинического явления в каждой группе лечения. Действие колхицина на первичные клинические результаты становилось очевидным на раннем этапе, и возрастающее благоприятное действие колхицина наблюдали на протяжении всего периода испытаний. Результаты первичного анализа согласуются во всех исследуемых подгруппах (фиг. 3). Доказательства различных эффектов лечения на основании любых клинических или терапевтических переменных не наблюдали.
Снижение числа первичных клинических результатов в значительной степени было обусловлено уменьшением числа присутствовавших пациентов с диагнозом ОКС, (13/282 (4,6%) по сравнению с 34/250 (13,4%), соотношение рисков (СР) 0,33, ДИ 95%, 0,18-0,63, р<0,001). Остановку сердца во внебольничных условиях и некардиоэмболический ишемический инсульт регистрировали в редких случаях, при этом число таких явлений также было ниже в группе лечения (табл. 3).
Таблица 3 Первичные клинические результаты и их компоненты
Контрольная Группа СР р
группа лечения ДИ 95%
(п=250) (п=282)
п, % п, %
Первичные клинические результаты <0,001 40 (16) 15 (5,3) 0,33 0,18-0,59
Компоненты первичных клинических результатов Острый коронарный синдром <0,001 34 (13,6) 13 (4,6) 0,33 0,18-063
ВН остановка сердца 2 (0,8) 1 0,47 0,04-5,15
0,534 (0,35)1
Некардиоэмболический инсульт 0,184 4 (1,6) 1 (0,35) 0,23 0,03-2,03
Компоненты ОКС Обусловленные стентированием 4 (1,6) 4 (1,4) Нет данных
Не связанные со стентированием 30 (12) 9 (3,2) 0,26 0,12-0,55
<0,001 ОИМ, не связанный со 14 (5,6) 4 (1,6) 0,25 0,08-0,76
стентированием 0,014 НС, не связанная со стентированием 0,011 16 (12) 5 (2,4) 0,27 0,10-0,75
ВН - внебольничная. ОКС - острый коронарный синдром. ОИМ - острый инфаркт миокарда. НС - нестабильная стенокардия.
1 Нелетальная.
Среди 47 пациентов, у которых был установлен диагноз ОКС, у 8 пациентов (17%) (у 2 пациентов в каждой группе регистрировали острый тромбоз стента и у 2 пациентов в каждой группе регистрировали значительный стеноз внутри стента) заболевание было связано со стентированием. Результаты дополнительного анализа подтвердили, что у пациентов, рандомизированных в группу лечения, наличие ОКС, несвязанного с заболеванием, обусловленным стентированием, было менее вероятно (9/282 (3,2%) по сравнению с 30/250 (12%), соотношение рисков 0,26, ДИ 95%, 0,12-0,55, р<0,001), при этом ОКС связывали с ОИМ (4/282 (1,4%) по сравнению с 14/250 (5,6%), соотношение рисков 0,25, ДИ 95%, 0,080,76, р=0,014) или НС (5/282 (1,8%) по сравнению с 16/250 (6,4%), соотношение рисков 0,27, ДИ 95%, 0,10-0,75, р=0,011, фиг. 4, табл. 3.)
Из 39 пациентов, рандомизированных в группу лечения, которые не получали лечения после первого месяца из-за выявленной на ранней стадии непереносимости или отказа от лечения, у 4
- 11 032515 пациентов (10%) регистрировали ОКС из-за острого тромбоза стента (п=1) и НС (п=3). У пациентов, которые были согласны с лечением, и у которых наблюдали переносимость лечения после первого месяца рандомизации, явления регистрировали значительно реже по сравнению с пациентами из контрольной группы (11/243 (4,5%) по сравнению с 40/250 (16%), соотношение рисков 0,29, ДИ 95%, 0,15-0,56, р<0,001). Результаты всех анализов, проведенных в период лечения, согласуются с результатами, основанными на статистическом анализе всех рандомизированных пациентов (табл. 4).
Таблица 4
Первичные клинические результаты и их компоненты (анализ в период лечения)
Контрольная Группа СР р
группа лечения Д И 95%
(п=250) (п=243)
п, % п, %
Первичные клинические результаты <0,001 40(16) 15(5,3) 0,29 0,15-0,56
Компоненты первичных клинических результатов Острый коронарный синдром <0,001 34 (13,6) 9 (4,6) 0,28 0,13-0,58
ВН остановка сердца 2 (0,8) 1 0,55 0,05-6,03
0,622 (0,35)1
Некардиоэмболический инсульт 0,242 4 (1,6) 1 (0,35) 0,27 0,03-2,42
Компоненты ОКС
Обусловленные стентированием 4 (1,6) 3 (1,4) Нет данных
Не связанные со стентированием 30 (12) 6 (3,2) 0,21 0,03-0,50
<0,001 ОИМ, не связанный со 14 (5,6) 4 (1,6) 0,30 0,10-0,91
стентированием 0,033 НС, не связанная со 16 (12) 2 (2,4) 0,13 0,03-0,57
стентированием
0,007
ВН - внебольничная.
ОКС - острый коронарный синдром. ОИМ - острый инфакрт миокарда.
НС - нестабильная стенокардия.
1 Нелетальная.
У 10 пациентов в контрольной группе наблюдали летальный исход по сравнению с 4 пациентами из группы лечения колхицином. Из 10 летальных исходов в контрольной группе 5 предположительно были вызваны проблемами с сердцем, 2 летальных исхода последовали во внебольничных условиях в результате остановки сердца, 2 летальных исхода были вызваны кардиогенным шоком после инфаркта миокарда, и 1 летальный исход последовал после проведения коронарного шунтирования. В группе пациентов, получавших лечение колхицином, все 4 летальных исхода у пациентов были вызваны причинами, не связанными с проблемами с сердцем.
Результаты испытания ЬоБоСо показали, что включение лечения колхицином в дозе 0,5 мг/сут. в дополнение к стандартному лечению пациентов с диагнозом стабильной коронарной болезни сердца значительно снижает риск сердечно-сосудистого явления, включая ОКС, внебольничную остановку сердца и некардиоэмболический ишемический инсульт. Преимущество колхицина достигалось на фоне стандартного применения эффективных вторичных профилактических курсов лечения, включая лечение высокими дозами статинов, о чем свидетельствовала низкая частота явлений в контрольной группе. Действие включения колхицина становилось очевидным на раннем этапе лечения, продолжало возрастать с течением времени, и, в основном, было обусловлено снижением числа случаев ОКС, не связанного с заболеванием, связанным со стентированием.
- 12 032515

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого явления у пациента, у которого было диагностировано атеросклеротическое заболевание сосудов, включающий введение 0,5-0,6 мг колхицина, фармацевтически приемлемой соли колхицина или любой их комбинации пациенту один раз в сутки, где сердечно-сосудистое явление представляет собой один или более острый коронарный синдром, внебольничную остановку сердца или некардиоэмболический ишемический инсульт.
  2. 2. Способ по п.1, дополнительно включающий совместное введение пациенту второго агента для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистого явления у пациента.
  3. 3. Способ по п.2, где второй агент представляет собой статин; где статин представляет собой один или более аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, розувастатин, симвастатин, правастатин или их фармацевтически приемлемую соль.
  4. 4. Способ по п.2, где второй агент представляет собой противотромботический агент; где противотромботический агент представляет собой один или более необратимый ингибитор циклооксигеназы, ингибитор рецептора аденозиндифосфата (АДФ), ингибитор фосфодиэстеразы, ингибитор гликопротеина ΙΙΒ/ΙΙΙΑ, ингибитор обратного захвата аденозина, ингибитор тромбоксана и антагонист рецептора тромбоксана.
  5. 5. Способ по п.1, где пациент подвергается совместному введению второго агента для лечения и/или профилактики атеросклеротических заболеваний сосудов.
  6. 6. Способ по п.5, где второй агент представляет собой статин или противотромботический агент; где статин представляет собой один или более аторвастатин, розувастатин, симвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин или их фармацевтически приемлемую соль; и где противотромботический агент представляет собой один или более необратимый ингибитор циклооксигеназы, ингибитор рецептора аденозиндифосфата (АДФ), ингибитор фосфодиэстеразы, ингибитор гликопротеина ΙΙΒ/ΙΙΙΑ, ингибитор обратного захвата аденозина, ингибитор тромбоксана и антагонист рецептора тромбоксана.
  7. 7. Способ лечения и/или профилактики индуцированного кристаллами холестерина воспаления атеросклеротических бляшек у пациента, у которого было диагностировано атеросклеротическое заболевание сосудов, включающий введение 0,5-0,6 мг колхицина, фармацевтически приемлемой соли колхицина или любой их комбинации пациенту один раз в сутки.
  8. 8. Способ по п.7, где индуцированное кристаллами холестерина воспаление атеросклеротических бляшек снижается или предотвращается.
  9. 9. Способ лечения и/или профилактики атеросклеротического заболевания сосудов у пациента, включающий введение 0,5-0,6 мг колхицина, фармацевтически приемлемой соли колхицина или любой их комбинации пациенту один раз в сутки.
  10. 10. Способ по любому из пп.7-9, где атеросклеротическое заболевание сосудов представляет собой коронарную болезнь сердца.
    - 13 032515
    Отбор участников и.........---Ли
    Оценка в соответствии с критериями отбора(п=901)
    Включены в первичный анализ (п-282)
    Включены в первичный анализ (п-250) .............
EA201500484A 2012-11-02 2013-11-01 Лечение или профилактика сердечно-сосудистых явлений с использованием колхицина EA032515B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2012904828A AU2012904828A0 (en) 2012-11-02 Treatment and Prevention of Coronary Thrombosis
AU2012904868A AU2012904868A0 (en) 2012-11-05 Treatment or Prevention of Cardiovascular Events
PCT/AU2013/001261 WO2014066944A1 (en) 2012-11-02 2013-11-01 Treatment or prevention of cardiovascular events via the administration of a colchicine derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500484A1 EA201500484A1 (ru) 2015-10-30
EA032515B1 true EA032515B1 (ru) 2019-06-28

Family

ID=50626218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500484A EA032515B1 (ru) 2012-11-02 2013-11-01 Лечение или профилактика сердечно-сосудистых явлений с использованием колхицина

Country Status (24)

Country Link
US (15) US10265281B2 (ru)
EP (2) EP2914255B1 (ru)
JP (1) JP6356684B2 (ru)
KR (5) KR102666548B1 (ru)
CN (2) CN108721265B (ru)
AU (5) AU2013337605B2 (ru)
BR (1) BR112015010063B1 (ru)
CA (1) CA2894417C (ru)
CL (1) CL2015001154A1 (ru)
DK (1) DK2914255T3 (ru)
EA (1) EA032515B1 (ru)
ES (1) ES2900740T3 (ru)
HR (1) HRP20211644T1 (ru)
HU (1) HUE056810T2 (ru)
IL (1) IL238519B (ru)
LT (1) LT2914255T (ru)
MX (2) MX2015005637A (ru)
MY (1) MY177898A (ru)
NZ (2) NZ747657A (ru)
PL (1) PL2914255T3 (ru)
PT (1) PT2914255T (ru)
SG (2) SG11201503440UA (ru)
SI (1) SI2914255T1 (ru)
WO (1) WO2014066944A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2914255T1 (sl) 2012-11-02 2021-12-31 Murray & Poole Enterprises, Ltd. Zdravljenje ali preprečevanje srčno-žilnih dogodkov z doziranjem kolhicina
US20160081936A1 (en) 2013-04-16 2016-03-24 Murray And Poole Enterprises Limited Sustained-release formulations of colchicine and methods of using same
WO2016166732A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Murray And Poole Enterprises Limited Colchicine salicylate and uses thereof
US9907751B2 (en) 2016-03-10 2018-03-06 RxOMEG Therapeutics LLC Composition and method of use of colchicine oral liquid
US10226423B1 (en) 2017-12-20 2019-03-12 RxOMEG Therapeutics LLC Colchicine drug-to-drug interactions
EP3746061A1 (en) 2018-02-02 2020-12-09 Murray & Poole Enterprises, Ltd Use of colchicine to inhibit tumor growth and metastases
KR102112456B1 (ko) 2019-11-13 2020-05-19 주식회사 에이스바이오메드 간 질환 치료용 또는 치료 효과 증진을 위한 콜히친 복합제제
EP3821889A1 (en) * 2019-11-15 2021-05-19 Institut de Cardiologie de Montréal Methods for using low-dose colchicine after myocarial infarction
CA3187080A1 (en) 2019-11-15 2021-01-26 Institut De Cardiologie De Montreal Early administration of low-dose colchicine after myocardial infarction
KR102150821B1 (ko) 2020-01-22 2020-09-03 주식회사 에이스바이오메드 간 질환 치료용 또는 치료 효과 증진을 위한 콜히친 복합제제
KR20210095249A (ko) 2020-01-22 2021-08-02 주식회사 에이스바이오메드 간 질환 치료용 또는 치료 효과 증진을 위한 콜히친 복합제제
KR102177781B1 (ko) 2020-04-27 2020-11-12 주식회사 에이스바이오메드 간 질환 치료용 또는 치료 효과 증진을 위한 콜히친, 우르소데옥시콜산 및 비페닐디메틸디카르복실레이트의 복합제제
EP4262771A1 (en) * 2020-12-15 2023-10-25 Romeg Therapeutics LLC Methods and compositions for treating pericarditis
WO2022212655A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising epa and colchicine and methods of using the same for reducing the risk of cardiovascular events in a subject
KR20240012390A (ko) 2021-04-21 2024-01-29 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 심부전의 위험을 감소시키는 방법
CN114656429A (zh) * 2021-11-18 2022-06-24 江苏新元素医药科技有限公司 一类抗炎镇痛化合物及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060286108A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Bell Katherine A Topical compositions for the treatment of chronic wounds
WO2007048004A2 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Cornell Research Foundation, Inc. Compounds for enhancing hypoxia inducible factor activity and methods of use
WO2008131192A2 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Crystalline cholestrol and prevention of atherosclerosis
WO2010046628A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 University Of Bradford Compounds
US20110190397A1 (en) * 2009-01-14 2011-08-04 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for Concomitant Administration of Colchicine and a Second Active Agent

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
US3546142A (en) 1967-01-19 1970-12-08 Amicon Corp Polyelectrolyte structures
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US5171217A (en) * 1991-02-28 1992-12-15 Indiana University Foundation Method for delivery of smooth muscle cell inhibitors
US7820383B2 (en) 1997-03-10 2010-10-26 Interleukin Genetics, Inc. Method for diagnosing myocardial infarction
JP2000034224A (ja) 1998-05-11 2000-02-02 Freunt Ind Co Ltd 徐放性錠剤、その添加剤組成物及びそれらの製造方法
US20020169145A1 (en) 1998-10-14 2002-11-14 Rajen Shah Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent
US20020015735A1 (en) 1999-12-22 2002-02-07 Hedden David B. Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
AU2002252364B2 (en) 2001-03-13 2005-08-25 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US20030144203A1 (en) 2001-12-19 2003-07-31 Voyager Pharmaceutical Corporation Methods for slowing senescence and treating and preventing diseases associated with senescence
EP1456488B1 (de) 2001-12-21 2009-08-26 Prospective Concepts AG Druckstab für pneumatische bauelemente
SE0401031D0 (sv) 2004-04-22 2004-04-22 Duocort Ab A new glucocorticoid replacement therapy
US20060045865A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Spherics, Inc. Controlled regional oral delivery
US20080039408A1 (en) 2004-12-06 2008-02-14 Ronald Freudenberger Use of Oxypurinol as an Inhibitor of Anti-Neoplastic Agent-Induced Cardiotoxicity
US20060171948A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-03 Weinstein Steven P Methods of using IL-1 antagonists to reduce C-reactive protein
CN1939290A (zh) * 2005-09-29 2007-04-04 陆宪光 秋水仙碱及它的衍生物的医学用途
WO2007143211A2 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Bioseek, Inc. Methods for identifying agents and their use for the prevention of restenosis
ES2370943T3 (es) 2006-06-09 2011-12-23 Ucb Pharma Gmbh Composiciones farmacéuticas estabilizadas que comprenden fesoterodina.
US20090093548A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Mutual Pharmaceutical Company, Inc Colchine compositions and methods
CN101485637B (zh) 2008-01-18 2011-03-30 普尔药物科技开发（深圳）有限公司 秋水仙碱骨架控释片或胶囊
CN101485638A (zh) 2008-01-18 2009-07-22 普尔药物科技开发（深圳）有限公司 秋水仙碱双层渗透泵控释片及其制备方法
US20090299155A1 (en) 2008-01-30 2009-12-03 Dexcom, Inc. Continuous cardiac marker sensor system
CN101536990A (zh) 2008-03-18 2009-09-23 普尔药物科技开发（深圳）有限公司 秋水仙碱胃漂浮缓释片及其制备方法
EP2262786A4 (en) 2008-04-15 2014-07-09 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc COLCHICIN SOLIDS FORMAT, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND METHOD FOR THEIR USE
PT2128170E (pt) 2008-05-28 2011-02-23 Indena Spa Processo para a glicosidação de colchicina e tiocolchicina
DE102008047910A1 (de) 2008-09-19 2010-03-25 Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis
CN101732274A (zh) 2008-11-19 2010-06-16 普尔药物科技开发（深圳）有限公司 秋水仙碱双层缓释片及其制备方法
US8945622B2 (en) 2009-03-09 2015-02-03 Council Of Scientific And Industrial Research Sustained release composition of therapeutic agent
WO2010138670A2 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Thiocolchicine derivatives, method of making and methods of use thereof
US20110046228A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for administration of colchicine with grapefruit juice
US20110046227A1 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for concomitant administration of colchicine and a second active agent
CA2808277C (en) 2009-08-26 2018-01-16 National Research Council Of Canada Novel colchicine derivatives, methods and uses thereof
WO2011060256A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Bilayer tablet formulations
US20110178180A1 (en) 2010-01-18 2011-07-21 Kurt Nielsen Deuterium-enriched colchicine, thiocolchicine, and derivatives thereof; methods of preparation; and use thereof
EP2481411A1 (en) 2011-01-27 2012-08-01 Ratiopharm GmbH Oral dosage forms for modified release comprising the JAK3 inhibitor tasocitinib
AU2013245675B2 (en) 2012-04-13 2017-02-09 Cymabay Therapeutics, Inc. Method for treating hyperuricemia in patients with gout using halofenate or halofenic acid and an anti-inflammatory agent
SI2914255T1 (sl) 2012-11-02 2021-12-31 Murray & Poole Enterprises, Ltd. Zdravljenje ali preprečevanje srčno-žilnih dogodkov z doziranjem kolhicina
US20160081936A1 (en) 2013-04-16 2016-03-24 Murray And Poole Enterprises Limited Sustained-release formulations of colchicine and methods of using same

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060286108A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Bell Katherine A Topical compositions for the treatment of chronic wounds
WO2007048004A2 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Cornell Research Foundation, Inc. Compounds for enhancing hypoxia inducible factor activity and methods of use
WO2008131192A2 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Crystalline cholestrol and prevention of atherosclerosis
WO2010046628A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 University Of Bradford Compounds
US20110190397A1 (en) * 2009-01-14 2011-08-04 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for Concomitant Administration of Colchicine and a Second Active Agent

Also Published As

Publication number Publication date
SI2914255T1 (sl) 2021-12-31
AU2013337605B2 (en) 2018-03-01
US20230414539A1 (en) 2023-12-28
IL238519A0 (en) 2015-06-30
US11944595B2 (en) 2024-04-02
KR20240074883A (ko) 2024-05-28
AU2013337605A1 (en) 2015-05-21
EP2914255B1 (en) 2021-07-21
US20150196514A1 (en) 2015-07-16
JP2015535264A (ja) 2015-12-10
CL2015001154A1 (es) 2015-12-18
US10265281B2 (en) 2019-04-23
US11666545B2 (en) 2023-06-06
NZ707640A (en) 2019-03-29
CN108721265A (zh) 2018-11-02
US20150272912A1 (en) 2015-10-01
CN104918613A (zh) 2015-09-16
US10206891B2 (en) 2019-02-19
US11944594B2 (en) 2024-04-02
WO2014066944A1 (en) 2014-05-08
US11026901B2 (en) 2021-06-08
US10842762B2 (en) 2020-11-24
AU2021282491B2 (en) 2024-05-09
JP6356684B2 (ja) 2018-07-11
EA201500484A1 (ru) 2015-10-30
DK2914255T3 (da) 2021-10-25
IL238519B (en) 2020-04-30
CN108721265B (zh) 2022-12-02
EP2914255A4 (en) 2016-06-29
KR20230049751A (ko) 2023-04-13
NZ747657A (en) 2019-12-20
US20190314303A1 (en) 2019-10-17
MX2020009511A (es) 2022-05-09
US20210069133A1 (en) 2021-03-11
SG11201503440UA (en) 2015-06-29
US11026899B2 (en) 2021-06-08
MX2015005637A (es) 2016-02-03
US10842761B2 (en) 2020-11-24
US20230270698A1 (en) 2023-08-31
PT2914255T (pt) 2021-10-27
US9744144B2 (en) 2017-08-29
US20230270697A1 (en) 2023-08-31
AU2018203715A1 (en) 2018-06-21
MY177898A (en) 2020-09-24
KR20220001518A (ko) 2022-01-05
US20190374487A1 (en) 2019-12-12
PL2914255T3 (pl) 2022-01-03
AU2024205084A1 (en) 2024-08-15
KR102666548B1 (ko) 2024-05-21
KR20210020170A (ko) 2021-02-23
EP2914255A1 (en) 2015-09-09
AU2019232879A1 (en) 2019-10-10
CA2894417A1 (en) 2014-05-08
SG10201703586PA (en) 2017-06-29
US20190117598A1 (en) 2019-04-25
US20210077432A1 (en) 2021-03-18
US20240082179A1 (en) 2024-03-14
HUE056810T2 (hu) 2022-03-28
BR112015010063A2 (pt) 2018-12-18
US20170326083A1 (en) 2017-11-16
AU2021282491A1 (en) 2022-01-06
US20210069132A1 (en) 2021-03-11
KR20150102969A (ko) 2015-09-09
HRP20211644T1 (hr) 2022-02-04
AU2018203715B2 (en) 2019-06-20
CA2894417C (en) 2019-09-10
US20210069131A1 (en) 2021-03-11
US20150196513A1 (en) 2015-07-16
CN104918613B (zh) 2018-05-25
EP3964205A1 (en) 2022-03-09
AU2019232879B2 (en) 2021-09-09
LT2914255T (lt) 2021-11-10
ES2900740T3 (es) 2022-03-18
BR112015010063B1 (pt) 2021-11-09
US11026900B2 (en) 2021-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032515B1 (ru) Лечение или профилактика сердечно-сосудистых явлений с использованием колхицина
JP2010518169A (ja) 心血管疾患の処置のためのラノラジンの使用
SE1650260A1 (en) Imatinib for use in the treatment of stroke
Di Pasquale et al. Effects of canrenoate plus angiotensin-converting enzyme inhibitors versus angiotensin-converting enzyme inhibitors alone on systolic and diastolic function in patients with acute anterior myocardial infarction
EA039635B1 (ru) Лечение или профилактика сердечно-сосудистых явлений с использованием производного колхицина
EA045344B1 (ru) Лечение или профилактика сердечно-сосудистых явлений с использованием производного колхицина
RU2484820C2 (ru) Комбинированное лекарственное средство, являющееся ингибитором агрегации тромбоцитов
JP2024503377A (ja) バダデュスタットを使用した治療方法
KR20030072404A (ko) 만성 심부전 치료용 의약 조성물