KR102112456B1 - 간 질환 치료용 또는 치료 효과 증진을 위한 콜히친 복합제제 - Google Patents

간 질환 치료용 또는 치료 효과 증진을 위한 콜히친 복합제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 간 질환 치료용 또는 치료 효과 증진용 복합제제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 종래 간 보호 효과가 있는 것으로 알려진 약물(비페닐디메틸 디카르복실레이트, 실리마린, 우르소데옥시콜산 등)과 콜히친을 조합하여 제조된 복합제제 또는 병용 형태로 투여할 수 있는 간 질환 치료용 또는 치료 효과 증진용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 콜히친을 포함하는 간 보호제제의 간 질환 치료용 또는 치료 효과 증진용 약학적 조성물로서, 상기 콜히친을 상기 간 보호제제와 단일 제형의 복합제제 또는 개별 제형의 병용형태로 투여하여 간 섬유화, 간 경변증, 간암 또는 간염을 포함하는 염증성 간 질환의 치료용 또는 치료 효과 증진용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

간 질환 치료용 또는 치료 효과 증진을 위한 콜히친 복합제제{Combination formulation containing colchicine for treatment or enhancing the therapy of liver disease}
본 발명은 간 질환 치료용 또는 치료 효과 증진용 복합제제에 관한 것으로서, 상기 복합제제는 콜히친을 주요 유효성분으로 하고 간질환의 정도에 따라 DDB, 실리마린, UDCA 중의 하나 이상의 성분을 복합하여 제조될 수 있다. 보다 구체적으로는 종래 간 보호 효과가 있는 것으로 알려진 상기 약물(비페닐디메틸 디카르복실레이트, 실리마린, 우르소데록시콜산 등)과 콜히친을 복합제제 또는 병용 형태로 투여할 때에 가장 우수한 약리효과를 나타낼 수 있는 상기 약물들의 함량을 구체적으로 한정하여 제조된 간 질환 치료 효과 증진용 약학적 조성물에 관한 것이다.
간은 체외에서 들어온 물질 및 체내의 물질대사에서 중추적인 역할을 담당하며 지속적으로 효소반응 및 에너지대사가 일어나는 생체기관이다. 현재 국내의 만성적 질병 중에서 간염, 간 경변증 및 간암이 차지하는 비중은 순환기계 질환과 함께 가장 높은 것으로 나타나고 있으며, 질병으로 인한 사망원인의 큰 비중을 차지하는 실정이다. 특히 선진국에 비하여 음주인구가 상대적으로 높고 폭음에 의한 간 손상 발생 원인이 높은 만큼 이에 대한 관심도 지대한 편이다. 바이러스 감염이나 음주에 의한 지속적인 간 조직의 손상은 간 경변증이나 간암으로 발전되는 질환의 특징을 가진다. 간 조직의 생리적 특성 및 중요성을 고려할 때 간 질환의 치료 및 예방은 대단히 중요하며, 간 조직손상을 줄이고 궁극적으로 치료 효과를 증진할 수 있는 약학 조성물의 개발이 요구된다.
특히, 간 섬유화는 간염 등 만성 간 질환에 수반되는 생체 적응반응의 일부로서 손상된 간 조직이 정상적인 간세포로 복구되는 것이 아니라 콜라겐과 같은 섬유조직으로 변형되는 상태를 칭한다. 간 섬유화는 조직손상의 복구과정에서 발생하는 생체적응 반응이지만 생체 내 물질의 대사 및 담즙분비 등 간의 고유기능을 전혀 수행할 수 없는 섬유조직으로 간이 대체된다는 점에서 간 기능의 저하가 필연적으로 나타난다. 간 섬유화 현상이 지속적으로 반복될 때에는 간 경변증으로 발전되어 사망에까지 이르게 한다는 점에서 적절한 치료제의 개발은 의약품 개발의 중요한 과제로 수행되어왔다. 그러나 현재까지는 간 섬유화의 기전 자체가 명확하게 밝혀져 있지 않으므로 적당한 치료약물이 개발되지 않은 실정이다.
한편, 콜히친은 이미 통풍관련 관절염 치료제로 널리 사용되어왔으며 급성통풍과 재발통풍의 치료 증례도 보고가 되어 있다. 또한, 콜히친의 약물동태학적 특성도 보고가 되어 있고 경구투여가 가능한 것이 특징이다. 10여 년 전부터 콜히친은 다양한 적응증에 대한 증례 보고 및 기전연구가 이루어지고 있으며, 류마티스 및 비류마티스성 관절염, 가족성 지중해열에서 아밀로이드증(amyloidosis)의 예방, 발열 예방, 베체트(Behcet)병 등에도 효과가 있는 것으로 보고되고 있다.
이러한 측면에서, 콜히친과 간 보호제제를 포함하는 간 질환 치료제에 대한 다양한 시도가 이루어지고 있으나, 콜히친을 포함하는 복합제제 또는 병용 투여로 인해 간 보호제제를 소량으로 사용하여도 치료 효과가 증진됨을 확인한 연구는 전무한 실정이다.
대한민국공개특허번호 10-2015-0102969 대한민국공개특허번호 10-2015-0143725
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 통풍성 관절염 치료제인 콜히친과 기존의 간세포보호 및 간염 항염제인 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB), 실리마린(silymarin), 우르소데옥시콜산(UDCA) 등을 병용하면 간 섬유화 또는 염증성 간 질환 치료 효과가 증진됨을 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은 콜히친 및 간 보호제제를 포함하는, 간 질환 치료용 복합제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 콜히친 및 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB), 실리마린, UDCA 등을 인체에 복용하여 가장 적합한 효능을 나타내는 용량을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 콜히친 및 간 보호제제를 포함하는, 간 질환 치료용 복합제제를 제공한다.
본 발명은 콜히친을 포함하는 간 보호제제의 간 질환 치료 효과 증진용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 약학적 조성물은 상기 간 보호제제와 단일 제형의 복합제제 또는 개별 제형의 병용형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 간 질환은 간 섬유화, 간 경변증, 간암 및 염증성 간 질환에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 간 질환 치료 또는 치료 증진용 복합제제는 콜히친과 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB), 실리마린, UDCA 중에서 선택되는 하나 이상의 성분의 복합으로 이루어진다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 병용투여는, 상기 조성물을 상기 간 보호제제와 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여하는 형태일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 염증성 간 질환은 간염, 급성 간염, 만성 간염, 알코올성 간염, 비알코올성 간염, 아급성 간염, 바이러스 간염, 독성 간 질환, 간 농양, 육아종성 간염, 자가면역성 간염 및 루푸스모양 간염에서 선택된 것일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 콜히친 및 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB), 실리마린, 우르소데옥시콜산(UDCA) 중에서 선택된 하나 이상의 약물을 포함하여 이를 복합제제 또는 병용 형태로 투여하여 간 섬유화 또는 염증성 간 질환 치료 효과를 증진 시킬 수 있다.
본 발명에 따른 콜히친과 간 보호제제를 복합제제 또는 병용에 의해 간 보호제제를 저용량으로 투여해도 간 섬유화, 간 경변증, 간암 또는 간염을 포함하는 염증성 간 질환 등의 간 질환의 치료 효과를 증진시키는 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1a는 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB) 단독 투여 및 콜히친과 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB) 병용 투여에 따른 알부민 수치 결과를 나타낸 것이다.
도 1b는 실리마린 단독 투여 및 콜히친과 실리마린 병용 투여에 따른 알부민 수치 결과를 나타낸 것이다.
도 1c는 콜히친과 UDCA 병용 투여에 따른 알부민 수치 결과를 나타낸 것이다.
도 2a는 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB) 단독 투여 및 콜히친과 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB) 병용 투여에 따른 ALP(Alakine phosphatase) 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 2b는 콜히친과 UDCA 병용 투여에 따른 ALP(Alakine phosphatase) 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 3a는 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB) 단독 투여 및 콜히친과 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB) 병용 투여에 따른 ALT(GPT) 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 3b는 실리마린 단독 투여 및 콜히친과 실리마린 병용 투여에 따른 ALT(GPT) 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 3c는 콜히친과 UDCA 병용 투여에 따른 ALT(GPT) 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 4a는 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB) 단독 투여 및 콜히친과 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB) 병용 투여에 따른 AST(GOT) 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 4b는 실리마린 단독 투여 및 콜히친과 실리마린 병용 투여에 따른 AST(GOT) 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 4c는 콜히친과 UDCA 병용 투여에 따른 AST(GOT) 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 5a는 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB) 단독 투여 및 콜히친과 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB) 병용 투여에 따른 총 단백질 수치 결과를 나타낸 것이다.
도 5b는 실리마린 단독 투여 및 콜히친과 실리마린 병용 투여에 따른 총 단백질 수치 결과를 나타낸 것이다.
도 5c는 콜히친과 UDCA 병용 투여에 따른 총 단백질 수치 결과를 나타낸 것이다.
도 6a는 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB) 단독 투여 및 콜히친과 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB) 병용 투여에 따른 Hydroxyproline assay 결과를 나타낸 것이다.
도 6b는 실리마린 단독 투여 및 콜히친과 실리마린 병용 투여에 따른 Hydroxyproline assay 결과를 나타낸 것이다.
도 6c는 콜히친과 UDCA 병용 투여에 따른 Hydroxyproline assay 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 간 보호제제 단독투여 및 콜히친과 간 보호제제 병용투여에 따른 간 조직병리학적 검사(H&E 염색) 결과를 나타낸 것이다.
본 발명자들은 콜히친과 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB), 실리마린, 우르소데옥시콜산(UDCA) 중에서 선택되는 하나 이상의 성분의 복합제를 투여하는 경우, 병의 활성이 심한 중증 만성 활동성 간염 및 초기 간 경변증 환자에서 간 기능을 개선시키는 것을 확인하고, 간 보호제제와 복합 또는 병용되는 콜히친을 투여했을 때 치료를 증진시키는 효과가 있음을 확인하여, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 콜히친 및 간 보호제제를 포함하는, 간 질환 치료용 복합제제를 제공한다.
본 발명은 콜히친을 포함하는 간 보호제제의 간 질환 치료 효과 증진용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 간 보호제제와 단일 제형의 복합제제 또는 개별 제형의 병용형태로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 있어서, 상기 간 질환은 간 섬유화, 간 경변증, 간암 및 염증성 간 질환에서 선택되는 하나 이상인 것이 바람직하다.
본 발명의 있어서, 상기 간 보호제제는 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB), 실리마린, 우르소데옥시콜산(UDCA)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것이 바람직하다.
본 발명의 있어서, 상기 조성물을 간 보호제제와 개별 제형의 병용형태로 투여하는 것은, 상기 콜히친을 상기 간 보호제제와 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "염증성 간 질환"은 일반적으로 간염으로 불리우며, 간세포 및 간 조직의 염증에 의한 전반적인 질환을 의미한다. 본 발명에 따른 염증성 간 질환은 간염, 급성 간염, 만성 간염, 알코올성 간염, 비알코올성 간염, 아급성 간염, 바이러스 간염, 독성 간 질환, 간 농양, 육아종성 간염, 자가면역성 간염, 루푸스모양 간염 등을 포함할 수 있으며 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 간 섬유화 또는 염증성 간 질환이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, '비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB)'는 현재 대한민국을 포함한 동아시아에서 임상적으로 쓰이는 간염 치료 약물로서 쉬잔드래(shizandrae) 과육에서 나온 성분이다. 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB)는 사염화탄소, 갈락토사민, 티오아세트아미드 및 프레드니솔론에 의한 조직손상을 보호하며 항체생성을 증강시킨다. 또한, 실제 간염 환자에게 치료 효과를 보이며 임상적으로 많이 사용되는 약물이다.
본 발명에서, '실리마린(silymarin)'은 흰무늬엉겅퀴라 불리는 국화과 식물인 밀크시슬(milk thistle)의 씨앗에서 얻어낸 생약 추출물이다. 실리마린은 활성산소를 없애 간세포를 보호하는 원리로 간 질환 치료에 많이 사용되는 약물이다.
본 발명에서, 우르소데옥시콜산(UDCA)은 곰쓸개인 웅담(熊膽)의 주요성분으로 해독능력이 강하게 함유되어 있어, 간의 해독 및 대사기능을 활성화하고 콜레스테롤이 간에 축적되는 것을 방지하여 간 질환 치료제로 사용되고 있다.
본 발명자들은 콜히친과 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB), 실리마린, UDCA 병용 형태로 투여하는 경우, 간 질환 치료 효능이 증진되는 것을 다양한 실험을 통하여 확인하였다.
본 발명의 일 실시예에서는, 혈액생화학적 검사를 통해 콜히친과의 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB), 실리마린 또는 UDCA을 복합제제 또는 병용 형태로 투여하는 경우의 치료 효과를 확인한 결과, 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB), 실리마린 또는 UDCA 단독 투여와 비교할 때, 알부민 수치 및 총 단백질 농도의 회복을 확인하고, ALP(Alakine phosphatase), ALT(GPT), AST(GOT) 등에서 유의적인 감소 효과를 확인하였다.
또한, 본 발명의 일 실시예에서는, Hydroxyproline assay를 통해 콜히친과 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB), 실리마린 또는 UDCA을 복합제제 또는 병용 형태로 투여하는 경우의 섬유소 수치를 확인한 결과, 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB), 실리마린 또는 UDCA 단독 투여와 비교할 때, 병용 투여에서 섬유소의 수치를 감소시키는 양상을 확인하였다.
또한, 본 발명의 일 실시예에서는, 조직 병리학적 검사인 H&E 염색을 통해 콜히친과 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB), 실리마린 또는 UDCA을 복합제제 또는 병용 형태로 투여하는 경우의 간 기능 및 간 조직의 변화를 확인한 결과, 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB), 실리마린 또는 UDCA 단독 투여와 비교할 때, 병용 투여에서 병리소견을 더 개선시키는 양상을 확인하였다.
본 발명에서 제공하는 콜히친을 주요 유효성분으로 하고 상기 간보호제제인 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB), 실리마린, 우르소데옥시콜산(UDCA) 중에서 선택되는 하나 이상의 약물을 포함하여 이루어지는 복합제제에 포함되는 상기 성분들의 함량은 다음과 같다.
본 발명에서 제공하는 복합제제를 투여하는 데에 있어서는 상기 콜히친의 함량은 10 내지 120 μg/kg이고, 상기 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB)의 함량은 5 내지 30 mg/kg이며, 상기 실리마린의 함량은 10 내지 50 mg/kg이고, 상기 우르소데옥시콜산(UDCA)의 함량은 10 내지 100 mg/kg을 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 콜히친의 함량이 10 μg/kg미만일 경우에는 콜히친의 효능이 거의 발휘되지 않고, 그 함량이 120 μg/kg을 초과할 경우에는 복용시에 위장장애를 일으킨다는 부작용이 있다.
상기 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB)의 함량이 5 mg/kg미만일 경우에는 효능이 발휘되지 않고, 그 함량이 30 mg/kg을 초과할 경우에는 피부발진, 복통, 설사 등의 부작용이 있다.
상기 실리마린의 함량이 10 mg/kg미만일 경우에는 효능이 발휘되지 않고, 그 함량이 50 mg/kg을 초과할 경우에는 위장장애 등의 부작용이 발생할 수 있다.
상기 우르소데옥시콜산의 함량이 10 mg/kg미만일 경우에는 효능이 발휘되지 않고, 그 함량이 100 mg/kg을 초과할 경우에는 당뇨병 등의 부작용이 발생할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 상이 용어인 '복합제제'라는 것은 본 발명에서 제공하는 약학 조성물을 의미한다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 경구투여에 적합한 단위투여형의 제제로 제형화시켜 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 또한, 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에서 제공하는 간 질환 등을 치료하기 위한 상기 조성물에는 항산화제를 더 첨가할 수 있다. 상기 항산화제로서는 티아민(thiamin, 비타민 B1), 리보플라빈(riboflavin, 비타민 B2), 나이아신(niacin, 비타민 B3), 판토펜산(pantothenic acid, 비타민 B5), 피리독신(pyridoxine, 비타민 B6) 및 코발라민(cobalamin, 비타민 B12) 등의 비타민 B군의 화합물과 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 실험준비 및 실험방법
1-1. 실험 동물 준비
수컷 Wistar Rat [150g 전후, 4~5주령]
1-2. 약물 및 투여계획
본 실험에 사용된 사염화탄소(CCl4) 및 콜히친(Colchicine) 투여 계획은 하기와 같다:
① 사염화탄소 : 복강투여 0.4g/kg·bw, 주당 3회로 10주간 투여
② 콜히친(Colchicine) : 경구투여 10, 50, 100μg/kg·bw, 일일 1회로 10주간
1-3. 실험군 분류
본 실험을 위하여 각 군(group)은 하기와 같이 구분을 하였으며, 12마리씩 한 군으로 하였다.
① 대조군(증류수 투여군)
② Vehicle 투여군 (CCl4 용매인 olive oil만 투여군)
③ CCl4 투여군 [0.4g/kg]
④ CCl4 + Colchicine [10μg/kg]
⑤ CCl4 + Colchicine [50μg/kg] ⑥ CCl4 + Colchicine [100μg/kg]
1-4. 측정 항목
간 섬유화 치료 효능 증진을 확인하기 위해 하기의 항목을 측정하였다. 섬유화 지표 항목은 10주에 측정하였다.
① 섬유화 지표 항목 : hydroxyproline
실시예 2. 콜히친 ( Colchicine ) 투여 용량에 따른 간 섬유화 치료 효능 증진 확인
2-1. Hydroxyprolin assay 정량
각 군별로 Hydroxyprolin assay를 진행하여 간 내 섬유소 축적의 수치를 확인하였다.
Group Hydroxyproline [ μg /g of liver ]
Normal 274.81 ± 17.49
Vehicle 247.86 ± 23.10
CCl4 [0.4 g/ kg ] 336.36 ± 18.82
CCl4 + Colchicine [10 μg/kg] 320.12 ± 13.32
CCl4 + Colchicine [50 μg/kg] 313.33 ± 12.50
CCl4 + Colchicine [100 μg/kg] 302.25 ± 10.25
상기 표 1에 나타난 바와 같이 CCl4에 의한 간 섬유화가 콜히친 투여군에서
유의적인 섬유소의 감소효과를 나타내었다.
실시예 3. 실험준비 및 실험방법
3-1. 실험 동물 준비
수컷 Wistar Rat [150g 전후, 4~5주령]
3-2. 약물 및 투여계획
본 실험에 사용된 사염화탄소(CCl4), 실리마린(Silymarin), 콜히친(Colchicine) 및 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB)의 투여 계획은 하기와 같다:
① 사염화탄소 : 복강투여 0.4g/kg·bw, 주당 3회로 10주간 투여
② 실리마린(Silymarin) : 경구투여 10, 30, 50mg/kg·bw, 일일 1회로 10주간 투여
③ 콜히친(Colchicine) : 경구투여 10μg/kg·bw, 일일 1회로 10주간 투여
④ 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB): 경구투여 10, 20, 25mg/kg·bw, 일일 1회로 10주간 투여
⑤ UDCA : 경구투여 30mg/kg·bw, 일일 1회로 10주간 투여
3-3. 실험군 분류
본 실험을 위하여 각 군(group)은 하기와 같이 구분을 하였으며, 12마리씩 한 군으로 하였다.
① 대조군(증류수 투여군)
② Vehicle 투여군 (CCl4 용매인 olive oil만 투여군)
③ CCl4 투여군 [0.4g/kg]
④ CCl4 + DDB [25mg/kg] 투여군
⑤ CCl4 + Colchicine [10μg/kg] + DDB [25mg/kg] 투여군
⑥ CCl4 + Colchicine [10μg/kg] + DDB [20mg/kg] 투여군
⑦ CCl4 + Colchicine [10μg/kg] + DDB [10mg/kg] 투여군
⑧ CCl4 + Silymarin [50mg/kg] 투여군
⑨ CCl4 + Colchicine [10μg/kg] + Silymarin [50mg/kg] 투여군
⑩ CCl4 + Colchicine [10μg/kg] + Silymarin [30mg/kg] 투여군
⑪ CCl4 + Colchicine [10μg/kg] + Silymarin [10mg/kg] 투여군
⑫ CCl4 + Colchicine [10μg/kg] + UDCA [30mg/kg] 투여군
3-4. 측정 항목
간 질환(간염, 간 섬유화 등) 치료 효능 증진을 확인하기 위해 하기의 항목을 측정하였다. 혈청 항목은 4주와 10주에 측정하고, 조직학적 항목은 10주에 측정하였다.
① 혈청 효소 항목 : 알부민, 총 단백질 농도, ALT, AST, ALP etc
② 간 조직 Histology : H&E 염색
실시예 4. 콜히친( Colchicine )과의 병용 투여에 따른 치료 효능 증진 확인
4-1. 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB) 단독 투여군 및 콜히친과 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB) 병용 투여군의 혈액 및 혈청 수치 변화 확인
상기 실시예 3-3에 의해 분류된 실험군 중 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB) 단독 투여군 및 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB)의 농도를 변경하여 콜히친과 병용 투여한 군의 알부민 수치, ALP, ALT, AST, 총 단백질 농도 총 5가지 항목에 대하여 수치 변화를 확인하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 이때 투여한 콜히친의 용량은 10μg/kg 으로 모두 동일하였다.
Group
(n=7) 		Albumin
(g/ dl ) 		ALP
(U/L) 		ALT
(U/L) 		AST
(U/L) 		Total protein
(g/ dl )
Normal 2.32 ± 0.10 389.09 ± 44.27 40.61 ± 7.76 69.81 ± 10.30 6.08 ± 0.17
Vehicle 2.30 ± 0.14 388.83 ± 52.95 34.53 ± 4.22 92.07 ± 20.86 6.06 ± 0.33
CCl4 2.10 ± 0.14 1344.57 ± 318.97 1807.63 ± 545.72 1740.09 ± 719.02 4.92 ± 0.50
DDB
[25mg/ kg ] 		2.13 ± 0.09 1428.90 ± 681.53 1543.09 ± 408.03 1642.24 ± 764.93 5.35 ± 0.28
Col + DDB [25mg/kg] 2.22 ± 0.14 1325.80 ± 335.64 1199.77 ± 361.07 1123.83 ± 412.98 5.55 ± 0.30
Col + DDB [20mg/kg] 2.07 ± 0.16 1174.00 ± 439.83 1113.00 ± 495.19 845.23 ± 398.46 5.13 ± 0.44
Col + DDB
[10mg/ kg ] 		2.25 ± 0.50 1250.29 ± 331.90 1084.14 ± 268.06 815.00 ± 230.09 5.17 ± 0.56
① 알부민 : 알부민은 간의 합성능을 평가하는 항목으로, 상기 표 2 및 도 1a에 나타낸 바와 같이, CCl4에 의한 간 손상이 발생하여 감소되었던 수치가 DDB 단독 및 콜히친 병용군에서 회복되는 경향을 확인하였다.
② ALP(Alakine phosphatase) : ALP(Alakine phosphatase)는 간 염증 수치로서, 상기 표 2 및 도 2a에 나타낸 바와 같이, CCl4 투여로 간염이 발생하였고, 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB) 단독 투여군에서 수치가 증가하였으나 콜히친 병용군에서 유의한 감소로 인해 염증이 회복되는 경향을 확인하였다.
③ ALT(GPT): ALT(GPT)는 간 염증 수치로서, 상기 표 2 및 도 3a에 나타낸 바와 같이, CCl4 투여로 유의하게 증가하여 간염이 발생한 것을 확인하였으며, 콜히친 병용 투여군에서 유의적인 감소로 인해 염증이 회복되는 경향을 확인하였다.
④ AST(GOT): AST(GOT)는 간 염증 수치로서, 상기 표 2 및 도 3a에 나타낸 바와 같이, CCl4 투여로 유의하게 증가하여 간염이 발생한 것을 확인하였으며, 콜히친 병용 투여군에서 유의적인 감소로 인해 염증이 회복되는 경향을 확인하였다.
⑤ 총 단백질 : 총 단백질의 농도는 간의 합성능을 나타내는 항목으로, 상기 표 2 및 도 4a에 나타낸 바와 같이, CCl4 투여로 감소하였던 수치가 DDB 단독군 및 콜히친 병용 군에서 회복되는 경향을 확인하였다.
4-2. 실리마린 단독 투여군 및 콜히친과 실리마린 병용 투여군의 혈액 및 혈청 수치 변화 확인
상기 실시예 3-3에 의해 분류된 실험군 중 실리마린 단독 및 실리마린의 농도를 변경하여 콜히친과 병용 투여한 군의 알부민 수치, ALT, AST, 총 단백질 농도 총 5가지 항목에 대하여 수치 변화를 확인하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 이때 투여한 콜히친의 용량은 10μg/kg 으로 모두 동일하였다.
Group
(n=7) 		Albumin
(g/ dl ) 		ALT
(U/L) 		AST
(U/L) 		Total protein
(g/ dl )
Normal 2.32 ± 0.10 40.61 ± 7.76 69.81 ± 10.30 6.08 ± 0.17
Vehicle 2.30 ± 0.14 34.53 ± 4.22 92.07 ± 20.86 6.06 ± 0.33
CCl4 2.10 ± 0.14 1807.63 ± 545.72 1740.09 ± 719.02 4.92 ± 0.50
Silymarin
[50mg/ kg ] 		2.12 ± 0.21 1725.71 ± 406.12 1604.57 ± 402.46 5.24 ± 0.44
Col + Sily[50mg/kg] 2.19 ± 0.18 1608.36 ± 666.98 1560.40 ± 793.89 5.53 ± 0.30
Col + Sily[30mg/kg] 1.95 ± 0.21 1377.43 ± 409.90 1424.14 ± 741.45 4.89 ± 0.46
Col + Sily
[10mg/ kg ] 		2.10 ± 0.14 1230.29 ± 389.05 1103.57 ± 331.79 5.06 ± 0.36
① 알부민 : 상기 표 3 및 도 1b에 나타낸 바와 같이, CCl4에 의한 간손상이 발생하여 감소되었던 수치가 실리마린 단독군 및 콜히친 병용군에서 회복되는 경향을 확인하였다.
② ALT(GPT): 상기 표 3 및 도 3b에 나타낸 바와 같이, CCl4 투여로 유의하게 증가하여 간염이 발생한 것을 확인하였으며, 콜히친 병용 투여군에서 유의적인 감소로 인해 염증이 회복되는 경향을 확인하였다.
③ AST(GOT): 상기 표 3 및 도 4b에 나타낸 바와 같이, CCl4 투여로 유의하게 증가하여 간염이 발생한 것을 확인하였으며, 콜히친 병용 투여군에서 유의적인 감소로 인해 염증이 회복되는 경향을 확인하였다.
④ 총 단백질 : 상기 표 3 및 도 5b에 나타낸 바와 같이, CCl4 투여로 감소하였던 수치가 실리마린 단독군 및 콜히친 병용군에서 회복되는 경향을 확인하였다.
4-3. 콜히친과 UDCA 병용 투여군의 혈액 및 혈청 수치 변화 확인
상기 실시예 3-3에 의해 분류된 실험군 중 콜히친과 UDCA를 병용 투여한 군의 알부민 수치, ALP, ALT, AST, 총 단백질 농도 총 5가지 항목에 대하여 수치 변화를 확인하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 이때 투여한 콜히친의 용량은 10μg/kg 이었다.
Group
(n=7) 		Albumin
(g/ dl ) 		ALP
(U/L) 		ALT
(U/L) 		AST
(U/L) 		Total protein
(g/ dl )
Normal 2.32 ± 0.10 389.09 ± 44.27 40.61 ± 7.76 69.81 ± 10.30 6.08 ± 0.17
Vehicle 2.30 ± 0.14 388.83 ± 52.95 34.53 ± 4.22 92.07 ± 20.86 6.06 ± 0.33
CCl4 2.10 ± 0.14 1344.57 ± 318.97 1807.63 ± 545.72 1740.09 ± 719.02 4.92 ± 0.50
Col + UDCA
[30mg/ kg ] 		2.27 ± 0.38 1129.00 ± 718.34 905.14 ± 427.26 837.00 ± 552.87 5.51 ± 0.42
① 알부민 : 상기 표 4 및 도 1c에 나타낸 바와 같이, CCl4에 의한 간 손상이 발생하여 감소되었던 수치가 콜히친 병용군에서 회복되는 경향을 확인하였다.
② ALP(Alakine phosphatase) : 상기 표 4 및 도 2c에 나타낸 바와 같이, CCl4 투여로 간염이 발생하였으며, 콜히친 병용군에서 유의한 감소 효과가 나타남을 확인하였다.
③ ALT(GPT): 상기 표 4 및 도 3c에 나타낸 바와 같이, CCl4 투여로 유의하게 증가하여 간염이 발생한 것을 확인하였으며, 콜히친 병용 투여군에서 유의적인 감소로 인해 염증이 회복되는 경향을 확인하였다.
④ AST(GOT): 상기 표 4 및 도 4c에 나타낸 바와 같이, CCl4 투여로 유의하게 증가하여 간염이 발생한 것을 확인하였으며, CCl4 투여로 유의하게 증가하여 간염이 발생한 것을 확인하였으며, 콜히친 병용 투여군에서 유의적인 감소로 인해 염증이 회복되는 경향을 확인하였다.
⑤ 총 단백질 : 상기 표 4 및 도 5c에 나타낸 바와 같이, CCl4 투여로 감소하였던 수치가 콜히친 병용군에서 회복되는 경향을 확인하였다.
4-4. Hydroxyprolin assay 정량
각 군별로 Hydroxyprolin assay를 진행하여 간 내 섬유소 축적의 수치를 확인하였다.
Group Hydroxyproline [ μg /g of liver ]
Normal 274.81 ± 17.49
Vehicle 247.86 ± 23.10
CCl4 [0.4 g/ kg ] 336.36 ± 18.82
DDB [ 25 mg / kg ] 317.74 ± 9.24
Colchicine [10 μg/kg] + DDB [25 mg/kg] 314.72 ± 21.66
Colchicine [10 μg/kg] + DDB [20 mg/kg] 313.94 ± 23.14
Colchicine [10 μg/kg] + DDB [10 mg/kg] 302.52 ± 10.20
상기 표 5 및 도 6a 에 나타난 바와 같이 DDB 단독 투여군보다 콜히친과 DDB 병용 투여군에서 유의적인 섬유소의 감소효과를 나타내었다.
Group Hydroxyproline [ μg /g of liver ]
Normal 274.81 ± 17.49
Vehicle 247.86 ± 23.10
CCl4 [0.4 g/ kg ] 336.36 ± 18.82
Silymarin [ 50 mg / kg ] 310.48 ± 15.83
Colchicine [10 μg/kg] + Silymarin [50 mg/kg] 309.91 ± 11.09
Colchicine [10 μg/kg] + Silymarin [30 mg/kg] 308.66 ± 16.54
Colchicine [10 μg/kg] + Silymarin [10 mg/kg] 302.85 ± 16.28
상기 표 6 및 도 6b 에 나타난 바와 같이 실리마린 단독 투여군보다 콜히친과실리마린 병용 투여군에서 유의적인 섬유소의 감소효과를 나타내었다.
Group Hydroxyproline [ μg /g of liver ]
Normal 274.81 ± 17.49
Vehicle 247.86 ± 23.10
CCl4 [0.4 g/ kg ] 336.36 ± 18.82
Colchicine [10 μg/kg] + UDCA [30 mg/kg] 302.02 ± 12.55
상기 표 7 및 도 6c 에 나타난 바와 같이 실리마린 단독 투여군보다 콜히친과실리마린 병용 투여군에서 유의적인 섬유소의 감소효과를 나타내었다.
4-5. 간 조직병리학적 검사 (H&E 염색)
각 군별로 지방괴사(fatty necrosis), 풍선 변성(ballooning), 지방 변화(fatty change), 섬유증(fibrosis)에 대한 조직 소견상 병리적 특성을 중증도에 따라 식별할 수 있는 질환이 없는 경우(NAD) 0점, 가벼운 증상의 경우(mild) 1점, 보통 정도의 증상의 경우(moderate) 2점, 심한 증상의 경우(severe) 3점을 부여하여 평가하였다.
Fatty necrosis Ballooning degeneration Fatty change Fibrosis Total Score
Normal 0 0 0 0 0
Vesicle 1 0 0 0 1
CCl4 1 3 1 3 8
DDB [25mg] 1 3 1 2 7
Col + DDB [25mg] 1 1 1 2 5
Col + DDB [20mg] 1 2 1 2 6
Col + DDB [10mg] 1 1 1 2 5
Silymarin [50mg] 1 3 1 2 7
Col + Silymarin [50mg] 2 2 1 2 7
Col + Silymarin [30mg] 1 2 0 3 6
Col + Silymarin [10mg] 0 2 1 3 6
Col + UDCA [30mg] 0 1 1 2 4
그 결과, 상기 표 8 및 도 7에 나타난 바와 같이, 콜히친과 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB), 실리마린 또는 UDCA를 병용하였을 때 병리소견을 더 개선시키는 것을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예 들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명은 산업상 이용가능하다.

Claims (14)

  1. 간 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학 조성물은 유효성분으로서 콜히친과 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 간 질환 치료용 약학 조성물
  2. 제 1항에 있어서, 상기 약학 조성물에 포함되는 상기 성분들의 함량은 콜히친은 10 내지 120 μg/kg이고, 비페닐디메틸 디카르복실레이트는 5 내지 30 mg/kg인 것을 특징으로 하는 간 질환 치료용 약학 조성물
  3. 제 1항에 있어서, 상기 간 질환은 간섬유화, 간경변증, 간암 및 염증성 간 질환 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 간 질환 치료용 약학 조성물
  4. 제 3항에 있어서, 상기 염증성 간 질환은 간염, 급성 간염, 만성 간염, 알코올성 간염, 비알코올성 간염, 아급성 간염, 바이러스 간염, 독성 간 질환, 간 농양, 육아종성 간염, 자가면역성 간염 및 루푸스 모양 간염 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 간 질환 치료용 약학 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 외용제, 좌제 및 주사용액으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 제형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 간 질환 치료용 약학 조성물
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 간 질환 치료용 약학 조성물
  7. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 티아민, 리보플라빈, 나이아신, 판토펜산, 피리독신, 코발라민, 비타민 C, 비타민 D 및 비타민 E로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 간 질환 치료용 약학 조성물
  8. 간 질환 치료 효과 증진을 위한 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학 조성물은 유효성분으로서 콜히친과 비페닐디메틸 디카르복실레이트(DDB)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 간 질환 치료 효과 증진용 약학 조성물
  9. 제 8항에 있어서, 상기 약학 조성물에 포함되는 상기 성분들의 함량은 콜히친은 10 내지 120 μg/kg이고, 비페닐디메틸 디카르복실레이트는 5 내지 30 mg/kg인 것을 특징으로 하는 간 질환 치료 효과 증진용 약학 조성물
  10. 제 8항에 있어서, 상기 간 질환은 간 섬유화, 간 경변증, 간암 및 염증성 간 질환 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 간 질환 치료 효과 증진용 약학 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 염증성 간 질환은 간염, 급성 간염, 만성 간염, 알코올성 간염, 비알코올성 간염, 아급성 간염, 바이러스 간염, 독성 간 질환, 간 농양, 육아종성 간염, 자가면역성 간염 및 루푸스모양 간염 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 간 질환 치료 효과 증진용 약학적 조성물.
  12. 제 8항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 외용제, 좌제 및 주사용액으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 제형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 간 질환 치료 효과 증진용 약학 조성물.
  13. 제 8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 간 질환 치료 증진용 약학 조성물.
  14. 제 8항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 티아민, 리보플라빈, 나이아신, 판토펜산, 피리독신, 코발라민, 비타민 C, 비타민 D 및 비타민 E로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 간 질환 치료용 약학 조성물.

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