CN112791077A - 一种秋水仙碱复合制剂，用于肝病的治疗或促进疗效 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗肝病或促进疗效的复合制剂，作为用于治疗肝病或促进疗效的一种复合制剂，具体来说，就是可将已知具有护肝功效的药物(联苯二甲酸二甲酯、水飞蓟素、熊去氧胆酸等)和秋水仙碱组合后制备成复合制剂或以联合用药的形式给药。本发明涉及的组合物作为含有秋水仙碱的护肝制剂，用于肝病治疗或增进疗效的一种药物组合物，所述秋水仙碱与所述护肝制剂以单一剂型的复合制剂或个别剂型联合用药的形式给药，可有效用于肝纤维化、肝硬化、肝癌或包括肝炎在内的炎症性肝脏疾病的治疗或增进疗效。

Description

一种秋水仙碱复合制剂，用于肝病的治疗或促进疗效
技术领域
本发明涉及一种用于治疗肝病或促进疗效的复合制剂，所述复合制剂以秋水仙碱为主要有效成分，可根据肝病病情的程度，结合DDB、二氧化硅、UDCA中的一种或多种成分进行制备。具体来说，具体限定上述药物的含量之后制备的一种用于促进肝病疗效的药学组成物，将已知具有护肝作用的上述药物(联苯二甲酸二甲酯、水飞蓟素、熊去氧胆酸等)和秋水仙碱作为复合制剂或联合用药的情况下，能够达到最佳药理作用。
背景技术
肝脏是一种在来自体外的物质及体内的物质代谢中起到中枢作用并持续发生酶反应和能量代谢的生物器官。事实上，目前在韩国国内的慢性疾病中，肝炎、肝硬化及肝癌与循环系统疾病一样占比最高，在因疾病而导致死亡的病因中也占着很大的比重。特别是与发达国家相比，饮酒人数相对较多，酗酒是引起肝脏损伤的较大原因，从而对其的关注度也很高。病毒感染或饮酒引起的持续的肝组织损伤具有逐步发展为肝硬化或肝癌的病患特征。考虑到肝组织的生理特性和重要性，肝病的治疗和预防十分重要，我们需要开发能减少肝组织损伤并且最终促进疗效的药物组合物。
特别是，肝纤维化是伴随着肝炎等慢性肝病的生物适应性反应的一部分，并不是受损的肝组织修复成正常的肝细胞，而是转化成胶原蛋白等纤维组织的一种状态。肝纤维化虽然是组织损伤修复过程中发生的生物适应性反应，但由于肝脏被完全不能执行体内物质代谢及胆汁分泌等肝脏固有功能的纤维组织所取代，所以肝功能必然会下降。肝纤维化现象持续反复的时候，会发展成肝硬化并最终导致死亡，因此研发一种合适的治疗剂一直被作为药物开发的一个重要课题。但是到目前为止，肝纤维化的机制本身还没有明确表明，因此尚未开发出合适的治疗药物。
另一方面，秋水仙碱已广泛用作与痛风相关的关节炎治疗剂，急性痛风和复发性痛风的治疗病例也有报告。另外，秋水仙碱的药物动力学特性也有报告，具有可口服的特性。10多年前就形成了秋水仙碱对多种适应症的病例报告和机制研究，据报道，对风湿性和非风湿性关节炎、家族性地中海热伴发的淀粉样变(amyloidosis)的预防、预防发烧、白塞病(Behcet)等也有疗效。
在这一方面，虽然对包括秋水仙碱和保肝制剂的肝病治疗剂进行了多种尝试，但尚未有研究证明即使使用少量含有秋水仙碱的复合制剂或联合用药的护肝制剂也能促进疗效。
先行技术文献
专利文献
(专利文献1)大韩民国公开特许号10-2015-0102969
(专利文献2)大韩民国公开特许号10-2015-0143725
发明内容
待解决的课题
本发明旨在解决上述问题。本发明的发明者们确认，将治疗痛风性关节炎的药剂秋水仙碱和传统的肝细胞保护及肝炎抗炎药物联苯二甲酸二甲酯(DDB)、水飞蓟素(silymarin)、熊去氧胆酸(UDCA)等联合用药能促进肝纤维化或炎症性肝脏疾病的疗效，于是在此基础上完成了本发明。
因此，本发明的一个目的是提供一种含有秋水仙碱及护肝制剂的用于治疗肝病的复合制剂。
本发明的另一个目的是提供在人体内服用所述秋水仙碱和联苯二甲酸二甲酯(DDB)、水飞蓟素、UDCA等之后达到最佳疗效的剂量。
本发明所要实现的技术课题不限于以上提及的课题，其他未提及的课题将通过以下说明内容帮助业界人士准确了解。
课题的解决手段
为了达到上述目的，本发明提供了一种含有秋水仙碱和护肝制剂的用于治疗肝病的复合制剂。
本发明提供了一种药物组合物，用于促进含有秋水仙碱的护肝制剂的肝病治疗效果。
作为本发明的一个实施例，所述药物组合物的给药形式可以是所述护肝制剂和单一制剂的复合制剂或个别剂型联合用药。
作为本发明的一个实施例，上述肝病可能选自肝纤维化、肝硬化、肝癌和炎症性肝脏疾病中的一种或多种。
作为本发明的一个实施例，用于治疗上述肝病或增进治疗的复合制剂由秋水仙碱和选自联苯二甲酸二甲酯(DDB)、水飞蓟素、UDCA中的一种或多种成分复合组成。
作为本发明的一个实施例，所述联合用药的形式可以是与所述护肝制剂同时(simultaneous)、单独(separate)或依次(sequential)给药。
以本发明的一个实施例为例，所述炎症性肝脏疾病可能选自肝炎、急性肝炎、慢性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性肝炎、亚急性肝炎、病毒性肝炎、毒性肝病、肝脓肿、肉芽肿性肝炎、自身免疫性肝炎和狼疮样肝炎。
发明的效果
本发明涉及的组合物包括秋水仙碱和选自联苯二甲酸二甲酯(DDB)、水飞蓟素、熊去氧胆酸(UDCA)中一种或多种药物，以复合制剂或联合用药的形式给药，可以增进肝纤维化或炎症性肝脏疾病的治疗效果。
本发明涉及的秋水仙碱和护肝制剂可作为一种药物组合物，通过复合制剂或联合用药给药，即使只有低剂量的护肝制剂就可以增进包括肝纤维化、肝硬化、肝癌或肝炎在内的炎症性肝脏疾病等肝病的疗效。
附图的简要说明
图1a显示了联苯二甲酸二甲酯(DDB)单独给药以及秋水仙碱和联苯二甲酸二甲酯(DDB)联合用药时的白蛋白数值结果。
图1b显示了水飞蓟素单独给药以及秋水仙碱和水飞蓟素联合用药时的白蛋白数值结果。
图1c显示了秋水仙碱和UDCA联合用药时的白蛋白数值结果。
图2a显示了联苯二甲酸二甲酯(DDB)单独给药以及秋水仙碱和联苯二甲酸二甲酯(DDB)联合用药时的ALP(Alakine phosphatase)检测结果。
图2b显示了秋水仙碱和UDCA联合用药时的ALP(Alakine phosphatase)检测结果。
图3a显示了联苯二甲酸二甲酯(DDB)单独给药以及秋水仙碱和联苯二甲酸二甲酯(DDB)联合用药时的ALT(GPT)检测结果。
图3b显示了水飞蓟素单独给药以及秋水仙碱和水飞蓟素联合用药时的ALT(GPT)检测结果。
图3c显示了秋水仙碱和UDCA联合用药时的ALT(GPT)检测结果。
图4a显示了联苯二甲酸二甲酯(DDB)单独给药以及秋水仙碱和联苯二甲酸二甲酯(DDB)联合用药时的AST(GOT)检测结果。
图4b显示了水飞蓟素单独给药以及秋水仙碱和水飞蓟素联合用药时的AST(GOT)检测结果。
图4c显示了秋水仙碱和UDCA联合用药时的AST(GOT)检测结果。
图5a显示了联苯二甲酸二甲酯(DDB)单独给药以及秋水仙碱和联苯二甲酸二甲酯(DDB)联合用药时的总蛋白数值结果。
图5b显示了水飞蓟素单独给药以及秋水仙碱和水飞蓟素联合用药时的总蛋白数值结果。
图5c显示了秋水仙碱和UDCA联合用药时的总蛋白数值结果。
图6a显示了联苯二甲酸二甲酯(DDB)单独给药以及秋水仙碱和联苯二甲酸二甲酯(DDB)联合用药时的羟脯氨酸检测(Hydroxyproline assay)结果。
图6b显示了水飞蓟素单独给药以及秋水仙碱和水飞蓟素联合用药时的羟脯氨酸检测(Hydroxyproline assay)结果。
图6c显示了秋水仙碱和UDCA联合用药时的羟脯氨酸检测(Hydroxyprolineassay)结果。
图7显示了护肝制剂单独给药以及秋水仙碱和护肝制剂联合用药时的肝脏组织病理学检查(H&E染色)结果。
实施发明的具体内容
本发明的发明者们确认，在含有秋水仙碱和联苯二甲酸二甲酯(DDB)、水飞蓟素、熊去氧胆酸(UDCA)中一种或多种成分的复合制剂给药时，可以改善疾病活性很强的重症慢性活动性肝炎和早期肝硬化患者的肝功能，并确认了在与护肝制剂复合或联合使用秋水仙碱时，具有增进疗效的效果，于是在此基础上完成了本发明。
以下将对本发明进行具体阐述。
本发明提供一种含有秋水仙碱和护肝制剂的用于治疗肝病的复合制剂。
本发明提供一种药物组合物，用于增进含有秋水仙碱的护肝制剂的肝病治疗效果。
就本发明而言，所述药物组合物的给药方式优选所述护肝制剂与单一剂型的复合制剂或个别剂型联合用药的形式。
就本发明而言，所述肝脏疾病优选肝纤维化、肝硬化、肝癌和炎症性肝脏疾病中的一种或多种。
就本发明而言，所述护肝制剂优选联苯二甲酸二甲酯(DDB)、水飞蓟素、熊去氧胆酸 (UDCA)所组成的群组中的一种或一种以上。
就本发明而言，所述组合物以护肝制剂和个别剂型联合使用的形式用药是指所述秋水仙碱与所述护肝制剂同时(simultaneous)、分别(separate)或依次(sequential)给药。
本说明书中使用的术语“炎症性肝脏疾病”通常称为肝炎，是指由肝细胞及肝组织炎症引起的所有疾患。本发明涉及的炎症性肝脏疾病可能包括肝炎、急性肝炎、慢性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性肝炎、亚急性肝炎、病毒性肝炎、毒性肝病、肝脓肿、肉芽肿性肝炎、自身免疫性肝炎、狼疮样肝炎等，但是并不只限于这些。
本说明书中使用的术语“治疗”是指本发明涉及的药物组合物的给药引起肝纤维化或炎症性肝脏疾病好转或向好的趋势转变的所有行为。
在本发明中，“联苯二甲酸二甲酯(DDB)”是目前包括韩国在内的东亚地区临床使用的一种肝炎治疗药物，是提取自shizandrae果肉的一种成分。联苯二甲酸二甲酯(DDB)基于四氯化碳、半乳糖胺、硫代乙酰胺和泼尼松龙片而使保护组织免受损伤，增进抗体生成。此外，因其对肝炎患者有着实际的治疗效果，所以是在临床上常用的一种药物。
在本发明中，“水飞蓟素(silymarin)”是从被称为白纹蓟的菊花和植物--水飞蓟(milk thistle)的种子中获取的原药材提取物。基于通过消除活性氧来保护肝细胞的原理，水飞蓟素是较常用于治疗肝病的一种药物。
在本发明中，“熊去氧胆酸(UDCA)”是熊的胆囊“熊胆”的主要成分，具有很强的解毒能力，能激活肝脏的解毒及代谢功能，防止胆固醇在肝脏积淀，被用作肝病治疗剂。
本发明者通过多次实验确认，当秋水仙碱和联苯二甲酸二甲酯(DDB)、水飞蓟素、UDCA联合用药时，能提高肝病治疗的疗效。
在本发明的一个实施例中，通过血液生化检查确认秋水仙碱与联苯二甲酸二甲酯(DDB)、水飞蓟素、UDCA作为复合制剂或联合用药时的治疗效果，结果是与联苯二甲酸二甲酯(DDB)、水飞蓟素或UDCA单独给药相比较，确认了白蛋白水平和总蛋白浓度得以恢复，并通过ALP(Alakine phosphatase)、ALT(GPT)、AST(GOT)等确认了显著减少的效果。
此外，在本发明的一个实施例中，通过羟脯氨酸检测(Hydroxyproline assay)确认秋水仙碱与联苯二甲酸二甲酯(DDB)、水飞蓟素、UDCA作为复合制剂或联合用药时的纤维素数值，结果与联苯二甲酸二甲酯(DDB)、水飞蓟素或UDCA单独给药相比，确认了联合用药时纤维素的数值减少。
此外，在本发明的一个实施例中，通过组织病理学检测H&E染色确认秋水仙碱与联苯二甲酸二甲酯(DDB)、水飞蓟素、UDCA作为复合制剂或联合用药时肝功能和肝组织的变化，结果与联苯二甲酸二甲酯(DDB)、水飞蓟素或UDCA单独给药相比，确认在联合用药时病理情况得到进一步改善。
将本发明涉及的秋水仙碱作为主要有效成分和在所述护肝制剂联苯二甲酸二甲酯(DDB)、水飞蓟素、UDCA中选择的一种或多种药物组成复合制剂，所述成分的含量如下:
使用本发明提供的复合制剂时，优选的是，所述秋水仙碱的添加含量为10～120μg/kg，所述联苯二甲酸二甲酯(DDB)的添加含量为5～30mg/kg，所述水飞蓟素的添加含量为10～50mg/kg，所述熊去氧胆酸(UDCA)的添加含量是10～100mg/kg。
当所述秋水仙碱的含量低于10μg/kg时，秋水仙碱的功效几乎得不到发挥，当其含量超过120μg/kg时，服用时会引起肠胃障碍的副作用。
当所述联苯二甲酸二甲酯(DDB)的含量低于5mg/kg时，其功效得不到发挥，而当其含量超过30mg/kg时，会产生皮疹、腹痛、腹泻等副作用。
当所述水飞蓟素的含量低于10mg/kg时，其功效得不到发挥，而当其含量超过50mg/kg时，会产生肠胃障碍等副作用。
当所述熊去氧胆酸(UDCA)的含量低于10mg/kg时，其功效得不到发挥，而当其含量超过100mg/kg时，会产生糖尿病等副作用。
本发明中使用的不同术语“复合制剂”是指本发明涉及的药物组合物。
本发明的组合物还可以包括通常用于制备药物组合物的合适的载体、辅料及稀释剂。此外，根据常用方法，可以配制成散剂、冲剂、片剂、胶囊剂、悬浮剂、乳液、糖浆、气溶胶等口服制剂以及外溶剂、栓剂和灭菌注射液等剂型，优选地，可以配置成适合口服的单位剂型制剂后使用。
包含在所述组合物中的载体、辅料和稀释剂可以有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、洋槐胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、纤维素甲醚、微晶质纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸羟基酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等。将所述组合物配制成制剂时可使用常用的惰性填料、增量剂、结合剂、润湿剂、崩解剂、界面活性剂等稀释剂或辅料。
口服的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、冲剂、胶囊等，制备这些固体制剂时至少混合所述组成物中至少一种以上的辅料，例如淀粉、碳酸钙(calcium carbonate)、蔗糖、乳糖、明胶等。除了这类单纯的辅料，还使用了硬脂酸镁、滑石等润滑剂。口服的液体制剂包括悬浮剂、内容液剂、乳剂、糖浆剂等，除了常用的单纯稀释剂水、液体石蜡以外，还可包含多种辅料，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。非口服给药的制剂包括灭菌水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冷冻干燥制剂和栓剂。此外，非水性溶剂、悬浮剂可以是丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、橄榄油等植物油，乙烯等可注射的酯。栓剂的基质可以使用合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可籽脂、月桂碱酯、甘油醇明胶等。
此外，本发明提供的用于治疗肝病等的所述组合物中还可以添加抗氧化剂。可使用硫胺素(thiamin，维生素B1)、核黄素(riboflavin，维生素B2)、烟酸(niacin，维生素B3)、泛酸(pantothenic acid，维生素B5)、吡哆醇(pyridoxine,维生素B6)和钴胺素(cobalamin,维生素B12)等维生素B群的化合物以及维生素C、维生素D、维生素E等作为所述抗氧化剂。
本发明涉及的药物组合物以药理学上的有效剂量给药。对本发明而言，“药理学有效剂量”是指适用于医学治疗的合理的受益/危险率，满足疾病治疗的数量，有效剂量的标准可以根据患者的疾病种类、严重程度、药物活性、对药物的敏感度、给药时间、给药途径和排出率、治疗期限、同时使用的药物等因素以及其他医学领域众所周知的因素来决定。本发明涉及的药物组合物可以作为单独治疗剂使用，也可以与其他治疗剂结合使用，与常规治疗剂依次或同时使用，可以单次或多次给药。考虑到所有上述因素，在没有副作用的情况下使用最少的量而达到最大效果的给药量是很重要的，这是业内人士轻易能够决定的。
本发明的药物组合物可以通过多种途径向个体给药。给药的所有方式都是可预料的，例如可通过口服、直肠或静脉、肌肉、皮下、子宫内硬膜或脑血管内注射给药。本发明的药物组合物与要治疗的疾病、给药途径、患者的年龄、性别和体重以及疾病的严重程度等多种关联因素有关，并由药物这一活性成分的种类而决定。
为了帮助理解本发明，以下将例举优选实施例。但是，所述实施例只是为了更容易理解本发明，本发明的内容并不受所述实施例的限定。
实施例1.实验准备和实验方法
1-1.实验动物的准备
雄性Wistar大鼠[150g左右,4～5周龄]。
1-2.药物和给药计划
本实验中使用的四氯化碳(CCl4)和秋水仙碱(Colchicine)的给药计划如下:
1.四氯化碳:腹腔给药0.4g/kg·bw，每周3次，持续给药10周。
2.秋水仙碱(Colchicine):口服10、50、100μg/kg·bw，每日1次，持续给药10周。
1-3.实验组分类
为进行本实验，各组分类如下，每组12只。
1.对照组(蒸馏水给药组)。
2.Vehicle给药组(仅有CCl4溶剂橄榄油的给药组)。
3.CCl4给药组[0.4g/kg]。
4.CCl4+秋水仙碱[10μg/kg]。
5.CCl4+秋水仙碱[50μg/kg]。
6.CCl4+秋水仙碱[100μg/kg]。
1-4.检测项目
为了确认对肝纤维化疗效的增进与否，对以下项目进行了检测。在第10周检测了纤维化指标项目。
1.纤维化指标项目:羟脯氨酸。
实施例2.确认秋水仙碱(Colchicine)不同的给药剂量下对肝纤维化的疗效增进
2-1.羟脯氨酸检测的定量
各组分别进行羟脯氨酸检测，确认肝脏内纤维素的累计数值。
【表1】
实验组 羟脯氨酸[μg/g肝脏]
Normal 274.81±17.49
Vehicle 247.86±23.10
CCl4[0.4g/kg] 336.36±18.82
CCl4+秋水仙碱[10μg/kg] 320.12±13.32
CCl4+秋水仙碱[50μg/kg] 313.33±12.50
CCl4+秋水仙碱[100μg/kg] 302.25±10.25
如表1所示，CC14引起的肝纤维化在秋水仙碱给药组中呈现出纤维素减少的效果。
实施例3.实验准备和实验方法
3-1.准备实验动物
雄性维斯塔Wistar大鼠[150g左右，4～5周龄]。
3-2.药物和给药计划
本实验中使用的四氯化碳(CCl4)、水飞蓟素(Silymarin)、秋水仙碱(Colchicine)和联苯二甲酸二甲酯(DDB)的给药计划如下:
1.四氯化碳:腹腔给药0.4g/kg·bw，每周3次，连续给药10周。
2.水飞蓟素(Silymarin):口服给药10、30、50mg/kg·bw，每日1次，连续给药10周。
3.秋水仙碱(Colchicine):口服给药10μg/kg·bw，每日1次，连续给药10周。
4.联苯二甲酸二甲酯(DDB):口服给药10、20、25mg/kg·bw,每日1次，连续给药10周。
5.UDCA:口服给药30mg/kg·bw，每日1次，连续给药10周。
3-3.实验组分类
为了进行本实验，将各组(group)分类如下，12只一组。
1.对照组(蒸馏水给药组)。
2.Vehicle给药组(仅有CCl4溶剂橄榄油的给药组)。
3.CCl4给药组[0.4g/kg]。
4.CCl4+DDB[25mg/kg]给药组。
5.CCl4+秋水仙碱[10μg/kg]+DDB[25mg/kg]给药组。
6.CCl4+秋水仙碱[10μg/kg]+DDB[20mg/kg]给药组。
7.CCl4+秋水仙碱[10μg/kg]+DDB[10mg/kg]给药组。
8.CCl4+水飞蓟素[50mg/kg]给药组。
9.CCl4+秋水仙碱[10μg/kg]+水飞蓟素[50mg/kg]给药组。
10.CCl4+秋水仙碱[10μg/kg]+水飞蓟素[30mg/kg]给药组。
11.CCl4+秋水仙碱[10μg/kg]+水飞蓟素[10mg/kg]给药组。
12.CCl4+秋水仙碱[10μg/kg]+UDCA[30mg/kg]给药组。
3-4.检测项目
为了确认肝脏疾病(肝炎、肝纤维化等)的疗效增进与否，检测了以下项目。血清项目在第4周和第10周进行了检测，组织学项目在第10周进行了检测。
1.血清酶项目:白蛋白、总蛋白浓度、ALT、AST、ALP等。
2.肝组织的组织切片(Histology):H&E染色。
实施例4.确认与秋水仙碱(Colchicine)联合用药时对疗效的促进
4-1.联苯二甲酸二甲酯(DDB)单独给药组与秋水仙碱、联苯二甲酸二甲酯(DDB)联合用药组的血液和血清数值变化的确认
根据上述实施例3-3分类的实验组中，将联苯二甲基二甲酸(DDB)单独给药组以及不同浓度的联苯二甲基二甲酸(DDB)和秋水仙碱联合用药的实验组的白蛋白水平、ALP、ALT、AST、总蛋白浓度共5个项目的数值变化进行确认，结果如表2所示。秋水仙碱的给药剂量均为10μg/kg。
【表2】
Figure RE-GDA0002742618830000101
1.白蛋白:白蛋白是评估肝脏合成功能的一个项目，如表2和图1a所示，经确认，CCl4引起肝损伤后减少的数值在DDB单独给药组和秋水仙碱联合用药组中呈现恢复趋势。
2.ALP(Alakine phosphatase)是肝炎症状的表现数值，如表2和图2a所示。经确认， CCl4给药后引起肝炎，数值在联苯二甲基二甲酸(DDB)单独给药组增加，但在秋水仙碱联合用药组显著减少，炎症呈现恢复趋势。
3.ALT(GPT):ALT(GPT)是肝炎症状的表现数值，如表2和图3a所示。经确认，CCl4给药后数值显著增加，引起肝炎，但在秋水仙碱联合用药组中炎症呈现恢复趋势。
4.AST(GOT):AST(GOT)是肝炎症状的表现数值，如表2和图3a所示。经确认， CCl4给药后数值显著增加，引起肝炎，但在秋水仙碱联合用药组中炎症呈现恢复趋势。
5.总蛋白:总蛋白浓度是体现肝脏合成功能的项目，如表2和图4a所示。经确认，CCl4给药后减少的数值在DDB单独给药组和秋水仙碱联合用药组中呈现恢复趋势。
4-2.确认水飞蓟素单独给药组和秋水仙碱联合用药组中血液和血清数值的变化
按所述实施例3-3分类的实验组中，水飞蓟素单独给药组和不同浓度的水飞蓟素与秋水仙碱联合用药组的白蛋白水平、ALT、AST、总蛋白浓度共5项的数值变化得以确认，结果如表3所示。秋水仙碱的给药剂量均为10μg/kg。
【表3】
Figure RE-GDA0002742618830000102
Figure RE-GDA0002742618830000111
1.白蛋白:如表3和图1b所示，经确认，CCl4给药引起肝损伤后减少的数值在水飞蓟素单独给药组和秋水仙碱联合用药组中呈现恢复趋势。
2.ALT(GPT):如表3和图3b所示，经确认，CCl4给药后数值显著增加，引起肝炎，但在秋水仙碱联合用药组中数值显著减小，炎症呈现恢复趋势。
3.AST(GOT):如表3和图4b所示，经确认，CCl4给药后数值显著增加，引起肝炎，但在秋水仙碱联合用药组中数值显著减小，炎症呈现恢复趋势。
4.总蛋白:如表3和图5b所示，CCl4给药后减小的数值在水飞蓟素单独给药组和秋水仙碱联合用药组中呈现恢复趋势。
4-3.确认秋水仙碱和UDCA联合用药组的血液和血清数值的变化
按上述实施例3-3分类的实验组中，确认了秋水仙碱和UDCA联合用药组的白蛋白水平、ALP、ALT、AST、总蛋白浓度共5项的数值变化，结果如表4所示。秋水仙碱的给药剂量均为10μg/kg。
【表4】
Figure RE-GDA0002742618830000112
1.白蛋白:如表4和图1c所示，经确认，CCl4给药后引起肝损伤后减小的数值在秋水仙碱联合用药组中呈现恢复趋势。
2.ALP(Alakine phosphatase):如表4和图2b所示，经确认，CCl4给药后引发肝炎，但在秋水仙碱中呈现出显著减少的效果。
3.ALT(GPT):如表4和图3c所示，经确认，CCl4给药后数值显著增加，引发肝炎，但在秋水仙碱联合用药组中显著减少，炎症呈现恢复趋势。
4.AST(GOT):如表4和图4c所示，经确认，CCl4给药后数值明显增加，引发肝炎，但在秋水仙碱联合用药组中显著减小，炎症呈现恢复趋势。
5.总蛋白:如表4和图5c所示，经确认，CCl4给药后减少的数值在秋水仙碱联合用药组中呈现恢复趋势。
4-4.羟脯氨酸检测定量
对各组分别进行羟脯氨酸检测，确认了肝脏内纤维素的累计数值。
【表5】
实验组 羟脯氨酸[μg/g肝炎]
Normal 274.81±17.49
Vehicle 247.86±23.10
CCl4[0.4g/kg] 336.36±18.82
DDB[25mg/kg] 317.74±9.24
秋水仙碱[10μg/kg]+DDB[25mg/kg] 314.72±21.66
秋水仙碱[10μg/kg]+DDB[20mg/kg] 313.94±23.14
秋水仙碱[10μg/kg]+DDB[10mg/kg] 302.52±10.20
如表5和图6a所示，与DDB单独给药组相比，在秋水仙碱和DDB联合用药组中呈现出纤维素显著减少的效果。
【表6】
实验组 羟脯氨酸[μg/g肝炎]
Normal 274.81±17.49
Vehicle 247.86±23.10
CCl4[0.4g/kg] 336.36±18.82
Silymarin[50mg/kg] 310.48±15.83
Colchicine[10μg/kg]+Silymarin[50mg/kg] 309.91±11.09
Colchicine[10μg/kg]+Silymarin[30mg/kg] 308.66±16.54
Colchicine[10μg/kg]+Silymarin[10mg/kg] 302.85±16.28
和图6b所示，与水飞蓟素单独给药组相比，在秋水仙碱和水飞蓟素联合用药组呈现出纤维素显著减小的效果。
【表7】
实验组 羟脯氨酸[μg/g肝炎]
Normal 274.81±17.49
Vehicle 247.86±23.10
CCl4[0.4g/kg] 336.36±18.82
秋水仙碱[10μg/kg]+UDCA[30mg/kg] 302.02±12.55
如表7和图6c所示，与水飞蓟素给药组相比，在秋水仙碱和水飞蓟素联合用药组中呈现出纤维素显著减少的效果。
4-5.肝组织病理学检查(H&E染色)
对各组的脂肪坏死(fatty necrosis)、脂肪膨胀(ballooning)、脂肪变化(fattychange)、纤维症(fibrosis)，可根据组织所见病理特性的严重程度判断疾患：无症状(NAD)为0分、轻症(mild)为1分、普通症状(moderate)为2分、重症(severe)为3分进行评估。
【表8】
脂肪坏死 脂肪膨胀变性 脂肪变化 纤维症 总分
Normal 0 0 0 0 0
Vesicle 1 0 0 0 1
CCl4 1 3 1 3 8
DDB[25mg] 1 3 1 2 7
Col+DDB[25mg] 1 1 1 2 5
Col+DDB[20mg] 1 2 1 2 6
Col+DDB[10mg] 1 1 1 2 5
水飞蓟素[50mg] 1 3 1 2 7
Col+水飞蓟素[50mg] 2 2 1 2 7
Col+水飞蓟素[30mg] 1 2 0 3 6
Col+水飞蓟素[10mg] 0 2 1 3 6
Col+UDCA[30mg] 0 1 1 2 4
经确认，如表8和图7所示，秋水仙碱和联苯二甲酸二甲酯(DDB)、水飞蓟素或 UDCA联合用药时，病理所见进一步改善。
如上所述，本发明举例进行说明，可理解为具备本发明所属技术领域常规知识的人能在不改变本发明的技术思想和本质特征的状态下，轻易地尝试改变。因此应该理解为，上述实施例从各方面来说都只是示例，并不做任何限定。
产业化利用的可行性
本发明具有产业化利用的可能性。

Claims (14)

1.一种用于肝病治疗的药物组合物，其特征是作为用来治疗肝病的药物组合物，所述药物组合物由作为有效成分的秋水仙碱和联苯二甲酸二甲酯(DDB)组成。
2.根据权利请求项1，一种用于肝病治疗的药物组合物，其特征是所述药物组合物中含有的所述成分含量是秋水仙碱10-120μg/kg，联苯二甲酸二甲酯(DDB)5-30mg/kg。
3.根据权利请求项1，一种用于肝病治疗的药物组合物，其特征是所述肝病选自肝纤维化、肝硬化、肝癌和炎症性肝脏疾病中的一种或以上。
4.根据权利请求项1，一种用于肝病治疗的药物组合物，其特征是所述炎症性肝脏疾病选自肝炎、急性肝炎、慢性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性肝炎、亚急性肝炎、病毒性肝炎、毒性肝病、肝脓肿、肉芽肿性肝炎、自身免疫性肝炎和狼疮样肝炎中一种或以上。
5.根据权力请求项1至4中任何一项，一种用于肝病治疗的药物组合物，其特征是所述药物组合物被制备为散剂、冲剂、片剂、胶囊剂、悬浮剂、乳液、糖浆、气溶胶、外溶剂、栓剂和注射液等组成的群组中的任何一种剂型。
6.根据权力请求项1至4中任何一项，一种用于肝病治疗的药物组合物，其特征是所述药物组合物还包含选自乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、洋槐胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、纤维素甲醚、微晶质纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸羟基酯、滑石和硬脂酸镁组成的群组中任何一种或一种以上的成分。
7.根据权力请求项1至4中任何一项，一种用于肝病治疗的药物组合物，其特征是所述药物组合物还包含选自硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、钴胺素、维生素C、维生素D和维生素E组成的群组中的任何一种或一种以上的成分。
8.一种用于增进肝病疗效的药物组合物，其特征是作为一种用来增进肝病疗效的药物组合物，所述药物组合物由作为有效成分的秋水仙碱和联苯二甲酸二甲酯(DDB)组成。
9.根据权利请求项8，一种用于增进肝病疗效的药物组合物，其特征是所述药物组合物中含有的所述成分含量是秋水仙碱10-120μg/kg，联苯二甲酸二甲酯(DDB)5-30mg/kg。
10.根据权利请求项8，一种用于增进肝病疗效的药物组合物，其特征是所述肝病选自肝纤维化、肝硬化、肝癌和炎症性肝脏疾病中的一种以上。
11.根据权利请求项10，一种用于增进肝病疗效的药物组合物，其特征是所述炎症性肝脏疾病选自肝炎、急性肝炎、慢性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性肝炎、亚急性肝炎、病毒性肝炎、毒性肝病、肝脓肿、肉芽肿性肝炎、自身免疫性肝炎和狼疮样肝炎中一种或一种以上。
12.根据权力请求项8至11中任何一项，一种用于增进肝病疗效的药物组合物，其特征是所述药物组合物被制备为散剂、冲剂、片剂、胶囊剂、悬浮剂、乳液、糖浆、气溶胶、外溶剂、栓剂和注射液等组成的群组中的任何一种剂型。
13.根据权力请求项8至11中任何一项，一种用于增进肝病疗效的药物组合物，其特征是所述药物组合物还包含选自乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、洋槐胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、纤维素甲醚、微晶质纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸羟基酯、滑石和硬脂酸镁组成的群组中任何一种或一种以上的成分。
14.根据权力请求项8至11中任何一项，一种用于增进肝病疗效的药物组合物，其特征是所述药物组合物还包含选自硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、钴胺素、维生素C、维生素D和维生素E组成的群组中的任何一种或一种以上的成分。
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