CN104640555A - 用于治疗代谢综合征的新的洋蓟(Cynara Scolymus)、咖啡属(Coffea spp.)和油橄榄(Olea Europaea)的提取物 - Google Patents

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Abstract

公开了一种组合物，其包含：a.菜蓟属(Cynara)提取物，具有30-45％重量的咖啡酰基奎尼酸含量、8-16％重量的类黄酮含量和10-18％重量的菜蓟苦素含量；b.咖啡属(Coffea spp.)提取物，含有40％-80％重量的咖啡酰基奎尼酸；c.油橄榄(Olea europaea)提取物，含有30％-40％的多酚，其中毛蕊花糖苷含量超过5％和羟基酪醇含量超过1.5％。

Description

用于治疗代谢综合征的新的洋蓟(Cynara Scolymus)、咖啡属(Coffea spp.)和油橄榄(Olea Europaea)的提取物
发明简述
本发明涉及洋蓟(Cynara Scolymus)、油橄榄(Olea Europaea)和咖啡(Coffea spp.)提取物的新组合，其可用于预防和治疗血脂异常、高血糖、炎症和高血压，所述参数是代谢综合征和2型糖尿病两者的特征。所述参数的正常化也通过激素调整的间接机制而影响了伴随所述综合征的体重增加，从而降低了心血管风险，所述间接机制与酶系统相互作用的生物化学有关。
关于脂质方面，已证实这些提取物的组合显著增加具有低于平均的参数值的患者的HDL胆固醇值，有利地改变LDL/HDL比，特别是在处于具有不同病因学的血脂异常的心脏病发作的风险中的患者。
还已经证实了通过油橄榄(Olea Europaea)提取物中的多酚进行的与促进促炎细胞因子释放的脂肪组织的生物化学机制的相互作用。所述分子被认为是通过改变血管内皮来促使动脉粥样硬化斑块形成的过程的引发剂。所述活性是除了减少影响cLDL水平的氧化过程以外的额外活性。
现有技术
如从文献中已知的那样，已知朝鲜蓟(artichoke)(洋蓟,Cynarascolymus)提取物具有促胆汁分泌、利胆、降血糖、抗消化不良和温和的降胆固醇作用；许多临床试验中报道的胆固醇降低是适度的，从未超过10％，由于方案质量和所用提取物的组成而在各研究之间有变化。根据文献，活性成分的种类有咖啡酰基奎尼酸，其执行促胆汁分泌、降血糖和护肝作用；类黄酮，其执行与胆固醇合成有关的降脂质作用；和菜蓟苦素，其由于与核因子NFkB和TNF-α相互作用而执行抗炎作用。
橄榄油一直被认为是地中海饮食的基本成分，还已知其是预防代谢综合征的最天然形式。科学研究的不断进展已经证实：属于多酚化学种类的一系列微量营养素(存在于特级初榨油中，甚至超过脂肪酸中的组成)通过抗氧化活性和调节多种酶活性而协同作用，以保护动脉血管内皮。代谢综合征(其在西方国家归因于不正确的营养和久坐的生活方式)经常导致血脂异常和肥胖，对于心脏循环器官具有明显不利的后果。生长的脂肪组织被释放促炎细胞因子和炎症介质如COX-2和iNOS的巨噬细胞、白细胞所浸润；另外，循环脂肪酸通过TLR-4受体充当脂肪细胞的信使，TLR-4受体通过活化NF-kB或JNK而诱导炎症介质的表达。该事件级联产生了称为“静态炎症(silent inflammation)”的状态，其对血管内皮的侵袭作用引起作为动脉粥样斑块侵袭的部位的损伤，动脉粥样斑块主要引起构成心血管疾病的基础的动脉粥样硬化和血栓形成症状。
在20世纪90年代早期，已经鉴定出植物的次级代谢产物多酚化学种类具有抗氧化能力，并且已经观察到富含这些化合物的饮食与心血管疾病的低发病率和组织衰老有关。特别地，在油橄榄(Olea europaea)果实的水溶性部分中存在的两种多酚——毛蕊花糖苷和羟基酪醇——不仅在体外试验中被证实有效，而且在临床试验中也给出了令人鼓舞的结果。羟基酪醇已经获得来自EFSA的有利观点作为LDL氧化抑制剂用于适应症，LDL氧化是引起动脉粥样斑块形成的继发现象之一。所述两种多酚以不同的量和比例存在于各种橄榄载培品种中，使它们或多或少地适于产生富集的提取物。
获得长久以来在传统和对抗疗法医学中已知的洋蓟(Cynara scolymus)和油橄榄(Olea europaea)的提取物所需的方法主要存在可重现性和活性成分含量(其结果是临床数据游走)的问题和当与目前药物相比时治疗有用性低的问题。
由未烤制豆制备的咖啡属(Coffea spp.)、优选小果咖啡(Coffea arabica)提取物存在与对洋蓟(Cynara scolymus)所报道类似的问题，因为没有提供药物可重现性的标准方法。提取物的可重现性低取决于多种因素，例如植物生物质及其干燥条件的选择。生物质的生产构成了该方法的关键阶段，因为对于保持活性成分含量而言关键的干燥条件取决于植物的生长期。
大量的药理学和临床文献主张了朝鲜蓟、橄榄和咖啡的多种有益健康的活性，但是未充分地描述所用的提取物；实际上，朝鲜蓟存在与一些活性成分家族降解有关的组成问题。
橄榄提取物的组成受到使用的载培品种和不同的油副产物的影响，而在咖啡提取物中是否存在咖啡因涉及与所述化合物的经常是相矛盾的活性有关的问题。
发明描述
本发明涉及组合物，其含有：
a.菜蓟属(Cynara)提取物，具有30-45％重量的咖啡酰基奎尼酸含量、8-16％重量的类黄酮含量和10-18％重量的菜蓟苦素含量；
b.咖啡属(Coffea spp.)提取物，具有40％-80％重量的咖啡酰基奎尼酸含量；
c.油橄榄(Olea europaea)提取物，具有30％-40％的多酚含量，其中毛蕊花糖苷含量超过5％和羟基酪醇含量超过1.5％。
菜蓟属(Cynara sp.)提取物优选具有35±2％的咖啡酰基奎尼酸含量、12±2％的类黄酮含量和13±2％的菜蓟苦素含量。
咖啡属(Coffea spp.)提取物优选具有60±2％重量的咖啡酰基奎尼酸含量。
咖啡属(Coffea spp.)提取物和菜蓟属(Cynara sp.)提取物的重量比为0.5至2、优选为1。菜蓟属(Cynara)提取物、小果咖啡(Coffea arabica)提取物和油橄榄(Olea europaea)提取物的量为100至300mg。
所选的朝鲜蓟载培品种、优选洋蓟(Cynara scolymus)或刺菜蓟(Cynaracardunculus)，更优选洋蓟(Cynara scolymus)用于制备本发明的提取物。WO2007/006391和WO2008/107183报道了制备提取物的方法。
富含毛蕊花糖苷和羟基酪醇的油橄榄(Olea europea)提取物可以在提取油性基质后通过涉及水-醇提取、在树脂上用水-醇洗脱阶段和最终干燥阶段的制备方法由橄榄浆(US6358542)制备。制成品呈现出超过30％的最终多酚浓度，并且毛蕊花糖苷含量超过5％和羟基酪醇含量超过1.5％。Coratina载培品种的使用是优选的。已经在体外和在志愿者中证实商品名为的终产品具有优良的活性，使组织损伤参数处于控制下，尤其是在富含脂肪的餐食(其为主要危险因素)期间[Cerletti C.等人,SINUTCongress 2010,米兰]。
通过用脂族醇、优选乙醇对压碎的豆进行水-醇提取而制备了咖啡提取物，将其在按照实施例中所述方法用乙酸乙酯反萃取除去咖啡因后在真空中浓缩至干。
将小果咖啡(Coffea arabica)豆用乙醇水溶液提取直到耗尽多酚，将部分提取物合并并在真空中浓缩至水中；过滤除去不溶性物质后，将水溶液用碳酸氢钠碱化，并用乙酸乙酯/己烷的9:1混合物反萃取以除去咖啡因。酸化至pH2后，将水溶液吸附在聚苯乙烯吸附树脂上，其中将其用乙醇洗脱。收集最终提取物，并在真空中浓缩至干。获得含有40-80％、通常为60％的咖啡酰基奎尼酸的提取物。作为使用乙醇作为溶剂从树脂洗脱咖啡酰基奎尼酸的供选方案，可以有利地使用在氮气存在下的KOH在水中的1mM溶液直到完全回收咖啡酰基奎尼酸；用阳离子树脂将该弱碱性洗脱液中和至pH5，在真空中浓缩至干。
供选地，咖啡酰基奎尼酸可以不是通过吸附树脂分离，而是通过用穿过有机膜的微孔过滤在酸性pH下进行反萃取和用穿过陶质膜的纳滤进行浓缩至预期浓度而分离，然后在雾化器中干燥。
合并的提取物已经证实对降低总胆固醇、LDL胆固醇和血糖具有相当大的活性。还已经出人意料地观察到cHDL增加、炎症参数调控和心血管危险因素减少。
根据本发明的一个优选方面，将一部分朝鲜蓟提取物与一部分咖啡提取物混合，以在最终提取物中获得绿原酸的所有异构形式，绿原酸是多酚家族的主要化合物并且是二咖啡酰基衍生物。类黄酮来源于木犀草素和菜蓟苦素，其发挥显著的降脂质作用，还通过调节HDL的生物合成而作用于肝脏中的酶，提高该新组合的整体活性。加入油橄榄(Olea Europea)提取物、优选称为的提取物的这些化合物通过提供对抗代谢综合征的变性作用的完全保护而完成了该混合物的活性。
本发明的组合已经显示出在降低总胆固醇、LDL胆固醇和血糖水平以及提高cHDL水平方面有相当大的活性，其基于文献是无法预知的。特别地，该组合显著地降低餐后血糖水平，通过降低脂肪质量而在临床上有助于显著降低体重。
出于以下原因，本发明的组合降低了心血管风险，尤其是在糖尿病中：
a)改善血脂水平，
b)降低血糖水平，
c)降低体重指数(BMI)。
cHDL的增加具有极大的治疗重要性，因为其对于原发性血脂异常和由降胆固醇药物(其自然地降低cHDL水平以及胆固醇水平)的并行治疗所诱发的血脂异常都具有活性。该组合的优点在于如下事实：对上述参数有活性的物质是有效的生物可利用的抗氧化剂，因此其能够在吸收后清除肠道和血管水平的自由基。在肝脏中也发挥出阻止cLDL胆固醇级分氧化(这是一种在其沉积在血管壁上之前的现象)的抗氧化剂功能，并且具有肝解毒和肝脏脂肪变性(在超重个体和出于不同原因在糖尿病中观察到)减少的优点。
已经在临床水平上令人惊奇地发现：该组合不可预测地具有比使用相同剂量的活性成分的单个组分更大的活性，尤其是就增加HDL胆固醇和降低体重指数(BMI)而言。
特别地，应当强调(并且这是本发明的关键)：在高脂血症患者和用他汀类药物或降胆固醇药物治疗后具有低于正常的HDL胆固醇的患者中均观察到预料不到的高的HDL胆固醇增加。其在肥胖和血脂异常患者中也具有有效的靶向抗炎作用。
文献中已经报道了每天施用数克洋蓟(Cynara scolymus)提取物后HDL胆固醇有适度的、不稳定的增加，但是没有任何可重现性或一致性的证据。而且，朝鲜蓟提取物从未与咖啡提取物联合，尽管后者是最富含咖啡酰基奎尼酸的植物。对于朝鲜蓟，对于HDL胆固醇和总胆固醇减少已经报道了实际重要性低的不一致的数据(Naturmed,13,17-24,1998,Arzneim-Forschung,50,260-65,2000.The Cochrane Library,2002,第3期)。
餐后和禁食低血糖活性的增强使得本发明的组合特别适于降低体重的营养医学用途，因为它显著地降低了体重指数。
用本发明的组合物进行的实验表明：总胆固醇和LDL胆固醇降低约25％，HDL胆固醇显著增加20％。从未记载采用以前已知的草药制剂获得了这种增加，在具有230-280mg/dl总胆固醇的患者的病例研究中发现该增加随时间推移是恒定的。
还已经证明本发明的制剂在患有代谢综合征的一系列患者中对不同参数有效，在所述患者中观察到参数如血糖、脂质参数、高血压和“静态炎症”的正常化。
根据优选的方面，本发明的组合物将配制成普通的或胃保护的胶囊剂或片剂，以促进局部活性，同时在胃水平使消化功能保持不变。
所述化合物将优选地在富含ω-3脂肪酸的油中施用于人，以促进洋蓟(Cynara scolymus)提取物中存在的菜蓟苦素和中的咖啡酰基奎尼酸和多酚的吸收。
根据另一方面，本发明的组合物可以与具有有用或互补活性的其它物质一起施用。
本发明的组合物将根据常规方法、例如“Remington’s PharmaceuticalHandbook”,Mack Publishing Co.,N.Y.,USA中描述的那些方法来配制。特别地，本发明的组合物将根据常规植物成分配制技术来进行配制，所述技术需要特别关注以避免与赋形剂和胶囊基质相互作用。口服制剂的实例为片剂、锭剂、软和硬明胶胶囊剂以及纤维素胶囊剂。
下文给出的实施例进一步阐述了本发明。
实施例1-小果咖啡(Coffea arabica)提取物的制备
将10Kg小果咖啡(Coffea arabica)豆研细，用乙醇和水的85％v/v混合物提取直至咖啡酰基奎尼酸耗尽，所述混合物含有足以保持pH在2.5的量的H2SO4。在50℃的温度下进行提取。将水-醇溶液浓缩至10L，然后过滤出水不溶性产物。将水溶液碱化至pH7.6，用乙酸乙酯和己烷的9:1混合物反萃取直至几乎完全除去存在的咖啡因。在真空中除去残余溶剂后，将溶液酸化至pH4，穿过具有400D截留的N30F膜进行纳滤。将咖啡酰基奎尼酸浓缩在渗余物中，而从渗透物中除去盐和糖及具有低分子量的不想要的产物。将渗余物浓缩至10％的干残留物并雾化。得到600g淡米色提取物，通过HPLC测量，其具有56％的咖啡酰基奎尼酸含量和32％的绿原酸含量。
实施例2-软明胶胶囊剂
单位组合物：
洋蓟(Cynara scolymus)提取物 200mg
小果咖啡(Coffea arabica)提取物 100mg
油橄榄(Olea europea)提取物 250mg
大豆卵磷脂 10mg
亚麻子油 适量至900mg
参比实施例3–片剂
单位组合物：
实施例4-患有代谢综合征的患者的治疗
在四组代谢综合征患者中进行临床试验，所述患者出现升高的总胆固醇、甘油三酯、LDL胆固醇和血糖值。
用实施例2中报道的本发明的组合物(第4组)和用与组合物中存在的量相同的量的活性组分治疗四组患者三个月：第1组：小果咖啡(Coffeaarabica)提取物100mg；第2组：洋蓟(Cynara scolymus)提取物200mg；第3组：在主餐时施用胶囊。下表给出了总胆固醇、LDL胆固醇、HDL胆固醇、甘油三酯、血糖和体重指数(BMI)的平均初始值以及治疗1个月后那些值的变化百分比。
表1
表2

Claims (13)

1.组合物，其包含：
a.菜蓟属(Cynara)提取物，具有30-45％重量的咖啡酰基奎尼酸含量、8-16％重量的类黄酮含量和10-18％重量的菜蓟苦素含量；
b.咖啡属(Coffea spp.)提取物，具有40％-80％重量的咖啡酰基奎尼酸含量；
c.油橄榄(Olea europaea)提取物，含有30％-40％的多酚，其中毛蕊花糖苷浓度高于5％和羟基酪醇浓度高于1.5％。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述菜蓟属(Cynara)提取物具有35±2％重量的咖啡酰基奎尼酸含量、12±2％重量的类黄酮含量和13±2％重量的菜蓟苦素含量。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述咖啡属(Coffea spp.)提取物具有60±2％重量的咖啡酰基奎尼酸含量。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述油橄榄(Olea europaea)提取物具有30±2％的多酚含量，其中毛蕊花糖苷浓度高于5％和羟基酪醇浓度高于1.5％。
5.根据权利要求1-4的组合物，其中所述菜蓟属(Cynara)提取物为洋蓟(Cynara scolymus)或刺菜蓟(Cynara cardunchlus)的提取物。
6.根据权利要求1-5的组合物，其中所述咖啡属(Coffea spp.)提取物为小果咖啡(Coffea arabica)提取物。
7.根据权利要求1-6的组合物，其中菜蓟属(Cynara)提取物与咖啡属(Coffea spp.)和油橄榄(Olea europaea)提取物的重量比为0.5至2。
8.根据权利要求1-7的组合物，其中菜蓟属(Cynara)提取物、小果咖啡(Coffea arabica)提取物和油橄榄(Olea europaea)提取物的量为100至300mg。
9.用于代谢综合征的药理学治疗的权利要求1-8的组合物。
10.用于2型糖尿病的药理学治疗的权利要求1-8的组合物。
11.用于高血糖、高胆甾醇血症、高血压和肥胖症的药理学治疗的权利要求1-8的组合物。
12.药物组合物，包含与至少一种可药用赋形剂或载体混合的作为活性成分的权利要求1-8的组合物。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中所述载体是包含ω-3不饱和脂肪酸的油。
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