CN110352058A - 相伴给予糖皮质激素受体调节剂和cyp3a抑制剂 - Google Patents

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Abstract

申请人提供了通过相伴给予糖皮质激素受体调节剂(GRM)和类固醇生成抑制剂以及相伴给予GRM和CYP3A抑制剂来治疗包括库欣综合征和激素敏感性癌症在内的疾病的方法。GRM可以是例如米非司酮；CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂(统称为“抑制剂”)可以是例如酮康唑或伊曲康唑。抑制剂可能引起毒性或其他严重的不良反应；与其他药物相伴给予抑制剂可能会增加由于抑制剂和/或其他药物引起的这种毒性和不良反应的风险。申请人惊奇地发现GRM可以给予正在接受抑制剂的对象而不增加不良反应的风险；例如，申请人发现米非司酮可以与酮康唑或伊曲康唑相伴给药，提供GRM和酮康唑或伊曲康唑的安全相伴给药。在实施方案中，在相伴给药GRM和抑制剂期间可以降低GRM剂量。

Description

相伴给予糖皮质激素受体调节剂和CYP3A抑制剂
背景
诸如类固醇激素等类固醇分子在身体功能和对传染性和其他疾病以及对环境的身体应答中起着重要作用。许多类固醇分子在体内合成，或由饮食中消耗的分子产生。在体内充当激素的类固醇分子包括雌激素，黄体酮，睾酮和皮质醇。一些类固醇分子具有药效。类固醇合成或代谢的抑制可用于治疗某些疾病。
皮质醇是一种类固醇分子，在许多身体机能中起着重要作用。皮质醇通过与皮质醇受体结合而发挥作用，皮质醇受体存在于体内的大多数组织中。然而，皮质醇的失调可能导致对象的不利效应。例如，由过量皮质醇引起的库欣综合征的特征性症状包括血压升高，血糖升高，体重增加，腰腹部周长增加，其他糖尿病前期症状，“满月脸”面部外观，免疫抑制，皮肤薄，痤疮，抑郁，多毛症以及其他症状。库欣综合征的临床表现包括葡萄糖控制异常，需要抗糖尿病药物，胰岛素水平异常，精神症状异常，丘疹样外观，痤疮，多毛症，体重增加或过重以及其他症状。
皮质醇失调的一种有效治疗方法是阻断皮质醇与皮质醇受体的结合，或阻断皮质醇与皮质醇受体结合的作用。米非司酮与皮质醇受体结合，起到阻断这种结合和阻断皮质醇对组织的作用的作用。米非司酮是11β-(4-二甲基氨基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌-4,9-二烯-3-酮。
皮质醇失调的另一种有效治疗是减少皮质醇的合成，例如通过减少或阻断类固醇合成。“类固醇生成抑制剂”是当给予对象时减少或阻断类固醇分子(包括例如皮质醇)合成的化合物。类固醇生成抑制剂包括例如酮康唑，甲吡酮，依托咪酯和其他药物。
许多酶参与类固醇合成和类固醇代谢，包括由CYP基因编码的细胞色素P450酶。抑制类固醇合成可降低血液中类固醇(包括例如皮质醇)的水平。例如，CYP3A酶在类固醇激素如皮质醇的合成中起重要作用。此外，这些酶还可以代谢给予对象的药物。例如，已显示细胞色素P450 3A4(CYP3A4)参与人肝微粒体中的米非司酮代谢。
然而，许多药物抑制CYP3A基因产物的水平或作用(称为“抑制CYP3A”)。以下药物抑制CYP3A：酮康唑，伊曲康唑，氟康唑，西咪替丁，奈法唑酮，利托那韦，奈非那韦，茚地那韦，阿扎那韦，安普那韦，福沙那韦，波普瑞韦，克拉霉素，考尼伐坦，洛匹那韦，泊沙康唑，沙奎那韦，特拉普韦，泰利霉素，伏立康唑，以及许多其他抑制CYP3A的药物。例如，单独使用或与其他药物联合使用，以下药物强烈抑制CYP3A(即，将敏感指数底物的AUC(浓度-时间曲线下面积)增加10倍或更多)：伯克匹韦(boceprevir)、可比司他(cobicistat)、考尼伐坦(conivaptan)、丹诺瑞韦(danoprevir)和利托那韦(ritonavir)、埃替格韦(elvitegravir)和利托那韦、茚地那韦(indinavir)、利托那韦、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、洛匹那韦(lopinavir)、帕里瑞韦(paritaprevir)、奥比他韦(ombitasvir)、达塞布韦(dasabuvir)、泊沙康唑(posaconazole)、沙奎那韦(saquinavir)、特拉普韦(telaprevir)、替拉那韦(tipranavir)、竹桃霉素(troleandomycin)和伏立康唑。
酮康唑是示例性和重要的类固醇生成抑制剂，并且是强CYP3A抑制剂。酮康唑(化学名称：1-乙酰基-4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(1H-咪唑-1-基)-甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪)用于治疗真菌感染；它还通过抑制类固醇生成来影响类固醇代谢，并且由于其干扰胆固醇酶促转化为皮质醇和睾酮等激素而具有抗糖皮质激素和抗雄激素作用。酮康唑对肝酶和胃肠道(GI)具有影响，以及其他作用(Fleseriu和Castinetti,Pituitary 19:643-653(2016))。
酮康唑抑制类固醇合成，因此可用于治疗库欣综合征；治疗前列腺癌和其他雄激素敏感的癌症；减少雌激素或孕酮的产生(例如，在患有激素敏感性癌症如乳腺癌和卵巢癌的患者中)；以及其他治疗方法。
诸如酮康唑的药物通常在给药后由对象代谢和排泄。基于预期的药物代谢和排泄量确定有效剂量。药物代谢和/或排泄的量或速率的变化将影响所需的剂量，并且如果代谢或排泄改变，可能导致安全剂量变成降低或无效的剂量，或者更有效或甚至毒性的剂量。
然而，尽管有时在临床上有用，但酮康唑可能具有不利的，包括严重毒性的作用(Fleseriu和Castinetti,Pituitary 19:643-653(2016))。美国食品和药物管理局发布药物安全通讯(2013年7月26日关于(酮康唑)的安全公告)警告与口服酮康唑治疗相关的可能致命的肝脏损害，并警告肾上腺功能不全的风险(也是一种潜在的致命疾病)。安全公告警告说：“NIZORAL片可导致肝脏损伤，可潜在地导致肝移植或死亡。”安全公告进一步声明：“NIZORAL片可能与患者正在服用的其他药物相互作用，可能导致严重且危及生命的结果，例如心律问题”。因此，如果给予过量的酮康唑，或者如果将其给予敏感个体，特别是在系统性给药时(与之相反的是(例如)局部给药)，酮康唑可能是非常有毒的。这种毒性可导致肝损伤(有时需要肝移植)。其他CYP3A抑制剂，包括例如伊曲康唑，利托那韦和本文所述的其他CYP3A抑制剂，可具有类似的效果并可能需要类似的警告。
在对象中同时或几乎同时(例如，并行)存在两种药物可改变一种或另一种或两种药物的作用。这种改变被称为药物相互作用。例如，所需剂量的药物通常受到其在体内降解和消除的量和速率(例如，通过肝脏或肾脏作用)的强烈影响。然而，体内第二种药物的存在，也是肝脏和肾脏的作用，可以对第一种药物的降解量和降解速度产生显著影响，并且可能增加给定时间体内保留的第一种药物的量，超出在没有第二种药物的情况下存在的量。因此，第二种药物的存在通常可能增加第一种药物的有效剂量。第一种药物的有效剂量的这种增加可能导致危险的毒性，因而第一种药物具有毒副作用，如果第二种药物不存在则不会产生这种毒性。
不同药物的相伴给予常常导致不良反应，因为每种药物的代谢和/或排泄可能减少或干扰其他药物的代谢和/或排泄，因此与单独给予这些药物的有效浓度相比，这些药物的有效浓度增加。因此，通常预期相伴给药会增加共同给予的药物中的一种或两种的毒性作用的风险。一些药物，如酮康唑，当单独给药时，存在肝损伤的风险(包括严重的病例，包括肝功能衰竭，甚至需要肝脏移植)和其他毒性作用；当相伴给予其他药物时，认为这种毒性作用的风险会增加。如果已知某种药物(如酮康唑)具有高毒性作用，临床医生通常会避免与其他药物并行使用。
药物的血浆水平不仅受给药量的影响，还可能受其代谢量(和速率)的影响。出于这个原因，监管机构通常要求“药物相互作用”(DDI)研究来确定相伴给药的效果。许多酶，包括细胞色素P450酶(例如细胞色素P450-3A酶，称为“CYP3A”酶)，提供了显著量的给予的药物的代谢。抑制代谢酶如CYP3A的药物可能导致给予的或者在对象中存在足够水平的两种药物时存在的其他药物的血浆水平增加。这种增加可能是显著的。例如，Greenblatt等(Brit.J.Clin.Pharmacol.80(3):342-350(2015)回顾了38项已发表的涉及411名对象的研究，并报告相伴给予代表性CYP3A抑制剂可增加口服咪达唑仑的血浆水平(以浓度-时间曲线下面积“AUC”测定)超过11倍(酮康唑)；超过7倍(伊曲康唑)；超过6倍(克拉霉素)；超过14倍(利托那韦)。因此，CYP3A抑制剂通常对其他相伴给予的药物的血浆水平具有非常大的影响。
美国食品和药物管理局(FDA)指出，“患者经常一次使用多种药物。意外、未被识别或管理不善的DDI[药物相互作用]是与处方药使用相关的发病率和死亡率的重要原因”(“临床药物相互作用研究-研究设计，数据分析和临床适应症工业指南”(Clinical DrugInteraction Studies–Study Design,Data Analysis,and Clinical ImplicationsGuidance for Industry)(第2页))。同样的美国FDA报告列举了多种“强CYP3A”抑制剂(敏感CYP3A底物的AUC增加5倍以上)，包括许多药物(例如，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦，伯克匹韦，可比司他，考尼伐坦，特拉普韦，竹桃霉素和伏立康唑等)，它们使敏感CYP3A底物的AUC增加10倍以上。因此，当相伴给予强CYP3A抑制剂例如酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和其他药物时，预期CYP3A底物(例如米非司酮)的大血浆水平增加大于5倍或大于10倍。
与例如米非司酮一起使用酮康唑、伊曲康唑或其他一些药物，可被认为是成功治疗患者所必需的。然而，由于CYP3A底物(例如米非司酮或其他糖皮质激素受体调节剂)与CYP3A抑制剂(如酮康唑，伊曲康唑等)相伴给予可能会将CYP3A底物的水平提高至非安全水平，或者可能使患者暴露于一种或另一种药物的危险或毒性作用，医生可能放弃并行使用酮康唑、伊曲康唑或其他可能被认为是成功治疗所必需的药物。
然而，患者可能需要用多种药物治疗，尽管可能存在可能对患者产生有害后果的缺点。
因此，改进的治疗方法允许其他药物与CYP3A抑制剂(例如，酮康唑、伊曲康唑等)一起给药，并且与类固醇生成抑制剂(例如，酮康唑、伊曲康唑等)一起给药是所希望的。
发明内容
申请人在此公开了CYP3A抑制剂(例如，酮康唑、伊曲康唑等)可以与糖皮质激素受体调节剂(GRM)(例如，GR拮抗剂(GRA)米非司酮)相伴给予。这种CYP3A抑制剂(例如，酮康唑)和GRM(例如，米非司酮)的相伴给予被认为对对象是安全的，并且为对象提供两种药物的治疗益处，并且可以允许减少给予对象的GRM的量，或CYP3A抑制剂的量；这种减少可以降低CYP3A抑制剂与GRM相伴给予的毒性作用的风险。在实施方案中，CYP3A抑制剂是强CYP3A抑制剂。这种CYP3A抑制剂(例如，酮康唑)和GRM(例如，米非司酮)的相伴给予被认为对对象是安全的，并且为对象提供两种药物的治疗益处，并且可以允许减少给予对象的GRM的量，并且允许减少给予对象的CYP3A抑制剂的量；这种减少可以改善患者的治疗并且可以降低CYP3A抑制剂的毒性作用的风险。
申请人发现类固醇生成抑制剂可以与糖皮质激素受体调节剂(GRM)(例如，GR拮抗剂(GRA)米非司酮)相伴给予。类固醇生成抑制剂和GRM如米非司酮的这种相伴给予被认为对对象而言是安全的，并且向对象提供两种药物的治疗益处，可以允许GRA和类固醇生成抑制剂的相伴给予，可以允许减少给予对象的GRM的量，或者可以减少给予对象的类固醇生成抑制剂的量；这种减少可以降低类固醇生成抑制剂的毒性作用的风险。类固醇生成抑制剂和GRM如米非司酮的这种相伴给予被认为对对象而言是安全的，并且为对象提供两种药物的治疗益处，可以允许减少给予对象的GRM或类固醇生成抑制剂的量；这种减少可以改善对象的治疗并且可以降低类固醇生成抑制剂的毒性作用的风险。
例如，申请人惊奇地发现米非司酮可以给予相伴接受酮康唑的患者。例如，酮康唑可以先前或相伴给予也接受米非司酮的患者，使得患者并行接受酮康唑和米非司酮。酮康唑和米非司酮的这种相伴给予通常对患者而言是安全的，为患者提供两种药物的治疗益处，可以减少给予对象的米非司酮的量；这种减少可以提供较低剂量的米非司酮的有效剂量，但仍然提供和不存在酮康唑的情况下给予米非司酮类似的血浆米非司酮水平，并且可以和不存在酮康唑的情况下给予米非司酮一样有效。酮康唑和米非司酮的这种相伴给予为患者提供两种药物的治疗益处，可以减少给予对象的米非司酮的量，可以减少给予对象的酮康唑的量；这种减少可以降低酮康唑的毒性作用的风险，并且可以改善患者的治疗。
申请人令人惊讶地发现被认为适用于患有疾病或病症并接受CYP3A抑制剂的患者，包括强CYP3A抑制剂如酮康唑；这些患有疾病或病症的患者可以与CYP3A抑制剂如酮康唑并行、安全地给予GRM(例如米非司酮)。据信这种同时给药对患者是安全的。例如，相伴给予酮康唑和米非司酮令人惊讶地不会增加患者中酮康唑毒性的风险，并且被认为对患者是安全的。具体说，申请人发现接受酮康唑的库欣综合征患者可以安全地给予米非司酮，与酮康唑相伴给予。对患有库欣综合征的患者相伴给予酮康唑和米非司酮被认为对患有表征为皮质醇增多症的库欣综合征的患者是安全的。患有库欣综合征的患者，例如患有内源性库欣综合征的患者，可能患有继发于皮质醇增多症的高血糖症。本文公开的相伴给予GRA(例如米非司酮)和CYP3A抑制剂(例如酮康唑)被认为是安全的，并且适合于控制内源性库欣综合征患者中皮质醇增多症继发的高血糖症。
在实施方案中，治疗患有库欣综合征的患者的方法，该患者当前以原始剂量服用GRA，所述包括在相伴给予CYP3A抑制剂时将GRA的量从所述原始剂量减少至小于患者接受的原始剂量的调整剂量。在实施方案中，在患有内源性库欣综合征的患者中控制继发于皮质醇增多症的高血糖症的方法，该患者当前以原始剂量服用GRA，所述包括在相伴给予CYP3A抑制剂时将GRA的量从所述原始剂量减少至小于患者接受的原始剂量的调整剂量。在这些方法的实施方案中，调整剂量小于原始剂量，减少的程度选自原始剂量的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、331/3％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、662/3％、70％、75％、80％、85％和90％。在实施方案中，调整剂量比原始剂量小原始剂量的至少10％。在实施方案中，调整剂量比原始剂量小原始剂量的至少25％。在实施方案中，调整剂量比原始剂量小原始剂量的至少331/3％。在实施方案中，调整剂量比原始剂量小原始剂量的至少50％。
在实施方案中，当以第一GRM剂量处方GRM如米非司酮时，与类固醇生成抑制剂或CYP3A抑制剂如酮康唑同时给药时，给予的GRM(例如米非司酮)的量可以减少为与第一GRM剂量相比具有较小量GRM的减少的GRM剂量，在与类固醇生成抑制剂如酮康唑相伴给予时减少的GRM剂量仍然提供有效治疗。在实施方案中，可以监测接受与类固醇生成抑制剂相伴给予的减少的GRM剂量的对象的临床状态的临床反应，例如对GRM(例如米非司酮)的临床反应。监测临床反应可能包括监测GRM的临床效果，包括GRM的临床疗效；类固醇生成抑制剂或CYP3A抑制剂的临床效果；类固醇生成抑制剂或CYP3A抑制剂，或使用类固醇生成抑制剂或CYP3A抑制剂与GRM的组合可能的不良反应；类固醇生成抑制剂或CYP3A抑制剂可能的副作用；使用类固醇生成抑制剂或CYP3A抑制剂与GRM组合可能产生的副作用；或它们的组合。
在实施方案中，根据对患者的这种监测，可以根据需要增加所述减少的GRM剂量并且对患者安全。在实施方案中，根据对患者的这种监测，可以根据需要向上滴定所述减少的GRM剂量并且对于对象安全，以便实现对库欣综合征的有效治疗，同时在相伴给予GRM和CYP3A抑制剂、或者相伴给予GRM和类固醇生成抑制剂可能的不良反应方面保持对患者安全。
在实施方案中，其中以第一GRM剂量处方给予GRM(如米非司酮)，并与CYP3A抑制剂(包括强CYP3A抑制剂如酮康唑)同时给药时，给予的GRM(例如米非司酮)的量可以减少为与所述第一GRM剂量相比具有较小量GRM的减少的GRM剂量，在与CYP3A抑制剂相伴给予时所述减少的GRM剂量仍然提供有效治疗。在实施方案中，可以监测接受与CYP3A抑制剂相伴给予的减少的GRM剂量的患者的临床状态，例如，GRM的临床效果，CYM3A抑制剂的临床效果，CYP3A抑制剂或与GRM联用时可能的不良反应，CYP3A抑制剂或与GRM联用时可能的副作用，或它们的组合。在实施方案中，根据对患者的这种监测，可以根据需要增加所述减少的GRM剂量并且对患者安全。在实施方案中，根据对患者的这种监测，可以根据需要向上滴定所述减少的GRM剂量并且对患者安全，以便实现对库欣综合征的有效治疗，同时在相伴给予GRM和CYP3A抑制剂可能的不良反应方面保持对患者安全。
因此，申请人在此公开了对可以给相伴接受GRM给药的患者给予类固醇生成抑制剂。因此，申请人在此公开了对可以给相伴接受GRM给药的患者给予CYP3A抑制剂。例如，申请人在此公开了可以将酮康唑、类固醇生成抑制剂和CYP3A抑制剂给予相伴接受GRM如米非司酮给药的患有疾病或病症(例如库欣综合征)的患者。GRA(例如米非司酮)和CYP3A抑制剂(例如酮康唑)的这种相伴给予可以施用于患有内源性库欣综合征的患者，以控制患者继发于皮质醇增多症的高血糖症。
因此，申请人在此公开了GRM可以先前或相伴给予正在接受类固醇生成抑制剂或CYP3A抑制剂的患者。例如，申请人在此公开了GRM可以给予先前或并行也接受类固醇生成抑制剂(例如酮康唑)或CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的患有疾病或病症(例如库欣综合征)的患者。申请人公开了相伴给予GRM和类固醇生成或CYP3A抑制剂如酮康唑的方法，其可用于治疗需要这种给药的对象。需要这种给药的对象包括患有疾病或病症的对象，包括患有库欣综合征的对象。申请人进一步公开了GRM和类固醇生成抑制剂(例如酮康唑)或CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的这种给药对于对象通常是安全的，并且为对象提供两种药物的治疗益处。在实施方案中，相伴给予抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)和GRM可以减少给予对象的GRM、或类固醇生成抑制剂或CYP3A抑制剂如酮康唑的量；这种减少可以降低类固醇生成抑制剂如酮康唑或CYP3A抑制剂如酮康唑或伊曲康唑的毒性作用的风险，例如降低对象肝损伤的风险。GRM可以是例如米非司酮。
申请人惊奇地发现类固醇生成或CYP3A抑制剂如酮康唑可以与GRM(例如GRA)同时给药，因此相伴给予类固醇生成或CYP3A抑制剂如酮康唑和GRA可以为需要治疗的患者提供安全有效的治疗。相伴给予类固醇生成抑制剂(例如酮康唑)或CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)和GRA的患者可以是例如需要治疗库欣综合征(包括库欣病)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌或其他激素敏感的癌症的患者。在实施方案中，这种需要治疗的患者可以相伴给予类固醇生成抑制剂(例如酮康唑)或CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)和GRA(例如米非司酮)。在实施方案中，这种需要治疗的患者可以相伴接受酮康唑和米非司酮的给药。
本文公开的方法、组合物和试剂盒适用于治疗患有库欣综合征(包括库欣病)的患者；或患有前列腺癌和其他雄激素敏感的癌症的患者；或患有乳腺癌、卵巢癌或其他激素敏感性癌症(例如，对雌激素或黄体酮敏感的癌症)的患者；并且适用于治疗患有其他疾病、障碍或综合征的对象。
在本文公开的方法的实施方案中，当前正在接受GRM(例如米非司酮)的患者也并行接受类固醇生成抑制剂或CYP3A抑制剂，例如酮康唑或伊曲康唑。在本文公开的方法的实施方案中，当前正在接受GRM(例如米非司酮)(作为以过量类固醇水平为特征的病症的治疗，或作为通过降低类固醇水平或通过减少类固醇效应进行的病症的治疗)的患者相伴给予类固醇生成抑制剂或CYP3A抑制剂如酮康唑或伊曲康唑，由此治疗患者的病情。在实施方案中，所述病症的特征在于过量的皮质醇水平。在实施方案中，所述病症是继发于皮质醇增多症的高血糖症，例如患有内源性库欣综合征的患者。在实施方案中，所述病症是癌症，并且可以是激素敏感性癌症。在实施方案中，激素敏感性癌症是前列腺癌、乳腺癌或卵巢癌。
在本文公开的方法的实施方案中，当前正在接受类固醇生成或CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的患者也并行接受GRM。在本文公开的方法的实施方案中，当前正在接受类固醇生成或CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)(作为以过量类固醇水平为特征的病症的治疗，或作为通过降低类固醇水平或通过减少类固醇效应进行的病症的治疗)的患者相伴给予GRM，由此治疗患者的病情。在实施方案中，所述病症的特征在于过量的皮质醇水平。在实施方案中，所述病症是继发于皮质醇增多症的高血糖症，例如患有内源性库欣综合征的患者。在实施方案中，所述病症是继发于皮质醇增多症的高血糖症，例如患有内源性库欣综合征的患者。在实施方案中，所述病症是癌症，并且可以是激素敏感性癌症。在实施方案中，激素敏感性癌症是前列腺癌、乳腺癌或卵巢癌。
因此，在本文公开的方法的实施方案中，需要对病症进行治疗的患者相伴给予GRM(例如米非司酮)和类固醇生成或CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)，由此治疗患者的病情。在实施方案中，所述病症的特征在于过量的皮质醇水平。在实施方案中，所述病症是继发于皮质醇增多症的高血糖症，例如患有内源性库欣综合征的患者。在实施方案中，所述病症是癌症，并且可以是激素敏感性癌症。在实施方案中，激素敏感性癌症是前列腺癌、乳腺癌或卵巢癌。
在实施方案中，与类固醇生成或CYP3A抑制剂相伴给予的GRM的量与相伴给予GRM和类固醇生成或CYP3A抑制剂之前先前给予患者的GRM的量相同或基本相同。在实施方案中，与类固醇生成或CYP3A抑制剂相伴给予的GRM的量小于相伴给予GRM和类固醇生成或CYP3A抑制剂之前先前给予患者的GRM的量。在实施方案中，与类固醇生成或CYP3A抑制剂相伴给予的减少的GRM剂量是GRM的有效量；在实施方式中，与类固醇生成或CYP3A抑制剂相伴给予的减少的GRM剂量与相伴给予GRM和类固醇生成或CYP3A抑制剂之前先前给予患者的GRM的量同样有效。GRM可以是米非司酮。类固醇生成或CYP3A抑制剂可以是酮康唑。
在实施方案中，与GRM相伴给予的类固醇生成或CYP3A抑制剂的量与相伴给予GRM和类固醇生成或CYP3A抑制剂之前先前给予患者的类固醇生成或CYP3A抑制剂的量相同或基本相同。在实施方案中，与GRM相伴给予的类固醇生成或CYP3A抑制剂的量小于相伴给予GRM和类固醇生成或CYP3A抑制剂之前先前给予患者的类固醇生成或CYP3A抑制剂的量。在实施方案中，与GRM相伴给予的减少的类固醇生成或CYP3A抑制剂剂量是类固醇生成或CYP3A抑制剂的有效量；在实施方案中，与GRM相伴给予的减少的类固醇生成或CYP3A抑制剂剂量与相伴给予GRM和类固醇生成或CYP3A抑制剂之前先前给予患者的类固醇生成或CYP3A抑制剂的量同样有效。GRM可以是米非司酮。类固醇生成或CYP3A抑制剂可以是酮康唑。
相伴给予GRM和类固醇生成或CYP3A抑制剂可以在给予类固醇生成或CYP3A抑制剂后的短时间内给予GRM。在实施方案中，相伴给予GRM和类固醇生成或CYP3A抑制剂可以在给予酮康唑后的短时间内给予米非司酮。相伴给予GRM和类固醇生成或CYP3A抑制剂可以在给予GRM后的短时间内给予类固醇生成或CYP3A抑制剂。在实施方案中，相伴给予GRM和类固醇生成或CYP3A抑制剂可以在给予米非司酮后的短时间内给予酮康唑。相伴给予GRM和类固醇生成或CYP3A抑制剂可以相伴给予GRM和类固醇生成或CYP3A抑制剂。在实施方案中，相伴给予GRM和类固醇生成或CYP3A抑制剂可以相伴给予米非司酮和酮康唑。
在实施方案中，GRM是类固醇GRM，例如米非司酮。在实施方案中，GRM是非类固醇GRM。在实施方案中，GRM是糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)。在实施方案中，GRA是类固醇GRA。在实施方案中，GRA是米非司酮。在实施方案中，GRA是非类固醇GRA。在实施方案中，GRA是选自以下的非类固醇GRA：具有环己基-嘧啶骨架的GRA，具有稠合氮杂萘烷骨架的GRA，具有杂芳基酮稠合氮杂萘烷骨架的GRA和具有八氢稠合氮杂萘烷骨架的GRA。
在实施方案中，对患者相伴给予GRM和酮康唑；在实施方案中，GRM是米非司酮。在实施方案中，相伴给予包括同时给予患者GRM和酮康唑，其中GRM是米非司酮。在实施方案中，与米非司酮相伴给予的酮康唑的量与相伴给予米非司酮和酮康唑之前先前给予对象的酮康唑的量相同或基本相同。在实施方案中，与米非司酮相伴给予的酮康唑的量小于在相伴给予米非司酮和酮康唑之前先前给予对象的酮康唑的量。
因此，在实施方案中，申请人在此公开了治疗患有库欣综合征或与库欣综合征相关病症的患者的方法，所述患者接受第一剂量的GRM(例如糖皮质激素受体拮抗剂(GRA))，所述方法包括：相伴给予患者CYP3A抑制剂和减少剂量的所述GRM，其中所述减少的GRM剂量由小于第一GRM剂量的GRM剂量组成，由此通过相伴给予所述CYP3A抑制剂和减少剂量的所述GRM治疗患者的库欣综合征或与库欣综合征相关的病症。与库欣综合征相关的病症包括但不限于：继发于皮质醇增多症的高血糖症，例如患有内源性库欣综合征的患者中继发于皮质醇增多症的高血糖症。与库欣综合征相关的病症还包括但不限于：在患有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良的成年库欣综合征患者中继发于皮质醇增多症的高血糖症。与库欣综合征相关的病症进一步包括但不限于：在患有a)2型糖尿病或葡萄糖耐受不良并且b)手术失败或不适合手术的成人库欣综合征患者中继发于皮质醇增多症的高血糖症。
在实施方案中，所述减少的GRM剂量小于所述第一GRA剂量，减少的程度选自：第一次GRM剂量的至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、331/3％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、662/3％、70％、75％、80％、85％和90％。在实施方案中，所述减少的GRM剂量小于所述第一GRM剂量约300毫克(mg)的所述GRM。在实施方案中，所述第一GRM剂量为600mg或更高的所述GRM。在实施方案中，所述减少的GRM剂量选自：约1500毫克(mg)GRM，约1200mg GRA，约900mg GRM和约600mg GRM。在实施方案中，所述减少的GRM剂量是900mg的GRM。在实施方案中，所述减少的GRM剂量是600mg的GRM。在实施方案中，所述减少的GRM剂量是每日GRM剂量。在实施方案中，该方法还包括向上滴定所述减少的GRM剂量。在实施方案中，这种向上滴定包括以300毫克(mg)GRM的增量增加所述减少的GRM剂量。在实施方案中，减少的剂量的向上滴定或向上滴定减少的剂量与后续向上滴定米非司酮减少的剂量之间的时间间隔选自：一周，两周，三周和四周。在实施方案中，该方法包括监测患者对GRM的临床反应。在实施方案中，在确定所述减少的GRM剂量与对GRM的临床反应降低相关时，向上滴定。在实施方案中，监测患者对GRM的临床反应包括监测患者的葡萄糖控制，抗糖尿病药物需求，胰岛素水平，精神症状，类库欣表现，痤疮，多毛症，体重或其组合。在实施方案中，这种向上滴定的上限为每天900mg的剂量水平。在实施方案中，这种向上滴定的上限为每天600mg的剂量水平。在本文公开的方法的实施方案中，减少的GRM剂量是900mg米非司酮的日剂量。在本文公开的方法的实施方案中，减少的GRM剂量是600mg米非司酮的日剂量。
本文公开的方法的实施方案涉及治疗患有库欣综合征或与库欣综合征相关的病症的患者。在实施方案中，患有库欣综合征或与库欣综合征相关的病症的患者是患有与内源性库欣综合征相关的病症的患者。在实施方案中，治疗患有库欣综合征或与库欣综合征相关的病症的患者包括治疗患有继发于皮质醇增多症的高血糖症的患者。在实施方案中，治疗患有库欣综合征或与库欣综合征相关病症的患者包括治疗患有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良的库欣综合征患者的继发于皮质醇增多症的高血糖症。在实施方案中，治疗患有库欣综合征或与库欣综合征相关病症的患者包括治疗库欣综合征患者中皮质醇增多症继发的高血糖症，所述患者a)患有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良并且b)手术失败或者不适合手术。在实施方案中，治疗患有库欣综合征或与库欣综合征相关病症的患者包括给予米非司酮以控制患有a)2型糖尿病或葡萄糖耐受不良并且b)手术失败或者不适合手术的成人库欣综合征患者继发于皮质醇增多症的高血糖症。
在实施方案中，申请人在此公开了治疗患有库欣综合征或与库欣综合征相关病症的患者的方法，所述患者接受第一剂量的糖皮质激素受体调节剂(GRM)，例如糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)，所述方法包括：相伴给予患者一定剂量的所述CYP3A抑制剂和第一剂量的糖皮质激素受体调节剂(GRM)，由此通过相伴给予所述CYP3A抑制剂和所述GRM治疗患者库欣综合征或与库欣综合征相关的病症。在实施方案中，第一GRM剂量选自：每天不大于900毫克(mg)的GRM剂量和每天不大于600mg的GRM剂量。在实施方案中，在给予所述第一GRM剂量之前，已给予患者一定剂量的CYP3A抑制剂。在实施方案中，所述CYP3A抑制剂和所述GRM的相伴给予包括将所述第一GRM剂量给予具有可检测水平的所述CYP3A抑制剂的患者，其中在给予所述第一GRM剂量之前所述患者已给予一定剂量的CYP3A抑制剂。在实施方案中，方法还包括向上滴定后续GRM剂量，其中所述后续GRM剂量是比第一GRM剂量的GRM量更大的GRM量。在实施方案中，这种向上滴定包括以300毫克(mg)GRM的增量增加后续GRM剂量。在实施方案中，后续GRM剂量向上滴定或向上滴定后续GRM剂量与后续GRM剂量的后续向上滴定之间的时间间隔选自：一周，两周，三周和四周。
在实施方案中，申请人在本文中公开了当患者相伴接受CYP3A抑制剂以治疗患有库欣综合征或与库欣综合征相关的病症的患者时糖皮质激素受体调节剂(GRM)的用途。在实施方案中，申请人在本文中公开了当患者并行接受CYP3A抑制剂以控制患有内源性库欣综合征的患者中的皮质醇增多症继发的高血糖症时GRM的用途。在这些用途的实施方案中，GRM是米非司酮。在此类用途的实施方案中，CYP3A抑制剂是酮康唑或伊曲康唑。在此类用途的实施方案中，该用途包括每日一次剂量的所述GRM。在这些用途的实施方案中，所述GRM的每日一次剂量从每天300mg或每天600mg GRM滴定直至每天大于800mg。
在本文公开的方法和用途的实施方案中，CYP3A抑制剂是选自以下的强CYP3A抑制剂：酮康唑，伊曲康唑，奈法唑酮，利托那韦，奈非那韦，茚地那韦，阿扎那韦，安普那韦和福沙那韦，克拉霉素，考尼伐坦，洛匹那韦/利托那韦，泊沙康唑，沙奎那韦，泰利霉素和伏立康唑。在实施方案中，CYP3A抑制剂是酮康唑或伊曲康唑。
在本文公开的方法和用途的实施方案中，GRM是米非司酮。
本文公开的方法和用途提供的优点包括患有包括库欣综合征，库欣病，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌和其他病症在内的病症的患者的扩展治疗选择。
本文公开的方法和用途提供的优点包括改善患有包括库欣综合征，库欣病，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌和其他病症的患者的治疗，其中这种改善的治疗包括能够通过与酮康唑相伴给予GRM(例如米非司酮)改变给予患者的GRM(例如米非司酮)的量。在实施方案中，这种改善的治疗包括能够降低给予对象的GRM(例如米非司酮)的量。
本文公开的方法和用途提供的优点包括改善患有包括库欣综合征，库欣病，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌和其他病症的患者的治疗，其中这种改善的治疗包括能够通过与CYP3A抑制剂相伴给予GRM(例如米非司酮)改变给予患者的CYP3A抑制剂如酮康唑或伊曲康唑的量。在实施方案中，这种改进的治疗包括能够减少给予对象的CYP3A抑制剂的量，从而降低CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的毒性作用的风险。
附图简要说明
图1显示了在第1至17天给予米非司酮之前在健康男性志愿者中测量的米非司酮及其代谢物RU42633，RU42698和RU42848的平均值和标准偏差。酮康唑也在第13至17天给药。
图2显示了在第12天(给予酮康唑之前)和第17天(给予酮康唑的第5天)在健康男性志愿者中测量的米非司酮的血浆浓度曲线。
图3显示在研究第14天(每日一次给予1200mg米非司酮；三角形)；在研究第28天(每日一次给予900mg米非司酮；圆圈)；和在研究第42天(每日一次给予900mg米非司酮和每日一次给予200mg伊曲康唑；正方形)给药后24小时内在健康男性志愿者中测量的米非司酮的血浆浓度曲线。
发明详述
酮康唑强烈抑制皮质类固醇合成；因此，酮康唑强效降低了给予酮康唑的对象的皮质醇水平。然而，例如，由于潜在的肝毒性，人们担心其使用(参见例如Castinetti等,JClin Endocrinol Metab 99(5):1623-1630(2014))。
根据美国食品和药物管理局(FDA)的定义(http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResource s/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm，2017年2月16日访问)，预期强CYP3A抑制剂可增加其他药物的AUC超过五倍。酮康唑被FDA鉴定为强CYP3A抑制剂。
令人惊讶的是，如本文所公开的，相伴给予米非司酮和酮康唑仅引起米非司酮的血浆水平的少量增加，并且不会引起对这种相伴给予预期的大幅增加。
申请人惊奇地发现，相伴给予米非司酮和酮康唑使得仅接受米非司酮12天、然后相伴给予米非司酮和酮康唑的对象中米非司酮的AUC和Cmax仅略微增加。在每天接受600mg米非司酮、然后给予400mg酮康唑(200mg，每天两次))的对象中，与酮康唑相伴给予的米非司酮的Cmax增加不到两倍(米非司酮Cmax仅增加28％)，并且与酮康唑相伴给予的米非司酮的AUC增加不到两倍(米非司酮的AUC仅增加38％)。
还令人惊讶的是，如本文所公开的，相伴给予酮康唑和米非司酮还使得酮康唑水平的增加小于预期。将两种药物相伴给予的第一天的酮康唑水平与接受400mg酮康唑(200mg，每天两次)和每天相伴给予600mg米非司酮的第五天对象中的酮康唑水平相比，与米非司酮相伴给予的酮康唑的Cmax增加不到4倍(酮康唑Cmax增加365％)，与米非司酮相伴给予的酮康唑的AUC增加不到3倍(酮康唑AUC增加253％)。
申请人惊奇地发现，相伴给予米非司酮和伊曲康唑使得仅接受米非司酮、然后相伴给予米非司酮和伊曲康唑的对象中米非司酮的AUC和Cmax仅略微增加。伊曲康唑(早餐后30分钟内每天200毫克)和米非司酮(伊曲康唑后5分钟内每日一次900毫克)使得对象中米非司酮的水平与单独给予1200mg米非司酮(早餐后30分钟内)对象中获得的水平相当。与不含伊曲康唑的每天900mg米非司酮的Cmax相比，每天相伴给予200mg伊曲康唑的900mg米非司酮的Cmax增加约20％；与不含伊曲康唑的每天900mg米非司酮的AUC0-24相比，每天相伴给予200mg伊曲康唑的900mg米非司酮的AUC0-24增加约10％。
酮康唑是强效类固醇生成抑制剂；因此，认为酮康唑可以作为其他强类固醇生成抑制剂的示例，并且这些结果表明米非司酮和其他糖皮质激素受体调节剂，包括其他糖皮质激素受体拮抗剂，可以根据本文所公开的方法与类固醇生成抑制剂安全地相伴给予。
申请人在此公开了向对象安全地相伴给予糖皮质激素受体调节剂(GRM)和类固醇生成抑制剂的方法。申请人在此公开了令人惊讶的发现，即可以在相同或几乎相同的时间将GRM如米非司酮和类固醇生成抑制剂如酮康唑安全地给予对象(即，GRM和类固醇生成抑制剂可以相伴给予)。
申请人在此公开了向对象安全地相伴给予糖皮质激素受体调节剂(GRM)和CYP3A抑制剂的方法。申请人在此公开了令人惊讶的发现，即可以在相同或几乎相同的时间将GRM如米非司酮和CYP3A抑制剂如酮康唑和伊曲康唑安全地给予对象(即，GRM和CYP3A抑制剂可以相伴给予)。
申请人在此公开了令人惊讶的结果，显示米非司酮(一种糖皮质激素受体调节剂)和酮康唑或伊曲康唑的安全地相伴给予。酮康唑和伊曲康唑是CYP3A酶的强抑制剂，可用于确定强类CYP3A抑制剂的作用(参见FDA“临床药物相互作用研究-研究设计，数据分析和临床意义工业指南”)，第10-11页(https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm292362.pdf)。因此，认为酮康唑和伊曲康唑可用作其他CYP3A酶的强抑制剂的示例。本文公开的米非司酮的结果被认为表明米非司酮和其他糖皮质激素受体调节剂，包括其他糖皮质激素受体拮抗剂，可以根据本文公开的方法与CYP3A酶抑制剂安全地相伴给予。此类CYP3A酶抑制剂包括强CYP3A抑制剂(例如，酮康唑，伊曲康唑，奈法唑酮，利托那韦，奈非那韦，茚地那韦，阿扎那韦，安普那韦和福沙那韦，克拉霉素，考尼伐坦，洛匹那韦/利托那韦，泊沙康唑，沙奎那韦，泰利霉素和伏立康唑)。由于预计不太强的CYP3A抑制剂对米非司酮及其代谢产物的血浆水平影响较小，这些结果表明除了上面列出的那些外，米非司酮还可以安全地与其他CYP3A抑制剂相伴给予，包括不强的CYP3A抑制剂(例如，氟康唑，西咪替丁，伯克匹韦和特拉普韦)。
申请人在此公开了令人惊讶的发现，即接受CYP3A抑制剂酮康唑或CYP3A抑制剂伊曲康唑的对象也可以安全地给予有效剂量的米非司酮(一种糖皮质激素受体调节剂(GRM)，例如糖皮质激素受体拮抗剂(GRA))。申请人还在本文中公开了令人惊讶的发现，即接受米非司酮(GRM，例如GRA)的对象也可以安全地给予CYP3A抑制剂酮康唑或CYP3A抑制剂伊曲康唑。申请人还在此公开了令人惊讶的发现，即接受米非司酮的对象也可以安全地给予类固醇生成抑制剂(即酮康唑)；除了作为CYP3A抑制剂外，酮康唑还是类固醇生成抑制剂。
在本文公开的方法的实施方案中，接受GRM(例如，GRA，例如米非司酮)的对象可以安全地给予有效剂量的类固醇生成抑制剂，例如酮康唑。在本文公开的方法的实施方案中，可以安全地给予对象酮康唑和减少剂量的GRM，其中减少剂量的GRM是GRM的有效剂量，其小于不存在类固醇生成抑制剂如酮康唑时给予的GRM剂量。在本文公开的方法的实施方案中，可以安全地给予对象GRM和减少剂量的类固醇生成抑制剂例如酮康唑，其中减少剂量的类固醇生成抑制剂是类固醇生成抑制剂的有效剂量，其小于不存在GRM时给予的类固醇生成抑制剂的剂量。在本文公开的方法的实施方案中，接受类固醇生成抑制剂(例如酮康唑)的对象可以安全地给予有效剂量的GRM，例如米非司酮。在本文公开的方法的实施方案中，接受GRM(例如米非司酮)的对象可以安全地给予有效剂量的类固醇生成抑制剂，例如酮康唑。
这些方法可以应用于患有疾病或病症的对象以及其他对象，包括患有库欣综合征的对象。由于例如由于添加的GRM对类固醇生成抑制剂代谢的不利影响，因此预期相伴给予类固醇生成抑制剂(例如酮康唑)和GRM会产生毒副作用(例如，当类固醇生成抑制剂是酮康唑时，先前安全的酮康唑剂量在添加GRM(例如米非司酮)的情况下预计是毒性剂量)。
具体说，申请人在此公开了患有疾病或病症并且接受酮康唑或伊曲康唑的患者可以与酮康唑或伊曲康唑并行安全地给予米非司酮。米非司酮与酮康唑或伊曲康唑的这种相伴给予令人惊讶地不会增加患者的毒性风险，并且被认为对患者是安全的。具体说，申请人发现接受酮康唑或伊曲康唑的库欣综合征患者可以与酮康唑或伊曲康唑并行安全地给予米非司酮。酮康唑或伊曲康唑与米非司酮的这种相伴给予令人惊讶地不会增加人体中毒性的风险，并且被认为对患有库欣综合征的患者是安全的。
因此，申请人在此公开了相伴给予CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)和GRM(例如米非司酮)的令人惊讶且有用的方法，其提供改善的治疗益处而基本上不会增加不良副作用的风险。例如，申请人在此提供了用于相伴给予酮康唑或伊曲康唑和米非司酮的令人惊讶且有用的方法，其提供了两种药物的益处，而没有显著增加酮康唑或伊曲康唑毒性(可能对肝脏具有严重的副作用)的风险。
因此，申请人在此公开了相伴给予类固醇生成抑制剂(例如酮康唑)和GRM(例如米非司酮)的令人惊讶且有用的方法，其提供改善的治疗益处而基本上不会增加不良副作用的风险。例如，申请人在此提供了用于相伴给予酮康唑和米非司酮的令人惊讶且有用的方法，其提供了两种药物的益处，而没有显著增加酮康唑毒性(可能对肝脏具有严重的副作用)的风险。
因此，与患者中存在GRM(例如，米非司酮)和类固醇生成抑制剂(例如，酮康唑)会增加类固醇生成抑制剂的毒性超过一定剂量的单独类固醇生成抑制剂所预期的毒性相反，申请人发现a)给予对象GRM(例如米非司酮)和类固醇生成抑制剂(例如酮康唑)，或b)给予最近接受类固醇生成抑制剂(例如酮康唑)的对象GRM(例如米非司酮)，或c)给予对象GRM(例如米非司酮)后不久给予类固醇生成抑制剂(例如，酮康唑)，相伴给予GRM和类固醇生成抑制剂不会增加类固醇生成抑制剂的预期毒性。在实施方案中，与不存在类固醇生成抑制剂时给予的GRM剂量相比，相伴给予类固醇生成抑制剂和GRM允许给予减少的GRM剂量的GRM的有效剂量。
在实施方案中，与在不存在酮康唑时给予的米非司酮剂量相比，相伴给予酮康唑和米非司酮允许给予减少的米非司酮剂量的米非司酮的有效剂量。例如，申请人已经发现，相伴给予米非司酮和酮康唑使得可以减少米非司酮的剂量，同时保持足够的米非司酮水平用于患者的有效治疗。这种减少的米非司酮剂量提供了降低给予对象的米非司酮的量的益处。相伴给予对象酮康唑和米非司酮允许米非司酮剂量减少(与不存在酮康唑时的米非司酮剂量相比)的实施方案包括例如库欣综合征和激素敏感性癌症，例如乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌，以及其他易受米非司酮治疗的疾病。
在实施方案中，给予并行接受酮康唑的对象的减少剂量的米非司酮是比米非司酮的原始剂量小至少约5％的米非司酮的剂量，其中米非司酮的原始剂量是对象在没有酮康唑共同给药的情况下过去已经或者将来会给予的剂量。在实施方案中，减少剂量的米非司酮表示的米非司酮的剂量比米非司酮的原始剂量小至少约10％；并且可以比米非司酮的原始剂量小至少约15％，或约20％，或约22％，或约23％，或约25％，或约28％，或约29％，或约33％，或约38％，或约40％，或约50％，或约66％，或约75％。
在实施方案中，给予相伴接受酮康唑的对象的减少剂量的米非司酮表示的米非司酮的剂量比米非司酮的原始剂量少300mg。在实施方案中，给予相伴接受酮康唑的对象的减少剂量的米非司酮表示的米非司酮的剂量比米非司酮的原始剂量少300mg的整数倍。在实施方案中，整数倍的整数选自：1,2,3,4和5。
在实施方案中，给予相伴接受酮康唑的对象的减少剂量的米非司酮表示的米非司酮的剂量为约900mg米非司酮；或约600mg米非司酮；或约300mg米非司酮。在实施方案中，给予相伴接受酮康唑的对象的减少剂量的米非司酮表示的米非司酮的剂量为每隔一天给予约300mg米非司酮；或者每三天给予约300mg米非司酮；或每四天给予约300mg米非司酮。例如，当米非司酮的原始剂量为每天约1500mg时，减少剂量的米非司酮可以是每天给予约1200mg米非司酮；或者每天给予约900mg米非司酮；或者每天给予约600mg米非司酮；或者每天给予约300mg米非司酮。例如，当米非司酮的原始剂量为每天约1200mg时，减少剂量的米非司酮可以是每天给予约900mg米非司酮；或者每天给予约600mg米非司酮；或者每天给予约300mg米非司酮。例如，当米非司酮的原始剂量为每天约900mg时，减少剂量的米非司酮可以是每天给予约600mg米非司酮；或者每天给予约300mg米非司酮；或者每隔一天给予约300mg米非司酮。例如，当米非司酮的原始剂量为每天约600mg时，减少剂量的米非司酮可以是每天给予约300mg米非司酮；或者每隔一天给予约300mg米非司酮；或者可以是每三天给予约300mg米非司酮。例如，当米非司酮的原始剂量为每天约300mg时，减少剂量的米非司酮可以是每隔一天给予约300mg米非司酮；或者每三天给予约300mg米非司酮；或者可以是每四天给予约300mg米非司酮。
在对象每天接受约1800mg米非司酮、并且相伴给予米非司酮和CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的实施方案中，减少剂量的米非司酮可以是每天约1500mg非司酮；每天约1200mg米非司酮；每天约900mg米非司酮；大于800mg/天；每天约600mg米非司酮；每天约300mg米非司酮；每隔一天给予约300mg米非司酮；或者每三天给予约300mg米非司酮。在对象每天接受约1500mg米非司酮、并且相伴给予米非司酮和CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的实施方案中，减少剂量的米非司酮可以是每天约1200mg非司酮；每天约900mg米非司酮；大于800mg/天；每天约600mg米非司酮；每天约300mg米非司酮；每隔一天给予约300mg米非司酮；或者每三天给予约300mg米非司酮。在对象每天接受约1200mg米非司酮、并且相伴给予米非司酮和CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的实施方案中，减少剂量的米非司酮可以是每天约900mg米非司酮；大于800mg/天；每天约600mg米非司酮；每天约300mg米非司酮；每隔一天给予约300mg米非司酮；或者每三天给予约300mg米非司酮。在对象每天接受约900mg米非司酮、并且相伴给予米非司酮和CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的实施方案中，减少剂量的米非司酮可以大于800mg/天；每天约600mg米非司酮；每天约300mg米非司酮；每隔一天给予约300mg米非司酮；或者每三天给予约300mg米非司酮。在对象每天接受约600mg米非司酮、并且相伴给予米非司酮和CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的实施方案中，减少剂量的米非司酮可以是每天约300mg米非司酮；每隔一天给予约300mg米非司酮；或者每三天给予约300mg米非司酮。在对象每天接受约300mg米非司酮、并且相伴给予米非司酮和CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的实施方案中，减少剂量的米非司酮可以是每隔一天给予约300mg米非司酮；或者每三天给予约300mg米非司酮；或者每四天给予约300mg米非司酮。
在对象已接受第一剂量的米非司酮(例如，米非司酮的日剂量为约1800mg/天，或约1500mg/天，或约1200mg/天，或约900mg/天，或大于800mg/天，或约600mg/天，或约300mg/天)、并且相伴给予米非司酮和CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的实施方案中，给予对象减少剂量的米非司酮，所述减少剂量可以比米非司酮的原始剂量小约300mg米非司酮/天，并且可以监测所述对象的药物临床效果，包括监测对米非司酮的临床反应。在对象已接受第一剂量的米非司酮(例如，米非司酮的日剂量为约1800mg/天，或约1500mg/天，或约1200mg/天，或约900mg/天，或大于800mg/天，或约600mg/天，或约300mg/天)、并且相伴给予米非司酮和CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的实施方案中，给予对象减少剂量的米非司酮，所述减少剂量可以比米非司酮的原始剂量小约300mg米非司酮/天，并且所述减少剂量的米非司酮可以以约300mg米非司酮的增量后续向上滴定(即增加的后续给药剂量)。在实施方案中，所述减少剂量以300mg/天的增量向上滴定可以一直到最大日剂量约600mg/天，或大于800mg/天，或约900mg/天，或约1200mg/天，或约1500mg/天。在实施方案中，每天给予的米非司酮的减少的日剂量的这种向上滴定限制在最大日剂量，其中所述最大日剂量选自：每天900毫克(mg)米非司酮，大于每天800毫克米非司酮，每天600毫克米非司酮。
可以监测对象的药物临床效果，例如，这种增量向上滴定米非司酮用量的GRM(例如米非司酮)的临床反应，不良事件，任何药物的副作用，在任何阶段或所有阶段。给予减少剂量或向上滴定减少剂量与向上滴定一定剂量的米非司酮之间的时间间隔可以选自：两天，四天，一周，两周，一个月，两个月和三个月。在实施方案中，减少的剂量的向上滴定或向上滴定减少的剂量与后续向上滴定米非司酮减少的剂量之间的时间间隔选自：一周，两周，三周和四周。监测患者的临床反应可包括监测患者(例如，用于识别或确定是否有变化)的葡萄糖控制，抗糖尿病药物需求，胰岛素水平，精神症状，类库欣表现，痤疮，多毛症，并监测患者的体重(例如，用于识别或确定这些症状和特征中的任何一个或多个是否有变化)。
在对象已接受第一剂量的米非司酮(例如，米非司酮的日剂量为约1800mg/天，或约1500mg/天，或约1200mg/天，或约900mg/天，或大于800mg/天，或约600mg/天，或约300mg/天)、并且相伴给予米非司酮和CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的实施方案中，给予对象减少剂量的米非司酮，所述减少剂量小于米非司酮的原始剂量，所述减少剂量的米非司酮可以是约1500mg米非司酮/天，或约1500mg/天，或约1200mg/天，或约900mg/天，或大于800mg/天，或约600mg/天，或约300mg/天；并且可以监测对象对GRM的临床反应，或者药物的其他临床效果。在这样的实施方案中，减少剂量的米非司酮后续可以以约300mg米非司酮的增量向上滴定(即，增加后续的给药剂量)。在实施方案中，所述减少剂量以300mg/天的增量向上滴定可以一直到最大日剂量约600mg/天，或大于800mg/天，或约900mg/天，或约1200mg/天，或约1500mg/天。在实施方案中，每天给予的米非司酮的减少的日剂量的这种向上滴定限制在最大日剂量，其中所述最大日剂量选自：每天900毫克(mg)米非司酮，大于每天800毫克米非司酮，每天600毫克米非司酮。
可以监测对象的药物临床反应，包括例如这种增量向上滴定米非司酮用量的GRM(例如米非司酮)的临床反应，不良事件，任何药物的副作用，在任何阶段或所有阶段。减少剂量的米非司酮的向上滴定可以每两天，或每四天，或每周，或每两周，或每月，或每两个月进行。在实施方案中，减少的剂量的向上滴定或向上滴定减少的剂量与后续向上滴定米非司酮减少的剂量之间的时间间隔选自：一周，两周，三周和四周。
申请人在此公开了通过Cmax测量和通过AUC测量，用米非司酮和酮康唑相伴治疗以及用米非司酮和伊曲康唑相伴治疗可以使得米非司酮的血浆水平的小幅增加。例如，如下表3中所公开的，相伴给予米非司酮和酮康唑使得米非司酮Cmax增加约28％(27.59％，或约30％)，并且米非司酮AUC增加约38％(38.01％，约40％)。因此，在实施方案中，可以减少相伴接受米非司酮和酮康唑给药的对象的米非司酮剂量，以补偿米非司酮血浆水平的这种小幅增加。另外，如下表9中所公开的，相伴给予米非司酮和伊曲康唑使得米非司酮Cmax增加约20％并且米非司酮AUC增加约10％。因此，在实施方案中，可以减少并行接受米非司酮和伊曲康唑给药的对象的米非司酮剂量，以补偿米非司酮血浆水平的这种小幅增加。
在对象已接受GRM(例如米非司酮)和相伴给予GRM和CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的实施方案中，减少剂量的GRM可以比原始剂量的GRM减少约20％至约22％。在对象已接受GRM和相伴给予GRM和CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的实施方案中，减少剂量的GRM可以比原始剂量的GRM减少约23％。在对象已接受GRM和相伴给予GRM和CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的实施方案中，减少剂量的GRM可以比原始剂量的GRM减少约28％。在对象已接受GRM和相伴给予GRM和CYP3A抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的实施方案中，减少剂量的GRM可以比原始剂量的GRM减少约29％。在实施方案中，减少剂量的GRM表示的GRM的剂量是GRM的原始剂量的至少约90％；可以是GRM的原始剂量的至少约85％，或约80％，或约78％，或约77％，或约75％，或约72％，或约71％，或约67％，或约62％，或约60％，或约50％，或约34％，或约25％。
申请人在此进一步公开，由于米非司酮提供了与类固醇生成抑制剂(例如酮康唑，左旋酮康唑，甲吡酮，依托咪酯，米托坦，奥司妥他(LCI699))协同增效的治疗益处，相伴给予米非司酮和这种类固醇生成抑制剂使得可以减少类固醇生成抑制剂的剂量，同时维持米非司酮水平对治疗患者有效。例如，酮康唑剂量的这种降低提供了降低与所有酮康唑治疗相关的毒副作用风险的益处。因此，通过允许减少的类固醇生成抑制剂的剂量，相伴给予类固醇生成抑制剂(例如酮康唑或其他物质)与米非司酮，提供了改善的协同治疗益处。在实施方案中，这种类固醇生成抑制剂剂量减少可用于使患者脱离类固醇生成抑制剂，导致越来越低的类固醇生成抑制剂剂量，从而降低类固醇生成抑制剂毒性的风险。在类固醇生成抑制剂是酮康唑的实施方案中，可以使用这种酮康唑剂量减少来使患者脱离酮康唑，导致越来越低的酮康唑剂量，根据需要并行向上调节米非司酮剂量，最终使得能够单独使用米非司酮和停止酮康唑治疗(减少肝脏损害和其他毒性的风险)。相伴给予酮康唑和米非司酮可导致酮康唑剂量减少(与不存在米非司酮时的酮康唑剂量相比)的实施方案包括例如库欣综合征和激素敏感性癌症，例如乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌，以及其他易受米非司酮治疗的疾病。
在实施方案中，与不存在米非司酮的类固醇生成抑制剂剂量相比，相伴给予类固醇生成抑制剂(例如酮康唑)和米非司酮允许给予减少剂量的类固醇生成抑制剂作为类固醇生成抑制剂的有效剂量。例如，申请人发现，相伴给予米非司酮和酮康唑使得可以减少酮康唑的剂量，同时维持患者的有效治疗。这种减少的酮康唑剂量提供了降低给予对象的酮康唑的量的益处。相伴给予对象酮康唑和米非司酮允许酮康唑剂量减少(与不存在米非司酮时的酮康唑剂量相比)的实施方案包括例如库欣综合征和激素敏感性癌症，例如乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌，以及其他易受酮康唑和其他类固醇生成抑制剂治疗的疾病。
在实施方案中，给予并行接受米非司酮的对象的减少剂量的类固醇生成抑制剂(例如酮康唑)是比类固醇生成抑制剂的原始剂量小至少约5％的类固醇生成抑制剂的剂量，其中类固醇生成抑制剂的原始剂量是对象在没有米非司酮共同给药的情况下过去已经或者将来会给予的剂量。在实施方案中，减少剂量的类固醇生成抑制剂表示的类固醇生成抑制剂的剂量比类固醇生成抑制剂的原始剂量小至少约10％；可以比类固醇生成抑制剂的原始剂量小至少约15％，或约20％，或约25％，或约33％，或约50％，或约66％，或约75％。
申请人在此公开了糖皮质激素受体调节剂(GRM)在治疗库欣综合征患者中的用途，其中GRM用于每日一次给药，包括当患者接受CYP3A抑制剂相伴给药时从原始每日一次(OD)剂量减少所述GRM的每日一次剂量至调整OD剂量，所述调整OD剂量小于所述原始OD剂量。在使用每日一次剂量的GRM并且相伴给予GRM和CYP3A抑制剂的实施方案中，减少剂量的GRM可以比原始剂量的GRM小至少约15％，或约20％，或约22％，或约23％，或约25％，或约28％，或约29％，或约33％，或约38％，或约40％，或约50％，或约66％，或约75％。在所述GRM每日一次剂量为每天约1200mg GRM并且相伴给予GRM和CYP3A抑制剂的实施方案中，减少剂量的GRM可为约900mg GRM/天；大于800mgGRM/天；约600mgGRM/天；或者约300mgGRM天。
在实施方案中，申请人在此公开了糖皮质激素受体调节剂(GRM)在治疗库欣综合征患者中的用途，其中GRM用于每日一次给药，包括当患者接受CYP3A抑制剂相伴给药时从原始每日一次(OD)剂量减少所述GRM的每日一次剂量至调整OD剂量，所述调整OD剂量比所述原始OD剂量小至少约25％。在此类用途的实施方案中，所述原始每日一次(OD)剂量选自：大于800mg/天，900mg/天和1200mg/天的GRM，并且所述调整OD剂量选自：大于800mg/天和600mg/天的GRM。在此类用途的实施方案中，所述原始每日一次(OD)剂量为600毫克(mg)/天的所述GRM，并且所述调整OD剂量为300mg/天的所述GRM，进一步包括将调整OD剂量滴定至600mg/天的所述GRM。在这些用途的实施方案中，所述GRM是米非司酮，并且所述CYP3A抑制剂是强CYP3A抑制剂。在此类用途的实施方案中，所述CYP3A抑制剂是酮康唑或伊曲康唑。
申请人还在此公开了糖皮质激素受体调节剂(GRM)在治疗与患者中皮质醇水平升高有关的症状中的用途，其中GRM用于每日一次给药，包括当患者接受CYP3A抑制剂相伴给药时从原始每日一次(OD)剂量减少所述GRM的每日一次剂量至调整OD剂量，所述调整OD剂量比所述原始OD剂量小至少约25％。在此类用途的实施方案中，所述原始每日一次(OD)剂量选自：大于800mg/天，900mg/天和1200mg/天的GRM，并且所述调整OD剂量是600mg/天的GRM。在此类用途的实施方案中，所述原始每日一次(OD)剂量为600毫克(mg)/天的所述GRM，并且所述调整OD剂量为300mg/天的所述GRM，进一步包括将调整OD剂量滴定至600mg/天的所述GRM。在这些用途的实施方案中，所述GRM是米非司酮，并且所述CYP3A抑制剂是强CYP3A抑制剂。在此类用途的实施方案中，所述CYP3A抑制剂是酮康唑或伊曲康唑。
申请人还在此公开了GRM在控制患者中皮质醇增多症继发的高血糖症中的用途，其中GRM用于每日一次给药，包括当患者接受CYP3A抑制剂相伴给药时从原始每日一次(OD)剂量减少所述GRM的每日一次剂量至调整OD剂量，所述调整OD剂量比所述原始OD剂量小至少约25％。在此类用途的实施方案中，所述原始每日一次(OD)剂量为1200毫克(mg)/天的GRM，并且所述调整OD剂量为900mg/天的GRM。在此类用途的实施方案中，所述原始每日一次(OD)剂量选自：大于800mg/天，900mg/天和1200mg/天的GRM，并且所述调整OD剂量选自：大于800mg/天和600mg/天的GRM。在这些用途的实施方案中，所述GRM的所述每日一次剂量向上滴定至大于800mg/天，例如至900mg/天。在此类用途的实施方案中，所述原始每日一次(OD)剂量为600毫克(mg)/天的所述GRM，并且所述调整OD剂量为300mg/天的所述GRM，进一步包括将调整OD剂量滴定至600mg/天的所述GRM或大于800mg/天的所述GRM。在这些用途的实施方案中，所述GRM是米非司酮，并且所述CYP3A抑制剂是强CYP3A抑制剂。在这些用途的实施方案中，所述GRM是米非司酮，并且所述CYP3A抑制剂是强CYP3A抑制剂。在此类用途的实施方案中，所述CYP3A抑制剂是酮康唑或伊曲康唑
申请人还在本文中进一步公开了GRM用于控制患有内源性库欣综合征的患者中的皮质醇增多症继发的高血糖症的用途，其中GRM用于每日一次给药，包括当患者并行接受CYP3A抑制剂时给予每日一次剂量600毫克(mg)的GRM(例如，米非司酮)。在此类用途的实施方案中，CYP3A抑制剂是酮康唑或伊曲康唑。在这些用途的实施方案中，在每日一次给予600mg的剂量之后，所述GRM的所述每日一次剂量向上滴定至大于800mg/天，例如至900mg/天。在这些用途的实施方案中，所述GRM的所述每日一次剂量从300mg/天向上滴定至大于600mg/天。
申请人还在本文中进一步公开了GRM用于控制患有内源性库欣综合征的患者中的皮质醇增多症继发的高血糖症的用途，其中GRM用于每日一次给药，包括当患者并行接受CYP3A抑制剂时给予每日一次剂量800mg米非司酮，例如900mg米非司酮。在此类用途的实施方案中，CYP3A抑制剂是酮康唑或伊曲康唑。在这些用途的实施方案中，所述米非司酮的所述每日一次剂量从300mg/天向上滴定至大于800mg/天，例如至900mg/天。
申请人提供了本公开中使用的一些术语的定义。
定义
本文所用的缩写具有其在化学和生物领域内的常规涵义。
“患者”，“有需要的患者”，“对象”，“需要的对象”等是指患有或怀疑患有可通过给予治疗药物治疗的疾病或病症的人。
如本文所用，术语“库欣综合征”是指由过量皮质醇引起的一系列症状。库欣综合征包括内源性库欣综合征和异位库欣综合征。这些症状包括例如，血压升高，血糖升高，体重增加(通常在腰腹部，面部导致特征性的“满月脸”)，免疫抑制，皮肤薄，痤疮，抑郁，多毛症和其他症状。
如本文所用，“库欣病”是指垂体依赖性库欣综合征，例如由垂体异常(通常是垂体肿瘤)引起的过量皮质醇。因此，库欣病是一种特殊类型的库欣综合征。因此，库欣综合征一词包括对库欣病的参考。
如本文所用，“患有库欣综合征的患者”是指患有库欣综合征(包括内源性库欣综合征；库欣病；或与库欣综合征相关的病症)的任何患者。与库欣综合征相关的病症可以是，但不限于，与内源性库欣综合征相关的病症；皮质醇增多症继发的高血糖症；内源性库欣综合征患者中皮质醇增多症病症，所述患者患有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良；内源性库欣综合征患者中皮质醇增多症继发的高血糖症病症，所述患者患有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良并且手术失败；内源性库欣综合征患者中皮质醇增多症继发的高血糖症，所述患者患有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良并且手术失败或不适合手术；和与库欣综合征相关的其他疾病。
“治疗”、“处理”和“疗法”指病变或病症的治疗或改善中任何成功的迹象，包括任何客观或主观参数，例如症状的减轻、缓解、消除或使病变或病症对患者而言更可耐受，减慢退化或衰退的速率，使退化的终点不那么衰败，和/或改善患者的身体或精神状态。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括体检结果；组织病理学检查(例如，活检组织的分析)；尿液、唾液、组织样本、血清、血浆或血液的实验室分析；或成像。
如本文所用，“治疗患有库欣综合征的患者”或“治疗患有库欣综合征的对象”，或类似短语是指但不限于：治疗患有库欣综合征的患者，包括内源性库欣综合征；治疗患有库欣病的患者；或治疗患有与库欣综合征相关病症的患者。以上讨论了与库欣综合征相关的病症。例如，治疗患有库欣综合征的患者可能包括给予米非司酮或其他GRA以控制患有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良并且手术失败或不适合手术的内源性库欣综合征的成年患者中皮质醇增多症继发的高血糖症。
如本文所用，术语“给予”或“给药”是指将药物或其他治疗剂递送到需要药物或治疗剂治疗的患者体内，有效实现治疗效果。给予或给药可以通过任何合适的给药途径，包括例如口服给药；静脉给药；皮下给药；胃肠外给药；动脉内给药；鼻腔给药；局部给药；和其他给药途径。
如本文所用，当指示给予对象的剂量时，术语“百分比”，“％”和“重量百分比”均指通过比较第一剂量的重量与第二剂量的重量并将得到的数除以100得到的百分比。因此，例如，当原始米非司酮剂量为1200毫克(mg)时，减少50％的剂量是600mg米非司酮的剂量；当原始米非司酮剂量为600毫克(mg)时，减少50％的剂量为300mg米非司酮；以此类推。
如本文所用，短语“小于x至少”，“小于x至少约”等等是指等于和小于x的量，其中x是数字。例如，短语“小于原始剂量至少25％”是指包含比原始剂量少25％以及比原始剂量少的其他百分比(例如，26％，28％等)的剂量。
如本文所用，术语“有效量”，“有效的量”，“治疗量”和“治疗有效量”是指有效治疗、消除或减轻被治疗疾病的至少一种症状的一种或多种药理学试剂的量。在一些情况下，“有效量”，“有效的量”，“治疗量”和“治疗有效量”可以指用于表现出可检测的治疗或抑制作用的功能剂或药物组合物的量。
如本文所用，术语“同时或依次给予”是指给予两种化合物，例如GRA和CYP3A抑制剂，使得两种化合物同时在体内是治疗有效量。
如本文所用，“相伴”意指相同或几乎相同的时间，并且“相伴地”是指在相同或几乎相同的时间执行的动作。如本文所用，术语“同时”和“相伴”是等同的并且可以互换使用。副词“同时地”和“相伴地”是等同的并且可以互换使用。
如本文所用，术语“相伴给予”两种或更多种药物意指在相同或几乎相同的时间给予两种或更多种药物。两种或更多种药物的相伴给予同时在对象体内提供治疗有效量的两种或更多种药物。相伴给予包括向先前已给予药物(例如CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂)的患者给予GRA，并且当患者给予GRA时(例如，当给予患者米非司酮时)，治疗有效水平的CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂保留在患者体内，并且包括向先前已给予药物(例如GRA)的患者给予CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂，并且当患者给予CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂时治疗有效水平的GRA保留在患者中。
如本文所用，“相伴给予药物”是指在相同或几乎相同的时间给予对象两种或更多种药物。相伴给予的药物将同时以治疗有效量存在于对象体内。几乎相同的时间意味着只有很短的时间将两个事件(例如第一种药物的给药和第二种药物的给药)分开。
“同时”或“同时地”发生或执行的事件或动作是同时发生或执行的事件。
如本文所用，“同时”意指两个事件在彼此的约五分钟内发生或执行。
如本文所用，“几乎相同的时间”意味着两个事件在彼此相距的短时间内发生或执行。
如本文所用，“短时间”，“短时间长度”，“短的时间长度”等意指小于约2小时，或小于约1小时，或小于约45分钟，或少于约30分钟，或少于约20分钟，或少于约10分钟，或少于约7分钟的时间。
如本文所用，术语“临床效果”是指临床病症或疾病的特征或指示的症状或体征的变化。例如，当对象接受库欣综合征(包括库欣病)治疗时，临床效果可能是血压，血糖，其他糖尿病前症状，体重，腰腹部周长，面部特征(例如，“满月脸”表现改变)，免疫功能，皮肤厚度，痤疮，抑郁或其他情绪症状，多毛症和其他症状中的任何一种或多种的变化。
如本文所用，“监测临床反应”，例如，监测患者对GRA(例如米非司酮)的临床反应，可包括监测患者(例如，用于识别或确定是否有变化)的葡萄糖控制，抗糖尿病药物需求，胰岛素水平，精神症状，类库欣表现，痤疮，多毛症，并监测患者的体重(例如，用于识别或确定这些症状和特征中的任何一个或多个是否有变化)。监测临床反应还可包括监测患者的不良事件，任何药物(包括GRA，CYP3A抑制剂，类固醇生成抑制剂及其组合)的副作用。因此，监测临床反应可以包括监测诸如GRM的药物的临床效果，包括GRM的临床功效；类固醇生成抑制剂或CYP3A抑制剂的临床效果；类固醇生成抑制剂或CYP3A抑制剂可能产生的不良反应；类固醇生成抑制剂或CYP3A抑制剂与GRM联合使用可能产生的不良反应；类固醇生成抑制剂或CYP3A抑制剂可能的副作用，或它们与GRM联合使用；或它们的组合。
如本文所用，术语“AUC”表示血浆浓度-时间曲线下的面积，并且用作对其给予药物的对象中药物的血浆水平的量度。
如本文所用，术语“Cmax”意指在给予药物的对象中药物的最大观察血浆浓度。
如本文所用，术语“结合”是指两种化合物之间的持久接触或粘附(无论是短暂的还是间歇的)。
如本文所用，术语“亲和力”，“结合亲和力”和相关术语是指结合的强度和特异性，例如配体与其受体之间的结合。参考两种配体与受体之间的比较结合使用“更高亲和力”，其中以更高亲和力结合的配体以低于“低亲和力”配体的浓度结合。例如，在竞争性结合实验中，高亲和力配体将与参比配体竞争结合受体的浓度低于低亲和力配体竞争结合受体的浓度。
术语“特异性结合”是指比化合物之间的非特异性粘附更具选择性且通常更强的结合。特异性结合可以通过配体与其受体之间发生的结合来举例说明。
根据本领域技术人员已知的化学键合原理描述了可用于本文公开的方法的化合物以及适用于本文公开的药物组合物的化合物的描述。因此，当某一基团可被一种或多种取代基取代时，这类取代基的选择应符合化学成键原理并生成非内在不稳定和/或本领域普通技术人员已知其在环境条件(如水性、中性或生理条件)下可能是不稳定的化合物。
当取代基基团由其常规化学式从左至右定义时，它们同样包括了从右至左定义该结构所得的化学上相同的取代基，例如-CH2O-与-OCH2-等同。
“烷基”是指具有指定数量碳原子的直链或支链饱和脂族基团。烷基可包括任何数目的碳，例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
“烷氧基”指具有氧原子的烷基基团，所述氧原子将烷基连接至连接点：烷基-O-。就烷基而言，烷氧基可具有任何适当数目的碳原子，如C1-6。烷氧基基团包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指其中一些或全部氢原子被卤素原子替代的如上文所定义的烷基。就烷基而言，卤代烷基可具有任何适当数目的碳原子，如C1-6。例如，卤代烷基包括三氟甲基，氟甲基等。某些情形中，术语“全氟”可用于表示所有氢被氟替代的化合物或基团。例如，全氟甲烷包括1,1,1-三氟甲基。
“卤代烷氧基”指一些或全部氢原子被卤素原子取代的烷氧基。就烷基而言，卤代烷氧基可具有任何适当数目的碳原子，如C1-6。所述烷氧基可被1、2、3或更多个卤素取代。当所有氢都被一种卤素取代、例如被氟取代时，该化合物是全取代的，例如全氟化。卤代烷氧基包括但不限于，三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
“环烷基”是指饱和的或部分不饱和的、单环的、稠合二环或桥接的多环组合，其包含3至12个环原子或指定数量的原子。环烷基可包括任意数量的碳，如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11和C3-12。饱和的单环环烷基环包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和的二环和多环环烷基环包括：例如，降冰片烷、[2.2.2]二环辛烷、十氢化萘和金刚烷。环烷基基团还可以是部分不饱和的，在其环中具有一个或多个双键或三键。代表性的部分不饱和的环烷基包括但不限于：环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-、1,4-和1,5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当环烷基是饱和单环C3-8环烷基时，示例性的基团包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烷基是饱和单环C3-6环烷基时，示例性的基团包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。
“杂环烷基”是指具有3至12个环原子和1至4个的N、O和S杂原子的饱和环系统。也可以使用其它的杂原子，包括但不限于B、Al，Si和P。所述杂原子还可被氧化，例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。杂环烷基可以包括任意数量的环原子，如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环原子。任何适当数量的杂原子都可包括在杂环烷基中，如1、2、3或4，或者1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4。所述杂环烷基可包括：如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷(azocane)、奎宁环、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1,2-，1,3-和1,4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、噁烷(四氢吡喃)、氧杂环庚烷、硫杂丙环、硫杂环丁烷、四氢硫杂茂(thiolane)(四氢噻吩)、硫杂环己烷(thiane)(四氢噻喃)、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、吗啉、硫代吗啉、二噁烷或二噻烷。所述杂环烷基还可与芳族或非芳族环系统稠合以形成包括但不限于二氢吲哚的基团。
当杂环烷基包括3-8个环原子和1-3个杂原子时，代表性的成员包括但不限于：吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、噁烷、四氢噻吩、硫杂环己烷、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷和二噻烷。杂环烷基也可形成具有5-6个环原子和1-2个杂原子的环，代表性的成员包括但不限于：吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和吗啉。
“芳基”指具有任意合适数量的环原子和任意合适数量的环的芳族环系统。芳基基团可包括任意合适数量的环原子，如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，以及6至10、6至12或6至14个环原子。芳基基团可以是单环，稠合以形成双环或三环基团，或由键连接以形成联芳基。代表性的芳基基团包括苯基、萘基和联苯基。其它芳基基团包括具有亚甲基连接基团的苄基。一些芳基基团具有6-12个环原子，如苯基、萘基或联苯基。其它芳基基团具有6-10个环原子，如苯基或萘基。一些其它芳基基团具有6个环原子，如苯基。芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”指具有5个环原子到16个环原子单环、稠合二环或多环组成物，其中1到5个环原子是例如N，O或S的杂原子。其他的杂原子也可以是有用的，包括但不限于B，Al，Si和P。所述杂原子也可被氧化，例如但不限于N-氧化物，-S(O)-和-S(O)2-。杂芳基基团可以包括任何数目的环原子，如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环原子。任何合适数目的杂原子都可包括在杂芳基基团中，如1、2、3、4或5，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5。杂芳基基团可具有5至8个环原子和1至4个杂原子、或5至8个环原子和1至3个杂原子、或5至6个环原子和1至4个杂原子、或5至6个环原子和1至3个杂原子。所述杂芳基基团可包括如下基团：例如，吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、和异噁唑。所述杂芳基基团也可稠合至芳族环系统(如苯环)以形成包括但不限于：苯并吡咯(如吲哚和异吲哚)、苯并吡啶(如喹啉和异喹啉)、苯并吡嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪(如酞嗪和噌啉)、苯并噻吩和苯并呋喃。其它杂芳基基团包括由化学键连接的杂芳基环(如联吡啶)。杂芳基可以是取代的或未取代的。
杂芳基基团可通过环上的任何位置连接。例如，吡咯包括1-,2-和3-吡咯，吡啶包括2-,3-和4-吡啶，咪唑包括1-,2-,4-和5-咪唑、吡唑包括1-,3-,4-和5-吡唑，三唑包括1-,4-和5-三唑，四唑包括1-和5-四唑，嘧啶包括2-,4-,5-和6-嘧啶，哒嗪包括3-和4-哒嗪，1,2,3-三嗪包括4-和5-三嗪，1,2,4-三嗪包括3-,5-和6-三嗪，1,3,5-三嗪包括2-三嗪，噻吩包括2-和3-噻吩，呋喃包括2-和3-呋喃，噻唑包括2-,4-和5-噻唑，异噻唑包括3-,4-和5-异噻唑，噁唑包括2-,4-和5-噁唑，异噁唑包括3-,4-和5-异噁唑，吲哚包括1-,2-和3-吲哚，异吲哚包括1-和2-异吲哚，喹啉包括2-,3-和4-喹啉，异喹啉包括1-,3-和4-异喹啉，喹唑啉包括2-和4-喹唑啉，噌啉包括3-和4-噌啉，苯并噻吩包括2-和3-苯并噻吩，并且苯并呋喃包括2-和3-苯并呋喃。
一些杂芳基基团包括具有5至10个环原子和1至3个包括N、O或S的环原子的基团，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩和苯并呋喃。其它一些杂芳基基团包括具有5至8个环原子和1至3个杂原子的基团，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。其它一些杂芳基基团包括具有9至12个环原子和1至3个杂原子的那些基团，例如吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩、苯并呋喃和联吡啶。此外，其它杂芳基包括具有5至6个环原子和包括N、O或S的1至2个环杂原子的那些基团，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。
一些杂芳基基团包含5至10个环原子和仅氮杂原子，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。其它一些杂芳基基团包含5-10个环原子和仅氧杂原子，例如呋喃和苯并呋喃。其它一些杂芳基基团包含5-10个环原子和仅硫杂原子，例如噻吩和苯并噻吩。其它一些杂芳基基团包含5-10个环原子和至少2个杂原子，例如咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。
“杂原子”指O、S或N。
“盐”指本发明方法中使用的化合物的酸或碱盐。药学上可接受的盐的说明性示例有：无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。合适的药学上可接受的盐的其他信息可在Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，第17版，马克出版公司(Mack Publishing Company)，宾西马尼亚州伊斯顿，1985中找到，其通过引用纳入本文。
“异构体”指具有相同化学式但在结构上有区别的化合物。
“互变异构体”指两种或更多种结构异构体之一，它们以平衡态共存且易于从一种形式转换成另一种形式。
如本文所用，术语“酮康唑”是指化学名称为“1-乙酰基-4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(1H-咪唑-1-基)-甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪)”的分子；它以商品名“”销售用于临床，也可以用缩写“keto”表示。
如本文所用，术语“类固醇”和短语“类固醇骨架”在糖皮质激素受体拮抗剂中指带修饰包含皮质醇基础结构的糖皮质激素受体拮抗剂，皮质醇是内源性类固醇糖皮质激素受体配体。类固醇骨架的基础结构如式I所示：
式I：类固醇骨架
为生成糖皮质激素拮抗剂，皮质醇类固醇骨架最为熟知的两类结构修饰包括：11-β羟基基团的修饰和17-β侧链的修饰(参见例如：Lefebvre(1989)J.Steroid Biochem.33:557-563)。
如本文所用，术语“孕酮受体”和“PR”是指结合黄体酮的天然存在的受体。
术语“醛固酮”是指具有以下结构的天然存在的盐皮质激素：
盐皮质激素受体(MR)，也称为I型糖皮质激素受体(GR I)，被人体内的醛固酮激活。
术语“皮质醇”是指具有以下结构的天然存在的糖皮质激素(也称为氢化可的松)：
如本文所用，术语糖皮质激素受体(GR)是指结合糖皮质激素的受体，例如皮质醇，地塞米松或其他分子。糖皮质激素受体，也称为皮质类固醇受体或作为II型糖皮质激素受体(GR II)，并且在人体中作为皮质醇受体，在人体中被皮质醇激活(或者例如，在一些其他动物如大鼠和老鼠中通过皮质酮(“可的松”)激活)。人皮质醇受体(GR II受体，Genbank：P04150)特异性结合皮质醇和/或皮质醇类似物(例如地塞米松)。该术语包括GR II，重组GRII和突变GRII的同种型。
如本文所用，术语糖皮质激素受体调节剂(GRM)是指影响糖皮质激素受体(GR)作用的试剂。这种调节可以包括激活(激动剂作用)，部分激活(部分激动剂作用)，抑制(在其将被激活的条件下，例如在皮质醇存在下，减少受体激活)和阻断(在其将被激活的条件下，例如在皮质醇存在下，完全或接近完全抑制受体的激活)。GRM可通过增加或减少GR的活性来影响GR的活性。GRM包括类固醇，并且在实施方案中，包括嘧啶二酮；氮杂萘烷；稠环氮杂萘烷；杂芳基酮稠环氮杂萘烷；和其他化合物。
如本文所用，术语“糖皮质激素激动剂”，“糖皮质激素受体激动剂”，“糖皮质激素受体II型激动剂”和“GRII激动剂”是指可结合并激活皮质醇受体的化合物或试剂。这些试剂包括，例如，皮质醇，地塞米松，泼尼松，以及结合并激活GRII的其他化合物和试剂。
如本文所用，术语“糖皮质激素拮抗剂”，“糖皮质激素受体拮抗剂”，“糖皮质激素拮抗剂”，“糖皮质激素受体II型拮抗剂”，“GRII拮抗剂”和“GRA”是指抑制皮质醇受体作用的试剂；这种抑制可包括干扰糖皮质激素激动剂如皮质醇、地塞米松或其它可结合并激活皮质醇受体的化合物或试剂的结合。GRA是糖皮质激素受体调节剂。GRA对人皮质醇受体的抑制常数(Ki)可在约0.0001nM至约1,000nM之间；优选地，可以在约0.0005nM至约10nM之间，最优选在约0.001nM至约1nM之间。
本文中，术语“糖皮质激素受体拮抗剂”指部分或完全抑制(拮抗)糖皮质激素受体(GR)激动剂(如合成或天然的皮质醇或皮质醇类似物)与GR结合的任何组合物或化合物。“特异性糖皮质激素受体拮抗剂”指抑制与GR和激动剂结合相关的任何生物应答的任何组合物或化合物。通过“特异性”，我们希望药物优先结合GR而不是另一种核受体，如盐皮质激素受体(MR)或孕酮受体(PR)。
通过“特异性”，药物优先结合GR而非其他细胞核受体，如盐皮质激素受体(MR)、雄激素受体(AR)或孕酮受体(PR)。优选特异性糖皮质激素受体拮抗剂以比其对MR，AR或PR的亲和力高10倍(Kd值的1/10)的亲和力结合GR。在一个更优选的实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂以比其对MR，AR或PR的亲和力高100倍(Kd值的1/100)的亲和力结合GR。
在实施方案中，糖皮质激素受体调节剂(GRM)是糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)。在实施方案中，GRA是糖皮质激素II型(GRII)受体的拮抗剂。在实施方案中，与其与糖皮质激素I型(GRI)受体的结合相比，GRA优先结合GRII受体。在实施方案中，GRA降低GRII受体的活性。在实施方案中，GRA降低GRII受体的活性。在实施方案中，GRA可以与孕酮受体(PR)结合，并且可以以比其结合PR更高的亲和力结合糖皮质激素受体。在实施方案中，GRA是米非司酮。在实施方案中，GRA是糖皮质激素受体的选择性抑制剂。在实施方案中，GRA可能仅与PR结合不良，或可能不可测量地与PR结合。
如本文所用，“类固醇糖皮质激素受体拮抗剂”是指拮抗皮质醇、皮质酮或地塞米松与糖皮质激素受体的结合，或者减少或阻断通过皮质醇、皮质酮或地塞米松的糖皮质激素受体的活化的包含类固醇骨架结构的分子。类固醇糖皮质激素受体拮抗剂的实例包括米非司酮，单去甲基化米非司酮，二去甲基化米非司酮，17-α-[3'-羟基-丙炔基]米非司酮，乌利司他(CDB-2914)，CDB-3877，CDB-3963，CDB-3236，CDB-4183，皮质酮，地塞米松-氧杂环丁酮，19-去甲氧基皮质酮，19-去甲孕酮，皮质醇-21-甲磺酸盐；地塞米松-21-甲磺酸盐，11-(4-二甲基氨基乙氧基苯基)-17(-丙炔基-17(-羟基-4,9-雌二烯-3-酮和17(-羟基-17(-19-(4-甲基苯基)雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮。
米非司酮是糖皮质激素受体调节剂(GRM)，特别是糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)，其与GRII结合(并且还与孕酮受体结合)。如本文所用，术语“米非司酮”是指11β-(4-二甲基氨基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌-4,9-二烯-3-酮)，也称为RU486，或作为RU38.486，或作为17-β-羟基-11-β-(4-二甲基-氨基苯基)-17-α-(1-丙炔基)-雌-4,9-二烯-3-酮)。米非司酮通常以高亲和力结合糖皮质激素受体(GR)，并抑制由任何皮质醇或皮质醇类似物与GR受体结合引发/介导的生物学效应。米非司酮的盐，水合物和前药都包括在本文所用的术语“米非司酮”中。因此，本文使用的“米非司酮”是指具有以下结构的分子：
及其盐，水合物和前药，及其药物组合物。米非司酮有时也缩写为“mife”和“MIFE”。
米非司酮的代谢产物包括RU42633(去甲基米非司酮:(8S,11R,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-11-[4-(甲基氨基)苯基]-17-丙-1-炔基-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-十氢环戊[a]菲-3-酮)；RU42698(22-羟基米非司酮:(8S,11R,13S,14S,17S)-11-[4-(二甲基氨基)苯基]-17-羟基-17-(3-羟基丙-1-炔基)-13-甲基-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-十氢环戊[a]菲-3-酮)；和RU42848(二去甲基米非司酮:(8S,11R,13S,14S,17S)-11-(4-氨基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-丙-1-炔基-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-十氢环戊[a]菲-3-酮)，等等。
在一些实施方式中，GRA包括类固醇骨架，所述类固醇骨架在其11-β位置具有至少一个含苯基基团。某些情形中，所述类固醇骨架11-β位置的含苯基基团是二甲基氨基苯基。在一些情况中，GRA是米非司酮。在一些实施方式中，GRA选自：11β-(4-二甲基氨基乙氧基苯基)-17α-丙炔基-17β-羟基-4,9雌二烯-3-酮和(17α)-17-羟基-19-(4-甲基苯基)雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮。在一些实施方式中，GRA是(11β,17β)-11-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮。
本文所述术语“非类固醇骨架”在糖皮质激素受体拮抗剂中指与皮质醇不具有结构的同源性或者并非带修饰皮质醇的糖皮质激素受体拮抗剂。这些化合物包括例如在分子，蛋白质的合成模拟物和类似物，包括部分肽、伪肽和非肽分子实体。
在一些实施方案中，GRA是非类固醇化合物。在实施方案中，非类固醇GRA化合物包括具有环己基-嘧啶骨架的化合物；具有稠合氮杂萘烷骨架的非类固醇GRA化合物；具有杂芳基酮稠合氮杂萘烷骨架的非类固醇GRA化合物；和具有八氢稠合氮杂萘烷骨架的非类固醇GRA化合物。典型的具有环己基-嘧啶骨架的糖皮质激素受体拮抗剂包括那些在美国专利第8,685,973号中所描述的那些。典型的具有稠合氮杂萘烷骨架的糖皮质激素受体拮抗剂包括那些在美国专利第7,928,237和8,461,172号中所描述的那些。典型的具有杂芳基酮稠合氮杂萘烷骨架的糖皮质激素受体拮抗剂包括那些在美国专利第8,859,774号中所描述的那些。具有八氢稠合氮杂萘烷骨架的示例性糖皮质激素受体拮抗剂包括美国专利申请公开20150148341中描述的那些。
在一些情况中，具有非类固醇骨架的GRA是环己基嘧啶。某些情形中，其中，所述环己基嘧啶具有如下通式，或其盐和其异构体：
其中虚线表示不存在或是键；X选自：O和S；R1选自：环烃基、杂环烷基、芳基和杂芳基，各自任选地被1到3个R1a基团取代；各R1a独立地选自：H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OR1b、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、OR1b、NR1bR1c、C(O)R1b、C(O)OR1b、OC(O)R1b、C(O)NR1bR1c、NR1bC(O)R1c、SO2R1b、SO2NR1bR1c、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；R1b和R1c各自独立地选自：H和C1-6烷基；R2选自：H、C1-6烷基、C1-6烷基-OR1b、C1-6烷基NR1bR1c和C1-6亚烷基杂环烷基；R3选自：H和C1-6烷基；Ar是芳基，任选地被1至4个R4基团取代；各R4独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；L1是化学键或C1-6亚烷基；下标n是0至3的整数。
在一些情况中，具有非类固醇骨架的GRA是稠合氮杂萘烷。某些情形中，所述稠合氮杂萘烷是具有如下结构的化合物，或其盐及异构体：
其中L1和L2独立地选自键和未取代的亚烷基；R1选自：未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的杂环烷基、-OR1A、NR1CR1D、-C(O)NR1CR1D和-C(O)OR1A，其中R1A独立地选自：氢、未被取代的烷基和未被取代的杂烷基，R1C和R1D独立地选自：未被取代的烷基和未被取代的杂烷基，其中R1C和R1D任选地与它们所连接的氮连接形成未被取代的环，其中所述环任选地包括另外的环氮；R2具有如下通式：
其中，R2G选自：氢、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、-CN和-CF3；J是苯基；t是0到5的整数；X是-S(O2)-；R5是苯基，任选地被1至5个R5A基团取代，其中R5A选自：氢、卤素、-OR5A1、S(O2)NR5A2R5A3、-CN和未取代的烷基，其中R5A1选自：氢和未取代的烷基，并且R5A2和R5A3各自独立地选自：氢和未取代的烷基。
某些情形中，具有非类固醇骨架的GRA是杂芳基酮稠合氮杂萘烷或八氢稠合氮杂萘烷。某些情形中，所述杂芳基酮稠合氮杂萘烷具有如下通式，或其盐及异构体：
其中，R1是具有5至6个环原子和1至4个杂原子的杂芳基环，任选被1至4个各独立地选自R1a的基团取代，所述杂原子各独立地选自：N、O和S；各R1a独立地选自：氢，C1-6烷基，卤素，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，CN，N-氧化物，C3-8环烃基，C3-8杂环烷基；环J选自：环烃基环、杂环烷基环、芳基环和杂芳基环，其中杂环烷基环和杂芳基环具有5至6个环原子和1至4个杂原子，所述杂原子各独立地选自：N、O和S；各R2独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、CN、OH、NR2aR2b、C(O)R2a、C(O)OR2a、C(O)NR2aR2b、SR2a、S(O)R2a、S(O)2R2a、C3-8环烃基和C3-8杂环烷基，其中所述杂环烷基可任选被1至4个R2c基团取代；或者，与同一碳相连的两个R2基团组合形成氧代基(＝O)；或者，两个R2基团组合形成具有5至6个环原子和1至3个杂原子的杂环烷基环，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S，其中所述杂环烷基环可任选被1至3个R2d基团取代；R2a和R2b各自独立地选自：氢和C1-6烷基；各R2c各自独立地选自：氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、CN和NR2aR2b；各R2d各自独立地选自：氢和C1-6烷基，或者，与同一个环原子相连的两个R2d基团形成(＝O)；R3选自：苯基和吡啶基，各自任选被1至4个R3a基团取代；各R3a独立地选自：氢、卤素和C1-6卤代烷基；下标n是0至3的整数。
某些情形中，所述八氢稠合氮杂萘烷具有如下结构式，或其盐及异构体：
其中，R1是具有5至6个环原子和1至4个杂原子的杂芳基环，任选地被1至4个各自独立地选自R1a的基团取代，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S；各R1a独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、N-氧化物和C3-8环烃基；环J选自：芳基环和杂芳基环，各自具有5至6个环原子和1至4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S；各R2独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、CN、OH、NR2aR2b、C(O)R2a、C(O)OR2a、C(O)NR2aR2b、SR2a、S(O)R2a、S(O)2R2a、C3-8环烃基和具有1至3个杂原子的C3-8杂环烷基，所述杂原子各自独立的选自：N、O和S；或者，相邻环原子上的两个R2基团组合形成具有5至6个环原子和1至3个杂原子的杂环烷基环，所述杂原子各自独立地选自：N、O和S，其中所述杂环烷基环任选地被1至3个R2c基团取代；R2a、R2b和R2c各自独立地选自：氢和C1-6烷基；各R3a独立地是卤素；下标n是0至3的整数。
非类固醇糖皮质激素受体拮抗剂的其他实例包括，例如N-(2-[4,4',441-三氯三苯甲基]氧基乙基)吗啉；1-(2[4,4',4”-三氯三苯甲基]氧基乙基)-4-(2-羟基乙基)哌嗪二马来酸盐；N-([4,4',4”]-三氯三苯甲基)咪唑；9-(3-巯基-1,2,4-三唑基)-9-苯基-2,7-二氟茐酮；1-(2-氯三苯甲基)-3,5-二甲基吡唑；4-(吗啉代甲基)-A-(2-吡啶基)二苯甲醇；5-(5-甲氧基-2-(N-甲基氨甲酰基)-苯基)二苯并环庚醇(dibenzosuberol)；N-(2-氯三苯甲基)-L-脯氨醇乙酸盐/酯；1-(2-氯三苯甲基)-1,2,4-三唑；1,S-双(4,4',4”-三氯三苯甲基)-1,2,4-三唑-3-硫醇；4α(S)-苄基-2(R)-氯乙炔基-1,2,3,4,4α,9,10,10α(R)--八氢-菲-2,7-二醇("CP 394531"),4α(S)-苄基-2(R)-丙-1-炔基-1,2,3,4,4α,9,10,10α(R)-八氢-菲-2,7-二醇("CP-409069"),反式-(1R,2R)-3,4-二氯-N-甲基-N-[2-1吡咯烷基)环己基]苯乙酰胺,布马佐辛(bremazocine)和乙基氧代环唑星(ethylketocyclazocine)。
如本文所用，术语“激素敏感性癌症”是指可能受激素影响的任何癌症；激素通常会增加激素敏感性癌症的增殖。激素敏感性癌症包括例如前列腺癌和其他雄激素敏感性癌症；乳腺癌，卵巢癌和其他对雌激素敏感或对黄体酮敏感的癌症。
如本文所用，术语“化疗”是指通常用于治疗癌症的医学治疗。化疗治疗包括使用对癌组织和细胞有毒的药剂，或者用于减缓或减少癌组织和细胞生长或扩散的药剂。化学治疗剂包括抗肿瘤剂，并且可以衍生自天然化合物(例如紫杉醇)；可以是，可以模仿，或可以减少或阻断天然存在的激素，生长因子或免疫活性分子的作用；可以是合成的小分子；可以是抗体或抗体偶联物；并且可以是其他试剂。示例性化学治疗剂包括但不限于：紫杉烷类，紫杉醇，多西紫杉醇，紫杉醇，放线菌素，蒽环霉素，多柔比星，柔红霉素，戊柔比星，博来霉素，顺铂，曲妥珠单抗爱玛塔新(emtasine)，曲妥珠单抗爱玛塔新(emtasine)，伊马替尼，艾日布林，以及本领域已知的其他药物。
如本文所用，形式为“Z的减少剂量是比原始剂量小至少约X％的剂量”(其中“Z”代表药物化合物或药物组合物，并且“X”代表数值)的短语用于表示减少的剂量是通过以下方式计算的Z的量：1)将原始剂量中的Z的量乘以X％以获得乘法结果，和2)从原始剂量中减去该结果。因此，例如，当原始剂量为600mg，X％为50％时，600mg和50％的乘法结果为300mg，减少剂量为300mg；例如，当原始剂量为900毫克，X％为66％时，900毫克和66％的乘法结果为约600毫克(594毫克)，减少的剂量为约300毫克(306毫克)。
如本文所用，术语“药物组合物”和“制剂”是指适于给予患者治疗医学病症或改善医学病症症状的组合物。如本文所公开的药物组合物包含活性成分(例如，GRA，例如米非司酮；或GRA和SI的组合，其中SI可以是例如酮康唑)和药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，药物组合物包含一种或多种活性成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”指有助于活性剂施用于对象和被对象吸收的物质，且可被包括在本发明的组合物中而不会对患者造成明显的不良毒理作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性示例包括水、NaCl、生理盐水、乳酸林格溶液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和着色剂等。本领域技术人员应理解，其它药用赋形剂可用于本发明中。
本文所述术语“持续释放”、“缓释”、“长效”、“延释”等指包含至少一种活性成分(例如：GRA，SI或其组合)的药物组合物或制剂，相较于并不是设计成可以实现缓释效果的制剂，所述制剂被配制成可以在更长的一段时间内将患者体内的活性物质维持在治疗性浓度。某些情形中，所述持续释放制剂可将一种或多种活性物质维持在治疗性浓度持续或至少持续一周、两周、三周、四周、五周或六周。某些情形中，每一周、两周、三周、四周、五周或六周给予患者所述持续释放制剂。
如本文所用，“类固醇生成抑制剂”是当给予通常产生类固醇的动物或对象时减少或阻断类固醇分子合成的化合物。类固醇生成抑制剂包括例如，酮康唑，左旋酮康唑，甲吡酮，依托咪酯，米托坦，奥司妥他(osilodrostat)(LCI699)和其他药物。类固醇生成抑制剂可以通过几种机制中的一种或多种起作用，包括例如阻断类固醇分子的合成(例如，酮康唑，甲吡酮)。
如本文所用，术语“CYP酶”是指细胞色素P450酶。细胞色素P450酶在人和其他动物的许多代谢和分解代谢反应中是重要的，并且在药物代谢和作用中起重要作用。药物相互作用，其中一种药物的给药影响另一种药物的浓度，半衰期，活性或其他作用可能包括通过诱导CYP酶(增加一种或多种CYP酶的量或活性)；抑制(降低一种或多种CYP酶的活性)；竞争(竞争一个或多个CYP酶的位点或占据位点，例如作为底物)；或通过其他方式对CYP酶的影响。具体的CYP酶包括例如CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A酶。
如本文所用，“CYP3A抑制剂”是降低或阻断细胞色素CYP3A活性，或减少或阻断CYP3A基因的基因产物表达(例如，抑制CYP3A基因的转录或翻译)的化合物。如果它们的给药，以及已知被CYP3A酶代谢的试验药物(例如咪达唑仑)，使试验药物的AUC(浓度曲线下面积)提高大于5倍(强CYP3A抑制剂)或2倍至5倍(中度CYP3A抑制剂)，则CYP3A抑制剂可称为强或中度抑制剂。CYP3A的抑制剂包括，例如，酮康唑，伊曲康唑，氟康唑，西咪替丁，奈法唑酮，利托那韦，奈非那韦，茚地那韦，阿扎那韦，安普那韦，福沙那韦，伯克匹韦，克拉霉素，考尼伐坦，洛匹那韦，泊沙康唑，沙奎那韦，特拉普韦，泰利霉素和伏立康唑。
强CYP3A抑制剂包括例如，酮康唑，伊曲康唑，奈法唑酮，利托那韦，奈非那韦，茚地那韦，阿扎那韦，安普那韦和福沙那韦，克拉霉素，考尼伐坦，洛匹那韦/利托那韦，泊沙康唑，沙奎那韦，泰利霉素和伏立康唑。
甲吡酮(也称为)是2-甲基-1,2-双-(3-吡啶基)-1-丙酮。据信，甲吡酮通过抑制肾上腺皮质中的11-β-羟基化反应来减少皮质醇和皮质酮的产生。
依托咪酯(也称为)是R-(+)-乙基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸酯。尽管主要用作快速起效的麻醉剂，依托咪酯也可降低血浆皮质醇水平。据信通过抑制11β-羟化酶减少肾上腺皮质中的皮质类固醇合成。
酮康唑(1-乙酰基-4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(1H-咪唑-1-基)-甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪)通常用于治疗真菌感染(例如，用于治疗真菌感染)。此外，酮康唑是类固醇生成抑制剂，通常通过阻断胆固醇的代谢来减少类固醇分子(例如类固醇激素)的产生。因此，酮康唑可用于治疗过量的皮质醇生成(例如，治疗库欣病和库欣综合征)，以减少雄激素生成(例如，在激素敏感性癌症如前列腺癌的患者中)，以减少雌激素或孕酮的产生(例如，在患有激素敏感性癌症如乳腺癌的患者中)以及其他治疗。
然而，酮康唑和伊曲康唑经常对肝脏和其他器官产生严重的有害作用。因此，希望使给予患者的酮康唑或伊曲康唑的剂量最小化，并且需要降低酮康唑或伊曲康唑剂量的方法。
治疗方法
本文公开的方法包括治疗特征在于过量类固醇水平或由类固醇引起的过度活性的疾病的方法。本文公开的方法还包括治疗可通过减少或阻断类固醇(例如类固醇激素)的作用来治疗的疾病的方法。在实施方案中，该疾病的特征在于过量的皮质醇水平，例如库欣综合征，特别是库欣病。(如上所述，库欣综合征和库欣病的特点是皮质醇过多；库欣病属于库欣综合征的定义，是库欣综合征的一种特殊类型或例子；因此，所有关于库欣综合征的讨论和披露都包括库欣病。)本文公开的方法还包括治疗癌症和癌性肿瘤的方法，例如包括前列腺癌的激素敏感性癌症，包括相伴给予GRM和类固醇生成抑制剂如酮康唑，从而提供有益的治疗效果。本文公开的方法，组合物和试剂盒涉及2017年3月1日提交的美国临时专利申请序列号62/465,772和2017年3月3日提交的美国临时专利申请序列号62/466,867中公开的方法组合物，试剂盒和组合物，这些申请通过引用整体并入本文。
例如，本方法包括相伴给予患者CYP3A抑制剂和糖皮质激素受体调节剂(GRM)，例如糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)。在实施方案中，CYP3A抑制剂是酮康唑或伊曲康唑。在实施方案中，CYP3A抑制剂是酮康唑或伊曲康唑，GRA是米非司酮。在实施方案中，患者正在接受CYP3A抑制剂(例如，酮康唑或伊曲康唑)并且相伴给予有效治疗库欣综合征的量的GRM(例如米非司酮)，例如，有效控制患有内源性库欣综合征的成年患者中皮质醇增多症继发的高血糖症。在实施方案中，患有内源性库欣综合征的成年患者患有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良。在实施方案中，患有内源性库欣综合征的成年患者手术失败或不适合手术(例如，指库欣综合征的手术治疗)。在实施方案中，患有内源性库欣综合征的成年患者患有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良并且手术失败或不适合手术(例如，指库欣综合征的手术治疗)。
在实施方案中，本发明方法包括在服用GRM的患者中治疗库欣综合征的方法，包括当患者相伴接受CYP3A抑制剂时，将GRM的每日剂量从原始GRM剂量减少至GRM的调整剂量。在实施方案中，GRM的调整剂量比原始剂量小至少20％。在实施方案中，GRM的调整剂量比原始剂量小至少25％。在实施方案中，GRM的调整剂量比原始剂量小至少33％。在实施方案中，GRM的调整剂量比原始剂量小原始剂量的10％，20％，25％，30％，33％，331/3％或50％。在实施方案中，GRM是米非司酮，米非司酮的调整剂量选自每天300mg，每天600mg和每天900mg。在实施方案中，CYP3A抑制剂是酮康唑或伊曲康唑。在实施方案中，CYP3A抑制剂是酮康唑，GRM是米非司酮。在实施方案中，患者正在接受CYP3A抑制剂(例如，酮康唑或伊曲康唑)并且相伴给予有效治疗库欣综合征的量的GRM(例如米非司酮)，例如，有效控制患有内源性库欣综合征的成年患者中皮质醇增多症继发的高血糖症。在实施方案中，患有内源性库欣综合征的成年患者患有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良。在实施方案中，患有内源性库欣综合征的成年患者手术失败或不适合手术(例如，指库欣综合征的手术治疗)。在实施方案中，患有内源性库欣综合征的成年患者患有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良并且手术失败或不适合手术(例如，指库欣综合征的手术治疗)。
例如，本发明公开的方法包括给予接受酮康唑或伊曲康唑的患者有效量的GRM，例如GRA。在实施方案中，患者正在接受酮康唑。在实施方案中，患者正在接受酮康唑，并且GRM是米非司酮。在实施方案中，患者正在接受酮康唑并给予一定量的米非司酮，其有效降低类固醇如皮质醇在患者体内的作用。在实施方案中，患者正在接受伊曲康唑。在实施方案中，患者正在接受伊曲康唑，并且GRM是米非司酮。在实施方案中，患者正在接受伊曲康唑并给予一定量的米非司酮，其有效降低类固醇如皮质醇在患者体内的作用。
因此，在实施方案中，本文公开的方法包括治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的患者过量的类固醇水平的方法，所述酮康唑治疗包括给予所述患者原始剂量的酮康唑或伊曲康唑，所述方法包括：向正在接受酮康唑或伊曲康唑的患者给予GRM，由此给予正在接受酮康唑或伊曲康唑的患者GRM以治疗过量的类固醇水平。在实施方案中，GRM是米非司酮。在实施方案中，该疾病是库欣综合征。在实施方案中，该疾病是库欣病。
因此，在实施方案中，本文公开的方法包括治疗正在接受酮康唑治疗的患者以减少或阻断类固醇作用的方法，所述酮康唑治疗包括给予所述患者原始剂量的酮康唑或伊曲康唑，所述方法包括：向正在接受酮康唑或伊曲康唑的患者给予GRM，由此给予正在接受酮康唑或伊曲康唑的患者GRM以治疗患者中的类固醇作用。在实施方案中，GRM是米非司酮。在实施方案中，类固醇作用包括皮质醇增多症作用，例如库欣综合征的作用。在实施方案中，类固醇作用包括激素作用，例如对激素敏感性癌症的作用。
申请人还公开了治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法，所述酮康唑或伊曲康唑治疗包括给予所述患者原始剂量的酮康唑或伊曲康唑，所述方法包括：向正在接受酮康唑或伊曲康唑的患者给予GRM，其中给予的GRM的量是第一剂量的GRM，由此给予正在接受酮康唑或伊曲康唑的患者GRM以治疗库欣综合征。在实施方案中，GRM是米非司酮。在实施方案中，库欣综合征患者患有库欣病。
例如，本公开的方法包括相伴给予有需要的患者，a)有效量的GRM，例如GRA，和b)有效量的CYP3A抑制剂，例如酮康唑或伊曲康唑或类固醇生成抑制剂如酮康唑，从而减少患者体内类固醇如皮质醇的作用，量或两者。例如，库欣综合征患者可能需要降低他们的皮质醇血液水平，或者可能需要降低患者皮质醇的作用。例如，癌症患者可能需要降低其类固醇的血液水平，例如雄激素，孕激素，雌激素或其他类固醇。
因此，在本文公开的方法的实施方案中，给予当前正在接受酮康唑或伊曲康唑的对象GRM。在本文公开的方法的实施方案中，向当前正在接受酮康唑或伊曲康唑(作为特征为过量类固醇水平的病症的治疗，或作为通过降低类固醇水平或通过减少类固醇作用治疗的病症的治疗)的对象给予GRM，由此治疗患者的病情。在实施方案中，所述病症的特征在于过量的皮质醇水平。在实施方案中，该病症是库欣综合征。在实施方案中，所述病症是以类固醇激素对细胞(例如癌细胞)的有害作用为特征的癌症；癌症可以是激素敏感性癌症，可通过降低患者体内类固醇的水平进行治疗。在实施方案中，激素敏感性癌症是前列腺癌、乳腺癌或卵巢癌。
因此，申请人在此公开了一种治疗需要降低类固醇水平的患者的方法，该患者正在接受原始剂量的酮康唑或伊曲康唑，所述方法包括：
给予患者第一剂量的糖皮质激素受体调节剂(GRM)，其中所述第一剂量的GRM与所述剂量的酮康唑或伊曲康唑相伴给予，由此给予患者原始剂量的酮康唑或伊曲康唑和第一剂量的GRM用于降低患者的类固醇水平。在这些方法的实施方案中，其中所述第一剂量的GRM包含一定量的GRM，其有效地帮助降低患者体内类固醇水平而基本上不增加患者血液中酮康唑或伊曲康唑的水平超出原始剂量的酮康唑产生的水平，由此给予患者酮康唑或伊曲康唑和有效剂量的GRM并且不暴露于酮康唑或伊曲康唑毒性增加的风险。
因此，申请人在此公开了一种治疗患有过量的类固醇水平的患者的方法，该患者正在接受原始剂量的酮康唑或伊曲康唑，所述方法包括：
给予患者第一剂量的糖皮质激素受体调节剂(GRM)，其中所述第一剂量GRM与所述剂量的酮康唑或伊曲康唑相伴给予，由此给予患者原始剂量的酮康唑或伊曲康唑和第一剂量的GRM用于降低患者的类固醇水平或作用。在这些方法的实施方案中，其中所述第一剂量的GRM包含一定量的GRM，其有效地帮助降低患者体内类固醇水平或作用而基本上不增加患者血液中酮康唑或伊曲康唑的水平超出原始剂量的酮康唑或伊曲康唑产生的水平，由此给予患者酮康唑或伊曲康唑和有效剂量的GRM并且不暴露于酮康唑或伊曲康唑毒性增加的风险。在实施方案中，过量的类固醇包含过量的雄激素。在实施方案中，过量的类固醇包含过量的孕激素。在实施方案中，过量的类固醇包含过量的雌激素。在实施方案中，过量的类固醇包含过量的皮质醇。
因此，在进一步的实施方案中，申请人在此公开了治疗库欣综合征患者的方法，该患者正在接受原始剂量的酮康唑或伊曲康唑，所述方法包括：
给予患者第一剂量的糖皮质激素受体调节剂(GRM)，其中所述第一剂量GRM与所述剂量的酮康唑或伊曲康唑相伴给予，由此给予患者原始剂量的酮康唑或伊曲康唑和第一剂量的GRM用于治疗库欣综合征。在这些方法的实施方案中，其中所述第一剂量的GRM包含一定量的GRM，其有效地帮助治疗库欣综合征而基本上不增加患者血液中酮康唑或伊曲康唑的水平超出原始剂量的酮康唑或伊曲康唑产生的水平，由此给予患者酮康唑或伊曲康唑和有效剂量的GRM并且不暴露于酮康唑或伊曲康唑毒性增加的风险。
在实施方式中，申请人公开了治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法，所述酮康唑或伊曲康唑治疗包括给予所述患者原始剂量的酮康唑或伊曲康唑，所述方法包括：给予所述患者所述原始剂量的酮康唑或伊曲康唑；给予患者第一剂量的糖皮质激素受体调节剂(GRM)，其中所述第一剂量的GRM包含一定量的所述GRM，其有效地帮助治疗库欣综合征而基本上不增加患者血液中酮康唑或伊曲康唑的水平超出原始剂量的酮康唑或伊曲康唑产生的水平，由此给予患者酮康唑或伊曲康唑和有效剂量的GRM用于治疗库欣综合征并且不暴露于酮康唑或伊曲康唑毒性增加的风险。在实施方案中，所述GRM是米非司酮。在实施方案中，原始剂量的酮康唑或伊曲康唑和第一剂量的GRM在彼此的短时间内给予。在实施方案中，原始剂量的酮康唑或伊曲康唑和第一剂量的GRM基本上同时给予。在实施方案中，原始剂量的酮康唑或伊曲康唑和第一剂量的GRM相伴给予。在实施方案中，GRM是米非司酮。
因此，在这些方法的实施方案中，给予酮康唑或伊曲康唑和GRM包括相伴给予原始剂量的酮康唑或伊曲康唑和第一剂量的GRM。在相伴给予的实施方案中，同时给予对象酮康唑或伊曲康唑和GRM。这种相伴给予GRM可以通过口服给予；通过静脉内给予；皮下给予；胃肠外给予；动脉内给予；鼻腔给予；局部给予；或通过其他给予途径或其组合。
在本文公开的方法的实施方案中，将酮康唑或伊曲康唑和GRM以包含酮康唑或伊曲康唑和GRM的单一药丸形式给予患者，或者以包含酮康唑或伊曲康唑和GRM的单一液体制剂形式给予患者。在实施方案中，GRM是米非司酮。
在本文公开的方法的实施方案中，第一剂量的GRM选自约25毫克(mg)，约50mg，约100mg，约200mg，约300mg，约400mg，约500mg，约600mg，约900mg，约1000mg，约1200mg，约1500mg，约1800mg，和约2000mg。在实施方案中，GRM的剂量是选自约300mg，约600mg，约900mg，约1200mg和约1500mg的米非司酮剂量。在本文公开的方法的实施方案中，第一剂量的GRM大于800mg GRM/天。在本文公开的方法的实施方案中，GRM是米非司酮，并且第一剂量的米非司酮大于800mg米非司酮/天。
本文公开的方法包括将GRM重复施用于需要治疗的患者，包括重复相伴给予酮康唑或伊曲康唑和GRM。
例如，在更进一步的实施方案中，给予第二剂量的GRM，其中在给予第一剂量的GRM后给予所述第二剂量。第二剂量的GRM可包含与GRM的第一剂量大约相同量的所述GRM；可包含比第一剂量的GRM更大量的所述GRM；或者可包含比第一剂量的GRM更少量的GRM。在这些方法的实施方案中，GRM是米非司酮。
本文公开的方法还可包括：
给予后续剂量的酮康唑或伊曲康唑和第二剂量的GRM，其中所述后续剂量和所述第二剂量均在给予第一剂量的GRM后给予。在实施方案中，第二剂量的GRM包含与第一剂量GRM大约相同量的GRM，并且后续剂量的酮康唑或伊曲康唑包含与原始剂量的酮康唑或伊曲康唑大约相同量的酮康唑或伊曲康唑。在实施方案中，后续剂量的酮康唑或伊曲康唑包含比原始剂量的酮康唑或伊曲康唑更少量的酮康唑或伊曲康唑。在这些方法的实施方案中，GRM是米非司酮。
在实施方案中，第二剂量的GRM包含比所述第一剂量的GRM更大量的GRM。在实施方案中，第二剂量的GRM包含比所述第一剂量的GRM更大量的GRM，并且后续剂量的酮康唑或伊曲康唑包含与原始剂量的酮康唑或伊曲康唑大约相同量的酮康唑或伊曲康唑。在这些方法的实施方案中，GRM是米非司酮。
在包括重复给予需要治疗的患者GRM的实施方案中，包括重复相伴给予酮康唑或伊曲康唑和GRM，酮康唑或伊曲康唑和GRM可以同时给予。在这些方法的实施方案中，GRM可以是米非司酮。
在实施方案中，酮康唑或伊曲康唑和GRM以包含酮康唑或伊曲康唑和GRM的单一药丸形式给予，或者以包含酮康唑或伊曲康唑和GRM的单一液体制剂形式给予患者。在实施方案中，GRM是米非司酮。
本文公开的方法的其他实施方案可包括其他步骤，例如，可包括给予第三剂量的GRM，其中所述第三剂量的GRM在给予第二剂量的GRM后给予。在实施方案中，这种第三剂量的GRM包含与第二剂量的GRM大约相同量的GRM。在实施方案中，这种第三剂量的GRM包含比第二剂量的GRM更大量的GRM。在实施方案中，在给予第二剂量的GRM后给予这种第三剂量的GRM。在实施方案中，这种第三剂量的GRM包含与所述第二剂量的GRM大约相同量的GRM。在实施方案中，这种第三剂量的GRM包含比所述所述第二剂量的GRM更少量的GRM。在实施方案中，这种第三剂量的GRM包含比所述第二剂量的GRM更大量的GRM。在这些实施方案中，GRM可以是米非司酮。
在实施方案中，本文公开的方法包括相伴给予酮康唑或伊曲康唑和第三剂量的GRM。在这种相伴给予的实施方案中，将酮康唑或伊曲康唑和GRM同时给予患者。在这种相伴给予的实施方案中，酮康唑或伊曲康唑和GRM以包含酮康唑或伊曲康唑和GRM的单一药丸形式给予患者，或者以包含酮康唑或伊曲康唑和GRM的单一液体制剂形式给予患者。在实施方案中，GRM是米非司酮。
本文公开的方法的实施方案包括对患有库欣综合征的患者的治疗；在实施方案中，库欣综合征患者患有库欣病。对库欣综合征的这种治疗包括同时给予患者酮康唑或伊曲康唑和GRM。
在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，该方法包括用酮康唑或伊曲康唑和糖皮质激素受体调节剂(GRM)并行治疗患者。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，该方法包括用酮康唑或伊曲康唑和GRM并行治疗患者，其中相对于没有用酮康唑或伊曲康唑和GRM并行治疗的给予患者的酮康唑或伊曲康唑剂量，与GRM相伴给予的酮康唑或伊曲康唑的剂量并未减少。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，该方法包括用GRM和酮康唑或伊曲康唑并行治疗患者。在实施方案中，GRM是米非司酮。
申请人在此公开了治疗库欣综合征患者的方法，该患者接受原始剂量的酮康唑或伊曲康唑，所述方法包括：
给予患者第一剂量的糖皮质激素受体调节剂(GRM)，其中所述第一剂量GRM与所述剂量的酮康唑或伊曲康唑相伴给予，由此给予患者原始剂量的酮康唑或伊曲康唑和第一剂量的GRM用于治疗库欣综合征。在实施方案中，所述患者患有库欣病。
在实施方案中，申请人在此公开了治疗库欣综合征患者的方法，该患者接受原始剂量的酮康唑或伊曲康唑，所述方法包括：
给予患者第一剂量的GRM，其中所述第一剂量GRM与所述剂量的酮康唑或伊曲康唑相伴给予，由此给予患者原始剂量的酮康唑或伊曲康唑和第一剂量的GRM用于治疗库欣综合征。在实施方案中，所述患者患有库欣病。在实施方案中，GRM是米非司酮。
在这些方法的进一步实施方案中，其中所述第一剂量的GRM包含一定量的GRM，其有效地帮助治疗库欣综合征而基本上不增加患者血液中酮康唑或伊曲康唑的水平超出原始剂量的酮康唑或伊曲康唑产生的水平，由此给予患者酮康唑或伊曲康唑和有效剂量的GRM并且不暴露于酮康唑或伊曲康唑毒性增加的风险。在实施方案中，给予酮康唑或伊曲康唑和GRM包括相伴给予原始剂量的酮康唑或伊曲康唑和第一剂量的GRM。在实施方案中，给予GRM包括口服给予GRM。在实施方案中，将酮康唑或伊曲康唑和GRM同时给予患者。在实施方案中，酮康唑或伊曲康唑和GRM以包含酮康唑或伊曲康唑和GRM的单一药丸形式给予，或者以包含酮康唑或伊曲康唑和GRM的单一液体制剂形式给予患者。在实施方案中，GRM是米非司酮。
在本文公开的方法的实施方案中，第一剂量的GRM选自约25mg，约50mg，约100mg，约200mg，约300mg，约400mg，约500mg，约600mg，约900mg，约1000mg，约1200mg，约1500mg，约1800mg，约2000mg,约2100mg,约2400mg,约2700mg和约3000mg。在本文公开的方法的实施方案中，第一剂量的GRM大于800mg GRM/天。在本文公开的方法的实施方案中，第一剂量的GRM是选自约1500mg米非司酮，约1200mg米非司酮，约900mg米非司酮，约600mg米非司酮和约300mg米非司酮的米非司酮的剂量。在本文公开的方法的实施方案中，GRM是米非司酮，并且第一剂量的米非司酮大于800mg米非司酮/天。
本文公开的方法的其他实施方案包括给予第二剂量的GRM，其中在给予第一剂量的GRM后给予所述第二剂量。在实施方案中，第二剂量的GRM包含与所述第一剂量的GRM大约相同量的GRM。在实施方案中，第二剂量的GRM包含比第一剂量的GRM更大量的所述GRM。在实施方案中，GRM是米非司酮。
本文公开的方法的其他实施方案包括给予后续剂量的酮康唑或伊曲康唑和第二剂量的GRM，其中后续剂量的酮康唑或伊曲康唑和第二剂量的GRM均在给予第一剂量的GRM后给予。在实施方案中，第二剂量的GRM包含与第一剂量GRM大约相同量的GRM，并且后续剂量的酮康唑或伊曲康唑包含与原始剂量的酮康唑或伊曲康唑大约相同量的酮康唑或伊曲康唑。在实施方案中，后续剂量的酮康唑或伊曲康唑包含比原始剂量的酮康唑或伊曲康唑更少量的酮康唑或伊曲康唑。在实施方案中，第二剂量的GRM包含比所述第一剂量的GRM更大量的GRM。在实施方案中，第二剂量的GRA包含比所述第一剂量的GRM更大量的GRM，并且后续剂量的酮康唑或伊曲康唑包含与原始剂量的酮康唑或伊曲康唑大约相同量的酮康唑或伊曲康唑。在实施方案中，GRM是米非司酮。
在实施方案中，将酮康唑或伊曲康唑和GRM同时给予患者。在实施方案中，将酮康唑或伊曲康唑和米非司酮同时给予患者。在实施方案中，酮康唑或伊曲康唑和GRM以包含酮康唑或伊曲康唑和GRM的单一药丸形式给予，或者以包含酮康唑或伊曲康唑和GRM的单一液体制剂形式给予患者。在实施方案中，将酮康唑或伊曲康唑和米非司酮同时给予患者。在实施方案中，酮康唑或伊曲康唑和米非司酮以包含酮康唑或伊曲康唑和米非司酮的单一药丸形式给予，或者以包含酮康唑或伊曲康唑和米非司酮的单一液体制剂形式给予患者。
本文公开的方法的实施方案可还包括给予第三剂量的GRM，其中所述第三剂量的GRM在给予第二剂量的GRM后给予。在实施方案中，第三剂量的GRM包含与第二剂量的GRM大约相同量的GRM。在实施方案中，第三剂量的GRM包含比第二剂量的GRM更大量的GRM。在实施方案中，所述方法可还包括给予第三剂量的GRM，其中所述第三剂量的GRM在给予第二剂量的GRM后给予。在实施方案中，第三剂量的GRM包含与所述第二剂量的GRM大约相同量的GRM。在实施方案中，第三剂量的GRM包含比所述所述第二剂量的GRM更少量的GRM。在实施方案中，第三剂量的GRM包含比所述第二剂量的GRM更大量的GRM。在实施方案中，给予第三剂量的GRM包括相伴给予酮康唑和第三剂量的GRM。在这种实施方案中，将酮康唑和GRM同时给予患者。在包括第三剂量的GRM的方法的实施方案中，酮康唑和GRM以包含酮康唑和GRM的单一药丸形式给予患者，或者以包含酮康唑和GRM的单一液体制剂形式给予患者。在实施方案中，GRM是米非司酮。
申请人在此公开了用GRM(例如米非司酮)和酮康唑或伊曲康唑治疗库欣综合征患者的方法。在实施方案中，所述患者患有库欣病。
申请人在这里公开了治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法，所述酮康唑或伊曲康唑治疗包括给予所述患者原始剂量的酮康唑或伊曲康唑，所述方法包括：给予所述患者所述原始剂量的酮康唑或伊曲康唑；给予患者糖皮质激素受体调节剂(GRM)，其中给予的GRM的量是第一剂量的GRM，由此给予患者酮康唑或伊曲康唑和GRM以治疗库欣综合征。在实施方案中，第一剂量的GRM是比不存在酮康唑或伊曲康唑时给予的GRM更少量的GRM。在实施方案中，GRM是米非司酮。
在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的此类方法的实施方案中，第一剂量的GRM包含一定量的GRM，其有效地帮助治疗库欣综合征而基本上不增加患者血液中酮康唑或伊曲康唑的水平超出原始剂量的酮康唑或伊曲康唑产生的水平，由此给予患者酮康唑或伊曲康唑和有效剂量的GRM并且不暴露于酮康唑或伊曲康唑毒性增加的风险。在实施方案中，第一剂量的GRM是比不存在酮康唑或伊曲康唑时给予的GRM更少量的GRM。在实施方案中，GRM是米非司酮。
在治疗正在接受酮康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，给予酮康唑或伊曲康唑和GRM包括相伴给予原始剂量的酮康唑或伊曲康唑和第一剂量的GRM。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，给予GRM包括口服给予GRM。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，将酮康唑或伊曲康唑和GRM同时给予患者。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，将酮康唑或伊曲康唑和GRM以包含酮康唑或伊曲康唑和GRM的单一药丸形式给予患者。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，将酮康唑或伊曲康唑和米非司酮以包含酮康唑或伊曲康唑和米非司酮的单一液体制剂给予患者。
在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，第一剂量的GRM选自约25mg，约50mg，约100mg，约200mg，约300mg，约400mg，约500mg，约600mg，约900mg，约1000mg，约1200mg，约1500mg，约1800mg，约2000mg，约2100mg，约2400mg，约2700mg，约3000mg。在本文公开的方法的实施方案中，第一剂量的GRM大于800mg GRM/天。在实施方案中，GRM是米非司酮，并且第一剂量的GRM是选自约1500mg米非司酮，约1200mg米非司酮，约900mg米非司酮，约600mg米非司酮和约300mg米非司酮的米非司酮的剂量。在本文公开的方法的实施方案中，GRM是米非司酮，并且第一剂量的米非司酮大于800mg米非司酮/天。
在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，所述方法还包括：给予第二剂量的GRM，其中所述第二剂量在给予第一剂量的所述GRM后给予。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，第二剂量的GRM包含与第一剂量的GRM大约相同量的所述GRM。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，第二剂量的GRM包含比第一剂量的GRM更少量的所述GRM。在实施方案中，第二剂量的GRM是比不存在酮康唑或伊曲康唑时给予的GRM更少量的GRM。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，第二剂量的GRM包含比第一剂量的GRM更大量的所述GRM。在实施方案中，GRM是米非司酮。
在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，所述方法还包括：给予后续剂量的酮康唑或伊曲康唑和第二剂量的GRM，其中所述后续剂量的酮康唑或伊曲康唑和所述第二剂量的GRM均在给予第一剂量的GRM后给予。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，第二剂量的GRM包含与第一剂量的GRM大致相同量的GRM，后续剂量的酮康唑或伊曲康唑包含与原始剂量的酮康唑或伊曲康唑大致相同量的酮康唑或伊曲康唑。在实施方案中，第二剂量的GRM是比不存在酮康唑或伊曲康唑时给予的GRM更少量的GRM。
在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，后续剂量的酮康唑或伊曲康唑包含比原始剂量的酮康唑或伊曲康唑更少量的酮康唑或伊曲康唑。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，第二剂量的GRM包含比第一剂量的GRM更大量的GRM。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，第二剂量的GRM包含比第一剂量的GRM更大量的GRM，后续剂量的酮康唑或伊曲康唑包含与原始剂量的酮康唑或伊曲康唑大约相同量的酮康唑或伊曲康唑。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，将酮康唑或伊曲康唑和GRM同时给予患者。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，将酮康唑或伊曲康唑和GRM以包含酮康唑或伊曲康唑和GRM的单一药丸形式，或者以包含酮康唑或伊曲康唑和GRM的单一液体制剂形式给予患者。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，GRM是米非司酮，并且酮康唑或伊曲康唑和米非司酮以包含酮康唑或伊曲康唑和米非司酮的单一药丸形式，或者以包含酮康唑或伊曲康唑和米非司酮的单一液体制剂形式给予患者。
在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，所述方法还包括：给予第三剂量的GRM，其中所述第三剂量的GRM在给予第二剂量的GRM后给予。在实施方案中，第三剂量的GRM是比不存在酮康唑时给予的GRM更少量的GRM。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，第三剂量的GRM包含与第二剂量的GRM大约相同量的所述GRM。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，第三剂量的GRM包含比第二剂量的GRM更大量的所述GRM。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，第三剂量的GRM在给予第二剂量的GRM后给予。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，第三剂量的GRM包含与第二剂量的GRM大约相同量的所述GRM。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，第三剂量的GRM包含比第二剂量的GRM更少量的所述GRM。在治疗正在接受酮康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，第三剂量的GRM包含比第二剂量的GRM更大量的所述GRM。在实施方案中，GRM是米非司酮。
在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，该方法包括相伴给予酮康唑或伊曲康唑和第三剂量的GRM。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，将酮康唑或伊曲康唑和GRM同时给予患者。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，将酮康唑或伊曲康唑和GRM以包含酮康唑或伊曲康唑和GRM的单一药丸形式，或者以包含酮康唑或伊曲康唑和GRM的单一液体制剂形式给予患者。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，GRM是米非司酮，并且酮康唑或伊曲康唑和米非司酮以包含酮康唑或伊曲康唑和米非司酮的单一药丸形式，或者以包含酮康唑或伊曲康唑和米非司酮的单一液体制剂形式给予患者。
在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，该方法包括用米非司酮和酮康唑或伊曲康唑相伴治疗患者。在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，该方法包括用酮康唑或伊曲康唑和米非司酮相伴治疗患者，其中相对于没有用酮康唑和米非司酮相伴治疗的给予患者的酮康唑或伊曲康唑剂量，与米非司酮相伴给予的酮康唑或伊曲康唑的剂量并未减少。
申请人在这里公开了治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法，所述酮康唑或伊曲康唑治疗包括给予所述患者原始剂量的酮康唑或伊曲康唑，所述方法包括：给予所述患者所述原始剂量的酮康唑或伊曲康唑；给予患者米非司酮，其中给予的米非司酮的量是第一剂量的米非司酮，由此给予患者酮康唑或伊曲康唑和米非司酮以治疗库欣综合征。在实施方案中，第一剂量的米非司酮是比不存在酮康唑或伊曲康唑时给予的米非司酮更少量的米非司酮。
在治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，其中酮康唑或伊曲康唑治疗包括给予所述患者原始剂量的酮康唑或伊曲康唑，所述方法包括给予患者第一剂量的米非司酮，其中所述第一剂量米非司酮包含一定量的米非司酮，其有效地帮助治疗库欣综合征而基本上不增加患者血液中酮康唑或伊曲康唑的水平超出原始剂量的酮康唑或伊曲康唑产生的水平，由此给予患者酮康唑或伊曲康唑和有效剂量的米非司酮并且不暴露于酮康唑或伊曲康唑毒性增加的风险。在这种方法的实施方案中，给予酮康唑或伊曲康唑和米非司酮包括相伴给予原始剂量的酮康唑或伊曲康唑和第一剂量的米非司酮。在这种方法的实施方案中，给予米非司酮包括口服给予米非司酮。在这种方法的实施方案中，将酮康唑或伊曲康唑和米非司酮同时给予患者。在这种方法的实施方案中，酮康唑或伊曲康唑和米非司酮以包含酮康唑或伊曲康唑和米非司酮的单一药丸形式给予，或者以包含酮康唑或伊曲康唑和米非司酮的单一液体制剂形式给予患者。在此类方法的实施方案中，第一剂量的米非司酮是约300毫克(mg)，约600mg，约900mg，约1200mg或约1500mg的剂量。在本文公开的方法的实施方案中，第一剂量米非司酮大于800mg米非司酮/天。
在实施方式中，该方法还包括：给予第二剂量的米非司酮，其中所述第二剂量在给予第一剂量的所述米非司酮后给予。在实施方案中，第二剂量的米非司酮是比不存在酮康唑或伊曲康唑时给予的米非司酮更少量的米非司酮。在这些方法的实施方案中，第二剂量的米非司酮包含与第一剂量的米非司酮大约相同量的米非司酮。在这些方法的实施方案中，第二剂量的米非司酮包含比第一剂量的米非司酮更大量的米非司酮。在实施方案中，这种方法还包括给予后续剂量的酮康唑或伊曲康唑和第二剂量的米非司酮，其中所述后续剂量和所述第二剂量均在给予第一剂量的米非司酮后给予。在此类方法的实施方案中，第二剂量的米非司酮是比不存在酮康唑或伊曲康唑时给予的米非司酮更少量的米非司酮。在此类方法的实施方案中，第二剂量的米非司酮包含与第一剂量米非司酮大约相同量的米非司酮，并且后续剂量的酮康唑或伊曲康唑包含与原始剂量的酮康唑或伊曲康唑大约相同量的酮康唑或伊曲康唑。在此类方法的实施方案中，后续剂量的酮康唑或伊曲康唑包含比原始剂量的酮康唑或伊曲康唑更少量的酮康唑或伊曲康唑。在这些方法的实施方案中，第二剂量的米非司酮包含比第一剂量的米非司酮更大量的米非司酮。在此类方法的实施方案中，第二剂量的米非司酮包含比第一剂量米非司酮更大量的米非司酮，并且后续剂量的酮康唑或伊曲康唑包含与原始剂量的酮康唑或伊曲康唑大约相同量的酮康唑或伊曲康唑。在这种方法的实施方案中，将酮康唑或伊曲康唑和米非司酮同时给予患者。在这种方法的实施方案中，酮康唑或伊曲康唑和米非司酮以包含酮康唑或伊曲康唑和米非司酮的单一药丸形式给予，或者以包含酮康唑或伊曲康唑和米非司酮的单一液体制剂形式给予患者。
在实施方案中，所述方法可还包括给予第三剂量的米非司酮，其中所述第三剂量的米非司酮在给予第二剂量的米非司酮后给予。在实施方案中，第三剂量的米非司酮是比不存在酮康唑或伊曲康唑时给予的米非司酮更少量的米非司酮。在这些方法的实施方案中，第三剂量的米非司酮包含与第二剂量的米非司酮大致相同量的米非司酮。在这些方法的实施方案中，第三剂量的米非司酮包含比第二剂量的米非司酮更大量的米非司酮。在实施方案中，所述方法可还包括给予第三剂量的米非司酮，其中所述第三剂量的米非司酮在给予第二剂量的米非司酮后给予。在这些方法的实施方案中，第三剂量的米非司酮包含与第二剂量的米非司酮大致相同量的米非司酮。在这些方法的实施方案中，第三剂量的米非司酮包含比第二剂量的米非司酮更少量的米非司酮。在这些方法的实施方案中，第三剂量的米非司酮包含比第二剂量的米非司酮更大量的米非司酮。在实施方案中，此类方法包括相伴给予酮康唑或伊曲康唑和第三剂量的米非司酮。在这种方法的实施方案中，将酮康唑或伊曲康唑和米非司酮同时给予患者。在这种方法的实施方案中，酮康唑或伊曲康唑和米非司酮以包含酮康唑或伊曲康唑和米非司酮的单一药丸形式给予，或者以包含酮康唑或伊曲康唑和米非司酮的单一液体制剂形式给予患者。
在治疗正在接受原始剂量的酮康唑或伊曲康唑的酮康唑或伊曲康唑治疗的库欣综合征患者的方法的实施方案中，该方法包括给予对象第一剂量的米非司酮，和将患者接受的酮康唑或伊曲康唑的剂量减少至小于原始剂量的酮康唑或伊曲康唑的酮康唑或伊曲康唑的剂量，其中米非司酮的剂量包含一定量的米非司酮，其有效地帮助治疗库欣综合征而基本上不增加患者血液中酮康唑或伊曲康唑的水平超出原始剂量的酮康唑或伊曲康唑产生的水平，由此给予患者酮康唑或伊曲康唑和有效剂量的米非司酮并且不暴露于酮康唑或伊曲康唑毒性增加的风险。
因此，申请人在这里公开了治疗正在以初始剂量接受酮康唑或伊曲康唑的库欣综合征患者的方法，所述初始剂量包括原始剂量的酮康唑或伊曲康唑，所述方法包括：给予所述患者减少剂量的酮康唑或伊曲康唑，其中所述减少剂量的酮康唑或伊曲康唑是比所述原始剂量小至少约5％的酮康唑或伊曲康唑的剂量；和给予患者米非司酮，其中，所述给予的米非司酮的量是第一剂量的米非司酮，由此给予患者减少剂量的酮康唑或伊曲康唑和第一剂量的米非司酮。在这些方法的实施方案中，第一剂量的米非司酮包括一定量的米非司酮，其有效地帮助治疗库欣综合征，由此给予患者减少剂量的酮康唑和有效剂量的米非司酮。在实施方案中，第一剂量的米非司酮是比不存在酮康唑时给予的米非司酮更少量的米非司酮。在这种方法的实施方案中，给予酮康唑或伊曲康唑和米非司酮包括相伴给予减少剂量的酮康唑或伊曲康唑和第一剂量的米非司酮。在这种方法的实施方案中，给予米非司酮包括口服给予米非司酮。在此类方法的实施方案中，第一剂量的酮康唑或伊曲康唑比原始剂量的酮康唑或伊曲康唑小约10％，约15％，约25％，约25％，约30％，约35％，约40％，约45％，约50％，约60％，约75％或约90％。在这些方法的实施方案中，第一剂量的米非司酮是选自约300mg，约600mg，约900mg，约1200mg和约1500mg的米非司酮剂量。
在实施方案中，此类方法还包括给予第二剂量的米非司酮，其中所述第二剂量在给予第一剂米非司酮后给予。在实施方案中，第二剂量的米非司酮是比不存在酮康唑时给予的米非司酮更少量的米非司酮。在这些方法的实施方案中，第二剂量的米非司酮包含比第一剂量的米非司酮更少量的米非司酮。在这些方法的实施方案中，第二剂量的米非司酮包含与第一剂量的米非司酮大约相同量的米非司酮。在这些方法的实施方案中，第二剂量的米非司酮包含比第一剂量的米非司酮更大量的米非司酮。在实施方案中，这种方法还包括给予后续剂量的酮康唑或伊曲康唑和第二剂量的米非司酮，其中所述后续剂量和所述第二剂量均在给予减少剂量的酮康唑或伊曲康唑和第一剂量的米非司酮后给予。在此类方法的实施方案中，第二剂量的米非司酮包含与第一剂量米非司酮大约相同量的米非司酮，并且后续剂量的酮康唑或伊曲康唑包含与减少剂量的酮康唑或伊曲康唑大约相同量的酮康唑或伊曲康唑。在此类方法的实施方案中，后续剂量的酮康唑或伊曲康唑包含比所述减少剂量的酮康唑或伊曲康唑更少量的酮康唑或伊曲康唑。在这些方法的实施方案中，第二剂量的米非司酮包含比第一剂量的米非司酮更大量的米非司酮。在此类方法的实施方案中，第二剂量的米非司酮包含比第一剂量米非司酮更大量的米非司酮，并且后续剂量的酮康唑或伊曲康唑包含与减少剂量的酮康唑或伊曲康唑大约相同量的酮康唑或伊曲康唑。
在实施方案中，所述方法可还包括给予第三剂量的米非司酮，其中所述第三剂量的米非司酮在给予第二剂量的米非司酮后给予。在实施方案中，第三剂量的米非司酮是比不存在酮康唑或伊曲康唑时给予的米非司酮更少量的米非司酮。在这些方法的实施方案中，第三剂量的米非司酮包含比第二剂量的米非司酮更少量的米非司酮。在这些方法的实施方案中，第三剂量的米非司酮包含与第二剂量的米非司酮大约相同量的米非司酮。在这些方法的实施方案中，第三剂量的米非司酮包含比第二剂量的米非司酮更大量的米非司酮。
在实施方案中，所述方法可还包括给予第三剂量的米非司酮，其中所述第三剂量的米非司酮在给予第二剂量的米非司酮后给予。在实施方案中，第三剂量的米非司酮是比不存在酮康唑或伊曲康唑时给予的米非司酮更少量的米非司酮。在这些方法的实施方案中，第三剂量的米非司酮包含与第二剂量的米非司酮大约相同量的米非司酮。在这些方法的实施方案中，第三剂量的米非司酮包含比第二剂量的米非司酮更少量的米非司酮。在这些方法的实施方案中，第三剂量的米非司酮包含比第二剂量的米非司酮更大量的米非司酮。在实施方案中，此类方法包括在给予第三剂量的米非司酮时给予一定量的酮康唑或伊曲康唑。
申请人在此进一步公开了用米非司酮治疗患有库欣综合征的患者的方法，该患者还正在接受相伴给予酮康唑或伊曲康唑，所述方法包括：口服给予正在相伴接受酮康唑或伊曲康唑的患者一定量的米非司酮，所述米非司酮的剂量是比当患者仅接受米非司酮时米非司酮的有效剂量小的剂量。当患者仅接受米非司酮治疗库欣综合征时，有效剂量的米非司酮被称为米非司酮的“单独剂量”。例如，有效治疗没有并行接受酮康唑或其他针对库欣综合征的治疗的库欣综合征患者的米非司酮的剂量是米非司酮的“单独剂量”。在本文公开的方法的实施方案中，对于正在接受相伴给予酮康唑或伊曲康唑的库欣综合征患者，与单独剂量的米非司酮相比，米非司酮的剂量减少至少约5％。因此，申请人在此公开了治疗正在接受酮康唑或伊曲康唑的库欣综合征患者的方法，所述方法包括：给予所述患者减少剂量的米非司酮，其中所述减少剂量的米非司酮是小于本文定义的单独剂量的米非司酮；由此给予患者酮康唑或伊曲康唑和减少剂量的米非司酮。在实施方案中，这种减少剂量的米非司酮是比单独剂量的米非司酮小至少约5％的量。在这些方法的实施方案中，减少剂量的米非司酮包括一定量的米非司酮，其有效地帮助治疗库欣综合征，由此给予患者减少剂量的米非司酮和一定量的酮康唑或伊曲康唑。在这种方法的实施方案中，给予酮康唑或伊曲康唑和米非司酮包括相伴给予减少剂量的米非司酮和一定量的酮康唑或伊曲康唑。在这种方法的实施方案中，给予米非司酮包括口服给予米非司酮。在此类方法的实施方案中，减少剂量的米非司酮比单独剂量的米非司酮小约10％，约15％，约25％，约25％，约30％，约35％，约40％，约45％，约50％，约60％，约75％或约90％。在这些方法的实施方案中，减少剂量的米非司酮是选自约900mg，大于800mg，约600mg，约300mg的日剂量，或者是选自每隔一天给予约300mg米非司酮的剂量，每三天给予约300mg米非司酮的剂量，每四天给予约300mg的米非司酮的剂量。
组合物
申请人在此公开了包含糖皮质激素受体调节剂(GRM)，例如糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)，例如米非司酮的组合物，其可用于治疗患有过量皮质醇的患者，例如患有库欣综合征的患者。在实施方案中，包含GRM的组合物可以以有效控制皮质醇增多症继发的高血糖症的量提供，并且可以在患有内源性库欣病的患者中以有效控制皮质醇增多症继发的高血糖症的量提供。在实施方案中，包含GRM的组合物可以以有效控制患有内源性库欣病的患者中皮质醇增多症继发的高血糖症的量提供，其中所述患者手术失败或者不适合手术。
申请人还在此公开了包含GRM和酮康唑或伊曲康唑的组合物。这些包含GRM和酮康唑或伊曲康唑的组合物可用于治疗库欣综合征患者。
本发明所述的组合物可以制备成各种口服、肠胃外和局部剂型。口服制剂包括片剂、丸剂、粉末、糖锭剂、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶、糖浆、糊剂、悬液等其适于患者摄取的形式。本发明所述的组合物也可通过注射即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内给药。另外，本文所述的组合物可通过吸入(例如鼻内)的方式给药。此外，本发明所述的组合物可透皮给药。本发明的组合物还可通过眼内、阴道内和直肠内途径给药，包括栓剂、吹入、粉末剂和气溶胶制剂(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187-1193,1995；Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol.75:107-111,1995)。
在本文公开的实施方案中，组合物包括药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂，GRM和CYP3A抑制剂。CYP3A抑制剂包括例如，强CYP3A抑制剂，例如酮康唑，伊曲康唑，奈法唑酮，利托那韦，奈非那韦，茚地那韦，阿扎那韦，安普那韦和福沙那韦，克拉霉素，考尼伐坦，洛匹那韦/利托那韦，泊沙康唑，沙奎那韦，泰利霉素和伏立康唑。在本文公开的实施方案中，组合物包括药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂，GRM和类固醇生成抑制剂(SI)。SI包括例如，酮康唑，左旋酮康唑，甲吡酮，氨基戊二酰亚胺，依托咪酯，LCI699(奥司妥他)和其他。
对于从本发明所述的化合物制备药物组合物而言，药学上可接受的运载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可起到稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的作用。关于制剂和给药技术的细节在科学和专利文献中有广泛地描述，参见例如最新版本的《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)，宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(Maack Publishing Co)(“雷明顿”)。
在粉末剂中，运载体是细碎的固体，其与细碎的活性组分混合。在片剂中，活性组分与具有所需粘合性质的载体以合适比例混合并压制为所需的形状和大小。所述粉末和片剂优选地包含5％或10％至70％的酮康唑或伊曲康唑和/或GRM。
合适的固体赋形剂包括但不限于，碳酸镁；硬脂酸镁；滑石粉；果胶；糊精；淀粉；黄蓍胶；低熔点蜡；可可脂；碳水化合物；糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇，来自玉米、小麦、水稻、土豆或其他植物的淀粉；纤维素，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；树胶，包括阿拉伯胶和黄蓍胶；还有蛋白质，包括但不限于，明胶和胶原。必要时，可添加崩解剂或增溶剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸，或其盐，例如海藻酸钠。
糖衣剂芯体具有合适的包衣剂，如浓缩糖溶液，其中还可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。片剂或糖衣剂包衣中可加入染料或颜料，用于产品标示或表征活性化合物的量(即剂量)。本发明的药物制剂还可采用如下形式口服：例如明胶制成的推入式(push-fit)胶囊，以及明胶和包衣剂(如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。推入式胶囊可含有与填充剂或粘合剂(如乳糖或淀粉)、润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的酮康唑和/或GRM。软胶囊中，酮康唑和/或GRM可溶解或悬浮于合适的液体中，例如含有或不含稳定剂的脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。
对于制备栓剂，首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物熔化，并(例如通过搅拌)将酮康唑和/或GRM均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入常规尺寸的模具中，使其冷却，从而固化。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，可将液体制剂在水性聚乙二醇溶液中配制成溶液。
适于口服使用的水溶液可通过将酮康唑和/或GRM溶解于水中并如需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适用于口服使用的水性悬液可通过将细碎的活性组分分散在含有粘性物质的水中来制备，所述粘性物质例如，天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐所成偏酯形成的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。所述水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(如蔗糖、阿斯巴甜或糖精)。制剂可经渗透压调节。
还包括用于临用前转变为口服液体形式制剂的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除活性组分外，制剂还可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可通过将酮康唑和/或GRA悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)或其混合物中来配制油性悬浮剂。所述油性混悬剂可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂以提供适口的口服制剂，例如甘油、山梨醇或蔗糖。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保存这些制剂。作为可注射油性载体的例子，参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。本发明的药物制剂也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是如上所述的植物油或矿物油或者它们的混合物。合适的乳化剂包括：天然树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶，天然磷脂，例如大豆卵磷脂，脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂和调味剂，如糖浆剂和酏剂的情形。这类制剂还可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂或着色剂。
本发明的组合物还可以微球的形式递送，用于在体内缓释。例如，可将微球配制成用以通过皮内注射含有药物的微球的方式进行给药，其在皮下缓慢释放药物(参见Rao,J.Biomater.Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995)；配制成可生物降解、可注射的凝胶制剂(参见例如Gao,Pharm.Res.12:857-863,1995)；或者，配制成用于口服给药的微球(例如参见Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。透皮和皮内途径均提供几周或几个月的稳定持续递送。
在另一个实施方式中，本发明的组合物可以制备成适用于胃肠道外给药，如如静脉内(IV)给药或体腔或器官腔内给药。用于给药的制剂通常将包含溶解在药学上可接受的运载体中的本发明所述的组合物的溶液。可用的可接受载体和溶剂包括水和林格溶液(等渗氯化钠)。此外，通常采用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用各种低刺激非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，注射剂的制备中也同样可使用脂肪酸如油酸。这些溶液是无菌的并且通常不含不需要的物质。这些制剂可以通过常规公知的灭菌技术灭菌。制剂可含有模拟生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂，毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中本发明组合物的浓度可在较大范围内调整，主要根据所选定的给药模式和患者的需要，基于流体体积、粘度、体重等来选择。对于静脉注射给药，制剂可以是无菌可注射制剂，如无菌可注射水性或油脂性悬浮液。可利用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂，按照已知方法配制混悬液。无菌可注射制剂也可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂如1,3-丁二醇的溶液配制的无菌可注射溶液或悬浮液。
在另一个实施方式中，本发明组合物的制剂可用脂质体递送，脂质体与细胞膜融合或被内吞，即利用连接至脂质体或直接连接至寡核苷酸的配体，该配体结合细胞的表面膜蛋白受体导致胞吞作用。通过使用脂质体，尤其是在脂质体表面携带有对靶细胞特异性的配体时，或者以其他方式偏性定向到特定器官的情况下，可以在体内将GR调节剂的递送聚焦于靶细胞。(参见例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。
给药
本文公开的组合物可通过任何合适的方式递送，包括口服，胃肠外和局部方法。通过局部途径的经皮递送的给药方法可以通过涂抹棒、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、胶冻剂、涂布剂、粉末剂和气溶胶形式给药。
所述药物制剂优选是单位剂型形式。以这种形式将所述制剂细分成含有适量GRM和酮康唑的单位剂量。在实施方案中，GRM是米非司酮。所述单位剂型可以是套装制剂，套装包含分散的定量制剂，如小瓶或安瓿瓶中的分装好的片剂、胶囊剂和粉末剂。另外，所述单位剂型本身可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭，或是适量的这些剂型的套装形式。
GRM和CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂可以共同给予或分开给予。GRM和酮康唑或伊曲康唑可以共同给予或分开给予。相伴给予包括在GRM的0.5,1,2,4,6,8,10,12,16,20或24小时内给予CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂。相伴给予还包括同时给予、大致同时给予(例如在彼此间隔约1、5、10、15、20或30分钟以内)或以任意顺序先后给予GRM和CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂。此外，GRM和CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂各自可以每天给药一次、或两次、三次或更多次，从而实现最优的日剂量水平。在实施方案中，GRM是米非司酮。
在一些实施方案中，相伴给予可以通过联合制剂完成，即制备包含GRM和CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂的单一药物组合物。合适的联合制剂包括包含GRM、CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂以及药学上可接受的赋形剂的单一药物组合物。在实施方案中，GRM是米非司酮。
在其他实施方案中，GRM和CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂可以分开配制。
CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂可以任何合适的量存在，并且可取决于各种因素，包括但不限于对象的体重和年龄，疾病状态等。与GRM组合的CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂的适合的剂量范围包括约0.1mg至约10,000mg，或约1mg至约1000mg，或约10mg至约750mg，或约25mg至约500mg，或约50mg至约250mg。与GRM组合的CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂的适合的剂量包括约1mg，5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,200,300,400,500,600,700,800,900或1000mg。在实施方案中，GRM是米非司酮。
类似地，GRM可以以任何合适的量与CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂组合存在。GRM的量可取决于各种因素，包括但不限于对象的体重和年龄，疾病状态等。与与CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂组合的GRM的合适的剂量范围包括约0.1mg至约10,000mg，或约1mg至约1000mg，或约10mg至约750mg，或约25mg至约500mg，或约50mg至约250mg。与CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂组合的的适合的GRM剂量包括约1mg，5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,200,300,400,500,600,700,800,900或约1000mg。在实施方案中，GRM是米非司酮。
CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂和GRM可以任何合适的重量比存在于本发明的组合物中，例如约1:100至约100:1(w/w)，或约1:50至约50:1，或约1:25至约25:1，或约1:10至约10:1，或约1:5至约5:1(w/w)。CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂和GRM可以以任何合适的重量比存在，例如约1:100(w/w),1:50,1:25,1:10,1:5,1:4,1:3,1:2,1:1,2:1,3:1,4:1,5:1,10:1,25:1,50:1或100:1(w/w)。酮康唑和GRM的其他剂量和剂量比适用于本文公开的组合物和方法。在实施方案中，GRM是米非司酮。
所述组合物还可包含其它相容的治疗剂。本文所述的化合物可以彼此组合使用，或与可能不单独有效、但可以有助于活性剂的功效的辅助剂组合使用。
试剂盒
申请人还提供了包括本文公开的组合物的试剂盒。试剂盒还可包括使用该组合物的说明书。
在实施方案中，试剂盒包括：含有CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂(例如酮康唑或伊曲康唑)的药物组合物和含有GRM的药物组合物。在实施方案中，GRM是米非司酮。
在实施方案中，试剂盒包括：含有CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂的药物组合物；含有GRM的药物组合物；和使用(例如，给予)CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂和GRM的说明书。在实施方案中，GRM是米非司酮，并且说明书包括给予米非司酮的说明书。在实施方案中，说明书包括关于每天要服用的一种或多种药物组合物，给药的时间，药物是否与食物一起服用或在禁食状态服用，禁忌症，可能的副作用，用药物组合物治疗期间要避免的活动(如果有的话)，以及用药物组合物治疗期间要避免的食物(如果有的话)的说明。
在实施方案中，试剂盒包括：含有CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂和GRM的药物组合物。在实施方案中，GRM是米非司酮，并且药物组合物含有酮康唑和米非司酮。
在实施方案中，试剂盒包括：含有CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂和GRM的药物组合物；和使用(例如，给予)药物组合物的说明书。在实施方案中，GRM是米非司酮。在本文公开的试剂盒的实施方案中，药物组合物包含CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂和米非司酮，并且说明书包括给予包含CYP3A抑制剂或类固醇生成抑制剂和米非司酮的药物的说明书。在实施方案中，说明书包括关于每天要服用的一种或多种药物组合物，给药的时间，药物是否与食物一起服用或在禁食状态服用，禁忌症，可能的副作用，用药物组合物治疗期间要避免的活动(如果有的话)，以及用药物组合物治疗期间要避免的食物(如果有的话)的说明。
实施例
以下实施例是为了说明本文公开的方法的实施方案，用于说明而非限制本发明对患有库欣综合征，包括库欣病；或患有前列腺癌和其他雄激素敏感的癌症；或患有乳腺癌、卵巢癌或其他癌症激素敏感性癌症(例如，对雌激素或黄体酮敏感的癌症)；和患有其他疾病、障碍或综合征的患者进行治疗的方法。
实施例1
进行了一项研究，以确定与之前的研究数据相比，口服剂量为每天400毫克(OD)或每天两次200毫克(BID)酮康唑对给予禁食对象的300毫克单剂量米非司酮的血浆药代动力学的影响。这项研究是在健康男性对象中进行的一项开放性研究。
招募年龄在18至45岁之间，体重指数(BMI)在19至32kg/m2之间且体重至少为60kg(132镑(lbs))的健康男性志愿者。在筛查期间，对象在体格检查，ECG(心电图)，血压，心率，病史或临床实验室结果方面没有临床上显著的异常发现。筛选时的QTc间隔小于450毫秒。
在第1组中，六名对象接受酮康唑400mg OD持续14天。第1组对象参加筛选访问以评估资格，并在登记入住日重新确认资格，在大约晚上8点(第1天米非司酮剂量的预期时间之前12小时)给予第一剂量400mg口服酮康唑。
在第1天早晨，对象在禁食状态下接受300mg单剂量米非司酮之前0.5小时在禁食状态下接受400mg口服酮康唑。对象在第2天和第3天留在诊所以在禁食状态下接受400mgOD口服酮康唑，并用于安全性评估和血液药代动力学(PK)样品的收集。在禁食状态下给予400mg OD口服酮康唑后第4天，对象从诊所出院，并在第5天至第13天早晨返回诊所以在禁食状态下接受400mg OD口服酮康唑。
在第2组中，六名对象接受酮康唑200mg BID持续14天。在第1天给予所有对象300mg单剂量的米非司酮。所有12名对象完成了研究。第2组对象参加筛选访问以评估资格并在登记日(第-1天)重新确认资格。在第0天，对象接受200mg BID口服酮康唑：在禁食过夜后的早晨剂量和在第1天米非司酮剂量的预期时间之前12小时的傍晚剂量。在第1天早晨，对象在禁食状态下接受300mg单剂量米非司酮之前0.5小时在禁食状态下接受200mg口服酮康唑。第1天傍晚，对象接受200mg口服酮康唑。对象在第2天，第3天和第4天留在诊所以接受200mg OD口服酮康唑，并用于安全性评估和血液药代动力学(PK)样品的收集。在傍晚给予200mg OD口服酮康唑后第4天，对象从诊所出院，并在第5天至第13天的早晨和傍晚返回诊所以接受200mg OD口服酮康唑。在禁食状态下给予第0-13天的早晨剂量的酮康唑。
在米非司酮给药前30分钟内和在米非司酮给药后0.5小时,1小时,2小时,4小时,6小时,8小时,12小时,24小时,36小时,48小时,60小时,72小时(第4天),120小时(第6天),192小时(第9天),264小时(第12天)和336小时(第15天)，两组对象进行血液采样以测定米非司酮及其代谢物的血浆浓度。两组对象在第15天返回研究中心进行安全性监测，完成终止随访程序，然后退出研究。通过自发报告的不良事件，体格检查和常规临床实验室测试评估安全性。在可能的情况下，任何被认为与研究药物相关并且在退出研究时正在发生的不良事件被跟进以解决或直至确定未解决的事件是稳定的。
没有对象经历严重的不良反应(SAE)或导致研究中止的不良事件(AE)。三名对象(25％)经历至少一次治疗引起的不良事件(TEAE)。所有TEAE的强度都很轻微。没有TEAE被研究者视为与米非司酮有关。研究者认为一种失眠的TEAE与酮康唑有关。
在研究过程中观察到实验室测试结果的最小变化。没有实验室检测结果被研究者视为TEAE。任何异常值或从基线的变化(shift)都被认为不具有临床意义。没有观察到任何心电图(ECG)参数的临床显著变化。
药代动力学(PK)：在米非司酮给药前30分钟内和在米非司酮给药后0.5小时,1小时,2小时,4小时,6小时,8小时,12小时,24小时,36小时,48小时,60小时,72小时(第4天),120小时(第6天),192小时(第9天),264小时(第12天)和336小时(第15天)，抽取血样。在第1天单剂量后计算米非司酮及其代谢物的血浆浓度的药代动力学参数。提供了描述性统计学(计数，平均值，中位数，标准偏差，最小值，最大值和％变异系数)。列出并总结了米非司酮/代谢物浓度。与先前的研究数据进行了比较。该研究的平均PK参数列于表1中(“MIFE”表示米非司酮)。表1中使用的缩写和符号具有以下含义：“Tmax”表示观察到的最大血浆浓度的时间；“Tmin”表示在24小时给药间隔内达到最小观察浓度的时间；“Cmax”表示观察到的最大血浆浓度；“Cmin”表示在24小时给药间隔内观察到的最小浓度；“Cavg”表示平均稳态浓度，其被定义为药物输入率(Ro)除以药物去除率(CLss)(Cavg＝Ro/CLss，其中f(吸收分数)被抵消(f同时是Ro和CLss的因子)；该等式降低至Cavg＝AUCtau/tau)；“AUC0-24”表示在给药后0至24小时的血浆浓度对时间曲线下的面积，使用线性梯形法则计算(这与AUCtau相同，其中tau为24小时或1天)；“％波动”表示在稳态下药物浓度的波动百分比，以％波动＝100×(Cmax-Cmin)/Cavg计算。
药代动力学(PK)结果：米非司酮血浆浓度显示出快速的初始下降，随后随着时间的推移缓慢下降。在稍后的时间点，浓度显示出加速下降，表明非线性动力学。如预期的那样，代谢物相对于母体米非司酮达到峰值。米非司酮代谢物RU 42633暴露与米非司酮相似或甚至更大，而RU 42698(米非司酮代谢物)暴露相对于米非司酮约为0.74至0.94，RU42848(也是米非司酮代谢物)暴露相对于米非司酮为0.53至0.68。随着时间间隔的增加，代谢物相对于米非司酮的AUC分数增加。
第2组Cmax(其中Cmax是观察到的最大血浆浓度)和AUCinf(其中AUCinf是从最后剂量到无穷大时间的浓度-时间曲线下面积)与第1组中的相应参数相似。Cmax的几何平均比率(GMR)为1.15，AUCinf的几何平均比率(GMR)为1.05。然而，围绕GMR的90％置信区间高于标准的80:125参考区间。因此，使用分开的酮康唑剂量(200mg BID相对于400mg OD)，米非司酮暴露可能有少量增加，但这是轻微的。第2组与第1组的终末半衰期大致相同，第2组的Tmax比第1组短。
安全性结果：在接受米非司酮的12名对象中，3名(25％)经历过至少一次治疗紧急不良事件(TEAE)。所有TEAE的强度都很轻微。没有TEAE被研究者视为与米非司酮有关。研究者认为一种失眠的TEAE与酮康唑有关。没有对象经历过导致研究中止的SAE或AE。在研究过程中观察到对象的实验室测试结果的最小变化。没有实验室检测结果被研究者视为TEAE。任何异常值或从基线值的变化都被认为不具有临床意义。没有观察到任何ECG参数的临床显著变化。
虽然第2组中的PK参数与第1组中的PK参数相似，但围绕GMR的90％置信区间高于用于生物等效性测试的标准80:125参考区间。因此，使用分开的酮康唑剂量(200mg BID相对于400mg OD)，米非司酮暴露可能有少量和轻微的增加。第2组与第1组的终末半衰期大致相同，第2组的Tmax比第1组短。在以下治疗方案中米非司酮300mg在健康志愿者中是安全且耐受良好的：禁食状态下单剂量酮康唑400mg OD持续14天或酮康唑200mg BID持续14天。
实施例2
该研究的主要目的是确定400mg单剂量酮康唑对中度脂肪(34％)早餐后给予的300mg或600mg OD米非司酮的8天方案的PK的影响。这项研究是在健康男性对象中进行的一项开放性研究。在第1组中，六名对象接受米非司酮300mg OD持续8天。在第2组中，六名对象接受米非司酮600mg OD持续8天。在第8天给予所有对象400mg单剂量的酮康唑。三名对象的研究提早中止：第1组中1名对象由于新发窦性心动过缓，第2组中2名对象由于撤回知情同意。
方法：招募了12名对象，第1组中有6名，第2组中有6名。三名对象的研究提早中止：第1组中1名对象由于窦性心动过缓的不良事件，第2组中2名对象由于撤回知情同意。
第1组：对象参与筛选访问以评估资格，并在第1-6天返回诊所以在中等脂肪早餐后接受300mg口服米非司酮。在第7天，对象在禁食状态下进入诊所以进行给药前的PK抽血，之后在中等脂肪早餐后他们接受300mg口服米非司酮。在第7天给药后0.5,1,2,4,6,8和12小时，对象进行连续血液取样以测定米非司酮及其代谢物。在第8天，在酮康唑给药前30分钟内抽取给药前的PK样品，以测定米非司酮及其代谢物和酮康唑的血浆浓度。在第8天中度脂肪早餐后，对象在300mg米非司酮前0.5小时接受400mg酮康唑，并在米非司酮给药后0.5,1,2,4,6,8,12,24,36,48,60,72和120小时进行连续血液采样，以测定米非司酮及其代谢产物的血浆浓度；并在酮康唑给药后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,12,24,36和48小时测定酮康唑的血浆浓度。对象在第11天出院。
第2组：对象参与筛选访问以评估资格，并在第1-6天返回诊所以在中等脂肪早餐后接受600mg口服米非司酮。在第7天，对象在禁食状态下进入诊所以进行给药前的PK抽血，之后在中等脂肪早餐后他们接受600mg口服米非司酮。在第7天给药后0.5,1,2,4,6,8和12小时，对象进行连续血液取样以测定米非司酮及其代谢物。在第8天，在酮康唑给药前30分钟内抽取给药前的PK样品，以测定米非司酮及其代谢物和酮康唑的血浆浓度。在第8天中度脂肪早餐后，对象在600mg米非司酮前0.5小时接受400mg酮康唑，并在米非司酮给药后0.5,1,2,4,6,8,12,24,36,48,60,72和120小时进行连续血液采样，以测定米非司酮及其代谢产物的血浆浓度；并在酮康唑给药后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,12,24,36和48小时测定酮康唑的血浆浓度。对象在第11天出院。两组对象在第13天返回研究中心进行安全性监测，采集120小时PK样品，完成终止随访程序，然后退出研究。在可能的情况下，任何被认为与研究药物相关并且在退出研究时正在发生的不良事件被跟进以解决或直至确定未解决的事件是稳定的。
诊断和纳入的主要标准：招募年龄在18至45岁之间，体重指数(BMI)在19至32kg/m2之间且体重至少为60kg(132lbs)的健康男性志愿者。在筛查期间，对象在体格检查，ECG，血压，心率，病史或临床实验室结果方面没有临床上显著的异常发现。筛选时的QTc间隔小于450毫秒。
治疗持续时间：最多总共28天，包括最多2周的筛选，第1-8天的给药，安全性观察和第13天的PK样品采集。为了测量米非司酮的药代动力学，在第7天米非司酮给药之前30分钟内和第7天米非司酮给药后0.5,1,2,4,6,8,12小时；在第8天酮康唑给药前30分钟内和第8天米非司酮给药后0.5,1,2,4,6,8,12,24,36,48,60,72,120小时采集样品。为了测量酮康唑的药代动力学，在第8天给药前(来自第7天的24小时样品)和酮康唑给药后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,12,24,36,48小时采集样品。
通过自发报告的不良事件，体格检查和常规临床实验室测试评估安全性。不良事件数据列表。根据对象列出身体检查结果和实验室检查结果。
安全性结果：没有对象发生SAE。在接受米非司酮的12名对象中，6名对象(50％)经历至少1次TEAE。绝大部分TEAE的强度都很轻微。大多数具有TEAE的对象(5/6)在第2组中，并且大多数TEAE的发作在用酮康唑和米非司酮600mg治疗期间的第8天或之后发生。认为第2组中的四名对象可能或很可能与米非司酮相关的TEAE是头晕，恶心，呕吐，口干和皮疹。研究者认为一种头痛的TEAE可能与酮康唑和米非司酮给药有关。第8天第1组中具有节点性心律失常的TEAE的1名对象退出研究。该事件在严重程度上被认为是轻微的，并未被认为与研究药物有关。被称为“窦性心动过缓”的相应ECG异常被认为不具有临床意义。没有对象发生SAE。
在研究过程中观察到对象的实验室测试结果的最小变化。没有实验室检测结果被研究者视为TEAE。在研究期间，生命体征，体格检查或体重没有临床上显著的变化或异常。在四名对象中发生异常ECG，但没有异常被认为是临床上显著的。
统计学方法：药代动力学(PK)：计算第7天和第8天给药后米非司酮及其代谢物的血浆浓度的药代动力学参数Cmax，Ctrough和交叉给药间隔AUC。提供了描述性统计学(计数，平均值，中位数，标准偏差，最小值，最大值和％变异系数)。列出并总结了米非司酮/代谢物浓度。在该研究中，比较第8天至第7天的Cmax和AUC0-24的GM平均值，并且还比较先前多剂量研究中300mg OD米非司酮的组合数据。另外，在第1组和第2组的PK结果之间进行比较。在第8天单剂量后计算酮康唑的血浆浓度的药代动力学参数Cmax,T1/2和总AUC。提供了描述性统计学(计数，平均值，中位数，标准偏差，最小值，最大值和％变异系数)。列出并总结了酮康唑浓度。将本研究中单剂量的Cmax和总AUC的GM平均值与文献报道的健康对象中400mg单剂量的酮康唑的组合数据进行比较。
对象的平均(±SD)年龄为29.4±6.8岁，筛选时的平均BMI为25.61±3.27kg/m 2。12名对象中有7名(58.3％)为白人，5/12(41.7％)为黑人/非裔美国人。12名对象中有5名(41.7％)属于西班牙裔或拉丁裔。
药代动力学(PK)结果：12名登记对象中的11名可获得米非司酮和代谢物的PK数据，并且10名对象可获得酮康唑PK分析的数据。在从第7天给药前到第13天(研究结束)的整个取样期间，米非司酮和每种代谢物的浓度高于检测限。米非司酮血浆浓度显示出快速的初始下降，随后随着时间的推移缓慢下降，并且代谢物相对于母体米非司酮达到预期的峰值。平均RU42633和RU 42848暴露与米非司酮相似或甚至更大，而RU 42698暴露较低。容易计算第8天单剂量后的酮康唑PK。酮康唑的共同给药增加了米非司酮和代谢物的暴露。在第8天存在400mg酮康唑时，相对于没有酮康唑的第7天，第1组中米非司酮Cmax和AUC0-24增加了20％和25％。第2组中600mg OD米非司酮时这种作用稍大，其中Cmax和AUC0-24在第7天和第8天之间增加了39％和28％。600mg OD米非司酮剂量(第2组)相对于单独和在400mg酮康唑存在下300mg OD剂量(第1组)导致更高的米非司酮和代谢物暴露。这种增加小于两倍剂量增量的比例。在没有酮康唑的第7天，600mg OD的米非司酮Cmax和AUC0-24比在300mg OD下高42％和48％。在400mg酮康唑存在下，该剂量效应更大。第8天米非司酮Cmax和AUC0-24在600mgOD时比在300mg OD时高65％和52％。在第8天，在400mg酮康唑存在下米非司酮半衰期在两种米非司酮剂量水平之间相似。第8天600mg OD比300mg OD时半衰期大13％。在600mg OD米非司酮方案的第8天单剂量400mg后的酮康唑暴露相对于300mg OD的米非司酮方案高37％和36％(Cmax和AUCinf)。米非司酮方案的酮康唑半衰期没有明显差异。在第8天向300mg或600mg OD米非司酮添加单剂量400mg酮康唑使得Cmax和AUC0-24的暴露增加，分别与禁食状态下600mg或1200mg OD和进食状态下1200mg OD的历史值相似。虽然由于加入酮康唑引起的暴露增加绝对值仅在20％至39％之间，但所得暴露量与剂量的2至3倍相似。这被认为是由于米非司酮缺乏剂量比例动力学。
该研究的平均PK参数和结果列于表2中。
表2中使用的缩写和符号具有以下含义：
“Tmax”表示观察到的最大血浆浓度的时间；“Tmin”表示在24小时给药间隔内达到最小观察浓度的时间；“Cmax”表示观察到的最大血浆浓度；“Cmin”表示在24小时给药间隔内观察到的最小浓度；“Cavg”表示平均稳态浓度，定义为药物输入率(Ro)除以药物去除率(CLss)(Cavg＝Ro/CLss，其中f被抵消；该等式降低至Cavg＝AUCtau/tau)；“AUC0-24”表示在给药后0至24小时的血浆浓度对时间曲线下的面积，使用线性梯形法则计算(这与AUCtau相同，其中tau为24小时或1天)；“％波动”表示在稳态下药物浓度的波动百分比，以％波动＝100×(Cmax-Cmin)/Cavg计算。
研究了酮康唑对米非司酮和米非司酮对酮康唑的药物相互作用(DDI)效应。单剂量400mg酮康唑在米非司酮剂量300和600mg OD时引起米非司酮暴露的可检测的增加，并且在这些剂量下米非司酮引起酮康唑暴露的可检测的增加。虽然由于加入酮康唑引起的米非司酮暴露增加绝对值仅在20％至39％之间，但所得暴露量与剂量的2至3倍相似。这被认为是由于米非司酮缺乏剂量比例动力学。主要发生轻度AE并且主要在给予酮康唑和米非司酮600mg的对象中观察到。
实施例3
进行了一阶段、单中心、开放性研究，以研究给予多剂量口服每日一次600毫克米非司酮的健康男性志愿者中口服每日两次200毫克酮康唑的效果，期间所有给药在典型膳食(34％脂肪含量)后给予。本研究的目的是确定当两种药物一起服用时，每日两次200mg酮康唑对米非司酮600mg PK的影响。在第-1天给予单剂量的酮康唑。在多剂量给药期间，在第1-17天给予米非司酮，在第13-17天给予酮康唑；在第18-31天继续进行随访。招募了16名对象(平均年龄31.9岁；8名黑人，6名白人，2名其他人)，在开始米非司酮/酮康唑联合治疗之前两名对象退出。
该研究是一个两阶段研究设计。在第1阶段：从第1天到第12天每日一次给予600mg米非司酮；在每次给药前采集药代动力学样品用于测定米非司酮和活性代谢物(单去甲基代谢物，RU 42633；羟基化代谢物，RU 42698；和二去甲基化代谢物，RU 42848)以确认实现稳态，和在第12天测定剂量-间隔浓度-曲线。在第2阶段：从第13天至第17天与每天两次200mg酮康唑组合的每日一次600mg米非司酮；在第13天至第17天给药前采集药代动力学样品用于测定米非司酮及其代谢物和酮康唑，以及在第17天测定剂量-间隔浓度-时间曲线。
第二个目标是确定稳态时200mg BID酮康唑对共同给予600mg OD米非司酮的PK的影响是否超过与健康对象中进食状态下标记的给药方案的1200mg OD米非司酮观察到的最高暴露平均值相比的米非司酮与代谢物暴露。
共同给予酮康唑对米非司酮和代谢物的影响：米非司酮和羟基化代谢物RU 42698的浓度在第17天(与每日两次200mg酮康唑共同给予的每日一次600mg米非司酮)比第12天(单独使用米非司酮)更高。在第17天和第12天，RU 42633和RU 42848的浓度相似。正式的统计分析的结果显示在表3中。
对于米非司酮，Cmax的测试相对于参比的几何平均比率为127.59％(90％CI：116.66,139.54，其中“CI”表示“置信区间”，“90％CI”表示“90％置信区间”)，AUC0-24为138.01％(90％CI：127.12,149.84)。90％置信区间的下限超过100％，上限超过125％。因此，与酮康唑共同给药增加了米非司酮的暴露。类似地，对于代谢物RU 42698，90％置信区间的下限超过100％，并且几何平均比率和90％置信区间的上限均超过125％，因此酮康唑增加了该代谢物的暴露。
对于代谢物RU 42848和RU 42633，计算的几何平均比率和暴露比率的90％置信区间在标准的80:125比较区间内，因此不受酮康唑的影响。
共同给予米非司酮对酮康唑的影响：第17天每天两次给予米非司酮的酮康唑的血浆浓度-时间曲线远高于第-1天单独给予单剂量的酮康唑。正式的统计分析的结果显示在表4中。
Cmax的测试相对于参比的几何平均比率为252.71％(90％CI：214.85,297.26)，AUC为365.36％(90％CI：333.78,399.93)。因此，几何平均比率以及90％置信区间的下限和上限均完全高于标准的80:125比较区间，并且第17天(使用米非司酮)的暴露高于第-1天(单独的酮康唑)。
米非司酮暴露与米非司酮标记剂量的比较：浓度-时间图显示，本发明研究中第17天的平均米非司酮浓度低于进食状态下对象每天接受1200mg米非司酮持续七天的先前“历史性”研究中的值。在本发明研究和历史研究中，均在典型膳食(34％脂肪)后30分钟内给予对象米非司酮。正式的统计分析的结果显示在表5中。
对于米非司酮，Cmax的测试相对于参比的几何平均比率为84.64％(90％CI：72.92,98.23)；AUC0-24为87.27％(90％CI：74.72,101.94)。90％置信区间低于标准80:125比较区间并与之重叠。在34％脂肪餐后接受600mg米非司酮的对象中米非司酮的平均浓度低于历史研究中的米非司酮浓度。如表5中所示，在进食状态下和酮康唑一起给予600mg米非司酮得到的米非司酮浓度小于在没有酮康唑的情况下每天接受1200mg米非司酮的对象中测量的米非司酮浓度。表5中的几何平均比率(GMR)表明，与酮康唑共同给予的600mg米非司酮产生的米非司酮暴露比在没有酮康唑的情况下接受1200mg米非司酮得到的暴露低13-15％；对于代谢物，相应的值范围从18-19％减少到17-18％增加。因此，和酮康唑一起每天服用600毫克米非司酮得到的米非司酮浓度不高于1200毫克米非司酮暴露观察到的平均浓度；这两种治疗均在典型的34％脂肪餐后给予。AUC的GMR值为87％表明，在酮康唑存在下900mg米非司酮在酮康唑存在下600mg米非司酮更好地匹配单独1200mg米非司酮的对象暴露。因此，这些数据也支持在酮康唑存在下使用900mg米非司酮和更高剂量。
对于代谢物RU 42633，90％置信区间在Cmax的标准区间内(几何平均比率96.31％)并且恰好与AUC0-24的标准区间的下限重叠(几何平均比率91.34％)。对于代谢物RU 42698，Cmax和AUC0-24的置信区间重叠且高于标准区间(几何平均比率Cmax：116.55％；AUC0-24：118.18％)。对于代谢物RU 42848，90％置信区间重叠且低于Cmax(几何平均比率82.45％)和AUC0-24(几何平均比率81.43％)的标准区间。
RU 42698是相对较小的代谢物，单独给药时占米非司酮、RU42633、RU42698、RU42848的总稳态AUC0-24的9％，在酮康唑存在下占总稳态AUC0-24的13％。因此，认为在酮康唑存在下RU 42698AUC 0-24的增加是轻微的。
图1显示了米非司酮，RU42633，RU42698和RU 42848的血浆水平的测量结果。这些测量结果是在每天给予对象米非司酮之前得到；因此，米非司酮和代谢物浓度是“谷”浓度。这些结果表明，在开始给予酮康唑(第13天)时，米非司酮和RU42848的谷浓度逐日增加。这表明在给予酮康唑时(从第13天开始)可能尚未达到稳态条件。
图2显示了酮康唑抑制CYP3A之前和之后米非司酮的血浆浓度曲线。申请人注意到，时间0值(给药前)相差约500ng/ml，这一差异在24小时采样间隔的大部分时间内保持相对恒定。因此，如果第7天和第12天之间谷浓度的每日增加持续到第17天，则第12天和第17天之间增加的AUC(和Cmax)的未知部分可能是由于米非司酮的进一步给药而不仅仅是酮康唑的作用。因此，表3中报告的值可能夸大了CYP3A抑制对米非司酮(和RU42848)暴露的影响。
结论：每日一次600mg米非司酮与每日两次200mg酮康唑共同给药使得米非司酮暴露量平均增加约28％(Cmax:几何平均比率127.59％[90％CI:116.66,139.54])和38％(AUC0-24:几何平均比率138.01％[90％CI:127.12,149.84])。这些暴露量是米非司酮最高标记剂量(每日1200mg)后观察到的约85％。
羟基化代谢物RU 42698(约70％)的暴露平均增加稍微大于母体的增加，使得暴露量比最高标记剂量的米非司酮后的暴露高约15至20％。相反，与酮康唑共同给药使得单去甲基化代谢物RU 42633或二去甲基化代谢物RU42848的暴露几乎没有变化；这些代谢物的暴露与最高标记剂量后的暴露相似或略低。
在该实施例中呈现的结果表明，通过抑制CYP3A(例如，通过共同给予强CYP3A抑制剂例如酮康唑)，每天给予900mg米非司酮的对象将使得相应的米非司酮Cmax和AUC分别增加27.59％和38.01％，其产生的系统暴露量与之前每天1200mg的剂量相似。因此，这些测量的结果表明，当在治疗方案中加入强CYP3A抑制剂如酮康唑时，先前接受每天1200mg米非司酮的对象可以安全地每天给予剂量900mg的米非司酮。类似地，这些测量的结果表明，当在治疗方案中加入强CYP3A抑制剂如酮康唑时，先前接受每天900mg米非司酮的对象可以安全地每天给予剂量600mg的米非司酮。此外，这些测量的结果表明，当在治疗方案中加入强CYP3A抑制剂如酮康唑时，先前接受每天600mg米非司酮的对象可以安全地每天给予剂量300mg的米非司酮。
研究期间未报告死亡或SAE。两名对象由于AE而停药(一名对象为中度高血压，另一名对象的上臂和大腿均为中度双侧皮疹，均为仅在米非司酮治疗期间)。单独用米非司酮治疗期间有55.6％(16名中的9名)的对象，在米非司酮/酮康唑治疗期间有57.1％(14名中的8名)的对象，以及在洗脱期间有7％(14名中的1名)的对象报告至少一种TEAE。
大多数TEAE是轻微的。4名对象报告中度TEAE：单独用米非司酮治疗期间有3名对象(1名报告高血压，皮疹和呕吐)以及在用米非司酮/酮康唑治疗期间有1名对象(头痛)。所有四例中度AE被认为可能或很可能与米非司酮治疗有关。只有1例中度AE被认为可能与酮康唑治疗有关。没有报告严重的TEAE。
3名对象产生报告为药物相关的TEAE的实验室检测结果升高。从第14天早晨开始，1名对象注意到轻度升高的肝酶，并且从第14天早晨开始，2名对象注意到肌酸酐水平略微升高。对于任何对象，剂量没有中断，并且事件得到解决而没有后遗症。
在血液学或尿液分析参数，生命体征或ECG上观察到有或没有多剂量酮康唑治疗对多剂量米非司酮治疗没有临床显著影响。
实施例4
该实施例描述了1阶段、单中心、开放标签、固定序列的药物物相互作用研究，其研究了每日一次给予900mg米非司酮的健康男性对象中多剂量每日口服伊曲康唑200mg(CYP酶的强抑制剂)的作用。本研究是根据良好临床实践在机构审查委员会的指导下并根据适用的当地法律和监管要求进行的。本研究中使用的时间表如表6所示。
以300毫克片剂供应，用于口服给药。每日一次(OD)给予三或四片，以提供每天900mg或1200mg的剂量。
伊曲康唑以100毫克胶囊供应，用于口服给药。每日一次(OD)给予两个胶囊以提供每天200mg的剂量。
所有药物均为口服，并在早餐后给予。米非司酮单独服用(第1至14天为1200毫克；第15至28天为900毫克)是在早餐后30分钟内给予；伊曲康唑(200mg)在早餐后30分钟内给予，然后在给予伊曲康唑后约5分钟给予米非司酮(900mg)(第29至42天)。
除其他标准外，入选标准要求对象为年龄在18至65岁之间的健康男性对象，体重超过110磅，体重指数(BMI)为18至32kg/m2。该设计包括最长达3周的筛选期(对象在第一治疗阶段之前的-21至-1天之间的时间进行筛选)，三个14天治疗期和14天的随访(FU)期用于安全观察。
符合纳入标准的对象(n＝22)每天给予药物，并且在第1-3阶段下方指示的天数以及第43天的随访阶段采集血液样品。对象在第-1天至第1天(在给予第一剂量的米非司酮之前和之后的那天)；在第13-15天；在第27-29天；在第42-43天被限制在临床研究单位。
治疗方案和持续时间如下：
·第1阶段，第1–14天：饭后服用米非司酮1200毫克，每日一次(OD)。
(第1,2,4,6,8,11,12,13天)；给药前30分钟采集PK样品
(第14天)获取24-小时PK采样曲线
·第2阶段，第15-28天：饭后米非司酮900毫克OD。
(第15,16,18,20,22,25,26,27天)；给药前30分钟采集PK样品
(第28天)获取24-小时PK采样曲线
·第3阶段，第29-42天：饭后服用米非司酮900mg OD加伊曲康唑200mg OD。
(第29,30,32,34,36,39,40,41天)；给药前30分钟采集PK样品
(第42天)获取24-小时PK采样曲线
8小时过夜禁食后对象到访临床研究单位(CRU)，然后采集PK样品并进行其他评估(给药前心电图(ECG)，血浆皮质醇和ACTH，血清化学测试)。对象食用早餐，并且在早餐后约30分钟内给予药物(米非司酮单一疗法或与伊曲康唑组合)。在上述特定日期，进行额外的抽血以确定24小时PK曲线。
通过不良事件(AE)监测，生命体征测量，12导联ECG记录，体格检查和临床实验室安全性测试评估安全性和耐受性。
测量和计算的药代动力学(PK)参数包括AUC(浓度-时间曲线下面积)，AUC0-24(给药后0至24小时的AUC值)，Cmax(最大浓度)和Css(平均稳态浓度，计算为AUC0-24/24)。
使用非隔室分析方法计算米非司酮及其三种主要代谢物(RU-42633，RU-42698和RU-42848)的PK参数，其中使用线性梯形法则计算AUC0-24。
图3显示在研究第14天(第1次访问；每日一次给予1200mg米非司酮；三角形)；在研究第28天(第2次访问；每日一次给予900mg米非司酮；圆圈)；和在研究第42天(第3次访问；每日一次给予900mg米非司酮和每日一次给予200mg伊曲康唑；正方形)给药后24小时内在健康男性志愿者中测量的米非司酮的血浆浓度曲线。在单独给予米非司酮以及联合给予米非司酮和伊曲康唑后约4小时，观察到最大暴露量(米非司酮血浆浓度)。
与单独给予米非司酮相比，联合给予伊曲康唑和米非司酮增加了米非司酮的暴露(血浆水平)，因此，正如预期的那样，单独给予900mg米非司酮的最大暴露量低于单独给予1200mg米非司酮的最大暴露量。然而，令人惊讶的是，和200mg伊曲康唑一起给予900mg米非司酮测定的最大暴露量与单独给予1200mg米非司酮的最大暴露量没有很大差异。这显示在表7中，其呈现了与200mg伊曲康唑OD一起给予900mg米非司酮的对象中测定的米非司酮及其三种代谢物RU-42633，RU-42698和RU-42848的血浆水平，以及在单独给予1200mg米非司酮OD的对象中测定的血浆水平。(900mg米非司酮+200mg伊曲康唑)/(1200mg米非司酮)的Cmax和AUC0-24的比率(以百分比表示)显示在标记为“比率(％)”的列中(在90％置信区间的范围内确定的Cmax和AUC0-24的几何平均值的比率)。
Cmax(接受900mg米非司酮OD和200mg伊曲康唑OD的对象观察到的米非司酮Cmax)除以(仅接受1200mg米非司酮OD的对象观察到的米非司酮Cmax)的几何平均比率(％)为约98％。(接受900mg米非司酮OD和200mg伊曲康唑OD的对象观察到的米非司酮AUC0-24)除以(仅接受1200mg米非司酮OD的对象观察到的米非司酮AUC0-24)的AUC几何平均比率(％)为约97％。这些数据表明，900mg米非司酮OD和200mg伊曲康唑OD的米非司酮最大暴露量不大于、甚至几乎相当于1200mg米非司酮OD的米非司酮最大暴露量。
因此令人惊讶地，当给予200mg伊曲康唑OD时，900mg米非司酮OD的最大暴露量与单独1200mg米非司酮OD的最大暴露量相同。这表明相伴给予伊曲康唑不会导致极高水平的米非司酮。
表8呈现了与200mg伊曲康唑OD一起给予900mg米非司酮的对象中测定的米非司酮及其三种代谢物RU-42633，RU-42698和RU-42848的血浆水平，以及在单独给予900mg米非司酮OD的对象中测定的血浆水平。表8还包括标记为“比率(％)”的列，其显示米非司酮及其代谢物的90％置信区间内确定的几何平均比率，从而提供米非司酮及其代谢物的血浆水平的相对测量(血浆水平)(联合给予900mg米非司酮OD和200mg伊曲康唑OD得到的血浆水平除以单独给予900mg米非司酮OD获得的血浆水平)。
表8显示了米非司酮和三种米非司酮代谢物RU-42633，RU-42698和RU-42848的几何平均比率(％)数据，比较了联合给予900mg米非司酮OD和200mg伊曲康唑的对象中测定的几何平均血浆水平与单独给予900mg米非司酮OD的对象中测定的几何平均血浆水平。米非司酮Cmax的比率为约120％(联合给予900mg米非司酮OD和200mg伊曲康唑OD的对象中测定的Cmax除以单独给予900mg米非司酮OD的对象中测定的Cmax)。米非司酮AUC0-24的比率为约110％(联合给予900mg米非司酮OD和200mg伊曲康唑OD的对象中测定的AUC0-24除以单独给予900mg米非司酮OD的对象中测定的AUC0-24)。
如表7和表8所示，对于米非司酮和米非司酮代谢物RU-42633，RU-42698和RU-42848，联合给予900mg米非司酮OD和200mg伊曲康唑OD获得的血浆水平与单独给予1200mg米非司酮OD获得的血浆水平相近，并且仅比单独给予900mg米非司酮OD获得的血浆水平高约20％(或更低)。因此，联合给予900mg米非司酮OD和200mg OD的强CYP3A抑制剂如伊曲康唑提供与单独给予1200mg米非司酮大约相同的血浆米非司酮水平。
1200mg OD米非司酮是经美国食品和药物管理局(FDA)批准使用的安全剂量。联合给予900mg米非司酮OD和200mg伊曲康唑OD获得的米非司酮及其代谢物的血浆水平与单独给予1200mg米非司酮OD获得的血浆水平相似，表明可以安全地与伊曲康唑一起给予900mg米非司酮OD。
由于伊曲康唑是一种强CYP3A抑制剂，伊曲康唑被认为是一种典型的强CYP3A抑制剂，可用于确定强CYP3A抑制剂的作用(参见FDA“临床药物相互作用研究-研究设计，数据分析和临床意义工业指南”，第10-11页(https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm292362.pdf)，这些结果表明米非司酮也可以安全地与其他强CYP3A抑制剂(例如，酮康唑，伊曲康唑，奈法唑酮，利托那韦，奈非那韦，茚地那韦，阿扎那韦，安普那韦和福沙那韦，克拉霉素，考尼伐坦，洛那那韦/利托那韦，泊沙康唑，沙奎那韦，特拉普韦和伏立康唑)一起给予。此外，预计不太强的CYP3A抑制剂对米非司酮及其代谢产物的血浆水平影响较小，这些结果表明除了上面列出的那些以外，米非司酮还可以安全地与其他CYP3A抑制剂相伴给予，包括不强的CYP3A抑制剂(例如，氟康唑，西咪替丁，伯克匹韦和特拉普韦)。
实施例5
正在接受1200mg米非司酮日剂量的治疗的患有过量皮质醇的患者的治疗方案改为包括相伴给予有效量的酮康唑和减少日剂量的米非司酮，其中减少剂量的米非司酮日剂量为900mg，因此患者接受酮康唑和米非司酮的同时给药。测量表明，相伴给予酮康唑和减少剂量的米非司酮，患者的肝功能没有显著受损。
实施例6
正在接受900mg米非司酮日剂量的治疗的患有过量皮质醇的患者的治疗方案改为包括相伴给予有效量的酮康唑和减少日剂量的米非司酮，其中减少剂量的米非司酮日剂量为600mg，因此患者接受酮康唑和米非司酮的同时给药。测量表明，相伴给予酮康唑和减少剂量的米非司酮，患者的肝功能没有显著受损。
实施例7
正在接受600mg米非司酮日剂量的治疗的患有过量皮质醇的患者的治疗方案改为包括相伴给予有效量的酮康唑和减少日剂量的米非司酮，其中减少剂量的米非司酮日剂量为300mg，因此患者接受酮康唑和米非司酮的同时给药。测量表明，相伴给予酮康唑和减少剂量的米非司酮，患者的肝功能没有显著受损。
实施例8
正在接受1,500mg米非司酮日剂量的治疗的患有过量皮质醇的患者的治疗方案改为包括相伴给予有效量的酮康唑和减少日剂量的米非司酮，其中减少剂量的米非司酮日剂量为1,200mg，因此患者接受酮康唑和米非司酮的同时给药。测量表明，相伴给予酮康唑和减少剂量的米非司酮，患者的肝功能没有显著受损。
本文中讨论的所有专利、专利申请和出版物均以参考的方式用全文纳入本文。
与酮康唑共同给药对米非司酮和代谢物的影响
试验:第17天-600mg米非司酮OD+200mg酮康唑BID
参比:第12天–600mg米非司酮OD
表3
与米非司酮共同给药对酮康唑的影响
试验:第17天-600mg米非司酮OD+200mg酮康唑BID
参比:第-1天–200mg酮康唑单剂量
表4
米非司酮和代谢物暴露的交叉研究比较
测试:本发明研究第17天-600mg米非司酮OD+200mg酮康唑BID
参比:历史研究第7天–1200mg米非司酮OD单剂量
所有剂量均在典型的(34％)脂肪餐后30分钟内给予
表5
与或不与伊曲康唑联用的米非司酮
研究药物给药和PK取样方案
ITZ＝伊曲康唑，MIFE＝米非司酮
注：第13和14，27和28，41和42天的给药窗口为±30分钟；其他日子的给药窗口为±2小时
aPK取样完成后第1和第15天开始的门诊患者状态
b对于第14天的24小时PK曲线，在第13天早晨接收对象并在第15天早晨出院
c对于第28天的24小时PK曲线，在第27天早晨接收对象并且一直到第43天早晨保持住院
d24-小时样品在第15天给药前获取
e24-小时样品在第29天给药前获取
f24-小时样品在第43天给药前获取
表6
米非司酮及其代谢物:暴露数据
900mg米非司酮+200mg伊曲康唑与1200mg米非司酮的比较
表7
米非司酮及其代谢物:暴露数据
900mg米非司酮+200mg伊曲康唑与900mg米非司酮的比较
表8。

Claims (32)

1.一种治疗正在每日一次服用糖皮质激素受体调节剂(GRM)的患者的库欣综合征的方法，包括当患者接受相伴给予的CYP3A抑制剂时，将所述GRM的每日一次剂量从原始每日一次(OD)剂量减少到调整OD剂量，所述调整OD剂量比所述原始OD剂量小至少25％。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述原始每日一次(OD)剂量为1200mg/天的所述GRM，所述调整OD剂量为900mg/天的所述GRM。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述原始每日一次(OD)剂量选自：大于800mg/天，900mg/天和1200mg/天的所述GRM，所述调整OD剂量选自：大于800mg/天和600mg/天的所述GRM。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述原始每日一次(OD)剂量选自：1200mg/天，900mg/天，大于800mg/天和600mg/天的所述GRM，所述调整OD剂量是300mg/天的所述GRM。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述原始每日一次(OD)剂量选自：1200mg/天，900mg/天，大于800mg/天的所述GRM，所述调整OD剂量是600mg/天或300mg/天的所述GRM，进一步包括滴定所述调整OD剂量至900mg/天，大于800mg/天，或600mg/天的所述GRM。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述原始每日一次(OD)剂量为600mg/天的所述GRM，所述调整OD剂量为300mg/天的所述GRM，进一步包括滴定所述调整OD剂量至600mg/天的所述GRM。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述GRM是米非司酮，所述CYP3A抑制剂是强CYP3A抑制剂。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，所述CYP3A抑制剂是酮康唑或伊曲康唑。
9.一种治疗正在每日一次服用糖皮质激素受体调节剂(GRM)的患者中与升高的皮质醇水平相关的症状的方法，包括当患者接受相伴给予的CYP3A抑制剂时，将所述GRM的每日一次(OD)剂量从原始OD剂量减少到调整OD剂量，所述调整OD剂量比所述原始OD剂量小至少25％。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述原始每日一次(OD)剂量为1200mg/天的所述GRM，所述调整OD剂量为900mg/天的所述GRM。
11.如权利要求9所述的方法，其中，所述原始每日一次(OD)剂量选自：大于800mg/天，900mg/天和1200mg/天的所述GRM，所述调整OD剂量选自：大于800mg/天和600mg/天的所述GRM。
12.如权利要求9所述的方法，其中，所述原始每日一次(OD)剂量选自：1200mg/天，900mg/天，大于800mg/天和600mg/天的所述GRM，所述调整OD剂量是300mg/天的所述GRM。
13.如权利要求9所述的方法，其中，所述原始每日一次(OD)剂量选自：1200mg/天，900mg/天，大于800mg/天的所述GRM，所述调整OD剂量是600mg/天或300mg/天的所述GRM，进一步包括滴定所述调整OD剂量至900mg/天，大于800mg/天，或600mg/天的所述GRM。
14.如权利要求9所述的方法，其中，所述原始每日一次(OD)剂量为600mg/天的所述GRM，所述调整OD剂量为300mg/天的所述GRM，进一步包括滴定所述调整OD剂量至600mg/天的所述GRM。
15.如权利要求9-14中任一项所述的方法，其中，所述GRM是米非司酮，所述CYP3A抑制剂是强CYP3A抑制剂。
16.如权利要求9-15中任一项所述的方法，其中，所述CYP3A抑制剂是酮康唑或伊曲康唑。
17.一种控制正在每日一次服用糖皮质激素受体调节剂(GRM)的患有内源性库欣综合征的患者中皮质醇增多症继发的高血糖症的方法，包括当患者接受相伴给予的CYP3A抑制剂时，将所述GRM的每日一次(OD)剂量从原始OD剂量减少到调整OD剂量，所述调整OD剂量比所述原始OD剂量小至少25％。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述原始每日一次(OD)剂量为1200mg/天的所述GRM，并且所述调整OD剂量为900mg/天的所述GRM。
19.如权利要求17所述的方法，其中，所述原始每日一次(OD)剂量选自：大于800mg/天，900mg/天和1200mg/天的所述GRM，所述调整OD剂量选自：大于800mg/天和600mg/天的所述GRM。
20.如权利要求17所述的方法，其中，所述原始每日一次(OD)剂量选自：1200mg/天，900mg/天，大于800mg/天的所述GRM，所述调整OD剂量是600mg/天或300mg/天的所述GRM，进一步包括滴定所述调整OD剂量至900mg/天，大于800mg/天，或600mg/天的所述GRM。
21.如权利要求17所述的方法，其中，所述原始每日一次(OD)剂量为600mg/天的所述GRM，所述调整OD剂量为300mg/天的所述GRM，进一步包括滴定所述调整OD剂量至600mg/天的所述GRM。
22.如权利要求17-21中任一项所述的方法，其中，所述GRM是米非司酮，所述CYP3A抑制剂是强CYP3A抑制剂。
23.如权利要求17-22中任一项所述的方法，其中，所述CYP3A抑制剂是酮康唑或伊曲康唑。
24.一种控制内源性库欣综合征患者中皮质醇增多症继发的高血糖症的方法，包括当患者接受相伴给予的CYP3A抑制剂时，每日一次给予大于900mg/天，900mg/天，1200mg/天的糖皮质激素受体调节剂(GRM)。
25.如权利要求24所述的方法，其中，所述GRM是米非司酮。
26.如权利要求24或25所述的方法，其中，所述CYP3A抑制剂是酮康唑或伊曲康唑。
27.如权利要求24-26中任一项所述的方法，其中，所述GRM的所述每日一次剂量从300mg/天或600mg/天GRM滴定直至大于800mg/天。
28.当患者正在接受相伴给予CYP3A抑制剂以控制患有内源性库欣综合征的患者中皮质醇增多症继发的高血糖症时糖皮质激素受体调节剂(GRM)的应用。
29.如权利要求28所述的应用，其中，所述GRM是米非司酮。
30.如权利要求28或29所述的应用，其中，所述CYP3A抑制剂是酮康唑或伊曲康唑。
31.如权利要求28-30中任一项所述的应用，其中，所述应用包括每日一次剂量的所述GRM。
32.如权利要求31所述的应用，其中，所述GRM的所述每日一次剂量从300mg/天或每天600mg/天GRM滴定直至大于800mg/天。
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