JP2020509032A - 糖質コルチコイド受容体モジュレータおよびｃｙｐ３ａインヒビタの併用投与 - Google Patents

糖質コルチコイド受容体モジュレータおよびｃｙｐ３ａインヒビタの併用投与 Download PDF

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Abstract

出願人は、糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）およびステロイド生成インヒビタの併用投与ならびにＧＲＭおよびＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与によるクッシング症候群およびホルモン感受性癌が含まれる疾患を処置する方法を提供する。ＧＲＭは、例えば、ミフェプリストンであり得る；ＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタ（集合的に、「インヒビタ」）は、例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールであり得る。インヒビタは、毒性または他の重篤な有害反応を生じ得る；インヒビタと他の薬物との併用投与により、インヒビタおよび／または他の薬物に起因するかかる毒性および有害反応のリスクが増加し得る。出願人は、驚いたことに、有害反応のリスクを増大させること無くインヒビタを受けている被験体にＧＲＭを投与することができることを見出した。

Description

背景
ステロイドホルモンなどのステロイド分子は、身体機能ならびに感染および他の疾患ならびに環境に対する身体の応答において重要な役割を果たす。多数のステロイド分子が体内で合成されているか、食物中で消費される分子から生成されている。体内でホルモンとして作用するステロイド分子には、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、およびコルチゾールが含まれる。いくつかのステロイド分子には薬効がある。ステロイドの合成または代謝の阻害は、いくつかの障害の処置において有用であり得る。
コルチゾールはステロイド分子であり、多数の身体機能において重要な役割を果たす。コルチゾールは、体内のほとんどの組織に存在するコルチゾール受容体への結合により効果を発揮する。しかし、コルチゾールの調節異常は、被験体に有害作用をもたらし得る。例えば、過剰レベルのコルチゾールに原因するクッシング症候群は、血圧上昇、血糖上昇、体重増加、中間部周界の増加、他の前糖尿病症状、「満月様顔貌」の容貌、免疫抑制、菲薄皮膚、ざ瘡、鬱病、男性型多毛、および他の症状が含まれる症状を特徴とする。クッシング症候群の臨床症状には、グルコース調節の異常、抗糖尿病薬の必要性、インスリンレベルの異常、異常な精神症状、クッシング様外観、ざ瘡、男性型多毛、および体重増加または過剰な体重、および他の症状が含まれる。
コルチゾール調節異常の１つの有効な処置は、コルチゾールのコルチゾール受容体への結合を遮断すること、または、コルチゾール受容体へのコルチゾール結合の影響を遮断することである。ミフェプリストンは、コルチゾール受容体に結合し、かかる結合を遮断し、組織に及ぼすコルチゾールの影響を遮断するように作用する。ミフェプリストンは、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）である。
コルチゾール調節異常の別の有効な処置は、例えば、ステロイド合成を減少または遮断することによってコルチゾール合成を減少させることである。「ステロイド生成インヒビタ」は、被験体に投与したときにステロイド分子（例えば、コルチゾールが含まれる）の合成を減少させるか遮断する化合物である。ステロイド生成インヒビタには、例えば、ケトコナゾール、メチラポン、エトミデート、および他の薬物が含まれる。
多数の酵素がステロイド合成およびステロイド代謝に関与し、このような酵素には、ＣＹＰ遺伝子によってコードされるシトクロムＰ４５０酵素が含まれる。ステロイド合成の阻害により、ステロイド（例えば、コルチゾールが含まれる）の血中レベルを低下させることができる。例えば、ＣＹＰ３Ａ酵素は、コルチゾールなどのステロイドホルモンの合成において重要な役割を果たす。さらに、かかる酵素はまた、被験体へ投与することができる薬物を代謝することができる。例えば、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）は、ヒト肝臓ミクロソームにおけるミフェプリストン代謝に関与することが示されている。
しかし、多数の薬物がＣＹＰ３Ａ遺伝子産物のレベルまたは作用を阻害する（「ＣＹＰ３Ａを阻害する」という）。以下の薬物は、ＣＹＰ３Ａを阻害する：ＣＹＰ３Ａを阻害する多くの薬物のうちで、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、シメチジン、ネファゾドン、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アタザナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ボセプレビル、クラリスロマイシン、コニバプタン、ロピナビル、ポサコナゾール、サキナビル、テラプレビル、テリスロマイシン、およびボリコナゾール。例えば、以下の薬物は、単独または他の薬物と組み合わせて、感度指標基質の１０倍またはそれを超えてＣＹＰ３Ａを強力に阻害する（すなわち、ＡＵＣ（濃度−時間曲線下領域を増加させる）：ボセプレビル、コビシスタット、コニバプタン、ダノプレビルおよびリトナビル、エルビテグラビルおよびリトナビル、インジナビル、リトナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル、パリタプレビル、オムビタスビル、ダサブビル、ポサコナゾール、サキナビル、テラプレビル、チプラナビル、トロレアンドマイシン、およびボリコナゾール。
ケトコナゾールは模範的且つ重要なステロイド生成インヒビタであり、強力ＣＹＰ３Ａインヒビタである。ケトコナゾール（化学名：１−アセチル−４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メチル］−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］ピペラジン）は、真菌感染処置のために投与される；ケトコナゾールはまた、ステロイド生成阻害によってステロイド代謝に影響を及ぼし、コレステロールのホルモン（コルチゾールおよびテストステロンなど）への酵素的変換のその妨害に起因する抗糖質コルチコイド効果および抗アンドロゲン効果を有する。ケトコナゾールは、数ある効果の中でも、肝臓酵素および胃腸（ＧＩ）管に効果がある（Ｆｌｅｓｅｒｉｕ ａｎｄ Ｃａｓｔｉｎｅｔｔｉ，Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ １９：６４３−６５３（２０１６））。
ケトコナゾールは、ステロイド合成を阻害し、したがって、クッシング症候群の処置；前立腺癌および他のアンドロゲン感受性癌の処置；（例えば、乳癌および卵巣癌などのホルモン感受性癌を有する患者における）エストロゲンまたはプロゲステロンの産生の減少；および他の処置で有用である。
ケトコナゾールなどの薬物は、典型的には、投与後に経時的に被験体によって代謝および排出される。有効用量は、薬物の予想される代謝量および排出量に基づいて決定される。薬物の代謝および／または排出の量および率の変化は、必要とされる用量に影響を及ぼし、代謝または排出が変化する場合、より少ない用量、または無効用量、またはより有効であるかさらに有毒な用量のいずれかが新たな安全用量になり得る。
しかし、ケトコナゾールは、時折臨床的に有用であるが、有害作用（重篤に有毒な作用が含まれる）を有し得る（Ｆｌｅｓｅｒｉｕ ａｎｄ Ｃａｓｔｉｎｅｔｔｉ，Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ １９：６４３−６５３（２０１６））。米国食品医薬品局は、経口ケトコナゾール処置に関連する潜在的に致死性の肝損傷および副腎機能不全（これも潜在的に致死性の障害）のリスクに関して警告している医薬品安全性情報（２０１３年７月２６日付のニゾラール（登録商標）（ケトコナゾール）に関する安全声明）を発行していた。安全声明では、以下のように警告されていた：「ニゾラール錠剤は肝外傷を引き起こす可能性があり、それにより、潜在的に肝移植または死亡に至り得る」。安全声明は、さらに以下のように述べていた：「ニゾラール錠は、患者が服用している他の薬剤と相互作用する可能性があり、それにより、心調律異常などの重篤且つ潜在的に生命を脅かす結果を招き得る」。したがって、ケトコナゾールは、過剰量が投与されるか、感受性の高い個体に投与した場合、特に、全身に（対語としては、例えば、局所に）投与したときに非常に有毒であり得る。この毒性により、肝損傷を引き起こし得る（時折、肝移植が必要である）。他のＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、イトラコナゾール、リトナビルが含まれる）、および本明細書中で考察した他のＣＹＰ３Ａインヒビタは、類似の効果を有し、類似の警告を必要とし得る。
被験体内の２つの薬物の同時またはほぼ同時の存在（例えば、併用）は、一方もしくは他方または両方の薬物の効果を変化させ得る。かかる変化は、薬物−薬物相互作用と呼ばれる。例えば、薬物の必要用量は、しばしば、摂取量およびその分解速度、ならびに身体（例えば、肝臓または腎臓の作用による）からの排出に強い影響を受ける。しかし、体内の第２の薬物（これも肝臓および腎臓による作用を受ける）の存在は、第１の薬物の量および分解速度に有意に影響を及ぼし得、第２の薬物が存在しない場合の時間存在していたであろう量を超える所与の時間体内にとどまる第１の薬物の量が増加し得る。したがって、第２の薬物の存在は、しばしば、第１の薬物の有効用量を増加させ得る。第１の薬物が有毒な副作用を有する場合、かかる第１の薬物の有効用量の増加は、第２の薬物が存在しなければ予想されなかった危険な毒性を生じ得る。
異なる薬物の併用投与は、各薬物の代謝および／または排出が他の薬物（単数または複数）の代謝および／または排出を減少させるか妨害し得、したがって、単独で投与したときのこれらの薬物の有効濃度と比較してこれらの薬物の有効濃度が増加し得るので、有害作用をしばしば生じる。したがって、薬物の併用投与は、しばしば、共投与された薬物のうちの１つまたは両方の有毒作用リスクが増加することが予想される。ケトコナゾールなどのいくつかの薬物には、単独で投与したときに肝損傷（肝不全およびさらには肝移植を必要とする重症例が含まれる）および他の有毒作用のリスクがある；かかる有毒作用のリスクは、他の薬物を併用投与したときに増加すると考えられる。ケトコナゾールなどの薬物において有毒作用リスクが高いことが知られている場合、臨床医は、典型的には、他の薬物とのその併用投与を回避するであろう。
薬物の血漿レベルは、投与量に影響を受けるだけでなく、その代謝量（および代謝速度）にも影響を受け得る。そのため、規制当局は、典型的には、薬物の併用投与の影響を決定するための「薬物−薬物相互作用」（ＤＤＩ）研究を要求している。シトクロムＰ４５０酵素（例えば、「ＣＹＰ３Ａ」酵素と呼ばれるシトクロムＰ４５０−３Ａ酵素）が含まれる多数の酵素は、相当量の投与薬物を代謝する。ＣＹＰ３Ａなどの代謝酵素を阻害する薬物は、投与されたか、両方の薬物が被験体内に十分なレベルで存在する時点で存在する他の薬物の血漿レベルを増加させ得る。かかる増加は重要であり得る。例えば、Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔら（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８０（３）：３４２−３５０（２０１５）は、４１１人の被験体が参加する３８の公開された研究を概説しており、代表的なＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与によって経口投与したミダゾラムの血漿レベル（濃度−時間曲線下面積「ＡＵＣ」によって測定した場合）が、１１倍超（ケトコナゾール）；７倍超（イトラコナゾール）；６倍超（クラリスロマイシン）；および１４倍超（リトナビル）増加したことを報告している。したがって、ＣＹＰ３Ａインヒビタは、典型的には、他の併用投与した薬物の血漿レベルに非常に大きな影響を及ぼす。
米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、「患者は一度に１種を超える医薬を使用することが多い。ＤＤＩ（薬物−薬物相互作用）を予想しないこと、認識しないこと、または管理を誤ることは、処方薬使用に関連する罹患および死亡の重要な原因である」と記載している（“Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ−Ｓｔｕｄｙ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ、ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ”の２頁目）。この米国ＦＤＡ報告には、複数の「強力ＣＹＰ３Ａ」インヒビタ（感受性ＣＹＰ３Ａ基質のＡＵＣを５倍超増加させる）（感受性ＣＹＰ３Ａ基質のＡＵＣを１０倍超増加させる多数のインヒビタ（例えば、とりわけ、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、ボセプレビル、コビシスタット、コニバプタン、テラプレビル、トロレアンドマイシン、およびボリコナゾール（ｖａｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ））が含まれる）が列挙されている。したがって、ミフェプリストンなどのＣＹＰ３Ａ基質は、強力ＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、またはリトナビルなど）と併用投与したときに、５倍超または１０倍超の血漿レベルの大きな増加が予想されるであろう。
ケトコナゾール、イトラコナゾール、またはいくつかの他の薬物の、例えば、ミフェプリストンと共に使用することは、患者を首尾よく処置するのに必要であると考えられ得る。しかし、ＣＹＰ３Ａ基質（例えば、ミフェプリストンまたは他の糖質コルチコイド受容体モジュレータなど）のＣＹＰ３Ａインヒビタ（ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）との併用投与はＣＹＰ３Ａ基質レベルを安全でないレベルまで上昇させることが予想されるか、患者を一方または他方の薬物の危険な作用または有毒作用に曝し得るので、医師は、首尾の良い処置に必要であると考えられたかもしれないケトコナゾール、イトラコナゾール、または他の薬物の併用を差し控えるかもしれない。
しかし、患者に有害な結果をもたらし得る不利益がある可能性があるにも関わらず、患者に複数の薬物で処置する必要があり得る。
したがって、ＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールおよびイトラコナゾールなど）およびステロイド生成インヒビタ（例えば、ケトコナゾールおよびイトラコナゾールなど）と共に他の薬物を投与することが可能な改良された処置方法が望まれる。
Ｆｌｅｓｅｒｉｕ ａｎｄ Ｃａｓｔｉｎｅｔｔｉ，Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ １９：６４３−６５３（２０１６） Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔら（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８０（３）：３４２−３５０（２０１５）
概要
出願人は、ＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾール、およびイトラコナゾールなど）を、ＧＲアンタゴニスト（ＧＲＡ）ミフェプリストンなどの糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）と併用投与することができることを本明細書中に開示する。かかるケトコナゾールなどのＣＹＰ３ＡインヒビタおよびミフェプリストンなどのＧＲＭの併用投与は、被験体に安全であり、かつ被験体に両方の薬物の治療上の利点が提供されると考えられ、被験体へのＧＲＭまたはＣＹＰ３Ａインヒビタの投与量を減少させることが可能であり；かかる減少により、ＧＲＭと併用投与されたＣＹＰ３Ａインヒビタの有毒作用リスクが減少し得る。複数の実施形態では、ＣＹＰ３Ａインヒビタは、強力ＣＹＰ３Ａインヒビタである。かかるケトコナゾールなどのＣＹＰ３ＡインヒビタおよびミフェプリストンなどのＧＲＭの併用投与は、被験体に安全であり、かつ被験体に両方の薬物の治療上の利点が提供されると考えられ、被験体へのＧＲＭの投与量を減少させることが可能であり、かつ被験体へのＣＹＰ３Ａインヒビタの投与量を減少させることが可能であり；かかる減少により、患者の処置を改善することができ、ＣＹＰ３Ａインヒビタの有毒作用リスクが減少し得る。
出願人は、ステロイド生成インヒビタを、ＧＲアンタゴニスト（ＧＲＡ）ミフェプリストンなどの糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）と併用投与することができることを本明細書中に開示する。かかるステロイド生成インヒビタおよびミフェプリストンなどのＧＲＭの併用投与は、被験体に安全であり、かつ被験体に両方の薬物の治療上の利点が提供されると考えられ、ＧＲＡおよびステロイド生成インヒビタの併用投与が可能であり、被験体へのＧＲＭの投与量を減少させることが可能であり、あるいは、被験体へのステロイド生成インヒビタの投与量を減少させることが可能であり；かかる減少により、ステロイド生成インヒビタの有毒作用リスクが減少し得る。かかるステロイド生成インヒビタおよびミフェプリストンなどのＧＲＭの併用投与は、被験体に安全であり、かつ被験体に両方の薬物の治療上の利点が提供されると考えられ、被験体へのＧＲＭまたはステロイド生成インヒビタの投与量を減少させることが可能であり；かかる減少により、被験体の処置を改善することができ、ステロイド生成インヒビタの有毒作用リスクが減少し得る。
例えば、出願人は、驚いたことに、ケトコナゾールを併用して受けている患者にミフェプリストンを投与することができることを発見した。例えば、ケトコナゾールを、ミフェプリストンも事前にまたは併用して受けている患者に投与することができ、したがって、患者はケトコナゾールおよびミフェプリストンを併用して投与される。かかるケトコナゾールおよびミフェプリストンの併用投与は、典型的には被験体に安全であり、被験体に両方の薬物の治療上の利点が提供され、被験体へのミフェプリストンの投与量を減少させることが可能であり；かかる減少により、ミフェプリストンの有効用量をより低い用量にすることができ、さらに、ケトコナゾールの非存在下でのミフェプリストンの投与用量に類似の血漿ミフェプリストンレベルが得られ、且つ有効性が同様であり得る。かかるケトコナゾールおよびミフェプリストンの併用投与は、被験体に両方の薬物の治療上の利点を提供し、患者へのミフェプリストンの投与量を減少させることが可能であり、患者へのケトコナゾールの投与量を減少させることが可能であり；かかる減少により、ケトコナゾールの有毒作用リスクを減少させることができ、患者の処置を改善することができる。
出願人の驚くべき発見は、疾患または障害を罹患し、且つＣＹＰ３Ａインヒビタ（ケトコナゾールなどの強力ＣＹＰ３Ａインヒビタが含まれる）を受けている患者に適用されることであると考えられ；かかる疾患または障害を罹患している患者に、ケトコナゾールなどのＣＹＰ３Ａインヒビタの投与と併用してミフェプリストンなどのＧＲＭを安全に投与することができる。かかる併用投与は、患者に安全であると考えられる。例えば、ケトコナゾールおよびミフェプリストンの併用投与は、驚いたことに、患者におけるケトコナゾール毒性のリスクを増加させず、患者に安全であると考えられている。特に、出願人は、ケトコナゾールを受けているクッシング症候群患者にミフェプリストンをケトコナゾールと安全に併用投与することができることを本明細書中に開示する。クッシング症候群を罹患している患者へのケトコナゾールおよびミフェプリストンのかかる併用投与は、高コルチコイド症を特徴とするクッシング症候群を罹患している患者に安全であると考えられる。クッシング症候群を罹患している患者（内因性クッシング症候群を罹患している患者など）は、高コルチコイド症に続発する高血糖を罹患し得る。本明細書中に開示のＧＲＡ（例えば、ミフェプリストンなど）およびＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールなど）の併用投与は、安全であり、内因性クッシング症候群を有する患者における高コルチコイド症に続発する高血糖の制御に適していると考えられている。
複数の実施形態では、クッシング症候群を有する患者（その時点で最初の投薬量でＧＲＡを服用している患者）を処置する方法は、患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときに、ＧＲＡの量を、前記最初の投薬量から、最初の投薬量より少ない調整された投薬量に減少させる工程を含む。複数の実施形態では、その時点でＧＲＡを最初の投薬量にて服用している、内因性クッシング症候群を有する患者における高コルチコイド症に続発する高血糖を制御する方法は、患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときに、ＧＲＡの量を、前記最初の投薬量から、最初の投薬量より少ない調整された投薬量に減少させる工程を含む。かかる方法の複数の実施形態では、調整された投薬量は、最初の投薬量より少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３３１／３％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、６６２／３％、７０％、７５％、８０％、８５％、および９０％から選択される量が少ない。複数の実施形態では、調整された投薬量は、最初の投薬量より少なくとも１０％少ない。複数の実施形態では、調整された投薬量は、最初の投薬量より少なくとも２５％少ない。複数の実施形態では、調整された投薬量は、最初の投薬量より３３１／３％少ない。複数の実施形態では、調整された投薬量は、最初の投薬量より少なくとも５０％少ない。
複数の実施形態では、ミフェプリストンなどのＧＲＭを第１のＧＲＭ用量として処方する場合、ケトコナゾールなどのステロイド生成インヒビタまたはＣＹＰ３Ａインヒビタと共投与するときのＧＲＭ（ミフェプリストンなど）の投与量を、第１のＧＲＭ用量と比較してＧＲＭが少量であるが、ケトコナゾールなどのステロイド生成インヒビタと共投与した場合に減少させたＧＲＭ用量で依然として有効に処置される減少させたＧＲＭ用量に減少させることができる。複数の実施形態では、ステロイド生成インヒビタと併用した減少させたＧＲＭ用量を受けている被験体の臨床状態を、臨床奏効（例えば、ＧＲＭ（ミフェプリストンなど）に対する臨床奏効）についてモニタリングすることができる。臨床奏効のモニタリングには、ＧＲＭの臨床効果（ＧＲＭの臨床的有効性が含まれる）；ステロイド生成インヒビタまたはＣＹＰ３Ａインヒビタの臨床効果；ステロイド生成インヒビタまたはＣＹＰ３Ａインヒビタに対する有害反応の可能性、またはＧＲＭと組み合わせたステロイド生成インヒビタまたはＣＹＰ３Ａインヒビタの使用；ステロイド生成インヒビタまたはＣＹＰ３Ａインヒビタの副作用の可能性；ＧＲＭと組み合わせたステロイド生成インヒビタまたはＣＹＰ３Ａインヒビタの使用の副作用の可能性；またはこれらの組み合わせについてのモニタリングが含まれ得る。
複数の実施形態では、減少させたＧＲＭ用量を、かかる患者のモニタリングにしたがって、患者に必要な場合および安全性のために増加させることができる。複数の実施形態では、ＧＲＭおよびＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与またはＧＲＭおよびステロイド生成インヒビタの併用投与の有害作用の可能性に関して患者の安全性を保持しながらクッシング症候群を有効に処置するために、減少させたＧＲＭ用量を、かかる患者のモニタリングにしたがって、被験体に必要な場合および安全性のために漸増することができる。
複数の実施形態では、ミフェプリストンなどのＧＲＭを第１のＧＲＭ用量で処方する場合、ＣＹＰ３Ａインヒビタ（ケトコナゾールなどの強力ＣＹＰ３Ａインヒビタが含まれる）と共投与するときのＧＲＭ（ミフェプリストンなど）の投与量を、第１のＧＲＭ用量と比較してＧＲＭが少量であるが、ケトコナゾールなどのＣＹＰ３Ａインヒビタと共投与した場合に減少させたＧＲＭ用量で依然として有効に処置される減少させたＧＲＭ用量に減少させることができる。複数の実施形態では、ＣＹＰ３Ａインヒビタと併用した減少させたＧＲＭ用量を受けている患者の臨床状態を、例えば、ＧＲＭの臨床効果、ＣＹＰ３Ａインヒビタの臨床効果、ＣＹＰ３ＡインヒビタまたはＧＲＭと組み合わせたその使用に対する有害反応の可能性、ＣＹＰ３ＡインヒビタまたはＧＲＭと組み合わせたその使用に対する副作用の可能性、またはこれらの組み合わせについてモニタリングすることができる。複数の実施形態では、減少させたＧＲＭ用量を、かかる患者のモニタリングにしたがって、患者に必要な場合および安全性のために増加させることができる。複数の実施形態では、ＧＲＭおよびＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与の有害作用の可能性に関して患者の安全性を保持しながらクッシング症候群を有効に処置するために、減少させたＧＲＭ用量を、かかる患者のモニタリングにしたがって、患者に必要な場合および安全性のために漸増することができる。
したがって、出願人は、ＧＲＭ投与を併用して受けている患者にステロイド生成インヒビタを投与することができることを本明細書中に開示する。したがって、出願人は、ＧＲＭ投与を併用して受けている患者にＣＹＰ３Ａインヒビタを投与することができることを本明細書中に開示する。例えば、出願人は、ケトコナゾール、ステロイド生成インヒビタ、およびＣＹＰ３Ａインヒビタを、ミフェプリストンなどのＧＲＭを併用して受けている、疾患または障害（例えば、クッシング症候群など）を罹患している患者に投与することができることを本明細書中に開示する。かかるＧＲＡ（ミフェプリストンなど）およびＣＹＰ３Ａインヒビタ（ケトコナゾールなど）の両方を、内因性クッシング症候群を罹患している患者に、患者における高コルチコイド症に続発する高血糖を制御するために併用投与することができる。
したがって、出願人は、ＧＲＭを、ステロイド生成インヒビタまたはＣＹＰ３Ａインヒビタの投与も事前にまたは併用して受けている被験体に投与することができることを本明細書中に開示する。例えば、出願人は、ＧＲＭを、ケトコナゾールなどのステロイド生成インヒビタまたはケトコナゾールもしくはイトラコナゾールなどのＣＹＰ３Ａインヒビタの投与も事前にまたは併用して受けている、疾患または障害（例えば、クッシング症候群など）を罹患している被験体に投与することができることを本明細書中に開示する。出願人は、かかる投与を必要とする被験体の処置に有用なＧＲＭおよびケトコナゾールなどのステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの併用投与方法を開示する。かかる投与を必要とする被験体には、疾患または障害を罹患している被験体が含まれ、クッシング症候群を罹患している被験体が含まれる。出願人は、かかるＧＲＭおよびケトコナゾールなどのステロイド生成インヒビタまたはケトコナゾールもしくはイトラコナゾールなどのＣＹＰ３Ａインヒビタの投与が典型的には被験体に安全であり、被験体に両方の薬物の治療上の利点が提供されることをさらに開示する。複数の実施形態では、かかるケトコナゾールまたはイトラコナゾールなどのインヒビタおよびＧＲＭの併用投与により、ＧＲＭまたはケトコナゾールなどのステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの被験体への投与量を減少させることが可能であり；かかる減少により、ケトコナゾールなどのステロイド生成インヒビタ、またはケトコナゾールもしくはイトラコナゾールなどのＣＹＰ３Ａインヒビタの有毒作用リスクを減少させることができる（例えば、被験体に対する肝損傷リスクの減少など）。ＧＲＭは、例えば、ミフェプリストンであり得る。
出願人は、驚いたことに、ケトコナゾールなどのステロイド生成またはＣＹＰ３ＡのインヒビタをＧＲＭ（ＧＲＡなど）と併用投与することができ、したがって、ケトコナゾールなどのステロイド生成またはＣＹＰ３ＡのインヒビタおよびＧＲＡの併用投与により、例えば、処置を必要とする患者を安全かつ有効に処置することができることを発見した。ケトコナゾールなどのステロイド生成インヒビタまたはケトコナゾールもしくはイトラコナゾールなどのＣＹＰ３ＡインヒビタおよびＧＲＡの併用投与を受けている患者は、例えば、クッシング症候群（クッシング病が含まれる）、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、または他のホルモン感受性癌の処置を必要とする患者であり得る。複数の実施形態では、かかる処置を必要とする患者に、ケトコナゾールなどのステロイド生成インヒビタまたはケトコナゾールもしくはイトラコナゾールなどのＣＹＰ３ＡインヒビタおよびミフェプリストンなどのＧＲＡの併用投与を受けさせることができる。複数の実施形態では、かかる処置を必要とする患者に、ケトコナゾールおよびミフェプリストンの併用投与を受けさせることができる。
本明細書中に開示の方法、組成物、およびキットは、クッシング症候群（クッシング病が含まれる）；または前立腺癌および他のアンドロゲン感受性癌；または乳癌、卵巣癌、もしくは他のホルモン感受性癌（例えば、エストロゲンまたはプロゲステロンに感受性を示す癌）を罹患している患者の処置での使用に適しており；他の疾患、障害、または症状を罹患している被験体の処置での使用に適している。
本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、ミフェプリストンなどのＧＲＭをその時点で受けている患者に、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなどのステロイド生成インヒビタまたはＣＹＰ３Ａインヒビタも併用投与する。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、過剰なステロイドレベルを特徴とする容態の処置またはステロイドレベルの低下もしくはステロイド効果の低下によって処置される容態の処置としてミフェプリストンなどのＧＲＭをその時点で受けている患者に、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなどのステロイド生成インヒビタまたはＣＹＰ３Ａインヒビタも併用投与し、それにより、患者はその容態が処置される。複数の実施形態では、容態は、過剰なコルチゾールレベルを特徴とする。複数の実施形態では、容態は、例えば、内因性クッシング症候群を罹患している患者における高コルチコイド症に続発する高血糖である。複数の実施形態では、容態は癌であり、ホルモン感受性癌であり得る。複数の実施形態では、ホルモン感受性癌は、前立腺癌、乳癌、または卵巣癌である。
本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなどのステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタをその時点で受けている患者に、ＧＲＭも併用投与する。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、過剰なステロイドレベルを特徴とする容態の処置またはステロイドレベルの低下もしくはステロイド効果の低下によって処置される容態の処置としてケトコナゾールまたはイトラコナゾールなどのステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタをその時点で受けている患者に、ＧＲＭも併用投与し、それにより、患者はその容態が処置される。複数の実施形態では、容態は、過剰なコルチゾールレベルを特徴とする。複数の実施形態では、容態は、例えば、内因性クッシング症候群を罹患している患者における高コルチコイド症に続発する高血糖である。複数の実施形態では、容態は、例えば、内因性クッシング症候群を罹患している患者における高コルチコイド症に続発する高血糖である。複数の実施形態では、容態は癌であり、ホルモン感受性癌であり得る。複数の実施形態では、ホルモン感受性癌は、前立腺癌、乳癌、または卵巣癌である。
したがって、本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、容態の処置を必要とする患者に、ＧＲＭ（ミフェプリストンなど）およびステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタ（ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）の両方を併用投与し、それにより、患者はその容態が処置される。複数の実施形態では、容態は、過剰なコルチゾールレベルを特徴とする。複数の実施形態では、容態は、例えば、内因性クッシング症候群を罹患している患者における高コルチコイド症に続発する高血糖である。複数の実施形態では、容態は癌であり、ホルモン感受性癌であり得る。複数の実施形態では、ホルモン感受性癌は、前立腺癌、乳癌、または卵巣癌である。
複数の実施形態では、ステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタと併用投与されるＧＲＭの量は、ＧＲＭおよびステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの併用投与前に患者に事前に投与されたＧＲＭと同一の量または実質的に同一の量である。複数の実施形態では、ステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタと併用投与されるＧＲＭの量は、ＧＲＭおよびステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの併用投与前に被験体に事前に投与されたＧＲＭの量より少ない。複数の実施形態では、ステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタと併用投与される減少させたＧＲＭの投与量はＧＲＭの有効量であり；複数の実施形態では、ステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタと併用投与される減少させたＧＲＭ量は、ＧＲＭおよびステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの併用投与前に被験体に事前に投与したＧＲＭの量と同様に有効である。ＧＲＭはミフェプリストンであり得る。ステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタはケトコナゾールであり得る。
複数の実施形態では、ＧＲＭと併用投与されるステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの量は、ＧＲＭおよびステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの併用投与前に被験体に事前に投与されたステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタと同一の量または実質的に同一の量である。複数の実施形態では、ＧＲＭと併用投与されるステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの量は、ＧＲＭおよびステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの併用投与前に被験体に事前に投与されたステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの量より少ない。複数の実施形態では、ＧＲＭと併用投与される減少させたステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの投与量は、ステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの有効量であり；複数の実施形態では、ＧＲＭと併用投与される減少させたステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの量は、ＧＲＭおよびステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの併用投与前に被験体に事前に投与したステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの量と同様に有効である。ＧＲＭはミフェプリストンであり得る。ステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタはケトコナゾールであり得る。
ＧＲＭおよびステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの併用投与は、ＧＲＭ投与後短期間内でのステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタ投与であり得る。複数の実施形態では、ＧＲＭおよびステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの併用投与は、ミフェプリストン投与後短期間内でのケトコナゾール投与であり得る。ＧＲＭおよびステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの併用投与は、ステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタ投与後短期間内でのＧＲＭ投与であり得る。複数の実施形態では、ＧＲＭおよびステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの併用投与は、ケトコナゾール投与後短期間内でのミフェプリストン投与であり得る。ＧＲＭおよびステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの併用投与は、ＧＲＭおよびステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの同時投与であり得る。複数の実施形態では、ＧＲＭおよびステロイド生成またはＣＹＰ３Ａのインヒビタの併用投与は、ミフェプリストンおよびケトコナゾールの同時投与であり得る。
複数の実施形態では、ＧＲＭはステロイド性ＧＲＭ（例えば、ミフェプリストンなど）である。複数の実施形態では、ＧＲＭは非ステロイド性ＧＲＭである。複数の実施形態では、ＧＲＭは糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）である。複数の実施形態では、ＧＲＡはステロイド性ＧＲＡである。複数の実施形態では、ＧＲＡはミフェプリストンである。複数の実施形態では、ＧＲＡは非ステロイド性ＧＲＡである。複数の実施形態では、ＧＲＡは、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有するＧＲＡ、融合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ、ヘテロアリールケトン融合アザデカリン骨格を有するＧＲＡ、およびオクタヒドロ融合アザデカリン骨格を有するＧＲＡから選択される非ステロイド性ＧＲＡである。
複数の実施形態では、患者に、ＧＲＭおよびケトコナゾールを併用投与し；複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。複数の実施形態では、併用投与は、ＧＲＭおよびケトコナゾールの患者への同時投与を含み、ここで、ＧＲＭはミフェプリストンである。複数の実施形態では、ミフェプリストンと併用投与されるケトコナゾールの量は、ミフェプリストンおよびケトコナゾールの併用投与前に被験体に事前に投与されたケトコナゾールと同一の量または実質的に同一の量である。複数の実施形態では、ミフェプリストンと併用投与されるケトコナゾールの量は、ミフェプリストンおよびケトコナゾールの併用投与前に被験体に事前に投与されたケトコナゾールの量より少ない。
したがって、複数の実施形態では、出願人は、クッシング症候群またはクッシング症候群に関連する容態を罹患している患者を処置する方法を本明細書中に開示し、前記患者は、第１の用量のＧＲＭ（糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）など）を受けており、前記方法は、ある用量のＣＹＰ３Ａインヒビタおよび減少させた用量の前記ＧＲＭを患者に併用投与する工程を含み、ここで、前記減少させたＧＲＭ用量は、第１のＧＲＭ用量より少ないＧＲＭ用量からなり、それにより、患者は、前記ＣＹＰ３Ａインヒビタおよび減少させた用量の前記ＧＲＭの併用投与によってクッシング症候群またはクッシング症候群に関連する容態が処置される。クッシング症候群に関連する容態には、高コルチコイド症に続発する高血糖（例えば、内因性クッシング症候群（Ｃｕｓｈｉｎｇ’ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を罹患している患者における高コルチコイド症に続発する高血糖）が含まれるが、これに限定されない。クッシング症候群に関連する容態には、２型真性糖尿病または耐糖能障害を有する成人クッシング症候群患者における高コルチコイド症に続発する高血糖も含まれるが、これに限定されない。クッシング症候群に関連する容態には、制限されないが、ａ）２型真性糖尿病または耐糖能障害、およびｂ）手術を失敗したか、手術候補者でない成人クッシング症候群患者における高コルチコイド症に続発する高血糖がさらに含まれる。
複数の実施形態では、前記減少させたＧＲＭ用量の投薬量は、前記第１のＧＲＡ用量の投薬量より第１のＧＲＭ用量の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３３１／３％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、６６２／３％、７０％、７５％、８０％、８５％、および９０％から選択される量が少ない。複数の実施形態では、前記減少させたＧＲＭ用量の投薬量は、前記第１のＧＲＭ用量の投薬量より約３００ミリグラム（ｍｇ）の前記ＧＲＭが少ない。複数の実施形態では、前記第１のＧＲＭ用量の投薬量は、６００ｍｇまたはそれを超える前記ＧＲＭである。複数の実施形態では、前記減少させたＧＲＭ用量は、約１５００ミリグラム（ｍｇ）ＧＲＭ、約１２００ｍｇＧＲＡ、約９００ｍｇＧＲＭ、および約６００ｍｇＧＲＭからなるＧＲＭ用量群から選択されるＧＲＭ用量である。複数の実施形態では、前記減少させたＧＲＭ用量は、９００ｍｇのＧＲＭである。複数の実施形態では、前記減少させたＧＲＭ用量は、６００ｍｇのＧＲＭである。複数の実施形態では、減少させたＧＲＭ用量は、１日ＧＲＭ用量である。複数の実施形態では、方法は、減少させたＧＲＭ用量の投薬量を漸増する工程をさらに含む。複数の実施形態では、かかる漸増は、減少させたＧＲＭ用量の投薬量を３００ミリグラム（ｍｇ）のＧＲＭずつ増加させることを含む。複数の実施形態では、ミフェプリストンの減少させた用量または漸増した減少させた用量の漸増と、減少させた用量の投薬量のその後の漸増との間の時間間隔は、１週間、２週間、３週間、および４週間から選択される。複数の実施形態では、方法は、ＧＲＭに対する臨床奏効について患者をモニタリングする工程を含む。複数の実施形態では、前記減少させたＧＲＭ用量がＧＲＭに対する臨床奏効の減少に関連するかを判定した後にかかる漸増を行う。複数の実施形態では、ＧＲＭに対する臨床奏効について患者をモニタリングする工程は、グルコース調節、抗糖尿病薬の必要性、インスリンレベル、精神症状、クッシング様外観、ざ瘡、男性型多毛、体重、またはこれらの組み合わせについて患者をモニタリングすることを含む。複数の実施形態では、かかる漸増を、９００ミリグラム／日の投薬レベルに制限する。複数の実施形態では、かかる漸増を、６００ミリグラム／日の投薬レベルに制限する。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、減少させたＧＲＭ用量は、９００ｍｇミフェプリストンの１日用量である。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、減少させたＧＲＭ用量は、６００ｍｇミフェプリストンの１日用量である。
本明細書中に開示の方法の複数の実施形態は、クッシング症候群またはクッシング症候群に関連する容態を罹患している患者の処置に関する。複数の実施形態では、クッシング症候群またはクッシング症候群に関連する容態を罹患している患者は、内因性クッシング症候群に関連する容態を罹患している患者である。複数の実施形態では、クッシング症候群またはクッシング症候群に関連する容態を罹患している患者の処置は、高コルチコイド症に続発する高血糖を罹患している患者の処置を含む。複数の実施形態では、クッシング症候群またはクッシング症候群に関連する容態を罹患している患者の処置は、２型真性糖尿病または耐糖能障害を有するクッシング症候群患者における高コルチコイド症に続発する高血糖の処置を含む。複数の実施形態では、クッシング症候群またはクッシング症候群に関連する容態を罹患している患者の処置は、クッシング症候群患者における高コルチコイド症に続発する高血糖の処置を含み、ここで前記患者は、ａ）２型真性糖尿病または耐糖能障害を有し、かつｂ）手術を失敗したか、手術候補者でない。複数の実施形態では、クッシング症候群またはクッシング症候群に関連する容態を罹患している患者の処置は、ａ）２型真性糖尿病または耐糖能障害を有し、かつｂ）手術を失敗したか、手術候補者でない成人クッシング症候群患者における高コルチコイド症に続発する高血糖を制御するためにミフェプリストンを投与する工程を含む。
複数の実施形態では、出願人は、クッシング症候群またはクッシング症候群に関連する容態を罹患している患者を処置する方法を本明細書中に開示し、前記患者は、第１の用量の糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）（糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）など）を受けており、前記方法は、ある用量の前記ＣＹＰ３Ａインヒビタおよび第１の用量の糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を患者に併用投与する工程を含み、それにより、患者は、前記ＣＹＰ３Ａインヒビタおよび前記ＧＲＭの併用投与によってクッシング症候群またはクッシング症候群に関連する容態が処置される。複数の実施形態では、第１のＧＲＭ用量は、９００ミリグラム（ｍｇ）／日ＧＲＭを超えないＧＲＭ用量および６００ｍｇ／日ＧＲＭを超えないＧＲＭ用量から選択される。複数の実施形態では、患者は、前記第１のＧＲＭ用量の投与前にある用量のＣＹＰ３Ａインヒビタを投与されている。複数の実施形態では、前記ＣＹＰ３Ａインヒビタおよび前記ＧＲＭの併用投与は、検出可能なレベルの前記ＣＹＰ３Ａインヒビタを有する患者への前記第１のＧＲＭ用量の投与を含み、ここで、前記患者は、前記第１のＧＲＭ用量の投与前にある用量のＣＹＰ３Ａインヒビタを投与されている。複数の実施形態では、方法は、その後のＧＲＭ用量の投薬量を漸増する工程をさらに含み、ここで、前記その後のＧＲＭ用量の投薬量は、第１のＧＲＭ用量のＧＲＭの量よりも多いＧＲＭ量である。複数の実施形態では、かかる漸増は、その後のＧＲＭ用量の投薬量を３００ミリグラム（ｍｇ）のＧＲＭずつ増加させることを含む。複数の実施形態では、その後のＧＲＭ用量または漸増したその後のＧＲＭ用量の漸増と、その後のＧＲＭ用量の投薬量のその後の漸増との間の時間間隔は、１週間、２週間、３週間、および４週間から選択される。
複数の実施形態では、出願人は、クッシング症候群またはクッシング症候群に関連する容態を罹患している患者を処置するための、患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときの糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）の使用を本明細書中に開示する。複数の実施形態では、出願人は、内因性クッシング症候群を有する患者における高コルチコイド症に続発する高血糖を制御するための、患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときのＧＲＭの使用を本明細書中に開示する。かかる使用の複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。かかる使用の複数の実施形態では、ＣＹＰ３Ａインヒビタは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである。かかる使用の複数の実施形態では、使用は、前記ＧＲＭの１日に１回の用量を含む。かかる使用の複数の実施形態では、前記ＧＲＭの１日に１回の用量を、３００ｍｇ／日または６００ｍｇ／日のＧＲＭから８００ｍｇ／日超のＧＲＭまで漸増する。
本明細書中に開示の方法および使用の複数の実施形態では、ＣＹＰ３Ａインヒビタは、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ネファゾドン、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アタザナビル、アンプレナビルおよびホスアンプレナビル、クラリスロマイシン、コニバプタン、ロピナビル／リトナビル、ポサコナゾール、サキナビル、テリスロマイシン、およびボリコナゾールからなる群から選択される強力ＣＹＰ３Ａインヒビタである。複数の実施形態では、ＣＹＰ３Ａインヒビタは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである。
本明細書中に開示の方法および使用の複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
本明細書中に開示の方法および使用は、クッシング症候群、クッシング病、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、および他の容態が含まれる容態を罹患している患者のための処置の選択肢が広がることが含まれる利点を提供する。
本明細書中に開示の方法および使用は、クッシング症候群、クッシング病、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、および他の容態が含まれる容態を罹患している患者のための処置の改善が含まれる利点を提供し、ここで、かかる処置の改善には、ミフェプリストンなどのＧＲＭのケトコナゾールとの併用投与によって患者に投与されるミフェプリストンなどのＧＲＭの量を変化させる能力が含まれ得る。複数の実施形態では、かかる改善された処置には、被験体へのミフェプリストンなどのＧＲＭの投与量を減少させる能力が含まれる。
本明細書中に開示の方法および使用は、クッシング症候群、クッシング病、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、および他の容態が含まれる容態を罹患している患者のための処置の改善が含まれる利点を提供し、ここで、かかる処置の改善には、ミフェプリストンなどのＧＲＭのＣＹＰ３Ａインヒビタとの併用投与によって患者に投与されるケトコナゾールまたはイトラコナゾールなどのＣＹＰ３Ａインヒビタの量を変化させる能力が含まれ得る。複数の実施形態では、かかる改善された処置には、被験体へのＣＹＰ３Ａインヒビタの投与量を減少させ、したがって、ＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）の有毒作用リスクを減少させる能力が含まれる。
図１は、１〜１７日目のミフェプリストンの投与前に健康な男性ボランティアにおいて測定したミフェプリストンおよびその代謝産物ＲＵ４２６３３、ＲＵ４２６９８、およびＲＵ４２８４８の平均および標準偏差を示す。１３〜１７日目にケトコナゾールも投与した。
図２は、１２日目（ケトコナゾール投与前）および１７日目（ケトコナゾール投与５日目）に健康な男性ボランティアにおいて測定したミフェプリストンの血漿濃度プロフィールを示す。
図３は、研究１４日目（１日１回の１２００ｍｇミフェプリストンの投与；三角）；研究２８日目（１日１回の９００ｍｇミフェプリストンの投与；円）；および研究４２日目（１日１回の９００ｍｇミフェプリストンおよび１日１回の２００ｍｇイトラコナゾールの投与；四角）の投薬以来２４時間にわたって健康な男性ボランティアにおいて測定したミフェプリストンの血漿濃度プロフィールを示す。
詳細な説明
ケトコナゾールは、コルチコステロイド合成を強力に阻害する；したがって、ケトコナゾールは、ケトコナゾールを投与した被験体におけるコルチゾールレベルを強力に低下させる。しかし、例えば、肝毒性の可能性があるのでその使用に対する懸念がある（例えば、Ｃａｓｔｉｎｅｔｔｉら，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ９９（５）：１６２３−１６３０（２０１４）を参照のこと）。
米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の定義（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｄｒｕｇｓ／ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＡｐｐｒｏｖａｌＰｒｏｃｅｓｓ／ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＲｅｓｏｕｒｃｅｓ／ＤｒｕｇＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓＬａｂｅｌｉｎｇ／ｕｃｍ０９３６６４．ｈｔｍ、２０１７年２月１６日にアクセス）によれば、強力ＣＹＰ３Ａインヒビタは、他の薬物のＡＵＣを５倍超増加させると予想されている。ＦＤＡではケトコナゾールは強力ＣＹＰ３Ａインヒビタとされている。
驚いたことに、本明細書中で開示されるように、ミフェプリストンおよびケトコナゾールの併用投与により、ミフェプリストンの血漿レベルは少ししか増加せず、かかる併用投与で予想される大きな増加は生じない。
出願人は、驚いたことに、ミフェプリストンのみを１２日間受けており、ついで、ミフェプリストンおよびケトコナゾールの両方を併用投与した被験体において、ミフェプリストンおよびケトコナゾールの併用投与により、ミフェプリストンのＡＵＣおよびＣｍａｘが少ししか増加しないことを見出した。６００ｍｇミフェプリストン／日を受けており、ついで、４００ｍｇケトコナゾール（２００ｍｇを１日に２回）与えた被験体において、ケトコナゾールと併用投与したミフェプリストンのＣｍａｘの増加は、２倍より少なく（ミフェプリストンのＣｍａｘ増加率はわずか２８％）、ケトコナゾールと併用投与したミフェプリストンのＡＵＣの増加は、２倍より少ない（ミフェプリストンのＡＵＣ増加率はわずか３８％）。
さらに驚いたことに、本明細書中で開示されるように、ケトコナゾールおよびミフェプリストンの併用投与はまた、予想よりもケトコナゾールレベルの増加が少なかった。６００ｍｇミフェプリストン／日を併用して４００ｍｇケトコナゾール（２００ｍｇを１日に２回）を受けている５日目の被験体におけるケトコナゾールレベルと比較した、両薬物の併用投与の第１日目のケトコナゾールレベルと比較したときのミフェプリストンと併用投与されたケトコナゾールのＣｍａｘは４倍より少なく増加し（ケトコナゾールのＣｍａｘ増加率３６５％）、ミフェプリストンと併用投与されたケトコナゾールのＡＵＣは、３倍より少なく増加する（ケトコナゾールのＡＵＣの増加率２５３％）。
出願人は、驚いたことに、ミフェプリストンのみを受けており、ついで、ミフェプリストンおよびイトラコナゾールの両方を併用投与した被験体において、ミフェプリストンおよびイトラコナゾールの併用投与により、ミフェプリストンのＡＵＣおよびＣｍａｘが少ししか増加しないことを見出した。イトラコナゾール（朝食後３０分以内に２００ｍｇを１日１回）の、ミフェプリストン（イトラコナゾールから５分以内に９００ｍｇを１日１回）との投与により、（朝食後３０分以内に）１２００ｍｇミフェプリストンのみを与えたときの被験体において得られるミフェプリストンレベルに匹敵するミフェプリストンレベルが得られる。２００ｍｇイトラコナゾール／日を併用投与した９００ｍｇミフェプリストン／日のＣｍａｘは、イトラコナゾールを併用せずに投与した９００ｍｇミフェプリストン／日のＣｍａｘと比較して約２０％増加する；２００ｍｇイトラコナゾール／日を併用投与した９００ｍｇミフェプリストン／日のＡＵＣ０−２４は、イトラコナゾールを併用せずに投与した９００ｍｇミフェプリストン／日のＡＵＣ０−２４と比較して約１０％増加する。
ケトコナゾールは、ステロイド生成の強力インヒビタである；したがって、ケトコナゾールがステロイド生成の他の強力インヒビタの一例として役立ち得ると考えられ、これらの結果は、本明細書中に開示の方法にしたがってミフェプリストンおよび他の糖質コルチコイド受容体モジュレータ（糖質コルチコイド受容体アンタゴニストが含まれる）をステロイド生成インヒビタと安全に併用投与することができることを示す。
出願人は、糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）およびステロイド生成インヒビタの両方の被験体への安全な併用投与方法を本明細書中に開示する。出願人は、ミフェプリストンなどのＧＲＭおよびケトコナゾールなどのステロイド生成インヒビタの両方を被験体に同時またはほぼ同時に安全に投与することができる（すなわち、ＧＲＭおよびステロイド生成インヒビタを併用投与することができる）という驚くべき所見を本明細書中に開示する。
出願人は、糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）およびＣＹＰ３Ａインヒビタの両方の被験体への安全な併用投与方法を本明細書中に開示する。出願人は、ミフェプリストンなどのＧＲＭおよびケトコナゾールおよびイトラコナゾールなどのＣＹＰ３Ａインヒビタの両方を被験体に同時またはほぼ同時に安全に投与することができる（すなわち、ＧＲＭおよびＣＹＰ３Ａを併用投与することができる）という驚くべき所見を本明細書中に開示する。
出願人は、ミフェプリストン（糖質コルチコイド受容体モジュレータ）およびケトコナゾールまたはイトラコナゾールの安全な併用投与を示す驚くべき結果を本明細書中に開示する。ケトコナゾールおよびイトラコナゾールはＣＹＰ３Ａ酵素の強力インヒビタであり、強力ＣＹＰ３Ａインヒビタクラスの効果を判定するために使用することができる（ＦＤＡ“Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ - Ｓｔｕｄｙ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ”，ｐａｇｅｓ １０−１１（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｄｒｕｇｓ／ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ２９２３６２．ｐｄｆを参照のこと）。したがって、ケトコナゾールおよびイトラコナゾールがＣＹＰ３Ａ酵素の他の強力インヒビタの模範として役立ち得ると考えられる。本明細書中に開示のミフェプリストンを用いた結果により、ミフェプリストンだけでなく他の糖質コルチコイド受容体モジュレータ（他の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストが含まれる）も、本明細書中に開示の方法にしたがってＣＹＰ３Ａ酵素インヒビタと安全に併用投与することができることを示すと考えられる。かかるＣＹＰ３Ａ酵素インヒビタには、強力ＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ネファゾドン、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アタザナビル、アンプレナビルおよびホスアンプレナビル、クラリスロマイシン、コニバプタン、ロピナビル／リトナビル、ポサコナゾール、サキナビル、テリスロマイシン、ならびにボリコナゾールなど）が含まれる。強力ＣＹＰ３Ａインヒビタが強力でないほどミフェプリストンおよびその代謝産物の血漿レベルに及ぼす影響が小さくなると予想されるので、これらの結果は、ミフェプリストンを、上記列挙のものに加えて、他のＣＹＰ３Ａインヒビタ（強力ＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、フルコナゾール、シメチジン、ボセプレビル、およびテラプレビルなど）でないＣＹＰ３Ａインヒビタが含まれる）と安全に投与することもできることを示す。
出願人は、ＣＹＰ３ＡインヒビタであるケトコナゾールまたはＣＹＰ３Ａインヒビタであるイトラコナゾールを受けている被験体に、有効用量の、糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）（例えば、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ））であるミフェプリストンを安全に投与することもできるという驚くべき所見を本明細書中に開示する。出願人はまた、ＧＲＭ（例えば、ＧＲＡ）であるミフェプリストンを受けている被験体に、ＣＹＰ３ＡインヒビタであるケトコナゾールまたはＣＹＰ３Ａインヒビタであるイトラコナゾールを安全に投与することもできるという驚くべき所見を本明細書中に開示する。出願人はまた、ミフェプリストンを受けている被験体に、ステロイド生成インヒビタ（すなわち、ケトコナゾール）を安全に投与することもできる；ケトコナゾールは、ＣＹＰ３Ａインヒビタであることに加えてステロイド生成インヒビタでもあるという驚くべき所見を本明細書中に開示する。
本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、ＧＲＭ（例えば、ミフェプリストンなどのＧＲＡなど）を受けている被験体に、有効用量のケトコナゾールなどのステロイド生成インヒビタを安全に投与することができる。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、被験体に、ケトコナゾールおよび減少させた用量のＧＲＭを安全に投与することができ、ここで、減少させた用量のＧＲＭとは、ケトコナゾールなどのステロイド生成インヒビタの非存在下で投与されるＧＲＭ用量より少ないＧＲＭ用量である有効用量のＧＲＭである。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、被験体に、ＧＲＭおよび減少させた用量のケトコナゾールなどのステロイド生成インヒビタを安全に投与することができ、ここで、減少させた用量のステロイド生成インヒビタは、ＧＲＭの非存在下でのステロイド生成インヒビタの投与用量より少ない用量である有効用量のステロイド生成インヒビタである。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、ステロイド生成インヒビタ（例えば、ケトコナゾールなど）を受けている被験体に、有効用量のＧＲＭ（例えば、ミフェプリストンなど）を安全に投与することができる。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、ＧＲＭ（例えば、ミフェプリストンなど）を受けている被験体に、有効用量のステロイド生成インヒビタ（例えば、ケトコナゾールなど）を安全に投与することができる。
これらの方法を、疾患または障害を罹患している被験体および他の被験体（クッシング症候群を罹患している被験体が含まれる）に適用することができる。かかるケトコナゾールなどのステロイド生成インヒビタのＧＲＭとの併用投与は、例えば、添加したＧＲＭに起因するステロイド生成インヒビタ代謝に及ぼす有害作用に起因する有毒な副作用を生じることが予想されていたであろう（例えば、ステロイド生成インヒビタがケトコナゾールである場合、それまで安全であったケトコナゾール用量は、ＧＲＭ（例えば、ミフェプリストン）を添加すると有毒な用量になることが予想されていたであろう）。
特に、出願人は、疾患または障害を罹患しており、かつケトコナゾールまたはイトラコナゾールを受けている患者にケトコナゾールまたはイトラコナゾール投与と併用してミフェプリストンを安全に投与することができることを本明細書中に開示する。かかるミフェプリストンのケトコナゾールまたはイトラコナゾールとの併用投与は、驚いたことに、患者における毒性リスクを増加させず、患者に安全であると考えられる。特に、出願人は、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールを受けているクッシング症候群患者に、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの投与と併用してミフェプリストンを安全に投与することができることを本明細書中に開示する。かかるケトコナゾールまたはイトラコナゾールのミフェプリストンとの併用投与は、驚いたことに、ヒトにおける毒性リスクを増加させず、クッシング症候群を罹患している患者に安全であると考えられる。
したがって、出願人は、処置による有害な副作用のリスクを実質的に増加させない改善された処置の利点を提供する、ＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）およびＧＲＭ（例えば、ミフェプリストンなど）の驚くべき有用な併用投与方法を本明細書中に開示する。例えば、出願人は、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールのミフェプリストンとの驚くべき有用な併用投与方法であって、肝臓に重篤な有害作用を及ぼし得るケトコナゾールまたはイトラコナゾールの毒性リスクを実質的に増加させることなく両薬物の利点を提供する方法を本明細書中に提供する。
したがって、出願人は、処置による有害な副作用のリスクを実質的に増加させない改善された処置の利点を提供する、ステロイド生成インヒビタ（例えば、ケトコナゾールなど）およびＧＲＭ（例えば、ミフェプリストンなど）の驚くべき有用な併用投与方法を本明細書中に開示する。例えば、出願人は、ケトコナゾールおよびミフェプリストンの驚くべき有用な併用投与方法であって、肝臓に重篤な有害作用を及ぼし得るケトコナゾールの毒性リスクを実質的に増加させることなく両薬物の利点を提供する方法を本明細書中に提供する。
したがって、患者におけるミフェプリストンなどのＧＲＭのステロイド生成インヒビタ（例えば、ケトコナゾール）との共存がかかるステロイド生成インヒビタのみの用量で予想される毒性を超えてステロイド生成インヒビタの毒性が増加するであろうという予想に反して、出願人は、ａ）ＧＲＭ（例えば、ミフェプリストン）およびステロイド生成インヒビタ（例えば、ケトコナゾール）の両方の被験体への投与、またはｂ）ステロイド生成インヒビタ（例えば、ケトコナゾール）を直近に投与されている被験体へのＧＲＭ（例えば、ミフェプリストン）の投与、またはｃ）ＧＲＭ（例えば、ミフェプリストン）投与の直後の被験体へのステロイド生成インヒビタ（例えば、ケトコナゾール）の投与というＧＲＭおよびステロイド生成インヒビタの併用投与がステロイド生成インヒビタの毒性を予想される毒性まで増加させないことを発見した。複数の実施形態では、ステロイド生成インヒビタおよびＧＲＭの併用投与により、ステロイド生成インヒビタの非存在下でのＧＲＭの投与用量と比較して減少させたＧＲＭ用量である有効用量のＧＲＭを投与することが可能である。
複数の実施形態では、ケトコナゾールおよびミフェプリストンの併用投与により、ケトコナゾールの非存在下でのミフェプリストンの投与用量と比較して減少させた用量のミフェプリストンである有効用量のミフェプリストンを投与することが可能である。例えば、出願人は、ミフェプリストンおよびケトコナゾールの併用投与が、患者の有効な治療に十分なミフェプリストンレベルを維持しながら、ミフェプリストン用量を減少させることを可能にすることを発見した。かかるミフェプリストン用量の減少は、被験体へのミフェプリストンの投与量が減少するという利点を提供する。被験体にケトコナゾールおよびミフェプリストンを併用投与する実施形態により、（ケトコナゾールの非存在下でのミフェプリストン用量と比較して）ミフェプリストン用量を減少させることが可能であり、前記実施形態には、例えば、クッシング症候群およびホルモン感受性癌（乳癌、卵巣癌、および前立腺癌など）、ならびにミフェプリストンによる処置に感受性を示す他の障害が含まれる。
複数の実施形態では、ケトコナゾールも併用して受けている被験体に投与される減少させた用量のミフェプリストンは、ミフェプリストンの最初の用量より少なくとも約５％少ないミフェプリストンの用量であり、ここで、ミフェプリストンの最初の用量は、被験体にケトコナゾール共投与の非存在下で投与されていたか、投与されていたであろう用量である。複数の実施形態では、減少させた用量のミフェプリストンは、ミフェプリストンの最初の用量より少なくとも約１０％少ないミフェプリストン用量であり；ミフェプリストンの最初の用量より少なくとも約１５％、または約２０％、または約２２％、または約２３％、または約２５％、または約２８％、または約２９％、または約３３％、または約３８％、または約４０％、または約５０％、または約６６％、または約７５％少ないミフェプリストン用量であり得る。
複数の実施形態では、ケトコナゾールも併用して受けている被験体に投与される減少させた用量のミフェプリストンは、ミフェプリストンの最初の用量の量よりミフェプリストンが３００ｍｇ少ないミフェプリストン用量である。複数の実施形態では、ケトコナゾールも併用して受けている被験体に投与される減少させた用量のミフェプリストンは、ミフェプリストンの最初の用量の量より３００ｍｇの整数倍のミフェプリストンが少ないミフェプリストン量であるミフェプリストン用量である。複数の実施形態では、整数倍の整数は、１、２、３、４、および５から選択される。
複数の実施形態では、ケトコナゾールも併用して受けている被験体に投与される減少させた用量のミフェプリストンは、約９００ｍｇミフェプリストンであり；または約６００ｍｇミフェプリストンであり；または約３００ｍｇミフェプリストンであるミフェプリストン用量である。複数の実施形態では、ケトコナゾールも併用して受けている被験体に投与される減少させた用量のミフェプリストンは、１日おきのみに投与される約３００ｍｇミフェプリストンである；または２日おきに投与される約３００ｍｇミフェプリストンである；または３日おきに投与される約３００ｍｇミフェプリストンであるミフェプリストン用量である。例えば、ミフェプリストンの最初の用量が約１５００ｍｇ／日である場合、減少させた用量のミフェプリストンは、毎日投与される約１２００ｍｇのミフェプリストンであり得る；または毎日投与される約９００ｍｇのミフェプリストンであり得る；または毎日投与される約６００ｍｇのミフェプリストンであり得る；または毎日投与される約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る。例えば、ミフェプリストンの最初の用量が約１２００ｍｇ／日である場合、減少させた用量のミフェプリストンは、毎日投与される約９００ｍｇのミフェプリストンであり得る；または毎日投与される約６００ｍｇのミフェプリストンであり得る；または毎日投与される約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る。例えば、ミフェプリストンの最初の用量が約９００ｍｇ／日である場合、減少させた用量のミフェプリストンは、毎日投与される約６００ｍｇのミフェプリストンであり得る；または毎日投与される約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る；または１日おきに投与される約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る。例えば、ミフェプリストンの最初の用量が約６００ｍｇ／日である場合、減少させた用量のミフェプリストンは、毎日投与される約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る；または１日おきに投与される約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る；または２日おきに投与される約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る。例えば、ミフェプリストンの最初の用量が約３００ｍｇ／日である場合、減少させた用量のミフェプリストンは、１日おきに投与される約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る；または２日おきに投与される約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る；または３日おきに投与される約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る。
被験体が約１８００ｍｇミフェプリストン／日を受けており、ミフェプリストンおよびＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）の併用投与を示す複数の実施形態において、減少させた用量のミフェプリストンは、約１５００ｍｇミフェプリストン／日であり得る；約１２００ｍｇミフェプリストン／日であり得る；約９００ｍｇミフェプリストン／日であり得る；８００ｍｇ／日超であり得る；約６００ｍｇミフェプリストン／日であり得る；約３００ｍｇミフェプリストン／日であり得る；１日おきに約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る；または２日おきに約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る。被験体が約１５００ｍｇミフェプリストン／日を受けており、ミフェプリストンおよびＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）の併用投与を示す複数の実施形態において、減少させた用量のミフェプリストンは、約１２００ｍｇミフェプリストン／日であり得る；約９００ｍｇミフェプリストン／日であり得る；８００ｍｇ／日超であり得る；約６００ｍｇミフェプリストン／日であり得る；約３００ｍｇミフェプリストン／日であり得る；１日おきに約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る；または２日おきに約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る。被験体が約１２００ｍｇミフェプリストン／日を受けており、ミフェプリストンおよびＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）の併用投与を示す複数の実施形態において、減少させた用量のミフェプリストンは、約９００ｍｇミフェプリストン／日であり得る；８００ｍｇ／日超であり得る；約６００ｍｇミフェプリストン／日であり得る；約３００ｍｇミフェプリストン／日であり得る；１日おきに約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る；または２日おきに約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る。被験体が約９００ｍｇミフェプリストン／日を受けており、ミフェプリストンおよびＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）の併用投与を示す複数の実施形態において、減少させた用量のミフェプリストンは、８００ｍｇ／日超であり得る；約６００ｍｇミフェプリストン／日であり得る；約３００ｍｇミフェプリストン／日であり得る；１日おきに約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る；または２日おきに約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る。被験体が約６００ｍｇミフェプリストン／日を受けており、ミフェプリストンおよびＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）の併用投与を示す複数の実施形態において、減少させた用量のミフェプリストンは、約３００ｍｇミフェプリストン／日であり得る；１日おきに約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る；２日おきに約３００ｍｇであり得る；または３日おきに約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る。被験体が約３００ｍｇミフェプリストン／日を受けており、ミフェプリストンおよびＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）の併用投与を示す複数の実施形態において、減少させた用量のミフェプリストンは、１日おきに約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る；２日おきに約３００ｍｇであり得る；または３日おきに約３００ｍｇのミフェプリストンであり得る。
被験体が第１の用量のミフェプリストン（例えば、約１８００ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日、または約９００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日超、または約６００ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日の１日用量のミフェプリストン）を受けており、ミフェプリストンおよびＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）の併用投与を示す複数の実施形態において、被験体に減少させた用量のミフェプリストンを投与することができ、ここで、減少させた用量の量は最初のミフェプリストン用量より約３００ｍｇミフェプリストン／日少なく、被験体を、薬物の臨床効果についてモニタリングすることができる（ミフェプリストンに対する臨床奏効のモニタリングが含まれる）。被験体が第１の用量のミフェプリストン（例えば、約１８００ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日、または約９００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日超、または約６００ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日の１日用量のミフェプリストン）を受けており、ミフェプリストンおよびＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）の併用投与を示す複数の実施形態において、被験体に減少させた用量のミフェプリストンを投与することができ、ここで、減少させた用量の量は最初のミフェプリストン用量より約３００ｍｇミフェプリストン／日少なく、減少させた用量のミフェプリストンを、その後に約３００ｍｇミフェプリストンずつ漸増する（すなわち、その後の投薬用量を増加させる）ことができる。複数の実施形態では、かかる減少させた用量の３００ｍｇ／日ずつの漸増を、約６００ｍｇ／日、または８００ｍｇ／日超、または約９００ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日の最大１日投薬量に供することができる。複数の実施形態では、かかる１日あたりに投与されるミフェプリストンの減少させた１日用量の投薬量の漸増を最大１日用量に制限し、ここで、前記最大１日用量は、９００ミリグラム（ｍｇ）ミフェプリストン／日、８００ｍｇミフェプリストン／日超、および６００ｍｇミフェプリストン／日からなる群から選択される。
被験体を、かかるミフェプリストン投薬量の漸増の、任意の病期または全ての病期における薬物の臨床効果（例えば、ＧＲＭ（例えば、ミフェプリストン）に対する臨床奏効、任意の薬物の有害事象、副作用）についてモニタリングすることができる。ミフェプリストンの減少させた用量または漸増した減少させた用量の投与と、ある用量の漸増との間の時間間隔は、２日間、４日間、１週間、２週間、１ヶ月間、２ヶ月間、および３ヶ月間から選択される間隔であり得る。複数の実施形態では、ミフェプリストンの減少させた用量または漸増した減少させた用量の漸増と、減少させた用量の投薬量のその後の漸増との間の時間間隔は、１週間、２週間、３週間、および４週間から選択される。臨床奏効ついての患者のモニタリングには、グルコース調節、抗糖尿病薬の必要性、インスリンレベル、精神症状、クッシング様外観、ざ瘡、男性型多毛についての患者のモニタリング（例えば、これらに変化があるかどうかを同定または判定するため）、および患者の体重のモニタリング（例えば、これらの症状および特徴のうちの１つまたは複数のいずれかに変化があるかどうかを同定または判定するため）が含まれ得る。
被験体が第１の用量のミフェプリストン（例えば、約１８００ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日、または約９００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日超、または約６００ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日の１日用量のミフェプリストン）を受けおり、ミフェプリストンおよびＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）の併用投与を示す複数の実施形態において、被験体に減少させた用量のミフェプリストンを投与することができ、ここで、減少させた用量の量は最初のミフェプリストン用量より少なく、減少させた用量のミフェプリストンは、約１５００ｍｇミフェプリストン／日、または約１５００ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日、または約９００ｍｇ／日、または８００ｍｇ／日超、または約６００ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日であり得る；被験体を、ＧＲＭに対する臨床奏効または薬物の他の臨床効果についてモニタリングすることができる。かかる複数の実施形態では、減少させた用量のミフェプリストンを、その後に約３００ｍｇミフェプリストンずつ漸増する（すなわち、その後の投薬用量を増加させる）ことができる。複数の実施形態では、かかる減少させた用量の３００ｍｇ／日ずつの漸増を、約６００ｍｇ／日、または８００ｍｇ／日超、または約９００ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日の最大１日投薬量に供することができる。複数の実施形態では、かかる１日あたりに投与されるミフェプリストンの減少させた１日用量の投薬量の漸増を最大１日用量に制限し、ここで、前記最大１日用量は、９００ミリグラム（ｍｇ）ミフェプリストン／日、８００ｍｇミフェプリストン／日超、および６００ｍｇミフェプリストン／日からなる群から選択される。
被験体を、かかるミフェプリストン投薬量の漸増の、任意の病期または全ての病期における薬物に対する臨床奏効（例えば、ＧＲＭ（例えば、ミフェプリストン）に対する臨床奏効が含まれる）、任意の薬物の有害事象、副作用についてモニタリングすることができる。減少させた用量のミフェプリストンの漸増を、１日おきに、または３日おきに、または毎週、または１週間おきに、または毎月、または１ヶ月おきに行うことができる。複数の実施形態では、ミフェプリストンの減少させた用量または漸増した減少させた用量の漸増と、減少させた用量の投薬量のその後の漸増との間の時間間隔は、１週間、２週間、３週間、および４週間から選択される。
出願人は、ミフェプリストンおよびケトコナゾールの両方での併用処置ならびにミフェプリストンおよびイトラコナゾールの両方での併用処置により、ＣｍａｘおよびＡＵＣによって測定したところ、ミフェプリストンの血漿レベルの増加を少なくできることを本明細書中に開示する。例えば、以下の表３に開示するように、ミフェプリストンおよびケトコナゾールの併用投与により、ミフェプリストンのＣｍａｘが約２８％（２７．５９％、または約３０％）増加し、ミフェプリストンのＡＵＣが約３８％（３８．０１％、約４０％）増加する。したがって、複数の実施形態では、ミフェプリストンおよびケトコナゾールの併用投与を受けている被験体へのミフェプリストンの投与用量を、かかるミフェプリストン血漿レベルのわずかな増加に応じて減少させることができる。さらに、以下の表９に開示するように、ミフェプリストンおよびイトラコナゾールの併用投与により、ミフェプリストンのＣｍａｘが約２０％増加し、ミフェプリストンのＡＵＣが約１０％増加する。したがって、複数の実施形態では、ミフェプリストンおよびイトラコナゾールの併用投与を受けている被験体へのミフェプリストンの投与用量を、かかるミフェプリストン血漿レベルのわずかな増加に応じて減少させることができる。
被験体がＧＲＭ（例えば、ミフェプリストンなど）を受けており、ＧＲＭおよびＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）の併用投与を示す複数の実施形態において、減少させた用量のＧＲＭを、ＧＲＭの最初の用量の、例えば、約２０％〜約２２％減少させることができる。被験体がＧＲＭを受けており、ＧＲＭおよびＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）の併用投与を示す複数の実施形態において、減少させた用量のＧＲＭを、ＧＲＭの最初の用量の約２３％減少させることができる。被験体がＧＲＭを受けており、ＧＲＭおよびＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）の併用投与を示す複数の実施形態において、減少させた用量のＧＲＭを、ＧＲＭの最初の用量の約２８％減少させることができる。被験体がＧＲＭを受けており、ＧＲＭおよびＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）の併用投与を示す複数の実施形態において、減少させた用量のＧＲＭを、ＧＲＭの最初の用量の約２９％減少させることができる。複数の実施形態では、減少させた用量のＧＲＭは、ＧＲＭの最初の用量の少なくとも約９０％であるＧＲＭ用量である；ＧＲＭの最初の用量の少なくとも約８５％、または約８０％、または約７８％、または約７７％、または約７５％、または約７２％、または約７１％、または約６７％、または約６２％、または約６０％、または約５０％、または約３４％、または約２５％であるＧＲＭ用量であり得る。
出願人は、さらに、ミフェプリストンがステロイド生成インヒビタ（例えば、ケトコナゾール、レボケトコナゾール、メチラポン、エトミデート、ミトタン、オシロドロスタット（ＬＣＩ６９９）など）と協力して付加的な治療上の利点を提供するので、ミフェプリストンおよびかかるステロイド生成インヒビタの併用投与により、患者の治療に有効なミフェプリストンレベルを維持しながらステロイド生成インヒビタの用量を減少させることが可能となることを本明細書中に開示する。例えば、ケトコナゾール用量のかかる減少は、全てのケトコナゾール処置に関連する有毒な副作用のリスクを減少させるという利点を提供する。したがって、ステロイド生成インヒビタ用量を減少させることによるステロイド生成インヒビタ（例えば、ケトコナゾールなど）のミフェプリストンとの併用投与は、改善された相乗的な治療上の利点を提供する。複数の実施形態では、かかるステロイド生成インヒビタ用量の減少を使用して患者からステロイド生成インヒビタを離脱させてステロイド生成インヒビタの用量を徐々に低下させ、それにより、ステロイド生成インヒビタの毒性リスクを減少させることができる。ステロイド生成インヒビタがケトコナゾールである複数の実施形態では、かかるケトコナゾール用量の減少を使用して患者からケトコナゾールを離脱させてケトコナゾールの用量を徐々に低下させ、必要に応じてミフェプリストン投薬量の漸増的調整を併用して、最終的にミフェプリストンのみで処置し、ケトコナゾール処置を中止することができる（肝損傷および他の毒性のリスクが軽減される）。ケトコナゾールおよびミフェプリストンの併用投与により（ミフェプリストンの非存在下でのケトコナゾール用量と比較して）ケトコナゾール用量が減少し得る実施形態には、例えば、クッシング症候群およびホルモン感受性癌（乳癌、卵巣癌、および前立腺癌など）、ならびにミフェプリストンによる処置に感受性を示す他の障害が含まれる。
複数の実施形態では、ステロイド生成インヒビタ（例えば、ケトコナゾールなど）およびミフェプリストンの併用投与により、ミフェプリストンの非存在下で投与したステロイド生成インヒビタの用量と比較して減少させた用量のステロイド生成インヒビタである有効用量のステロイド生成インヒビタを投与することが可能である。例えば、出願人は、ミフェプリストンおよびケトコナゾールの併用投与により、患者への有効な治療を維持しながらケトコナゾール用量を減少させることが可能になることを本明細書中に開示する。かかるケトコナゾール用量の減少は、被験体へのケトコナゾールの投与量が減少するという利点を提供する。被験体へのケトコナゾールおよびミフェプリストンの併用投与により（ミフェプリストンの非存在下でのケトコナゾール用量と比較して）ケトコナゾール用量を減少させることが可能である実施形態には、例えば、クッシング症候群、ホルモン感受性癌（乳癌、卵巣癌、および前立腺癌など）、ならびにケトコナゾールおよび他のステロイド生成インヒビタによる治療に感受性を示す他の障害が含まれる。
複数の実施形態では、ミフェプリストンも併用して受けている被験体に投与される減少させた用量のステロイド生成インヒビタ（例えば、ケトコナゾールなど）は、ステロイド生成インヒビタの最初の用量より少なくとも約５％少ないステロイド生成インヒビタの用量であり、ここで、ステロイド生成インヒビタの最初の用量は、被験体にミフェプリストン共投与の非存在下で投与されていたか、投与されていたであろう用量である。複数の実施形態では、減少させた用量のステロイド生成インヒビタは、ステロイド生成インヒビタの最初の用量より少なくとも約１０％少ないステロイド生成インヒビタ用量であり；ステロイド生成インヒビタの最初の用量より少なくとも約１５％、または約２０％、または約２５％、または約３３％、または約５０％、または約６６％、または約７５％少ないステロイド生成インヒビタ用量であり得る。
出願人は、患者におけるクッシング症候群を処置するための糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）の使用を本明細書中に開示し、ここで、ＧＲＭは１日に１回の投与のためのものであり、患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときに、前記ＧＲＭの１日に１回の用量を、最初の１日に１回の（ＯＤ）用量から、前記最初のＯＤ用量より少ない調整されたＯＤ用量に減少させる工程を含む。１日に１回の用量のＧＲＭを使用し、ＧＲＭおよびＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を示す実施形態において、減少させた用量のＧＲＭは、ＧＲＭの最初の用量より少なくとも約１５％、または約２０％、または約２２％、または約２３％、または約２５％、または約２８％、または約２９％、または約３３％、または約３８％、または約４０％、または約５０％、または約６６％、または約７５％少なくてよい。前記ＧＲＭの１日に１回の用量が約１２００ｍｇＧＲＭ／日であり、ＧＲＭおよびＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を示す複数の実施形態では、減少させた用量のＧＲＭは、約９００ｍｇＧＲＭ／日であり得る；８００ｍｇＧＲＭ／日超であり得る；約６００ｍｇＧＲＭ／日であり得る；または約３００ｍｇＧＲＭ／日であり得る。
複数の実施形態では、出願人は、患者におけるクッシング症候群を処置するための糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）の使用を本明細書中に開示し、ここで、ＧＲＭは１日に１回の投与のためのものであり、患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときに、前記ＧＲＭの１日に１回の用量を、最初の１日に１回の（ＯＤ）用量から、前記最初のＯＤ用量より少なくとも約２５％少ない調整されたＯＤ用量に減少させる工程を含む。かかる使用の複数の実施形態では、前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量は、８００ｍｇ／日超、９００ｍｇ／日、および１２００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択され、前記調整されたＯＤ用量は、８００ｍｇ／日超および６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択される。かかる使用の複数の実施形態では、前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が６００ミリグラム（ｍｇ）／日の前記ＧＲＭであり、前記調整されたＯＤ用量が３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭであり、調整されたＯＤ用量を６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭに用量設定する工程をさらに含む。かかる使用の複数の実施形態では、前記ＧＲＭはミフェプリストンであり、前記ＣＹＰ３Ａインヒビタは強力ＣＹＰ３Ａインヒビタである。かかる使用の複数の実施形態では、前記ＣＹＰ３Ａインヒビタは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである。
出願人はまた、患者におけるコルチゾールレベルの上昇に関連する症状を処置するための糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）の使用を本明細書中に開示し、ここで、ＧＲＭは１日に１回の投与のためのものであり、患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときに、前記ＧＲＭの１日に１回の（ＯＤ）用量を、最初のＯＤ用量から、前記最初のＯＤ用量より少なくとも約２５％少ない調整された用量に減少させる工程を含む。かかる使用の複数の実施形態では、前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量は、８００ｍｇ／日超、９００ｍｇ／日、および１２００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択され、前記ＧＲＭの調整されたＯＤ用量は、６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭである。かかる使用の複数の実施形態では、前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が６００ミリグラム（ｍｇ）／日の前記ＧＲＭであり、前記調整されたＯＤ用量が３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭであり、調整されたＯＤ用量を６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭに用量設定する工程をさらに含む。かかる使用の複数の実施形態では、前記ＧＲＭはミフェプリストンであり、前記ＣＹＰ３Ａインヒビタは強力ＣＹＰ３Ａインヒビタである。かかる使用の複数の実施形態では、前記ＣＹＰ３Ａインヒビタは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである。
出願人は、さらに、患者における高コルチコイド症に続発する高血糖を制御するためのＧＲＭの使用を本明細書中に開示し、ここで、ＧＲＭは１日に１回の投与のためのものであり、患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときに、前記ＧＲＭの１日に１回の（ＯＤ）用量を、最初のＯＤ用量から、前記最初のＯＤ用量より少なくとも約２５％少ない調整されたＯＤ用量に減少させる工程を含む。かかる使用の複数の実施形態では、前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量は１２００ミリグラム（ｍｇ）／日の前記ＧＲＭであり、前記ＧＲＭの調整されたＯＤ用量は９００ｍｇ／日の前記ＧＲＭである。かかる使用の複数の実施形態では、前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量は、８００ｍｇ／日超、９００ｍｇ／日、および１２００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択され、前記ＧＲＭの調整されたＯＤ用量は、８００ｍｇ／日超および６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択される。かかる使用の複数の実施形態では、前記ＧＲＭの１日に１回の用量を、８００ｍｇ／日超まで（例えば、９００ｍｇ／日に）漸増する。かかる使用の複数の実施形態では、前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が６００ミリグラム（ｍｇ）／日の前記ＧＲＭであり、前記調整されたＯＤ用量が３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭであり、調整されたＯＤ用量は、６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭまたは８００ｍｇ／日超の前記ＧＲＭにさらに漸増される。かかる使用の複数の実施形態では、前記ＧＲＭはミフェプリストンであり、前記ＣＹＰ３Ａインヒビタは強力ＣＹＰ３Ａインヒビタである。かかる使用の複数の実施形態では、前記ＧＲＭはミフェプリストンであり、前記ＣＹＰ３Ａインヒビタは強力ＣＹＰ３Ａインヒビタである。かかる使用の複数の実施形態では、前記ＣＹＰ３Ａインヒビタは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである。
出願人は、なおさらに、内因性クッシング症候群を有する患者における高コルチコイド症に続発する高血糖を制御するためのＧＲＭの使用を本明細書中に開示し、ここで、ＧＲＭは１日に１回の投与のためのものであり、患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときに、６００ミリグラム（ｍｇ）ＧＲＭ（例えば、ミフェプリストンなど）の１日に１回の用量を投与する工程を含む。かかる使用の複数の実施形態では、ＣＹＰ３Ａインヒビタは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである。かかる使用の複数の実施形態では、前記ＧＲＭの１日に１回の用量を、６００ｍｇで１日１回の単数の用量または複数の用量の投与後に８００ｍｇ／日超まで（例えば、９００ｍｇ／日に）漸増する。かかる使用の複数の実施形態では、前記ＧＲＭの１日に１回の用量を、３００ｍｇ／日から６００ｍｇ／日まで漸増する。
出願人は、なおさらに、内因性クッシング症候群を有する患者における高コルチコイド症に続発する高血糖を制御するためのＧＲＭの使用を本明細書中に開示し、ここで、ＧＲＭは１日に１回の投与のためのものであり、患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときに、８００ｍｇ超のミフェプリストン（例えば、９００ｍｇミフェプリストン）の１日に１回の用量を投与する工程を含む。かかる使用の複数の実施形態では、ＣＹＰ３Ａインヒビタは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである。かかる使用の複数の実施形態では、前記ミフェプリストンの１日に１回の用量を、３００ｍｇ／日から８００ｍｇ／日超まで（例えば、９００ｍｇ／日に）漸増する。
出願人は、本開示で使用したいくつかの用語の定義を提供する。
定義
本明細書中で使用した略語は、化学分野および生物学分野内のその従来の意味を有する。
「患者」、「必要とする患者」、「被験体」、および「必要とする被験体」などは、治療薬の投与によって処置することができる疾患または容態を有するか、有する疑いのある者を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「クッシング症候群」は、過剰なコルチゾールに原因する一連の症状を指す。クッシング症候群には、内因性クッシング症候群および異所性クッシング症候群が含まれる。かかる症状には、例えば、血圧上昇、血糖上昇、体重増加（典型的には、中間部および特徴的な「満月様顔貌」を生じる顔貌）、免疫抑制、菲薄皮膚、ざ瘡、鬱病、男性型多毛、および他の症状が含まれる。
本明細書中で使用する場合、「クッシング病」は、下垂体依存性クッシング症候群（例えば、下垂体異常（典型的には、下垂体腫瘍）に原因する過剰なコルチゾール）を指す。したがって、クッシング病は、特定のタイプのクッシング症候群である疾患である。したがって、クッシング症候群という用語には、クッシング病への言及も含まれる。
本明細書中で使用する場合「クッシング症候群を罹患している患者」は、クッシング症候群（内因性クッシング症候群；クッシング病；またはクッシング症候群に関連する容態が含まれる）を罹患している任意の患者を指す。クッシング症候群に関連する容態は、制限されないが、内因性クッシング症候群に関連する容態；高コルチコイド症に続発する高血糖；内因性クッシング症候群患者（２型真性糖尿病または耐糖能障害を有する患者）における高コルチコイド症の容態；内因性クッシング症候群患者（２型真性糖尿病または耐糖能障害を有し、かつ手術を失敗している患者）における高コルチコイド症に続発する高血糖の容態；内因性クッシング症候群患者（２型真性糖尿病または耐糖能障害を有し、かつ手術を失敗しているか、手術候補者でない患者）における高コルチコイド症に続発する高血糖；およびクッシング症候群に関連する他の容態であり得る。
「処置する」、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、病態または容態の処置または回復における任意の成功の徴候（任意の客観的または主観的なパラメータ（寛解；緩解；症候を減少させること、または病態もしくは容態を患者にとってより容認可能であるものにすること；変性または減退の速度を遅くすること；変性の最終点をより低い消耗性にすること；または、患者の身体的もしくは精神的幸福を改善することなど）が含まれる）を指す。症候の処置または回復は、客観的または主観的なパラメータ（理学的検査；組織病理学的検査（例えば、生検組織の分析）；尿、唾液、組織検体、血清、血漿、または血液の研究室分析；または画像化の結果が含まれる）に基づき得る。
本明細書中で使用する場合、「クッシング症候群を罹患している患者の処置」または「クッシング症候群を罹患している被験体の処置」または類似の句は、制限されないが、クッシング症候群（内因性クッシング症候群が含まれる）を罹患している患者の処置；クッシング病を罹患している患者の処置；またはクッシング症候群に関連する容態を罹患している患者の処置を指す。クッシング症候群に関連する容態は、上で考察されている。例えば、クッシング症候群を罹患している患者の処置は、２型真性糖尿病または耐糖能障害を有し、且つ手術を失敗したか、手術候補者でない成人内因性クッシング症候群患者において高コルチコイド症に続発する高血糖を制御するためのミフェプリストンまたは他のＧＲＡの投与を含み得る。
本明細書中で使用する場合、用語「投与」は、治療効果を達成するのに有効な薬物または他の治療薬による処置を必要とする患者の体内への前記薬物または他の治療薬の送達を指す。投与は、任意の適切な投与経路（例えば、経口投与；静脈内投与；皮下投与；非経口投与；動脈内投与；鼻腔投与；局所投与；および他の投与経路が含まれる）による投与であり得る。
本明細書中で使用する場合、被験体に投与した投薬量に適用するときの用語「パーセント」、「％」、および「重量パーセント」は全て、第１の用量の重量を第２の用量の重量と比較し、そして得られた小数に１００を掛けることによって得られる百分率を指す。したがって、例えば、最初のミフェプリストン用量が１２００ミリグラム（ｍｇ）である場合、５０％減少した用量は６００ｍｇミフェプリストン用量であり；最初のミフェプリストン用量が６００ミリグラム（ｍｇ）である場合、５０％減少した用量は３００ｍｇミフェプリストン用量である。
本明細書中で使用する場合、句「ｘより少なくとも〜少ない」および「ｘより少なくとも約〜少ない」などは、ｘまたはそれより少ない量を指し、ここで、ｘは数値である。例えば、句「最初の投薬量より少なくとも２５％少ない」は、最初の投薬量より２５％少ない投薬量および最初の投薬量より他の百分率（例えば、２６％、２８％など）だけ少ない投薬量を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「有効量」、「有効な量」、「治療量」、および「治療有効量」は、処置される疾患の少なくとも１つの症状の処置、排除、または緩和に有効な１つまたは複数の薬理学的因子の量を指す。場合によっては、「有効量」、「有効な量」、「治療量」、および「治療有効量」は、検出可能な治療効果または阻害効果を示すのに有用な機能因子または医薬組成物の量を指し得る。
本明細書中で使用する場合、用語「同時または順次投与する」は、２つの化合物（ＧＲＡおよびＣＹＰ３Ａインヒビタなど）が治療有効量で同時に体内に存在するような２つの化合物の投与を指す。
本明細書中で使用する場合、「併用の」は、同時またはほぼ同時を意味し、「併用して」は、同時またはほぼ同時に行われた動作を指す。本明細書中で使用する場合、用語「共同の」および「併用の」は等価であり、互換的に使用することができる。副詞「共同に」および「併用して」は等価であり、互換的に使用することができる。
本明細書中で使用する場合、２つまたはそれを超える薬物の「併用投与」という用語は、２つまたはそれを超える薬物の同時またはほぼ同時の投与を意味する。２つまたはそれを超える薬物の併用投与は、治療有効量の２つまたはそれを超える薬物を被験体の系内に同時に提供する。併用投与には、ＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタなどの薬物が事前に投与されていた患者へのＧＲＡの投与が含まれ、ここで、治療有効レベルのＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタは、患者にＧＲＡを投与したときに（例えば、患者にミフェプリストンを投与したときに）患者の体内に残存し、ＧＲＡなどの薬物が事前に投与されていた患者へのＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタの投与が含まれ、ここで、治療有効レベルのＧＲＡは、患者にＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタを投与したときに患者の体内に残存している。
本明細書中で使用する場合、「併用投与される薬物」は、２つまたはそれを超える薬物を被験体に同時またはほぼ同時に投与することを意味する。併用投与される薬物は、各々が被験体の系内に治療有効量で同時に存在するであろう。ほぼ同時は、２つの事象（第１の薬物の投与および第２の薬物の投与など）を短期間でのみ分離していることを意味する。
「同時」であるか、「同時に」起こるか行われる事象または動作は、同時に起こるか同時に行われる事象である。
本明細書中で使用する場合、「同時」は、２つの事象が相互に約５分以内に起こるか行われることを意味する。
本明細書中で使用する場合、「ほぼ同時」は、２つの事象が相互におよそ短時間以内で起こるか行われることを意味する。
本明細書中で使用する場合「短期」、「短時間」、および「短期間」などは、約２時間より短い、または約１時間より短い、または約４５分より短い、または約３０分より短い、または約２０分より短い、または約１０分より短い、または約７分より短い時間を意味する。
本明細書中で使用する場合、用語「臨床効果」は、臨床症状または障害に特徴的であるか、臨床症状または障害を示す症状または徴候の変化を意味する。例えば、被験体のクッシング症候群（クッシング病が含まれる）を処置する場合、臨床効果は、１つまたは複数の血圧、血糖、他の前糖尿病症状、体重、中間部周界、顔の特徴（例えば、「満月様顔貌」の外観の変化）、免疫機能、皮膚の厚さ、ざ瘡、鬱病または他の気分症状、男性型多毛、および他の症状のいずれかの変化であり得る。
本明細書中で使用する場合、「臨床奏効についてのモニタリング」（例えば、ミフェプリストンなどのＧＲＡに対する臨床奏効についての患者のモニタリング）には、グルコース調節、抗糖尿病薬の必要性、インスリンレベル、精神症状、クッシング様外観、ざ瘡、男性型多毛についての患者のモニタリング（例えば、これらに変化があるかどうかを同定または判定するため）、および患者の体重のモニタリング（例えば、これらの症状および特徴のうちの１つまたは複数のいずれかに変化があるかどうかを同定または判定するため）が含まれ得る。臨床奏効についてのモニタリングには、任意の薬物（ＧＲＡ、ＣＹＰ３Ａインヒビタ、ステロイド生成インヒビタ、およびこれらの組み合わせが含まれる）の有害事象、副作用についての患者のモニタリングも含まれ得る。したがって、臨床奏効についてのモニタリングには、ＧＲＭなどの薬物の臨床効果（ＧＲＭの臨床的有効性が含まれる）；ステロイド生成インヒビタまたはＣＹＰ３Ａインヒビタの臨床効果；ステロイド生成インヒビタまたはＣＹＰ３Ａインヒビタに対する有害反応の可能性；ＧＲＭと組み合わせたステロイド生成インヒビタまたはＣＹＰ３Ａインヒビタの使用に対する有害反応の可能性；ステロイド生成インヒビタまたはＣＹＰ３Ａインヒビタの副作用の可能性、もしくはＧＲＭと組み合わせたその使用；またはこれらの組み合わせについてのモニタリングが含まれ得る。
本明細書中で使用する場合、用語「ＡＵＣ」は、血漿濃度−時間曲線下面積を意味し、薬物を投与された被験体における薬物の血漿レベルの尺度として役立つ。
本明細書中で使用する場合、用語「Ｃｍａｘ」は、薬物を投与された被験体における薬物の最大実測血漿濃度を意味する。
本明細書中で使用する場合、用語「結合」は、２化合物間の持続的接触、すなわち、接着（しかし、短期または断続的）を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「親和性」、「結合親和性」、および関連する用語は、結合（リガンドとその受容体との間の結合など）の強度および得意性を指す。「より高い親和性」は、２つのリガンド間の受容体への結合の比較に関して使用され、より高い親和性で結合するリガンドは、「より低い親和性」リガンドよりも低い濃度で結合する。例えば、競合的結合実験では、高親和性リガンドは、低親和性リガンドが受容体への結合を競合する濃度よりも低い濃度で、基準リガンドと受容体への結合を競合するであろう。
用語「特異的結合」は、化合物間の単なる非特異的接着より選択的で、典型的には強力な結合を指す。特異的結合を、リガンドとその受容体との間に起こる結合によって例示することができる。
本明細書中に開示の方法で有用であり、本明細書中に開示の医薬組成物に適切な化合物を、当業者に公知の化学結合の原理にしたがって記載する。したがって、ある基をいくつかの置換基のうちの１つまたは複数に置換することができる場合、かかる置換を、化学結合の原理に従い、化合物自体は不安定でなく、そして／または水性条件、中性条件、または生理学的条件などの周囲条件下で不安定である可能性が高いことが当業者に知られている化合物が得られるように選択する。
置換基が左から右に記載するその従来の化学式によって特定される場合、化学式は、構造を右から左に記載することに起因すると考えられる化学的に同一の置換基を同等に含む（例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と等価である）。
「アルキル」は、示した炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、任意の数の炭素を含み得る（Ｃ１〜２、Ｃ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５、Ｃ１〜６、Ｃ１〜７、Ｃ１〜８、Ｃ１〜９、Ｃ１〜１０、Ｃ２〜３、Ｃ２〜４、Ｃ２〜５、Ｃ２〜６、Ｃ３〜４、Ｃ３〜５、Ｃ３〜６、Ｃ４〜５、Ｃ４〜６、およびＣ５〜６など）。例えば、Ｃ１〜６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、結合点でアルキル基に連結した酸素原子を有するアルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。アルキル基に関して、アルコキシ基は、任意の適切な数の炭素原子を有し得る（Ｃ１〜６など）。アルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、２−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
「ハロアルキル」は、いくつかまたは全ての水素原子がハロゲン原子に置換した上記定義のアルキルを指す。アルキル基に関して、ハロアルキル基は、任意の適切な数の炭素原子を有し得る（Ｃ１〜６など）。例えば、ハロアルキルには、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが含まれる。いくつかの例では、用語「ペルフルオロ」を、全ての水素がフッ素と置換された化合物またはラジカルを定義するために使用することができる。例えば、ペルフルオロメタンには、１，１，１−トリフルオロメチルが含まれる。
「ハロアルコキシ」は、いくつかまたは全ての水素原子がハロゲン原子と置換されたアルコキシ基を指す。アルキル基に関して、ハロアルコキシ基は、任意の適切な数の炭素原子を有し得る（Ｃ１〜６など）。アルコキシ基を、１、２、３、またはそれを超えるハロゲンと置換することができる。全ての水素がハロゲン（例えば、フッ素）と置換される場合、化合物は、全置換されている（例えば、全フッ素置換されている）。ハロアルコキシには、トリフルオロメトキシ、２，２，２，−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、３〜１２個の環原子または示した数の原子を含む飽和または部分不飽和で、単環、縮合環、または架橋多環のアセンブリを指す。シクロアルキルは、任意の数の炭素を含み得る（Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ３〜８、Ｃ４〜８、Ｃ５〜８、Ｃ６〜８、Ｃ３〜９、Ｃ３〜１０、Ｃ３〜１１、およびＣ３〜１２など）。単環式の飽和シクロアルキル環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルが含まれる。単環式および多環式の飽和シクロアルキル環には、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン、およびアダマンタンが含まれる。シクロアルキル基はまた、環内に１つまたは複数の二重結合または三重結合を有する部分不飽和であり得る。代表的な部分不飽和のシクロアルキル基には、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−および１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−、および１，５−異性体）、ノルボルネン、およびノルボルナジエンが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキルが単環式飽和Ｃ３〜８シクロアルキルである場合、例示的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキルが単環式飽和Ｃ３〜６シクロアルキルである場合、例示的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１２個の環員ならびにＮ、Ｏ、およびＳの１〜４個のヘテロ原子を有する飽和環系を指す。さらなるヘテロ原子も有用であり得る（Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、およびＰが含まれるが、これらに限定されない）。ヘテロ原子はまた、酸化され得る（−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−などであるが、これらに限定されない）。ヘテロシクロアルキル基は、任意の数の環原子を含み得る（３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、または３〜１２個の環員など）。任意の適切な数のヘテロ原子を、ヘテロシクロアルキル基内に含めることができる（１、２、３、もしくは４、または１〜２、１〜３、１〜４、２〜３、２〜４、もしくは３〜４個など）。ヘテロシクロアルキル基には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−、１，３−、および１，４−異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソキサリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、またはジチアンなどの基が含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基を芳香環系または非芳香環系と縮合して、環員（インドリンが含まれるが、これに限定されない）を形成することもできる。
ヘテロシクロアルキルが３〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を含む場合、代表的な環員には、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、およびジチアンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、５〜６個の環員および１〜２個のヘテロ原子を有する環を形成することもでき、代表的な環員には、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、およびモルホリンが含まれるが、これらに限定されない。
「アリール」は、任意の適切な数の環原子および任意の適切な数の環を有する芳香環系を指す。アリール基は、任意の適切な数の環原子（６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の環原子など）および６〜１０、６〜１２、または６〜１４個の環員を含み得る。アリール基は、単環であり得るか、縮合して二環または三環の基を形成することができるか、結合によって連結されてビアリール基を形成することができる。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチル、およびビフェニルが含まれる。他のアリール基には、メチレン連結基を有するベンジルが含まれる。いくつかのアリール基は、６〜１２個の環員を有する（フェニル、ナフチル、またはビフェニルなど）。他のアリール基は、６〜１０個の環員を有する（フェニルまたはナフチルなど）。いくつかの他のアリール基は、６個の環員を有する（フェニルなど）。アリール基は、置換または非置換であり得る。
「ヘテロアリール」は、５〜１６個の環原子を含む単環または縮合した二環または三環の芳香環アセンブリを指し、ここで、１〜５個の環原子は、ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳなど）である。さらなるヘテロ原子も有用であり得る（Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、およびＰが含まれるが、これらに限定されない）。ヘテロ原子はまた、酸化され得る（窒素酸化物、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−などであるが、これらに限定されない）。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子を含み得る（３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、または３〜１２個の環員など）。任意の適切な数のヘテロ原子を、ヘテロアリール基内に含めることができる（１、２、３、４、もしくは５、または１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４、もしくは３〜５個など）。ヘテロアリール基は、５〜８個の環員および１〜４個のヘテロ原子、または５〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子、または５〜６個の環員および１〜４個のヘテロ原子、または５〜６個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有し得る。ヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−、および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソキサゾールなどの基が含まれ得る。ヘテロアリール基を、芳香環系（フェニル環など）と縮合して、環員（ベンゾピロール（インドールおよびイソインドールなど）、ベンゾピリジン（キノリンおよびイソキノリンなど）、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、ベンゾピリダジン（フタラジンおよびシンノリンなど）、ベンゾチオフェン、ならびにベンゾフランが含まれるが、これに限定されない）を形成することもできる。他のヘテロアリール基には、結合によって連結されたヘテロアリール環（ビピリジンなど）が含まれる。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。
ヘテロアリール基を、環上の任意の位置を介して連結することができる。例えば、ピロールには、１−、２−、および３−ピロールが含まれ、ピリジンには、２−、３−、および４−ピリジンが含まれ、イミダゾールには、１−、２−、４−、および５−イミダゾールが含まれ、ピラゾールには、１−、３−、４−、および５−ピラゾールが含まれ、トリアゾールには、１−、４−、および５−トリアゾールが含まれ、テトラゾールには、１−および５−テトラゾールが含まれ、ピリミジンには、２−、４−、５−、および６−ピリミジンが含まれ、ピリダジンには、３−および４−ピリダジンが含まれ、１，２，３−トリアジンには、４−および５−トリアジンが含まれ、１，２，４−トリアジンには、３−、５−、および６−トリアジンが含まれ、１，３，５−トリアジンには２−トリアジンが含まれ、チオフェンには、２−および３−チオフェンが含まれ、フランには、２−および３−フランが含まれ、チアゾールには、２−、４−、および５−チアゾールが含まれ、イソチアゾールには、３−、４−、および５−イソチアゾールが含まれ、オキサゾールには、２−、４−、および５−オキサゾールが含まれ、イソキサゾールには、３−、４−、および５−イソキサゾールが含まれ、インドールには、１−、２−、および３−インドールが含まれ、イソインドールには、１−および２−イソインドールが含まれ、キノリンには、２−、３−、および４−キノリンが含まれ、イソキノリンには、１−、３−、および４−イソキノリンが含まれ、キナゾリンには、２−および４−キナゾリン（ｑｕｉｎｏａｚｏｌｉｎｅ）が含まれ、シンノリンには、３−および４−シンノリンが含まれ、ベンゾチオフェンには、２−および３−ベンゾチオフェンが含まれ、ベンゾフランには、２−および３−ベンゾフランが含まれる。
いくつかのヘテロアリール基には、５〜１０個の環員および１〜３個の環原子（Ｎ、Ｏ、またはＳが含まれる）を有するヘテロアリール基が含まれる（ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−、および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、およびベンゾフランなど）。他のヘテロアリール基には、５〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基が含まれる（ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−、および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソキサゾールなど）。いくつかの他のヘテロアリール基には、９〜１２個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基が含まれる（インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、およびビピリジンなど）。さらなる他のヘテロアリール基には、５〜６個の環員および１〜２個の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳが含まれる）を有するヘテロアリール基が含まれる（ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソキサゾールなど）。
いくつかのヘテロアリール基は、５〜１０個の環員および窒素ヘテロ原子のみを含む（ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−、および１，３，５−異性体）、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、およびシンノリンなど）。他のヘテロアリール基は、５〜１０個の環員および酸素ヘテロ原子のみを含む（フランおよびベンゾフランなど）。いくつかの他のヘテロアリール基は、５〜１０個の環員および硫黄ヘテロ原子のみを含む（チオフェンおよびベンゾチオフェンなど）。さらなる他のヘテロアリール基は、５〜１０個の環員および少なくとも２個のヘテロ原子を含む（イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−、および１，３，５−異性体）、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、およびシンノリンなど）。
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、またはＮを指す。
「塩」は、本発明の方法で使用される化合物の酸および塩基の塩を指す。薬学的に許容され得る塩の実例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、およびリン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、およびクエン酸など）の塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチルおよびヨウ化エチルなど）の塩である。薬学的に許容され得る塩は無毒であると理解される。適切な薬学的に許容され得る塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５（本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。
「異性体」は、同一の化学式を有するが、構造的に区別することができる化合物を指す。
「互変異性体」は、平衡状態で存在し、一方の異性体から他方の異性体に容易に変換される、２つまたはそれを超える構造異性体のうちの１つを指す。
本明細書中で使用する場合、用語「ケトコナゾール」は、化学名「１−アセチル−４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メチル］−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］ピペラジン）」を有する分子を指し；臨床用として商品名「ニゾラール（登録商標）」で販売されており、略称「ｋｅｔｏ」とも呼ばれ得る。
本明細書中で使用する場合、用語「ステロイド（単数）」および「ステロイド（複数）」ならびに句「ステロイド骨格」は、これらを含む糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの文脈において、コルチゾールの基本構造が改変された糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（内因性ステロイド性糖質コルチコイド受容体リガンド）を指す。ステロイド骨格の基本構造を、以下の式Ｉとして提供する：
糖質コルチコイドアンタゴニストを作製するためのコルチゾールステロイド骨格の２つの最も広く知られている構造改変クラスには、１１−βヒドロキシ基の改変および１７−β側鎖の改変が含まれる（例えば、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ（１９８９）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３：５５７−５６３を参照のこと）。
本明細書中で使用する場合、用語「プロゲステロン受容体」および「ＰＲ」は、プロゲステロンに結合する天然に存在する受容体を指す。
用語「アルドステロン」は、以下の構造：
を有する天然に存在する鉱質コルチコイドホルモンを指す。
鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）（タイプＩ糖質コルチコイド受容体（ＧＲ Ｉ）としても公知）は、ヒトにおいてアルドステロンによって活性化される。
用語「コルチゾール」は、以下の構造：
を有する天然に存在する糖質コルチコイドホルモン（ヒドロコルチゾンとしても公知）を指す。
本明細書中で使用する場合、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）という用語は、糖質コルチコイド（コルチゾール、デキサメタゾン、または他の分子など）に結合する受容体を指す。糖質コルチコイド受容体（コルチコステロイド受容体またはタイプＩＩ糖質コルチコイド受容体（ＧＲ ＩＩ）、およびヒトにおけるコルチゾール受容体としても公知）は、ヒトにおいてコルチゾールによって活性化される（または、例えば、ラットおよびマウスなどのいくつかの他の動物においては、コルチコステロン（「コルチゾン」）によって活性化される）。ヒトコルチゾール受容体（ＧＲ ＩＩ受容体、Ｇｅｎｂａｎｋ：Ｐ０４１５０）は、コルチゾールおよび／またはコルチゾールアナログ（例えば、デキサメタゾン）に特異的に結合する。この用語には、ＧＲ ＩＩのイソ型、組換えＧＲＩＩ、および変異ＧＲＩＩが含まれる。
本明細書中で使用する場合、糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）という用語は、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）の作用に影響を及ぼす薬剤を指す。かかる調整には、活性化（アゴニスト作用）、部分的活性化（部分的アゴニスト作用）、阻害（コルチゾールの存在下などでは活性化されるであろう条件下における受容体の活性化の減少）、および遮断（コルチゾールの存在下などでは活性化されるであろう条件下における受容体の活性化の完全なまたはほぼ完全な抑制）が含まれ得る。ＧＲＭは、ＧＲ活性の増加または減少によってＧＲ活性に影響を及ぼし得る。ＧＲＭにはステロイドが含まれ、複数の実施形態では、ピリミジンジオン；アザデカリン；縮合環アザデカリン；ヘテロアリール−ケトン縮合環アザデカリン；および他の化合物が含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「糖質コルチコイドアゴニスト」、「糖質コルチコイド受容体アゴニスト」、「糖質コルチコイド受容体タイプＩＩアゴニスト」、および「ＧＲＩＩアゴニスト」は、コルチゾール受容体に結合して活性化することができる化合物または薬剤を指す。かかる薬物には、例えば、コルチゾール、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈｏｓｏｎｅ）、プレドニゾン、ならびにＧＲＩＩに結合して活性化させる他の化合物および薬剤が含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「糖質コルチコイドアンタゴニスト」、「糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト」、「糖質コルチコイドアンタゴニスト」、「糖質コルチコイド受容体タイプＩＩアンタゴニスト」、「ＧＲＩＩアンタゴニスト」、および「ＧＲＡ」は、コルチゾール受容体の作用を阻害する薬剤を指し；かかる阻害には、糖質コルチコイドアゴニスト（コルチゾール、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈｏｓｏｎｅ）、またはコルチゾール受容体に結合して活性化することができる他の化合物もしくは薬剤など）への結合の妨害が含まれ得る。ＧＲＡは、糖質コルチコイド受容体モジュレータである。ヒトコルチゾール受容体に対するＧＲＡの阻害定数（Ｋｉ）は、約０．０００１ｎＭと約１，０００ｎＭとの間であり得る；好ましくは、約０．０００５ｎＭと約１０ｎＭとの間、最も好ましくは約０．００１ｎＭと約１ｎＭとの間であり得る。
用語「糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト」は、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）アゴニスト（コルチゾールまたはコルチゾールアナログ（合成または天然）など）のＧＲへの結合を部分的または完全に阻害する（拮抗する）任意の組成物または化合物を指す。「特異的糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト」は、ＧＲのアゴニストへの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する任意の組成物または化合物を指す。「特異的な」は、薬物が別の核内受容体（鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）など）よりもむしろＧＲに優先的に結合することを意図する。
「特異的な」は、薬物が、他の核内受容体（鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）など）よりもむしろＧＲに優先的に結合することである。特異的な糖質コルチコイド受容体アンタゴニストが、ＭＲ、ＡＲ、またはＰＲに対する親和性よりも１０倍の親和性（１／１０のＫｄ値）でＧＲに結合することが好ましい。より好ましい実施形態では、特異的な糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ＭＲ、ＡＲ、またはＰＲの親和性よりも１００倍の親和性（１／１００のＫｄ値）でＧＲに結合する。
複数の実施形態では、糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）は、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）である。複数の実施形態では、ＧＲＡは、糖質コルチコイドタイプＩＩ（ＧＲＩＩ）受容体のアンタゴニストである。複数の実施形態では、ＧＲＡは、糖質コルチコイドタイプＩ（ＧＲＩ）受容体への結合と比較して、ＧＲＩＩ受容体に優先的に結合する。複数の実施形態では、ＧＲＡは、ＧＲＩＩ受容体の活性化を減少させる。複数の実施形態では、ＧＲＡは、ＧＲＩＩ受容体の活性化を減少させる。複数の実施形態では、ＧＲＡは、プロゲステロン受容体（ＰＲ）に結合することができ、ＰＲへの結合より高い親和性で糖質コルチコイド受容体に結合することができる。複数の実施形態では、ＧＲＡはミフェプリストンである。複数の実施形態では、ＧＲＡは、糖質コルチコイド受容体の選択的インヒビタである。複数の実施形態では、ＧＲＡは、ＰＲに不十分にしか結合することができないか、ＰＲに測定可能な程度に結合することができない。
本明細書中で使用する場合「ステロイド性糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト」は、コルチゾール、コルチコステロン、またはデキサメタゾンの糖質コルチコイド受容体への結合を拮抗するか、コルチゾール、コルチコステロン、またはデキサメタゾンによる糖質コルチコイド受容体の活性化を減少させるか遮断するステロイド骨格構造を含む分子を意味する。ステロイド性糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの例には、ミフェプリストン、モノ脱メチル化ミフェプリストン、二脱メチル化ミフェプリストン、１７−α−［３’−ヒドロキシ−プロピニル］ミフェプリストン、ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）、ＣＤＢ−３８７７、ＣＤＢ−３９６３、ＣＤＢ−３２３６、ＣＤＢ−４１８３、コルテキソロン、デキサメタゾン−オキセタノン、１９−ノルデオキシコルチコステロン、１９−ノルプロゲステロン、コルチゾール−２１−メシラート；デキサメタゾン−２１−メシラート、１１（−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７（−プロピニル−１７（−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３オン、および１７（−ヒドロキシ−１７（−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンが含まれる。
ミフェプリストンは、糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）であり、特に、ＧＲＩＩに結合する（そして、プロゲステロン受容体にも結合する）糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）である。本明細書中で使用する場合、用語「ミフェプリストン」は、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）（ＲＵ４８６またはＲＵ３８．４８６とも呼ばれる）または１７−β−ヒドロキシ−１１−β−（４−ジメチル−アミノフェニル）−１７−α−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）を指す。ミフェプリストンは、典型的には高親和性で糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）に結合し、任意のコルチゾールまたはコルチゾール類似体のＧＲ受容体への結合によって開始／媒介される生物学的影響を阻害する。ミフェプリストンの塩、水和物、およびプロドラッグは全て、本明細書中で使用される用語「ミフェプリストン」に含まれる。したがって、本明細書中で使用される「ミフェプリストン」は、以下の構造：
を有する分子、その塩、水和物、およびプロドラッグ、ならびにその医薬組成物を指す。ミフェプリストンは、時折、「ｍｉｆｅ」および「ＭＩＦＥ」とも略される。
ミフェプリストンの代謝産物には、ＲＵ４２６３３（デスメチルミフェプリストン：（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１７−プロプ−１−イニル−１，２，６，７，８，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン）；ＲＵ４２６９８（２２−ヒドロキシミフェプリストン：（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン）；およびＲＵ４２８４８（ジデスメチルミフェプリストン：（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−アミノフェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−プロプ−１−イニル−１，２，６，７，８，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン）などが含まれる。
いくつかの実施形態では、ＧＲＡは、ステロイド骨格の１１−β位中に少なくとも１つのフェニル含有部分を有するステロイド骨格を含む。場合によっては、ステロイド骨格の１１−β位中のフェニル含有部分は、ジメチルアミノフェニル部分である。場合によっては、ＧＲＡはミフェプリストンである。いくつかの実施形態では、ＧＲＡは、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９エストラジエン−３−オンおよび（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＲＡは、（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである。
本明細書中で使用する場合、句「非ステロイド骨格」は、かかる非ステロイド骨格を含む糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの文脈において、コルチゾールと構造的相同性を共有しないか、コルチゾールの改変物ではない糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを指す。かかる化合物には、例えば、タンパク質の小分子、合成模倣物、およびアナログ（部分的ペプチド性、偽ペプチド性、および非ペプチド性の分子的実体が含まれる）が含まれる。
いくつかの実施形態では、ＧＲＡは、非ステロイド性化合物である。複数の実施形態では、非ステロイド性ＧＲＡ化合物には、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する化合物；融合アザデカリン骨格を有する非ステロイド性ＧＲＡ化合物；ヘテロアリールケトン融合アザデカリン骨格を有する非ステロイド性ＧＲＡ化合物；およびオクタヒドロ融合アザデカリン骨格を有する非ステロイド性ＧＲＡ化合物が含まれる。シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する例示的な糖質コルチコイド受容体アンタゴニストには、米国特許第８，６８５，９７３号に記載のものが含まれる。融合アザデカリン骨格を有する例示的な糖質コルチコイド受容体アンタゴニストには、米国特許第７，９２８，２３７号；および同第８，４６１，１７２号に記載のものが含まれる。ヘテロアリールケトン融合アザデカリン骨格を有する例示的な糖質コルチコイド受容体アンタゴニストには、米国特許第８，８５９，７７４号に記載のものが含まれる。オクタヒドロ（ｏｃｔｏｈｙｄｒｏ）融合アザデカリン骨格を有する例示的な糖質コルチコイド受容体アンタゴニストには、米国特許出願公開第２０１５０１４８３４１号に記載のものが含まれる。
場合によっては、非ステロイド骨格を有するＧＲＡは、シクロヘキシルピリミジンである。場合によっては、シクロヘキシルピリミジンは、以下の式：
（式中、破線は、存在しないか、結合であり；Ｘは、ＯおよびＳからなる群から選択され；Ｒ１は、１〜３個のＲ１ａ基に必要に応じて置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；各Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＯＲ１ｂ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルオキシ、ＯＲ１ｂ、ＮＲ１ｂＲ１ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、ＮＲ１ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、ＳＯ２Ｒ１ｂ、ＳＯ２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から各々独立して選択され；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＲ１ｂ、Ｃ１〜６アルキルＮＲ１ｂＲ１ｃ、およびＣ１〜６アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；Ａｒは、１〜４個のＲ４基に必要に応じて置換されたアリールであり；各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；Ｌ１は、結合またはＣ１〜６アルキレンであり；下付き文字ｎは０〜３の整数である）を有し、またはその塩または異性体である。
場合によっては、非ステロイド骨格を有するＧＲＡは、縮合アザデカリンである。場合によっては、縮合アザデカリンは、以下の式：
（式中、Ｌ１およびＬ２は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり；Ｒ１は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１Ａ、ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１Ａは、水素、非置換アルキル、および非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、必要に応じて連結して、これらが付着する窒素と非置換基を形成し、ここで、前記環は、さらなる環窒素を必要に応じて含み；Ｒ２は、式：
を有し、ここで、Ｒ２Ｇは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択されるメンバーであり；Ｊはフェニルであり；ｔは、０〜５の整数であり；Ｘは−Ｓ（Ｏ２）−であり；Ｒ５は、１〜５個のＲ５Ａ基に必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ５Ａは、水素、ハロゲン、−ＯＲ５Ａ１、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ａ２Ｒ５Ａ３、−ＣＮ、および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ５Ａ１は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、Ｒ５Ａ２およびＲ５Ａ３は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである）を有する化合物、またはその塩および異性体である。
場合によっては、非ステロイド骨格を有するＧＲＡは、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンまたはオクタヒドロ縮合アザデカリンである。場合によっては、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンは、式：
（式中、Ｒ１は、５〜６個の環員ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、Ｒ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基に必要に応じて置換されたヘテロアリール環であり；各Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ＣＮ、窒素酸化物、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ３〜８ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；Ｊ環は、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、およびヘテロアリール環からなる群から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール環は、５〜６個の環員ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；各Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１ ６ハロアルキル、Ｃ１ ６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ３〜８ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ２ｃ基に必要に応じて置換され；あるいは、同一の炭素に連結した２個のＲ２基が組み合わせられてオキソ基（＝Ｏ）を形成し；あるいは、２個のＲ２基が組み合わせられて、５〜６個の環員ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｄ基に必要に応じて置換され；Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から各々独立して選択され；各Ｒ２ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ＣＮ、およびＮＲ２ａＲ２ｂからなる群から独立して選択され；各Ｒ２ｄは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、または、同一の環原子に付着した２つのＲ２ｄ基が組み合わせられて（＝Ｏ）を形成し；Ｒ３は、１〜４個のＲ３ａ基に各々が必要に応じて置換されたフェニルおよびピリジルからなる群から選択され；各Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択され；下付き文字ｎは０〜３の整数である）を有するか、その塩および異性体である。
場合によっては、オクタヒドロ縮合アザデカリンは、以下の式：
（式中、Ｒ１は、Ｒ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基に必要に応じて置換された５〜６個の環員ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり；各Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、窒素酸化物、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；Ｊ環は、５〜６個の環員ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するアリール環およびヘテロアリール環からなる群から選択され；各Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３〜８ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；あるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２基が組み合わせられて、５〜６個の環員ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｃ基に必要に応じて置換され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から各々独立して選択され；各Ｒ３ａは独立してハロゲンであり；下付き文字ｎは０〜３の整数である）を有するか、その塩および異性体である。
非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アンタゴニストのさらなる例には、例えば、Ｎ−（２−［４，４’，４４１−トリクロロトリチル］オキシエチル）モルホリン；１−（２［４，４’，４’’−トリクロロトリチル］オキシエチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンジマレアート；Ｎ−（［４，４’，４’’］−トリクロロトリチル）イミダゾール；９−（３−メルカプト−１，２，４−トリアゾリル）−９−フェニル−２，７−ジフルオロフルオレン；１−（２−クロロトリチル）−３，５−ジメチルピラゾール；４−（モルホリノメチル）−Ａ−（２−ピリジル）ベンズヒドロール；５−（５−メトキシ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−フェニル）ジベンゾスベロール；Ｎ−（２−クロロトリチル）−Ｌ−ピロリノールアセタート；１−（２−クロロトリチル）−１，２，４−トリアゾール；１，Ｓ−ビス（４，４’，４’’−トリクロロトリチル）−１，２，４−トリアゾール−３−チオール；４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール（「ＣＰ３９４５３１」）、４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−プロプ−１−イニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール（「ＣＰ−４０９０６９」）、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−１ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゼンアセトアミド、ブレマゾシン、およびエチルケトシクラゾシンが含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「ホルモン感受性癌」は、ホルモンに影響を受け得る任意の癌を指す；ホルモンは、典型的には、ホルモン感受性癌の増殖を増加させる。ホルモン感受性癌には、例えば、前立腺癌および他のアンドロゲン感受性癌；乳癌、卵巣癌、および他のエストロゲン感受性癌またはプロゲステロン感受性癌が含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「化学療法」は、癌を処置するために典型的に使用される医学的処置を指す。化学療法による処置には、癌性の組織および細胞に有毒であるか、癌性の組織および細胞の成長または拡大を遅延または減少させるように作用する薬剤の使用を含む。化学療法剤には、抗新生物剤が含まれ、化学療法剤は、天然化合物（例えば、タキソール）に由来し得る；天然に存在するホルモン、成長因子、または免疫学的に活性な分子であり得るか、これらを模倣し得るか、これらの作用を減少または遮断することができる；合成小分子であり得る；抗体または抗体抱合体であり得る；他の薬剤であり得る。例示的な化学療法剤には、当該分野でとりわけ、タキサン、タキソール、ドセタキセル、パクリタキセル、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、ブレオマイシン、シスプラチン、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、トラスツズマブエムタシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、エリブリン（ＨＡＬＡＶＥＮ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する場合、「減少させた用量のＺは、最初の用量より少なくともＸ％少ない用量である」（ここで、「Ｚ」は医薬化合物または医薬組成物を表し、「Ｘ」は数値を表す）という形態の表現を、減少させた用量が、１）最初の用量におけるＺの量にＸ％を掛けて乗法の積を得ること、および２）最初の用量から前記積を引くことによって計算されたＺの量であることを示すために使用する。したがって、例えば、最初の用量が６００ｍｇであり、かつＸ％が５０％である場合、６００ｍｇと５０％の乗法の積は３００ｍｇであり、減少させた用量は３００ｍｇである；例えば、最初の用量が９００ｍｇであり、かつＸ％が６６％である場合、９００ｍｇと６６％の乗法の積は約６００ｍｇ（５９４ｍｇ）であり、減少させた用量は約３００ｍｇ（３０６ｍｇ）である。
本明細書中で使用する場合、用語「医薬組成物」および「処方物」は、病状の処置または病状の症状の回復のための患者への投与に適した組成物を指す。本明細書中に開示の医薬組成物は、有効成分（例えば、ＧＲＡ（例えば、ミフェプリストンなど）；またはＧＲＡとＳＩの組み合わせ、ここで、ＳＩは、例えば、ケトコナゾールであり得る）および薬学的に許容され得る賦形剤を含む。複数の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の有効成分および１つまたは複数の薬学的に許容され得る賦形剤を含む。
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容され得る賦形剤」および「薬学的に許容され得るキャリア」は、被験体への活性薬剤の投与および被験体による吸収を補助し、患者に有意に有害な毒物学的影響を及ぼすことなく本発明の組成物に含めることができる物質を指す。薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例には、水、ＮａＣｌ、規定食塩液、乳酸加リンゲル液、規定スクロース、規定グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、フレーバー、および着色料などが含まれる。当業者は、他の薬学的賦形剤が本発明で有用であると認識するであろう。
本明細書中で使用する場合、用語「徐放」、「遅滞放出」、「長時間作用」、および「延長放出」などは、かかる徐放用に設計されていない処方物と比較して、長期間にわたって患者内での有効成分（単数または複数）の治療濃度を維持するように処方されている、少なくとも１つの有効成分（例えば、ＧＲＡ、ＳＩ、またはその組み合わせ）を含む医薬組成物または処方物を指す。場合によっては、徐放処方物は、１つまたは複数の有効成分の治療濃度を、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、もしくは６週間、または少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、もしくは少なくとも６週間維持する。場合によっては、徐放処方物を、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、または６週間毎に患者に投与する。
本明細書中で使用する場合「ステロイド生成インヒビタ」は、動物または被験体に投与したときに、通常はステロイドを生成するステロイド分子の合成を減少または遮断する化合物である。ステロイド生成インヒビタには、例えば、ケトコナゾール、レボケトコナゾール、メチラポン、エトミデート、ミトタン、オシロドロスタット（ＬＣＩ６９９）、および他の薬物が含まれる。ステロイド生成インヒビタは、いくつかの機序（例えば、ステロイド分子（例えば、ケトコナゾール、メチラポン）の合成の遮断が含まれる）のうちの１つまたは複数によって作用し得る。
本明細書中で使用する場合、用語「ＣＹＰ酵素」は、シトクロムＰ４５０酵素を指す。シトクロムＰ４５０酵素は、ヒトおよび他の動物における多数の代謝反応および異化反応で重要であり、薬物の代謝および作用において重要な役割を果たす。一方の薬物の投与が他方の薬物の濃度、半減期、活性、または他の影響に影響を及ぼす薬物−薬物相互作用には、ＣＹＰ酵素の誘導（１つまたは複数のＣＹＰ酵素の量および活性の増加）；阻害（１つまたは複数のＣＹＰ酵素の活性の減少）；競合（１つまたは複数のＣＹＰ酵素の、例えば、基質としての部位の競合または部位の占有）；または他の手段によるＣＹＰ酵素に及ぼす影響が含まれ得る。特定のＣＹＰ酵素には、例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ酵素が含まれる。
本明細書中で使用する場合「ＣＹＰ３Ａインヒビタ」は、シトクロムＣＹＰ３Ａの活性を減少または遮断するか、ＣＹＰ３Ａ遺伝子の遺伝子産物の発現を減少または遮断する（例えば、ＣＹＰ３Ａ遺伝子の転写または翻訳を阻害する）化合物である。ＣＹＰ３Ａインヒビタを、ＣＹＰ３Ａ酵素によって代謝されることが公知の試験薬（例えば、ミダゾラムなど）との投与によって、試験薬のＡＵＣ（濃度曲線下面積）が５倍超（強力ＣＹＰ３Ａインヒビタ）または２倍と５倍との間（中程度のＣＹＰ３Ａインヒビタ）に上昇する場合、強力または中程度と呼ぶことができる。ＣＹＰ３Ａのインヒビタには、例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、シメチジン、ネファゾドン、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アタザナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ボセプレビル、クラリスロマイシン、コニバプタン、ロピナビル、ポサコナゾール、サキナビル、テラプレビル、テリスロマイシン、およびボリコナゾールが含まれる。
強力ＣＹＰ３Ａインヒビタには、例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ネファゾドン、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アタザナビル、アンプレナビルおよびホスアンプレナビル、クラリスロマイシン、コニバプタン、ロピナビル／リトナビル、ポサコナゾール、サキナビル、テリスロマイシン、ならびにボリコナゾールが含まれる。
メチラポン（ＭＥＴＯＰＩＲＯＮＥ（登録商標）としても公知）は、２−メチル−１，２−ビス−（３−ピリジル）−１−プロパノンである。メトピロンは、副腎皮質における１１−β−ヒドロキシル化反応の阻害によってコルチゾールおよびコルチコステロンの生成を減少させると考えられている。
エトミデート（ＡＭＩＤＡＴＥ（登録商標）としても公知）は、Ｒ−（＋）−エチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラートである。エトミデートは迅速に作用する麻酔剤として主に使用されているが、血漿コルチゾールレベルも低下させる。これは、１１β−ヒドロキシラーゼの阻害によって副腎皮質におけるコルチコステロイド合成を減少させると考えられている。
ケトコナゾール（１−アセチル−４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メチル］−１，３−−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］ピペラジン）は、真菌感染を処置するためにしばしば使用される（例えば、真菌感染の処置のための（ニゾラール（登録商標）））。さらに、ケトコナゾールは、ステロイド生成インヒビタであり、典型的にはコレステロール代謝の遮断によってステロイド分子（例えば、ステロイドホルモンなど）の生成を減少させることができる。したがって、ケトコナゾールを、例えば、過剰なコルチゾール生成を処置するためか（例えば、クッシング病およびクッシング症候群を処置するため）、（例えば、前立腺癌などのホルモン感受性癌患者における）アンドロゲン生成を減少させるためか、（例えば、乳癌などのホルモン感受性癌患者における）エストロゲンまたはプロゲステロンの生成を減少させるために使用することができる。
しかし、ケトコナゾールおよびイトラコナゾールは、しばしば、肝臓および他の臓器に重篤な悪影響を及ぼす。したがって、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの患者への投与用量を最小にすることが望ましく、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの用量を減少させる方法が望まれる。
処置方法
本明細書中に開示の方法には、過剰なステロイドレベルまたはステロイドに起因する過剰な活性を特徴とする疾患を処置する方法が含まれる。本明細書中に開示の方法には、ステロイドホルモンなどのステロイドの作用の減少または遮断によって処置することができる疾患を処置する方法も含まれる。複数の実施形態では、疾患は、過剰なコルチゾールレベルを特徴とする（例えば、クッシング症候群、特に、クッシング病など）（上述のとおり、クッシング症候群およびクッシング病の両方は、過剰なコルチゾールを特徴とする；クッシング病は、クッシング症候群の特定のタイプまたは例としてクッシング症候群の定義内に含まれる；したがって、クッシング症候群に関する全ての考察および開示にはクッシング病が含まれる）。本明細書中に開示の方法には、ＧＲＭおよびケトコナゾールなどのステロイド生成インヒビタを併用投与し、それにより、有利な治療効果を得る、併用投与する工程を含む、癌および癌性腫瘍（前立腺癌が含まれるホルモン感受性癌など）を処置する方法も含まれる。本明細書中に開示の方法、組成物、およびキットは、２０１７年３月１日出願の米国特許仮出願第６２／４６５，７７２号および２０１７年３月３日出願の米国特許仮出願第６２／４６６，８６７号（これらの出願は、その全体が本明細書中で参考として援用される）に開示の方法、組成物、ならびにキットおよび組成物に関連する。
例えば、本発明の方法は、ＣＹＰ３Ａインヒビタおよび糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）などの糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を患者に併用投与する工程を含む。複数の実施形態では、ＣＹＰ３Ａインヒビタは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである。複数の実施形態では、ＣＹＰ３Ａインヒビタはケトコナゾールまたはイトラコナゾールであり、ＧＲＡはミフェプリストンである。複数の実施形態では、患者は、ＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）を受けており、クッシング症候群を処置するために有効な（例えば、内因性クッシング症候群を罹患している成人患者において高コルチコイド症に続発する高血糖を制御するのに有効な）量のＧＲＭ（例えば、ミフェプリストンなど）を併用投与される。複数の実施形態では、内因性クッシング症候群を罹患している成人患者は、２型真性糖尿病または耐糖能障害を有する。複数の実施形態では、内因性クッシング症候群を罹患している成人患者は、手術を失敗したか、手術候補者でない（例えば、クッシング症候群の外科的処置を指す）。複数の実施形態では、内因性クッシング症候群を罹患している成人患者は、２型真性糖尿病または耐糖能障害を有し、手術を失敗したか、手術候補者でない（例えば、クッシング症候群の外科的処置を指す）。
複数の実施形態では、本発明の方法には、ＧＲＭを服用している患者におけるクッシング症候群を処置する方法であって、患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときに、ＧＲＭの１日投薬量を、最初のＧＲＭ用量から調整されたＧＲＭ用量に減少させる工程を含む方法が含まれる。複数の実施形態では、ＧＲＭの調整された用量は、最初の用量より少なくとも２０％少ない。複数の実施形態では、ＧＲＭの調整された用量は、最初の用量より少なくとも２５％少ない。複数の実施形態では、ＧＲＭの調整された用量は、最初の用量より少なくとも３３％少ない。複数の実施形態では、ＧＲＭの調整された用量は、１０％、２０％、２５％、３０％、３３％、３３１／３％、および５０％から選択される最初の用量の分率が最初の用量より少ない。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンであり、調整されたミフェプリストン用量は、３００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、および９００ｍｇ／日から選択される。複数の実施形態では、ＣＹＰ３Ａインヒビタは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである。複数の実施形態では、ＣＹＰ３Ａインヒビタはケトコナゾールであり、ＧＲＭはミフェプリストンである。複数の実施形態では、患者は、ＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）を受けており、クッシング症候群を処置するために有効な（例えば、内因性クッシング症候群を罹患している成人患者において高コルチコイド症に続発する高血糖を制御するのに有効な）量のＧＲＭ（例えば、ミフェプリストンなど）を併用投与される。複数の実施形態では、内因性クッシング症候群を罹患している成人患者は、２型真性糖尿病または耐糖能障害を有する。複数の実施形態では、内因性クッシング症候群を罹患している成人患者は、手術を失敗したか、手術候補者でない（例えば、クッシング症候群の外科的処置を指す）。複数の実施形態では、内因性クッシング症候群を罹患している成人患者は、２型真性糖尿病または耐糖能障害を有し、手術を失敗したか、手術候補者でない（例えば、クッシング症候群の外科的処置を指す）。
例えば、本開示の方法は、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールを受けている患者に有効量のＧＲＡなどのＧＲＭを投与する工程を含む。複数の実施形態では、患者はケトコナゾールを受けている。複数の実施形態では、患者はケトコナゾールを受けており、ＧＲＭはミフェプリストンである。複数の実施形態では、患者はケトコナゾールを受けており、患者におけるコルチゾールなどのステロイドの影響を減少させるのに有効な量のミフェプリストンを投与される。複数の実施形態では、患者はイトラコナゾールを受けている。複数の実施形態では、患者はイトラコナゾールを受けており、ＧＲＭはミフェプリストンである。複数の実施形態では、患者はイトラコナゾールを受けており、患者におけるコルチゾールなどのステロイドの影響を減少させるのに有効な量のミフェプリストンを投与される。
したがって、複数の実施形態では、本明細書中に開示の方法には、過剰なステロイドレベルに対するケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けている患者を処置する方法であって、前記ケトコナゾール処置が、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを前記患者に投与する工程を含み、前記方法が、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールを受けている患者にＧＲＭを投与し、それにより、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールを受けている患者に過剰なステロイドレベルを処置するためのＧＲＭが投与される、投与する工程を含む方法が含まれる。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。複数の実施形態では、疾患はクッシング症候群である。複数の実施形態では、疾患はクッシング病である。
したがって、複数の実施形態では、本明細書中に開示の方法には、ステロイドの影響を減少または遮断するためにケトコナゾール処置を受けている患者を処置する方法であって、前記ケトコナゾール処置が、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールの前記患者への投与を含み、前記方法が、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールを受けている患者にＧＲＭを投与し、それにより、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールを受けている患者に、患者におけるステロイドの影響を処置するためにＧＲＭが投与される、投与する工程を含む方法が含まれる。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。複数の実施形態では、ステロイドの影響には、高コルチゾール症の影響（クッシング症候群の影響など）が含まれる。複数の実施形態では、ステロイドの影響には、ホルモンの影響（ホルモン感受性癌に及ぼす影響など）が含まれる。
出願人は、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎｚｏｌｅ）またはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法をさらに開示し、前記ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎｚｏｌｅ）またはイトラコナゾール処置は、最初の用量のケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎｚｏｌｅ）またはイトラコナゾールの前記患者への投与を含み、前記方法が、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎｚｏｌｅ）またはイトラコナゾールを受けている患者にＧＲＭを投与する工程を含み、ここで、ＧＲＭの投与量が第１の用量のＧＲＭであり、それにより、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎｚｏｌｅ）またはイトラコナゾールを受けている患者に、クッシング症候群を処置するためのＧＲＭが投与される。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。複数の実施形態では、クッシング症候群患者はクッシング病を罹患している。
例えば、本開示の方法は、ａ）有効量のＧＲＡなどのＧＲＭ、およびｂ）有効量のケトコナゾールもしくはイトラコナゾールなどのＣＹＰ３Ａインヒビタまたはケトコナゾールなどのステロイド生成インヒビタを必要とする患者に併用投与し、それにより、患者におけるコルチゾールなどのステロイドの影響、量、またはその両方が減少する、併用投与する工程を含む。例えば、クッシング症候群患者は、コルチゾールの血中レベルを低下させる必要があり得るか、被験体におけるコルチゾールの影響を低下させる必要があり得る。例えば、癌患者は、ステロイド（アンドロゲン、プロゲストゲン、エストロゲンなど）または他のステロイドの血中レベルを低下させる必要があり得る。
したがって、本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールをその時点で受けている被験体に、ＧＲＭを投与する。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールをその時点で受けている被験体に、過剰なステロイドレベルを特徴とする容態の処置またはステロイドレベルの低下もしくはステロイド効果の低下によって処置される容態の処置としてＧＲＭを投与し、それにより、患者はその容態が処置される。複数の実施形態では、容態は、過剰なコルチゾールレベルを特徴とする。複数の実施形態では、容態は、クッシング症候群である。複数の実施形態では、容態は、細胞（癌細胞など）に及ぼすステロイドホルモンの有害な作用を特徴とする癌である；癌は、患者におけるステロイドレベルの低下によって処置することができるホルモン感受性癌であり得る。複数の実施形態では、ホルモン感受性癌は、前立腺癌、乳癌、または卵巣癌である。
したがって、出願人は、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを受けている、ステロイドレベルを低下させる必要がある患者を処置する方法を本明細書中に開示し、前記方法は、第１の用量の糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を患者に投与する工程を含み、ここで、前記第１のＧＲＭ用量を前記用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールと併用投与し、それにより、患者に、患者におけるステロイドレベルを低下させるための最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第１の用量のＧＲＭの両方が投与される。かかる方法の複数の実施形態では、前記第１の用量のＧＲＭは、患者の血中のケトコナゾールまたはイトラコナゾールレベルが最初の用量のケトコナゾールによって得られるレベルを超えて実質的に増加することなく患者におけるステロイドレベルの低下を補助するのに有効なＧＲＭ量を含み、それにより、患者に、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび有効用量のＧＲＭが投与され、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの毒性リスクの増加に曝されない。
したがって、出願人は、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを受けている、過剰なステロイドレベルを罹患している患者を処置する方法を本明細書中に開示し、前記方法は、第１の用量の糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を患者に投与する工程を含み、ここで、前記第１のＧＲＭ用量を前記用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールと併用投与し、それにより、患者に、患者におけるステロイドのレベルおよび影響を低下させるための最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第１の用量のＧＲＭが投与される。かかる方法の複数の実施形態では、前記第１の用量のＧＲＭは、患者の血中のケトコナゾールまたはイトラコナゾールレベルが最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールによって得られるレベルを超えて実質的に増加することなく患者におけるステロイドのレベルまたは影響の低下を補助するのに有効なＧＲＭ量を含み、それにより、患者に、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび有効用量のＧＲＭが投与され、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの毒性リスクの増加に曝されない。複数の実施形態では、過剰なステロイドは、過剰なアンドロゲンを含む。複数の実施形態では、過剰なステロイドは、過剰なプロゲストゲンを含む。複数の実施形態では、過剰なステロイドは、過剰なエストロゲンを含む。複数の実施形態では、過剰なステロイドは、過剰なコルチゾールを含む。
したがって、さらなる実施形態では、出願人は、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを受けている、クッシング症候群患者を処置する方法を本明細書中に開示し、前記方法は、第１の用量の糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を患者に投与する工程を含み、ここで、前記第１のＧＲＭ用量を前記用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールと併用投与し、それにより、患者に、クッシング症候群を処置するための最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第１の用量のＧＲＭが投与される。かかる方法の複数の実施形態では、前記第１の用量のＧＲＭは、患者の血中のケトコナゾールまたはイトラコナゾールレベルが最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールによって得られるレベルを超えて実質的に増加することなくクッシング症候群の処置を補助するのに有効なＧＲＭ量を含み、それにより、患者に、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび有効用量のＧＲＭが投与され、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの毒性リスクの増加に曝されない。
複数の実施形態では、出願人は、ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法を開示し、前記ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置は、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールの前記患者への投与を含み、前記方法は、前記最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを前記患者に投与する工程および第１の用量の糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を前記患者に投与する工程を含み、ここで、前記第１の用量のＧＲＭは、患者の血中のケトコナゾールまたはイトラコナゾールレベルが最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールによって得られるレベルを超えて実質的に増加することなくクッシング症候群の処置を補助するのに有効なＧＲＭ量を含み、それにより、患者に、クッシング症候群処置のためのケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭが投与され、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの毒性リスクの増加に曝されない。複数の実施形態では、前記ＧＲＭはミフェプリストンである。複数の実施形態では、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第１の用量のＧＲＭを、相互に短期間以内に投与する。複数の実施形態では、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第１の用量のＧＲＭを、実質的に同時に投与する。複数の実施形態では、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第１の用量のＧＲＭを、併用投与する。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
したがって、これらの方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭの投与は、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第１の用量のＧＲＭの併用投与を含む。併用投与の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを、被験体に同時投与する。かかるＧＲＭの併用投与は、経口投与；静脈内投与；皮下投与；非経口投与；動脈内投与；鼻腔投与；局所投与；もしくは他の投与経路、またはこれらの組み合わせによる併用投与であり得る。
本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭの両方を含む単一の丸薬で患者に投与するか、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭの両方を含む単一の液体処方物で投与する。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、第１の用量のＧＲＭは、約２５ミリグラム（ｍｇ）、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、および約２０００ｍｇから選択される用量である。複数の実施形態では、ＧＲＭの用量は、約３００ｍｇ、約６００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１２００ｍｇ、および約１５００ｍｇから選択されるミフェプリストンの用量である。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、第１の用量のＧＲＭは、８００ｍｇＧＲＭ／日超の用量である。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンであり、第１の用量のミフェプリストンは８００ｍｇミフェプリストン／日超の用量である。
本明細書中に開示の方法は、処置を必要とする患者へのＧＲＭの反復投与（ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭの反復併用投与が含まれる）を含む。
例えば、なおさらなる複数の実施形態では、第２の用量のＧＲＭを投与し、ここで、前記第２の用量を、第１の用量のＧＲＭの投与後に投与する。第２の用量のＧＲＭは、第１の用量のＧＲＭとほぼ同量の前記ＧＲＭを含むことができ；第１の用量のＧＲＭより多量の前記ＧＲＭを含むことができ；あるいは、第１の用量のＧＲＭより少量のＧＲＭを含むことができる。これらの方法の複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
本明細書中に開示の方法は、次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第２の用量のＧＲＭを投与する工程をさらに含むことができ、ここで、前記次の用量および前記第２の用量の両方を、第１の用量のＧＲＭの投与後に投与する。複数の実施形態では、第２の用量のＧＲＭは、第１の用量のＧＲＭとほぼ同量のＧＲＭを含み、次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールは、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールとほぼ同量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを含む。複数の実施形態では、次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールは、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールの量より少ないケトコナゾールまたはイトラコナゾールを含む。これらの方法の複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
複数の実施形態では、第２の用量のＧＲＭは、前記第１の用量のＧＲＭより多量のＧＲＭを含む。複数の実施形態では、第２の用量のＧＲＭは、前記第１の用量のＧＲＭより多量のＧＲＭを含み、次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールは、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールとほぼ同量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを含む。これらの方法の複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
処置を必要とする患者へのＧＲＭの反復投与（ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭの反復併用投与が含まれる）を含む実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを、同時投与することができる。かかる方法の複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンであり得る。
複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを、ケトコナゾールおよびＧＲＭまたはイトラコナゾールの両方を含む単一の丸薬、またはケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびＧＲＭの両方を含む単一の液体処方物で患者に投与する。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
本明細書中に開示の方法のさらなる複数の実施形態は、さらなる工程を含むことができ、例えば、第３の用量のＧＲＭの投与を含むことができ、ここで、前記第３の用量のＧＲＭを、第２の用量のＧＲＭの投与後に投与する。複数の実施形態では、かかる第３の用量のＧＲＭは、第２の用量のＧＲＭとほぼ同量のＧＲＭを含む。複数の実施形態では、かかる第３の用量のＧＲＭは、第２の用量のＧＲＭより多量のＧＲＭを含む。複数の実施形態では、かかる第３の用量のＧＲＭを、第２の用量のＧＲＭの投与後に投与する。複数の実施形態では、かかる第３の用量のＧＲＭは、前記第２の用量のＧＲＭの量とほぼ同量のＧＲＭを含む。複数の実施形態では、かかる第３の用量のＧＲＭは、前記第２の用量のＧＲＭの量より少ないＧＲＭを含む。複数の実施形態では、かかる第３の用量のＧＲＡは、前記第２の用量のＧＲＭの量より多いＧＲＭを含む。かかる複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンであり得る。
複数の実施形態では、本明細書中に開示の方法は、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第３の用量のＧＲＭの併用投与を含む。かかる併用投与の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを、患者に同時投与する。かかる併用投与の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを、ケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびＧＲＭの両方を含む単一の丸薬、またはケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびＧＲＭの両方を含む単一の液体処方物で患者に投与する。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
本明細書中に開示の方法の複数の実施形態は、クッシング症候群を罹患している患者の処置を含む；複数の実施形態では、クッシング症候群患者は、クッシング病を罹患している。かかるクッシング症候群の処置は、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭの患者への併用投与を含む。
ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、方法は、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を用いた患者の併用処置を含む。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、方法は、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを用いた患者の併用処置を含み、ここで、ＧＲＭと併用投与されるケトコナゾールまたはイトラコナゾールの用量は、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを用いた併用処置を実施しない患者に投与されたケトコナゾールまたはイトラコナゾールの用量に対して減少されない。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、方法は、ＧＲＭおよびケトコナゾールまたはイトラコナゾールを用いた患者の併用処置を含む。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
出願人は、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを受けているクッシング症候群患者を処置する方法を本明細書中に開示し、前記方法は、第１の用量の糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を患者に投与する工程であって、ここで、前記第１のＧＲＭ用量を前記用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールと併用投与し、それにより、患者に、クッシング症候群を処置するための最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第１の用量のＧＲＭの両方が投与される、投与する工程を含む。複数の実施形態では、患者はクッシング病を罹患している。
複数の実施形態では、出願人は、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを受けているクッシング症候群患者を処置する方法を本明細書中に開示し、前記方法は、第１の用量のＧＲＭを患者に投与する工程であって、ここで、第１のＧＲＭ用量を前記用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールと併用投与し、それにより、患者に、クッシング症候群を処置するための最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第１の用量のＧＲＭの両方が投与される、投与する工程を含む。複数の実施形態では、患者はクッシング病を罹患している。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
かかる方法のさらなる複数の実施形態では、前記第１の用量のＧＲＭは、患者の血中のケトコナゾールまたはイトラコナゾールレベルが前記最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールによって得られるレベルを超えて実質的に増加することなくクッシング症候群の処置を補助するのに有効なＧＲＭ量を含み、それにより、患者に、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび有効用量のＧＲＭの両方が投与され、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの毒性リスクの増加に曝されない。複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭの投与は、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第１の用量のＧＲＭの併用投与を含む。複数の実施形態では、ＧＲＭの投与は、ＧＲＭの経口投与を含む。複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを、患者に同時投与する。複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを、ケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびＧＲＭの両方を含む単一の丸薬、またはケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびＧＲＭの両方を含む単一の液体処方物で患者に投与する。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、第１の用量のＧＲＭは、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２７００ｍｇ、および約３０００ｍｇから選択される。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、第１の用量のＧＲＭは、８００ｍｇのＧＲＭ／日超の用量である。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、第１の用量のＧＲＭは、約１５００ｍｇミフェプリストン、約１２００ｍｇミフェプリストン、約９００ｍｇミフェプリストン、約６００ｍｇミフェプリストン、および約３００ｍｇミフェプリストンから選択されるミフェプリストン用量である。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンであり、第１の用量のミフェプリストンは、８００ｍｇのミフェプリストン／日超の用量である。
本明細書中に開示の方法のさらなる複数の実施形態は、第２の用量のＧＲＭの投与を含み、ここで、前記第２の用量を第１の用量のＧＲＭの投与後に投与する。複数の実施形態では、第２の用量のＧＲＭは、第１の用量のＧＲＭとほぼ同量の前記ＧＲＭを含む。複数の実施形態では、第２の用量のＧＲＭは、第１の用量のＧＲＭより多量の前記ＧＲＭを含む。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
本明細書中に開示の方法のさらなる複数の実施形態は、次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第２の用量のＧＲＭの投与を含み、ここで、次のケトコナゾールまたはイトラコナゾール用量および第２のＧＲＭ用量の両方を、第１の用量のＧＲＭの後に投与する。複数の実施形態では、第２の用量のＧＲＭは、第１の用量のＧＲＭとほぼ同量のＧＲＭを含み、次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールは、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールとほぼ同量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを含む。複数の実施形態では、次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールは、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールの量より少ないケトコナゾールまたはイトラコナゾールを含む。複数の実施形態では、第２の用量のＧＲＭは、前記第１の用量のＧＲＭの量より多いＧＲＭを含む。複数の実施形態では、第２の用量のＧＲＡは、第１の用量のＧＲＭの量より多いＧＲＭを含み、次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールは、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールとほぼ同量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを含む。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを、患者に同時投与する。複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを、患者に同時投与する。複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを、ケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびＧＲＭの両方を含む単一の丸薬、またはケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびＧＲＭの両方を含む単一の液体処方物で患者に投与する。複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを、患者に同時投与する。複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを、ケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびミフェプリストンの両方を含む単一の丸薬、またはケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびミフェプリストンの両方を含む単一の液体処方物で患者に投与する。
本明細書中に開示の方法の複数の実施形態は、第３の用量のＧＲＭの投与をさらに含み、ここで、前記第３の用量のＧＲＭを、第２の用量のＧＲＭの投与後に投与する。複数の実施形態では、第３の用量のＧＲＭは、第２の用量のＧＲＭとほぼ同量のＧＲＭを含む。複数の実施形態では、第３の用量のＧＲＭは、第２の用量のＧＲＭより多量のＧＲＭを含む。複数の実施形態では、方法は、第３の用量のＧＲＭの投与をさらに含み、ここで、第３の用量のＧＲＭを、第２の用量のＧＲＭの投与後に投与する。複数の実施形態では、第３の用量のＧＲＭは、前記第２の用量のＧＲＭの量とほぼ同量のＧＲＭを含む。複数の実施形態では、第３の用量のＧＲＭは、前記第２の用量のＧＲＭの量より少ないＧＲＭを含む。複数の実施形態では、第３の用量のＧＲＭは、前記第２の用量のＧＲＭの量より多いＧＲＭを含む。複数の実施形態では、第３のＧＲＭ用量の投与は、ケトコナゾールおよび第３の用量のＧＲＭの併用投与を含む。かかる複数の実施形態では、ケトコナゾールおよびＧＲＭを患者に同時投与する。かかる第３の用量のＧＲＭを含む方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールおよびＧＲＭを、ケトコナゾールおよびＧＲＭの両方を含む単一の丸薬、またはケトコナゾールおよびＧＲＭの両方を含む単一の液体処方物で患者に投与する。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
出願人は、ＧＲＭ（ミフェプリストンなど）およびケトコナゾールまたはイトラコナゾールを用いてクッシング症候群患者を処置する方法を本明細書中に開示する。複数の実施形態では、患者はクッシング病を罹患している。
出願人は、ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法を本明細書中に開示し、前記ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置は、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールの前記患者への投与を含み、前記方法は、前記最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを前記患者に投与する工程；および糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を患者に投与する工程を含み、ここで、ＧＲＭの投与量は第１の用量のＧＲＭであり、それにより、患者に、クッシング症候群を処置するためのケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭの両方が投与される。複数の実施形態では、第１の用量のＧＲＭは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの非存在下で投与されると考えられる量より少ないＧＲＭである。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者のかかる処置方法の複数の実施形態では、第１の用量のＧＲＭは、患者の血中のケトコナゾールまたはイトラコナゾールレベルが前記最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールによって得られるレベルを超えて実質的に増加することなくクッシング症候群の処置を補助するのに有効なＧＲＭ量を含み、それにより、患者に、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび有効用量のＧＲＭの両方が投与され、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの毒性リスクの増加に曝されない。複数の実施形態では、第１の用量のＧＲＭは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの非存在下で投与されると考えられる量より少ないＧＲＭである。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
ケトコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭの投与は、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第１の用量の前記ＧＲＭの併用投与を含む。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、ＧＲＭの投与は、ＧＲＭの経口投与を含む。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを、患者に同時投与する。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭの両方を含む単一の丸薬で患者に投与する。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを含む単一の液体処方物で投与する。
ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、第１の用量のＧＲＭは、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２７００ｍｇ、および約３０００ｍｇから選択されるＧＲＭの用量である。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、第１の用量のＧＲＭは、８００ｍｇのＧＲＭ／日超の用量である。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンであり、第１の用量のＧＲＭは、約１５００ｍｇミフェプリストン、約１２００ｍｇミフェプリストン、約９００ｍｇミフェプリストン、約６００ｍｇミフェプリストン、および約３００ｍｇミフェプリストンから選択されるミフェプリストンの用量である。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンであり、第１の用量のミフェプリストンは、８００ｍｇのミフェプリストン／日超の用量である。
ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、方法は、第２の用量のＧＲＭを投与する工程をさらに含み、ここで、前記第２の用量を、第１の用量の前記ＧＲＭの投与後に投与する。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、第２の用量のＧＲＭは、第１の用量のＧＲＭとほぼ同量の前記ＧＲＭを含む。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、第２の用量のＧＲＭは、第１の用量のＧＲＭより少量の前記ＧＲＭを含む。複数の実施形態では、第２の用量のＧＲＭは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの非存在下で投与されると考えられる量より少ないＧＲＭである。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、第２の用量のＧＲＭは、第１の用量のＧＲＭより多量の前記ＧＲＭを含む。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、方法は、次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第２の用量のＧＲＭを投与する工程をさらに含み、ここで、次のケトコナゾールまたはイトラコナゾール用量および第２のＧＲＭ用量の両方を、第１の用量のＧＲＭの後に投与する。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、第２の用量のＧＲＭは、第１の用量のＧＲＭとほぼ同量のＧＲＭを含み、次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールは、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールとほぼ同量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを含む。複数の実施形態では、第２の用量のＧＲＭは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの非存在下で投与されると考えられる量より少ないＧＲＭである。
ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールは、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールの量より少ないケトコナゾールまたはイトラコナゾールを含む。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、第２の用量のＧＲＭは、前記第１の用量のＧＲＭの量より多いＧＲＭを含む。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、第２の用量のＧＲＭは、前記第１の用量のＧＲＭの量より多いＧＲＭを含み、前記次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールは、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールとほぼ同量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを含む。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを、患者に同時投与する。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを、ケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびＧＲＭの両方を含む単一の丸薬、またはケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびＧＲＭを含む単一の液体処方物で患者に投与する。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンであり、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを、ケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびミフェプリストンの両方を含む単一の丸薬、またはケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを含む単一の液体処方物で患者に投与する。
ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、方法は、第３の用量のＧＲＭの投与をさらに含み、ここで、第３の用量のＧＲＭを、第２の用量のＧＲＭの投与後に投与する。複数の実施形態では、第３の用量のＧＲＭは、ケトコナゾールの非存在下で投与されると考えられる量より少ないＧＲＭである。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法のかかる複数の実施形態では、第３の用量のＧＲＭは、第２の用量のＧＲＭとほぼ同量のＧＲＭを含む。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法のかかる複数の実施形態では、第３の用量のＧＲＭは、第２の用量のＧＲＭより多量のＧＲＭを含む。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法のかかる複数の実施形態では、第３の用量のＧＲＭを、第２の用量のＧＲＭの投与後に投与する。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法のかかる複数の実施形態では、第３の用量のＧＲＭは、前記第２の用量のＧＲＭの量とほぼ同量のＧＲＭを含む。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法のかかる複数の実施形態では、第３の用量のＧＲＭは、前記第２の用量のＧＲＭの量より少ないＧＲＭを含む。ケトコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法のかかる実施形態では、第３の用量のＧＲＭは、前記第２の用量のＧＲＭの量より多いＧＲＭを含む。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法のかかる複数の実施形態では、方法は、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第３の用量のＧＲＭの併用投与を含む。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを、患者に同時投与する。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびＧＲＭを、ケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびＧＲＭの両方を含む単一の丸薬、またはケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびＧＲＭを含む単一の液体処方物で患者に投与する。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンであり、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを、ケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびミフェプリストンの両方を含む単一の丸薬、またはケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを含む単一の液体処方物で患者に投与する。
ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、方法は、ミフェプリストンおよびケトコナゾールまたはイトラコナゾールを用いた患者の併用処置を含む。ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、方法は、ミフェプリストンおよびケトコナゾールまたはイトラコナゾールを用いた患者の併用処置を含み、ここで、ミフェプリストンと併用投与されるケトコナゾールまたはイトラコナゾールの用量は、ケトコナゾールおよびミフェプリストンを用いた併用処置を実施しない患者に投与されたケトコナゾールまたはイトラコナゾールの用量に対して減少されない。
出願人は、ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法を本明細書中に開示し、前記ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置は、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールの前記患者への投与を含み、前記方法は、前記最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを前記患者に投与する工程；およびミフェプリストンを患者に投与する工程を含み、ここで、ミフェプリストンの投与量は第１の用量のミフェプリストンであり、それにより、患者に、クッシング症候群を処置するためのケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびミフェプリストンの両方が投与される。複数の実施形態では、第１の用量のミフェプリストンは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの非存在下で投与されると考えられる量より少ないミフェプリストンである。
ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置は、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールの前記患者への投与を含み、方法は、患者の血中のケトコナゾールまたはイトラコナゾールレベルが前記最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールによって得られるレベルを超えて実質的に増加することなくクッシング症候群の処置を補助するのに有効なミフェプリストン量を含む第１の用量のミフェプリストンを投与する工程を含み、それにより、患者に、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび有効用量のミフェプリストンの両方が投与され、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの毒性リスクの増加に曝されない。かかる方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびミフェプリストンの投与は、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第１の用量のミフェプリストンの併用投与を含む。かかる方法の複数の実施形態では、ミフェプリストンの投与は、ミフェプリストンの経口投与を含む。かかる方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを、患者に同時投与する。かかる方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを、ケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびミフェプリストンの両方を含む単一の丸薬、またはケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを含む単一の液体処方物で患者に投与する。かかる方法の複数の実施形態では、第１の用量のミフェプリストンは、約３００ミリグラム（ｍｇ）、約６００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１２００ｍｇ、または約１５００ｍｇの用量である。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、第１の用量のミフェプリストンは、８００ｍｇのミフェプリストン／日超の用量である。
複数の実施形態では、かかる方法は、第２の用量のミフェプリストンの投与をさらに含み、ここで、前記第２の用量を、第１の用量のミフェプリストンの投与後に投与する。複数の実施形態では、第２の用量のミフェプリストンは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの非存在下で投与されると考えられる量より少ないミフェプリストンである。かかる方法の複数の実施形態では、第２の用量のミフェプリストンは、第１の用量のミフェプリストンとほぼ同量のミフェプリストンを含む。かかる方法の複数の実施形態では、第２の用量のミフェプリストンは、第１の用量のミフェプリストンより多量のミフェプリストンを含む。複数の実施形態では、かかる方法は、次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第２の用量のミフェプリストンを投与する工程をさらに含み、ここで、前記次の用量および前記第２の用量の両方を、第１の用量のミフェプリストンの投与後に投与する。かかる方法の複数の実施形態では、第２の用量のミフェプリストンは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの非存在下で投与されると考えられる量より少ないミフェプリストンである。かかる方法の複数の実施形態では、第２の用量のミフェプリストンは、第１の用量のミフェプリストンとほぼ同量のミフェプリストンを含み、前記次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールは、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールとほぼ同量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを含む。かかる方法の複数の実施形態では、次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールは、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールの量より少ないケトコナゾールまたはイトラコナゾールを含む。かかる方法の複数の実施形態では、第２の用量のミフェプリストンは、前記第１の用量のミフェプリストンの量より多いミフェプリストンを含む。かかる方法の複数の実施形態では、第２の用量のミフェプリストンは、前記第１の用量のミフェプリストンの量より多いミフェプリストンを含み、前記次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールは、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールとほぼ同量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを含む。かかる方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを、患者に同時投与する。かかる方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを、ケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびミフェプリストンの両方を含む単一の丸薬、またはケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを含む単一の液体処方物で患者に投与する。
複数の実施形態では、かかる方法は、第３の用量のミフェプリストンの投与をさらに含み、ここで、前記第３の用量のミフェプリストンを、第２の用量のミフェプリストンの投与後に投与する。複数の実施形態では、第３の用量のミフェプリストンは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの非存在下で投与されると考えられる量より少ないミフェプリストンである。かかる方法の複数の実施形態では、第３の用量のミフェプリストンは、第２の用量のミフェプリストンとほぼ同量のミフェプリストンを含む。かかる方法の複数の実施形態では、第３の用量のミフェプリストンは、第２の用量のミフェプリストンより多量のミフェプリストンを含む。複数の実施形態では、かかる方法は、第３の用量のミフェプリストンの投与をさらに含み、ここで、前記第３の用量のミフェプリストンを、第２の用量のミフェプリストンの投与後に投与する。かかる方法の複数の実施形態では、第３の用量のミフェプリストンは、前記第２の用量のミフェプリストンの量とほぼ同量のミフェプリストンを含む。かかる方法の複数の実施形態では、第３の用量のミフェプリストンは、前記第２の用量のミフェプリストンの量より少ないミフェプリストンを含む。かかる方法の複数の実施形態では、第３の用量のミフェプリストンは、前記第２の用量のミフェプリストンの量より多いミフェプリストンを含む。複数の実施形態では、かかる方法は、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第３の用量のミフェプリストンの併用投与を含む。かかる方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを、患者に同時投与する。かかる方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを、ケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびミフェプリストンの両方を含む単一の丸薬、またはケトコナゾールもしくはイトラコナゾールおよびミフェプリストンを含む単一の液体処方物で患者に投与する。
最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールでケトコナゾールまたはイトラコナゾール処置を受けているクッシング症候群患者を処置する方法の複数の実施形態では、方法は、第１の用量のミフェプリストンを患者に投与する工程および患者が受けるケトコナゾールまたはイトラコナゾールの用量を、最初のケトコナゾールまたはイトラコナゾール用量より少ないケトコナゾールまたはイトラコナゾール用量に減少させる工程を含み、ここで、ミフェプリストンの用量は、患者の血中のケトコナゾールまたはイトラコナゾールレベルが前記最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールによって得られるレベルを超えて実質的に増加することなくクッシング症候群の処置を補助するのに有効なミフェプリストン量を含み、それにより、患者に、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび有効用量のミフェプリストンの両方が投与され、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの毒性リスクの増加に曝されない。
したがって、出願人は、最初の用法でケトコナゾールまたはイトラコナゾールを受けているクッシング症候群患者を処置する方法を本明細書中に開示し、前記最初の用法は、最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールの前記患者への投与を含み、前記方法は、減少させた用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを前記患者に投与する工程であって、ここで、前記減少させた用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールが、最初の用量の少なくとも約５％の量だけ前記最初の用量より少ないケトコナゾールまたはイトラコナゾールの用量である、投与する工程；および、ミフェプリストンを患者に投与する工程であって、ここで、ミフェプリストンの投与量は第１の用量のミフェプリストンである、投与する工程を含み、それにより、患者に、減少させた用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第１の用量のミフェプリストンの両方が投与される。かかる方法の複数の実施形態では、第１の用量のミフェプリストンは、クッシング症候群の処置を補助するのに有効なミフェプリストン量を含み、それにより、患者に、減少させた用量のケトコナゾールおよび有効用量のミフェプリストンの両方が投与される。複数の実施形態では、第１の用量のミフェプリストンは、ケトコナゾールの非存在下で投与されると考えられる量より少ないミフェプリストンである。かかる方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびミフェプリストンの投与は、減少させた用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第１の用量のミフェプリストンの併用投与を含む。かかる方法の複数の実施形態では、ミフェプリストンの投与は、ミフェプリストンの経口投与を含む。かかる方法の複数の実施形態では、第１の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールは、前記最初の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールより、最初の用量より約１０％、約１５％、約２５％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約７５％、または約９０％である量だけ少ない。かかる方法の複数の実施形態では、第１の用量のミフェプリストンは、約３００ｍｇ、約６００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１２００ｍｇ、および約１５００ｍｇから選択される用量である。
複数の実施形態では、かかる方法は、第２の用量のミフェプリストンを投与する工程をさらに含み、ここで、前記第２の用量を、第１の用量のミフェプリストンの投与後に一度に投与する。複数の実施形態では、第２の用量のミフェプリストンは、ケトコナゾールの非存在下で投与されると考えられる量より少ないミフェプリストンである。かかる方法の複数の実施形態では、第２の用量のミフェプリストンは、第１の用量のミフェプリストンより少量のミフェプリストンを含む。かかる方法の複数の実施形態では、第２の用量のミフェプリストンは、第１の用量のミフェプリストンとほぼ同量のミフェプリストンを含む。かかる方法の複数の実施形態では、第２の用量のミフェプリストンは、第１の用量のミフェプリストンより多量のミフェプリストンを含む。複数の実施形態では、かかる方法は、次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第２の用量のミフェプリストンを投与する工程をさらに含み、ここで、前記次の用量および前記第２の用量の両方を、減少させた用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび第１の用量のミフェプリストンの両方の投与後に一度に投与する。かかる方法の複数の実施形態では、第２の用量のミフェプリストンは、第１の用量のミフェプリストンとほぼ同量のミフェプリストンを含み、前記次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールは、減少させた用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールとほぼ同量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを含む。かかる方法の複数の実施形態では、次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールは、前記減少させた用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールの量より少ないケトコナゾールまたはイトラコナゾールを含む。かかる方法の複数の実施形態では、第２の用量のミフェプリストンは、前記第１の用量のミフェプリストンの量より多いミフェプリストンを含む。かかる方法の複数の実施形態では、第２の用量のミフェプリストンは、前記第１の用量のミフェプリストンの量より多いミフェプリストンを含み、前記次の用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールは、減少させた用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールとほぼ同量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールを含む。
複数の実施形態では、かかる方法は、第３の用量のミフェプリストンの投与をさらに含み、ここで、前記第３の用量のミフェプリストンを、第２の用量のミフェプリストンの投与後に一度に投与する。複数の実施形態では、第３の用量のミフェプリストンは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの非存在下で投与されると考えられる量より少ないミフェプリストンである。かかる方法の複数の実施形態では、第３の用量のミフェプリストンは、第２の用量のミフェプリストンより少量のミフェプリストンを含む。かかる方法の複数の実施形態では、第３の用量のミフェプリストンは、第２の用量のミフェプリストンとほぼ同量のミフェプリストンを含む。かかる方法の複数の実施形態では、第３の用量のミフェプリストンは、第２の用量のミフェプリストンより多量のミフェプリストンを含む。
複数の実施形態では、かかる方法は、第３の用量のミフェプリストンの投与をさらに含み、ここで、前記第３の用量のミフェプリストンを、第２の用量のミフェプリストンの投与後に一度に投与する。複数の実施形態では、第３の用量のミフェプリストンは、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの非存在下で投与されると考えられる量より少ないミフェプリストンである。かかる方法の複数の実施形態では、第３の用量のミフェプリストンは、前記第２の用量のミフェプリストンの量とほぼ同量のミフェプリストンを含む。かかる方法の複数の実施形態では、第３の用量のミフェプリストンは、前記第２の用量のミフェプリストンの量より少ないミフェプリストンを含む。かかる方法の複数の実施形態では、第３の用量のミフェプリストンは、前記第２の用量のミフェプリストンの量より多いミフェプリストンを含む。複数の実施形態では、かかる方法は、第３の用量のミフェプリストンの投与時の投与用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールの投与を含む。
出願人は、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの併用投与も受けている、ミフェプリストンを用いてクッシング症候群を罹患している患者を処置する方法を本明細書中にさらに開示し、前記方法は、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールを併用して受けている患者に、患者がミフェプリストンのみを受けたときに有効なミフェプリストン用量である用量より少ない用量のミフェプリストンであるミフェプリストン用量を経口投与する工程を含む。クッシング症候群処置のために患者がミフェプリストンのみを受けているときのミフェプリストンの有効用量は、ミフェプリストンの「単独用量」と呼ばれる。例えば、ケトコナゾールを併用して受けてないクッシング症候群患者の処置またはクッシング症候群のための他の処置に有効なミフェプリストンの用量は、ミフェプリストンの「単独用量」である。本明細書中に開示の方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールの併用投与を受けているクッシング症候群患者のために、ミフェプリストンの用量は、ミフェプリストンの単独用量と比較して少なくとも約５％減少している。したがって、出願人は、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールを受けているクッシング症候群患者を処置する方法を本明細書中に開示し、前記方法は、減少させた用量のミフェプリストンを前記患者に投与する工程を含み、ここで、前記減少させた用量のミフェプリストンは、本明細書中で定義のミフェプリストンの単独用量より少ないミフェプリストン用量であり；それにより、患者に、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび減少させた用量のミフェプリストンの両方が投与される。複数の実施形態では、かかる減少させた用量のミフェプリストンは、ミフェプリストンの単独用量より単独用量の少なくとも約５％である量が少ないミフェプリストンの量である。かかる方法の複数の実施形態では、減少させた用量のミフェプリストンは、クッシング症候群の処置を補助するのに有効なミフェプリストン量を含み、それにより、患者に、減少させた用量のミフェプリストンおよびある用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールの両方が投与される。かかる方法の複数の実施形態では、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよびミフェプリストンの投与は、減少させた用量のミフェプリストンおよびある用量のケトコナゾールまたはイトラコナゾールの併用投与を含む。かかる方法の複数の実施形態では、ミフェプリストンの投与は、ミフェプリストンの経口投与を含む。かかる方法の複数の実施形態では、減少させた用量のミフェプリストンは、ミフェプリストンの前記単独用量より約１０％、約１５％、約２５％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約７５％、または約９０％の量が少ない。かかる方法の複数の実施形態では、減少させた用量のミフェプリストンは、約９００ｍｇ、８００ｍｇ超、約６００ｍｇ、約３００ｍｇから選択される１日用量であるか、１日おきに投与される約３００ｍｇのミフェプリストン、２日おきに投与される約３００ｍｇのミフェプリストンの用量、および３日おきに投与される約３００ｍｇのミフェプリストンの用量から選択されるミフェプリストンの用量である。
組成物
出願人は、例えば、クッシング症候群を罹患している患者における過剰なコルチゾールを罹患している患者の処置において使用することができる糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）（糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）（例えば、ミフェプリストンなど）など）を含む組成物を本明細書中に開示する。複数の実施形態では、ＧＲＭを含む組成物を、高コルチコイド症に続発する高血糖を制御するのに有効な量で提供することができるか、内因性クッシング病を罹患している患者における高コルチコイド症に続発する高血糖を制御するのに有効な量で提供することができる。複数の実施形態では、ＧＲＭを含む組成物を、内因性クッシング病を罹患している患者における高コルチコイド症に続発する高血糖を制御するのに有効な量で提供することができ、ここで、患者は、手術を失敗したか、手術候補者でない。
出願人はまた、ＧＲＭおよびケトコナゾールまたはイトラコナゾールを含む組成物を本明細書中に開示する。ＧＲＭおよびケトコナゾールまたはイトラコナゾールを含むこれらの組成物を、クッシング症候群患者の処置で使用することができる。
本明細書中に開示の化合物を、広範な種々の経口、非経口、および局所投薬形態で調製することができる。経口調製物には、患者による摂取に適切な錠剤、丸薬、散剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ロゼンジ、カシェ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などが含まれる。本発明の組成物を、注射（すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内）によって投与することもできる。また、本明細書中に開示の組成物を、吸入、例えば、鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の組成物を、経皮投与することができる。本明細書中に開示の組成物を、眼内、膣内、および直腸内経路（坐剤、通気、散剤、およびエアロゾル処方物（例えば、ステロイド吸入剤のエアロゾル処方物、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７−１１１，１９９５を参照のこと）が含まれる）によって投与することもできる。
本明細書中に開示の複数の実施形態では、組成物には、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤、ＧＲＭ、およびＣＹＰ３Ａインヒビタを含む医薬組成物が含まれる。ＣＹＰ３Ａインヒビタには、例えば、強力ＣＹＰ３Ａインヒビタ（ケトコナゾール、イトラコナゾール、ネファゾドン、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アタザナビル、アンプレナビルおよびホスアンプレナビル、クラリスロマイシン、コニバプタン、ロピナビル／リトナビル、ポサコナゾール、サキナビル、テリスロマイシン、ならびにボリコナゾールなど）が含まれる。本明細書中に開示の複数の実施形態では、組成物には、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤、ＧＲＭ、およびステロイド生成インヒビタ（ＳＩ）を含む医薬組成物が含まれる。ＳＩには、例えば、ケトコナゾール、レボケトコナゾール、メチラポン、アミノグルテチミド、エトミデート、およびＬＣＩ６９９（Ｏｓｉｌｏｄｒｏｓｔａｔ）などが含まれる。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容され得るキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体キャリアは、希釈剤、香味物質、結合剤、防腐剤、錠剤の崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つまたは複数の物質であり得る。処方技術および投与技術に関する詳細は、科学文献および特許文献に十分に記載されている（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）の最新版を参照のこと）。
散剤では、キャリアは、微粉固体であり、これは微粉活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は、適切な比率で必要な結合特性を有するキャリアと混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは、５％または１０％〜７０％のケトコナゾールまたはイトラコナゾールおよび／またはＧＲＭを含む。
適切な固体賦形剤には、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカント；低融点ワックス；カカオバター；炭水化物；糖（ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールが含まれるが、これらに限定されない）、トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモ、または他の植物由来のデンプン；セルロース（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；およびゴム（アラビアゴムおよびトラガカントが含まれる）；ならびにタンパク質（ゼラチンおよびコラーゲンが含まれるが、これらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。必要に応じて、崩壊剤または溶解補助剤（架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）など）を添加することができる。
糖衣錠コアに、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物も含み得る糖濃縮液などの適切なコーティングを提供する。染料または顔料を、製品の識別または活性化合物の量（すなわち、投薬量）の特徴付けのために錠剤または糖衣錠のコーティングに添加することができる。本発明の薬学的調製物を、例えば、ゼラチンでできた押し込み式カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどのコーティングでできた密封された軟質カプセルを使用して経口で使用することもできる。押し込み式カプセルは、充填剤または結合剤（ラクトースまたはデンプンなど）、潤滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、および必要に応じた安定剤と混合したケトコナゾールおよび／またはＧＲＭを含み得る。軟質カプセルでは、ケトコナゾールおよび／またはＧＲＭを、安定剤を用いるか用いずに適切な液体（脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁することができる。
坐剤の調製のために、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物など）を最初に融解し、ケトコナゾールおよび／またはＧＲＭを撹拌などによって低融点ワックス中に均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を、都合の良いサイズの鋳型に注ぎ、冷却し、それにより、固化させる。
液体形態の調製物には、液剤、懸濁剤、および乳剤（例えば、水溶液または水／プロピレングリコール溶液）が含まれる。非経口注射のために、液体調製物を、ポリエチレングリコール水溶液に処方することができる。
経口使用に適切な水溶液を、ケトコナゾールおよび／またはＧＲＭを水に溶解し、適切な着色剤、フレーバー、安定剤、および増粘剤を必要に応じて添加することによって調製することができる。経口使用に適切な水性懸濁液を、微粉活性成分を粘稠性材料（天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなど）および分散剤または湿潤剤（天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドの脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）との縮合生成物、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）との縮合生成物、またはエチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）との縮合生成物など）と共に水中に分散させることによって作製することができる。水性懸濁液はまた、１つまたは複数の防腐剤（エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートなど）、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味物質、および１つまたは複数の甘味剤（スクロース、アスパルテーム、またはサッカリンなど）を含むことができる。処方物を、容量オスモル濃度について調整することができる。
使用直前に経口投与のための液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。かかる液体形態には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝液、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘薬、および溶解補助剤などを含むことができる。
油性懸濁剤を、ケトコナゾールおよび／またはＧＲＡを植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油など）、または鉱油（流動パラフィンなど）；またはこれらの混合物に懸濁することによって処方することができる。油性懸濁剤は、増粘剤（蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールなど）を含むことができる。美味な経口調製物を得るために甘味剤（グリセロール、ソルビトール、またはスクロースなど）を添加することができる。これらの処方物を、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。注射用油性ビヒクルの例として、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２，１９９７を参照のこと。本発明の薬学的処方物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。油相は、上記の植物油または鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、天然に存在するゴム（アカシアゴムおよびトラガカントゴムなど）、天然に存在するホスファチド（ダイズレシチンなど）、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（ソルビタンモノオレアートなど）、およびこれらの部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど）が含まれる。乳剤はまた、シロップおよびエリキシルの処方物の場合ように、甘味剤および香味物質を含むことができる。かかる処方物はまた、粘滑剤、防腐剤、または着色剤を含むことができる。
本発明の組成物を、体内の遅滞放出用のミクロスフェアとして送達させることもできる。例えば、ミクロスフェアを、皮下にゆっくり放出される薬物含有ミクロスフェアの皮内注射による投与のため（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照のこと）；生分解性で注射用のゲル処方物として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照のこと）；または経口投与のためのミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照のこと）処方することができる。経皮経路および皮内経路の両方により、数週間または数ヶ月間一定に送達される。
別の実施形態では、本発明の組成物を、非経口投与（静脈内（ＩＶ）投与または体腔または臓器の内腔への投与など）のために処方することができる。投与のための処方物は、一般に、薬学的に許容され得るキャリアに溶解された本発明の組成物の溶液を含むであろう。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水およびリンゲル液、等張塩化ナトリウムである。さらに、滅菌固定油を、溶媒または懸濁媒として慣習的に使用することができる。この目的のために、任意の無刺激の固定油（合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で同様に使用することができる。これらの溶液は無菌であり、一般に、望ましくない物質を含まない。これらの処方物を、従来の周知の滅菌技術によって滅菌することができる。処方物は、生理学的条件に近づけるために、必要に応じて、薬学的に許容され得る補助剤（ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤（例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、および乳酸ナトリウムなど）など）を含むことができる。これらの処方物中の本発明の組成物の濃度を大きく変動させることができ、選択される特定の投与様式および患者の必要性にしたがって、主に液量、粘度、および体重などに基づいて選択されるであろう。ＩＶ投与のために、処方物は、滅菌注射用調製物（滅菌注射用の水性懸濁剤または油性懸濁剤など）であり得る。この懸濁剤を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術にしたがって処方することができる。この滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒（１，３−ブタンジオール溶液など）の滅菌注射溶液または懸濁液であり得る。
別の実施形態では、本発明の組成物の処方物を、細胞膜に融合するか、エンドサイトーシスによって取り込まれる（すなわち、リポソームに付着するか、オリゴヌクレオチドに直接付着した、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスを生じるリガンドの使用による）リポソームの使用によって送達させることができる。リポソームの使用により、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを保有するか、そうでなければ、特定の器官に優先的に方向づけられる場合、ｉｎ ｖｉｖｏで標的細胞内へ本発明の組成物を集中的に送達させることができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照のこと）。
投与
本明細書中に開示の組成物を、任意の適切な手段（経口、非経口、および局所的な方法が含まれる）によって送達させることができる。局所経路による経皮投与法を、塗布用スティック、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、散剤、およびエアロゾルとして処方することができる。
薬学的調製物は、好ましくは、単位投薬形態である。かかる形態では、調製物を、適量のＧＲＭおよびケトコナゾールを含む単位用量に分割する。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。単位投薬形態は、包装された調製物、個別の量の調製物を含む小包（パケット錠剤など）、カプセル、および散剤を含むバイアルまたはアンプルであり得る。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ、またはロゼンジ自体であり得るか、これらのいずれかのうちの適当な数を包装形態にしたものであり得る。
ＧＲＭおよびＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタを、共投与するか個別に投与することができる。ＧＲＭおよびケトコナゾールまたはイトラコナゾールを、共投与するか個別に投与することができる。併用投与には、ＧＲＭの０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内のＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタの投与が含まれる。併用投与には、ＧＲＭおよびＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタの同時投与、ほぼ同時の投与（例えば、相互の約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内）、または任意の順序の順次の投与も含まれる。さらに、ＧＲＭおよびＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタを、好ましい１日あたりの投薬レベルを得るために、１日に１回、２日に１回、３日に１回、１日により多くの回数で各々を投与することができる。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
いくつかの実施形態では、同時処方物（すなわち、ＧＲＭおよびＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタの両方を含む単一の医薬組成物の調製）によって併用投与することができる。適切な同時処方物には、ＧＲＭ、ＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタ、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む単一の医薬組成物が含まれる。実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
他の実施形態では、ＧＲＭおよびＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタを、個別に処方することができる。
ＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタは、任意の適切な量で存在することができ、種々の要因（被験体の体重および年齢、疾患の状態などが含まれるが、これらに限定されない）に依存し得る。ＧＲＭと組み合わせたＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタの適切な投薬量範囲には、約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇが含まれる。ＧＲＭと組み合わせたＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタの適切な投薬量には、約１ｍｇ、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇが含まれる。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
同様に、ＧＲＭは、ＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタとの組み合わせ中に任意の適切な量で存在し得る。ＧＲＭの量は、種々の要因（被験体の体重および年齢、疾患の状態などが含まれるが、これらに限定されない）に依存し得る。ＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタと組み合わせたＧＲＭの適切な投薬量範囲には、約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇが含まれる。ＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタと組み合わせたＧＲＭの適切な投薬量には、約１ｍｇ、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または約１０００ｍｇが含まれるが、これらに限定されない。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
ＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタおよびＧＲＭは、本発明の組成物中に任意の適切な重量比で存在し得る（約１：１００〜約１００：１（ｗ／ｗ）、または約１：５０〜約５０：１、または約１：２５〜約２５：１、または約１：１０〜約１０：１、または約１：５〜約５：１（ｗ／ｗ）など）。ＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタおよびＧＲＭは、任意の適切な重量比で存在し得る（約１：１００（ｗ／ｗ）、１：５０、１：２５、１：１０、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、１０：１、２５：１、５０：１、または１００：１（ｗ／ｗ）など）。ケトコナゾールおよびＧＲＭの他の投薬量および投薬比が本明細書中に開示の組成物および方法で適切である。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
組成物はまた、他の適合可能な治療剤を含むことができる。本明細書中に記載の化合物を、相互に組み合わせて使用することができるか、単独では有効でないかもしれないが、活性薬剤の有効性に寄与し得る補助剤と組み合わせて使用することができる。
キット
出願人は、さらに、本明細書中に開示の組成物を含むキットを提供する。キットはまた、組成物の使用説明書を含み得る。
複数の実施形態では、キットは、以下を含む：ＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾール）を含む医薬組成物およびＧＲＭを含む医薬組成物。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
複数の実施形態では、キットは、以下を含む：ＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタを含む医薬組成物；およびＧＲＭを含む医薬組成物；およびＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタおよびＧＲＭの使用（例えば、投与）のための説明書。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンであり、説明書は、ミフェプリストン投与の説明書を含む。複数の実施形態では、説明書は、毎日服用すべき医薬組成物の数、かかる投与のタイミング、医薬品を食事中または空腹時のどちらで服用するのか、禁忌、副作用の可能性、医薬組成物での処置中に避けるべき行動（あれば）、および医薬組成物での処置中に避けるべき食品（あれば）のうちの１つまたは複数に関する説明書を含む。
複数の実施形態では、キットは、ＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタおよびＧＲＭを含む医薬組成物を含む。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンであり、医薬組成物は、ケトコナゾールおよびミフェプリストンを含む。
複数の実施形態では、キットは、以下を含む：ＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタおよびＧＲＭを含む医薬組成物；および医薬組成物の使用（例えば、投与）のための説明書。複数の実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。本明細書中に開示のキットの複数の実施形態では、医薬組成物は、ＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタおよびミフェプリストンを含み、説明書は、ＣＹＰ３Ａインヒビタまたはステロイド生成インヒビタおよびミフェプリストンを含む医薬品の投与のための説明書を含む。複数の実施形態では、説明書は、毎日服用すべき医薬組成物の数、かかる投与のタイミング、医薬品を食事中または空腹時のどちらで服用するのか、禁忌、副作用の可能性、医薬組成物での処置中に避けるべき行動（あれば）、および医薬組成物での処置中に避けるべき食品（あれば）のうちの１つまたは複数に関する説明書を含む。
実施例
以下の実施例は、本明細書中に開示の方法の実施形態の例示のために示しており、本実施例は、制限されないが、クッシング症候群（クッシング病が含まれる）；または前立腺癌および他のアンドロゲン感受性癌；または乳癌、卵巣癌、もしくは他のホルモン感受性癌（例えば、エストロゲンまたはプロゲステロンに感受性を示す癌）を罹患している患者；ならびに他の疾患、障害、または症状を罹患している患者を処置する方法の開示を例証する役割を果たしている。
実施例１
以前の研究データと比較した、絶食被験体に与えられた３００ｍｇの単回用量のミフェプリストンの血漿薬物動態学に及ぼす４００ｍｇ１日１回（ＯＤ）または２００ｍｇ１日２回（ＢＩＤ）の用量の経口ケトコナゾールの影響を決定するための研究を行った。この研究は、健康な男性被験体における非盲検研究であった。
体型指数（ＢＭＩ）が１９ｋｇ／ｍ２と３２ｋｇ／ｍ２との間の範囲であり、体重が少なくとも６０ｋｇ（１３２ｌｂｓ）である１８〜４５歳の健康な男性ボランティアを登録した。被験体は、スクリーニング中に身体検査、ＥＣＧ、血圧、心拍数、病歴、または臨床検査の結果に関して臨床的に有意な異常所見は認められなかった。スクリーニング時の補正ＱＴ間隔は、４５０ｍ秒より短かった。
コホート１では、６人の被験体に、ケトコナゾール４００ｍｇをＯＤで１４日間受けさせた。コホート１の被験体は、適格性を評価するためのスクリーニングのための来院、および適格性を再確認し、第１の用量の４００ｍｇ経口ケトコナゾールをおよそ午後８時（予想される１日目のミフェプリストン服薬時間の１２時間前）に与える診察日に参加した。
１日目の朝に、被験体は、絶食時に４００ｍｇの経口ケトコナゾールを受け、その０．５時間後に絶食時に３００ｍｇの単回用量のミフェプリストンを受けた。被験体は、２日目および３日目にクリニックに滞在し、絶食時に４００ｍｇＯＤの経口ケトコナゾールを受け、安全性評価を行い、薬物動態学（ＰＫ）用の血液検体を採取した。被験体を、絶食時の４００ｍｇＯＤの経口ケトコナゾールの投与後の４日目にクリニックを退院し、５〜１３日目の朝にクリニックに再来院して絶食時に４００ｍｇＯＤの経口ケトコナゾールを受けた。
コホート２では、６人の被験体は、ケトコナゾール２００ｍｇをＢＩＤで１４日間を受けた。３００ｍｇの単回用量のミフェプリストンを、１日目に全ての被験体に与えた。１２人の被験体全員が研究を完了した。コホート２の被験体は、適格性を評価するためのスクリーニングのための来院および適格性を再確認する診察日（−１日目）に参加した。０日目に、被験体は、以下のように２００ｍｇＢＩＤの経口ケトコナゾールを受けた：一晩の絶食後の朝の服薬および予想される１日目のミフェプリストン服薬時間の１２時間前の夕方の服薬。１日目の朝に、被験体は、絶食時に２００ｍｇの経口ケトコナゾールを受け、その０．５時間後に絶食時に３００ｍｇの単回用量のミフェプリストンを受けた。１日目の夕方に、被験体は、２００ｍｇの経口ケトコナゾールを受けた。被験体は、２、３、および４日目にクリニックに滞在し、２００ｍｇＢＩＤの経口ケトコナゾールを受け、安全性評価を行い、薬物動態学（ＰＫ）の血液検体を採取した。被験体は、２００ｍｇの経口ケトコナゾールの夕方の投与後の４日目にクリニックを退院し、５〜１３日目の朝および夕方にクリニックに再来院して２００ｍｇＢＩＤの経口ケトコナゾールを受けた。０〜１３日目の朝の用量のケトコナゾールを、絶食状態で投与した。
両コホートの被験体に対して、ミフェプリストン服薬前３０分以内、ならびにミフェプリストン服薬の０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、３６、４８、６０、７２（４日目）、１２０（６日目）、１９２（９日目）、２６４（１２日目）、および３３６（１５日目）時間後に、ミフェプリストンおよびその代謝産物の血漿濃度を決定するために採血した。両コホートの被験体は、１５日目に安全性モニタリングおよび来院終了手順のために研究センターに再来院し、その後に研究を終了した。安全性を、自発的に報告された有害事象、身体検査、および日常的な臨床検査によって評価した。可能な限り、研究薬に関連し、研究終了時に生じていたと考えられる任意の有害事象を、解決するまでか、未解決の事象が安定したと判定されるまで追跡した。
被験体は、研究を中断させる重篤有害作用（ＳＡＥ）や有害事象（ＡＥ）は認められなかった。３人の被験体（２５％）に、少なくとも１つの処置誘発有害事象（ＴＥＡＥ）が認められた。全てのＴＥＡＥの強度は軽度であった。治験責任医師は、ＴＥＡＥがミフェプリストンに関連しないと見なした。治験責任医師は、１つの不眠症のＴＥＡＥがケトコナゾールに関連すると見なした。
一連の研究中の臨床試験結果の変化は、ごくわずかであった。治験責任医師は、臨床試験結果がＴＥＡＥではないと見なした。ベースラインからの任意の異常な値またはシフトは、臨床的に有意ではないとみなされた。いかなる心電図（ＥＣＧ）パラメータにも臨床的に有意な変化は認められなかった。
薬物動態学（ＰＫ）：血液検体を、ミフェプリストン服薬前３０分以内、ならびにミフェプリストン服薬の０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、３６、４８、６０、７２（４日目）、１２０（６日目）、１９２（９日目）、２６４（１２日目）、および３３６（１５日目）時間後に採取した。薬物動態学パラメータを、１日目の単回服薬後のミフェプリストンおよびその代謝産物の血漿濃度について計算した。記述統計学（回数、平均、中央値、標準偏差、最小、最大、および％変動係数）を得た。ミフェプリストン／代謝産物濃度を列挙し、まとめた。前の研究データと比較した。この研究由来の平均ＰＫパラメータを、表１に示す（「ＭＩＦＥ」はミフェプリストンを示す）。表１中で使用した略称および記号は、以下の意味を有する：「Ｔｍａｘ」は、最大実測血漿濃度に到達するまでの時間を示す；「Ｔｍｉｎ」は、２４時間の服薬間隔内の最小実測濃度までの時間を示す；「Ｃｍａｘ」は、最大実測血漿濃度を示す；「Ｃｍｉｎ」は、２４時間の服薬間隔内の最小実測濃度を示す；「Ｃａｖｇ」は、定常状態平均濃度を示し、これは、薬物投入率（Ｒｏ）を薬物除去率（ＣＬｓｓ）で割ったもの（Ｃａｖｇ＝Ｒｏ／ＣＬｓｓ、ここで、ｆ（吸収率）は相殺される（ｆは、ＲｏおよびＣＬｓｓの両方の係数である）と定義される；この式は、Ｃａｖｇ＝ＡＵＣτ／τに変換される）；「ＡＵＣ０−２４」は、血漿濃度下面積対服薬後０から２４時間までの時間曲線を示し、線形台形公式（これは、ＡＵＣτ（τは２４時間または１日である）と同一である）を使用して計算される；「％Ｆｌｕｃｔ」は、定常状態での薬物濃度の変動率を示し、％Ｆｌｕｃｔ＝１００×（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖｇとして算出される。
薬物動態学（ＰＫ）の結果：ミフェプリストン血漿濃度は、急速な初期低下およびその後の経時的なゆっくりとした低下を示した。その後の時点で、濃度は、非線形的動態を示す低下の加速を示した。予想されるように、代謝産物は親ミフェプリストンと比較して遅延してピークに達した。ミフェプリストン代謝産物ＲＵ４２６３３の曝露は、ミフェプリストンに類似するかさらに大きく、一方で、ＲＵ４２６９８（ミフェプリストン代謝産物）の曝露は、ミフェプリストンと比較しておよそ０．７４〜０．９４であり、ＲＵ４２８４８（これもミフェプリストン代謝産物である）の曝露は、ミフェプリストンと比較して０．５３〜０．６８であった。時間間隔が増加するにつれて、代謝産物が占めるミフェプリストンと比較したＡＵＣの割合は増加した。
コホート２のＣｍａｘ（ここで、Ｃｍａｘは最大実測血漿濃度である）およびＡＵＣｉｎｆ（ここで、ＡＵＣｉｎｆは、最終服薬時間から無限大までの濃度−時間曲線下面積である）は、コホート１における対応パラメータに類似していた。Ｃｍａｘの幾何平均比（ＧＭＲ）は、１．１５であり、ＡＵＣｉｎｆでは１．０５であった。しかし、ＧＭＲあたりの９０％信頼区間は、標準的な８０：１２５の基準範囲より高かった。したがって、ケトコナゾールの分割用量を用いるとミフェプリストン曝露が少し増加し得るが（２００ｍｇＢＩＤ対４００ｍｇＯＤ）、これは軽微であった。終末半減期は、コホート２においてコホート１とおよそ同一であり、Ｔｍａｘは、コホート２においてコホート１より短かった。
安全性の結果：ミフェプリストンを受けた１２人の被験体のうち、３人（２５％）に、少なくとも１つの処置誘発有害事象（ＴＥＡＥ）が認められた。全てのＴＥＡＥの強度は軽度であった。治験責任医師は、ＴＥＡＥがミフェプリストンに関連しないと見なした。治験責任医師は、１つの不眠症のＴＥＡＥがケトコナゾールに関連すると見なした。被験体において、研究を中断させるＳＡＥや有害事象ＡＥは認められなかった。一連の研究中の被験体についての臨床試験結果の変化は、ごくわずかであった。治験責任医師は、臨床試験結果がＴＥＡＥではないと見なした。ベースライン値からの任意の異常な値またはシフトは、臨床的に有意ではないとみなされた。いかなるＥＣＧパラメータにも臨床的に有意な変化は認められなかった。
コホート２におけるＰＫパラメータがコホート１に類似していたが、ＧＭＲあたりの９０％信頼区間は、生物学的同等性試験のために使用される標準的な８０：１２５の基準範囲より高かった。したがって、ケトコナゾールの分割用量を用いるとミフェプリストン曝露が小さく副次的に増加し得る（２００ｍｇＢＩＤ対４００ｍｇＯＤ）。終末半減期は、コホート２においてコホート１とおよそ同一であり、Ｔｍａｘは、コホート２においてコホート１より短かった。ミフェプリストン３００ｍｇは、以下の処置レジメン下で健康なボランティアにおいて安全であり、高い忍容性が認められた：ケトコナゾール４００ｍｇをＯＤで１４日間またはケトコナゾール２００ｍｇをＢＩＤで１４日間との絶食時の単回用量。
実施例２
この研究の主要目的は、中程度の脂肪を含む（３４％）朝食後に与えられた３００ｍｇまたは６００ｍｇでＯＤのミフェプリストンの８日間レジメンのＰＫに及ぼす４００ｍｇの単回用量のケトコナゾールの影響を判定することであった。これは、健康な男性被験体における非盲検研究であった。コホート１では、６人の被験体がミフェプリストン３００ｍｇをＯＤで８日間受けた。コホート２では、６人の被験体がミフェプリストン６００ｍｇをＯＤで８日間受けた。４００ｍｇの単回用量のケトコナゾールを、８日目に全ての被験体に与えた。以下の３人の被験体は、早期に研究を中断した：新規の洞性徐脈の発症に起因するコホート１の１人の被験体、および同意取り消しに起因するコホート２の２人の被験体。
方法論：１２人の被験体（コホート１の６人およびコホート２の６人）を登録した。３人の被験体が早期に研究を中断した（洞性徐脈の有害事象に起因するコホート１の１人の被験体、および同意取り消しに起因するコホート２の２人の被験体）。
コホート１：被験体は、適格性を評価するためのスクリーニングのための来院に参加し、１〜６日目にクリニックに再来院して中程度の脂肪を含む朝食の後に３００ｍｇの経口ミフェプリストンを受けた。７日目に、被験体は、服薬前ＰＫのための採血のために絶食状態でクリニックに入院し、その後に中程度の脂肪を含む朝食の後に３００ｍｇの経口ミフェプリストンを受けた。７日目の服薬から０．５、１、２、４、６、８、および１２時間後のミフェプリストンおよびその代謝産物の判定のために被験体から血液検体を連続的に採取した。８日目に、ミフェプリストンおよびその代謝産物およびケトコナゾールの血漿濃度の判定のために、服薬前ＰＫ検体を、ケトコナゾール服薬の３０分前以内に採取した。８日目の中程度の脂肪を含む朝食の後、被験体は、４００ｍｇのケトコナゾールの０．５時間後に３００ｍｇのミフェプリストンを受け、ミフェプリストンおよびその代謝産物の血漿濃度の判定のためにミフェプリストン服薬から０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、３６、４８、６０、７２、および１２０時間後に；および、ケトコナゾールの血漿濃度の判定のためにケトコナゾール服薬から０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、２４、３６、および４８時間後に血液検体を連続的に採取した。被験体は、１１日目に退院した。
コホート２：被験体は、適格性を評価するためのスクリーニングのための来院に参加し、１〜６日目にクリニックに再来院して中程度の脂肪を含む朝食の後に６００ｍｇの経口ミフェプリストンを受けた。７日目に、被験体は、服薬前ＰＫのための採血のために絶食状態でクリニックに入院し、その後に中程度の脂肪を含む朝食の後に６００ｍｇの経口ミフェプリストンを受けた。７日目の服薬から０．５、１、２、４、６、８、および１２時間後のミフェプリストンおよびその代謝産物の判定のために被験体から血液検体を連続的に採取した。８日目に、ミフェプリストンおよびその代謝産物およびケトコナゾールの血漿濃度の判定のために、服薬前ＰＫ検体を、ケトコナゾール服薬の３０分前以内に採取した。８日目の中程度の脂肪を含む朝食の後、被験体は、４００ｍｇのケトコナゾールの０．５時間後に６００ｍｇのミフェプリストンを受け、ミフェプリストンおよびその代謝産物の血漿濃度の判定のためにミフェプリストン服薬から０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、３６、４８、６０、７２、および１２０時間後に；および、ケトコナゾールの血漿濃度の判定のためにケトコナゾール服薬から０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、２４、３６、および４８時間後に血液検体を連続的に採取した。被験体は、１１日目に退院した。両コホートの被験体は、１３日目に安全性モニタリング、１２０時間のＰＫ図の収集、および来院終了手順のために研究センターに再来院し、その後に研究を終了した。可能な限り、研究薬に関連し、研究終了時に生じていたと考えられる任意の有害事象を、解決するまでか、未解決の事象が安定したと判定されるまで追跡した。
診断および主要選択基準：体型指数（ＢＭＩ）が１９ｋｇ／ｍ２と３２ｋｇ／ｍ２との間の範囲であり、体重が少なくとも６０ｋｇ（１３２ｌｂｓ）である１８〜４５歳の健康な男性ボランティアを登録した。被験体は、スクリーニング中に身体検査、ＥＣＧ、血圧、心拍数、病歴、または臨床検査の結果に関して臨床的に有意な異常所見は認められなかった。スクリーニング時の補正ＱＴ間隔は、４５０ｍ秒より短かった。
処置の持続時間：合計２８日間まで（２週間までのスクリーニング、１〜８日目の服薬、安全性の観察、および１３日目のＰＫ用検体の採取が含まれる）。ミフェプリストンの薬物動態学を測定するために、７日目のミフェプリストン服薬前３０分以内ならびに７日目のミフェプリストン服薬の０．５、１、２、４、６、８、および１２時間後；８日目のケトコナゾール服薬前３０分以内ならびに８日目のミフェプリストン服薬の０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、３６、４８、６０、７２、および１２０時間後に検体を採取した。ケトコナゾールの薬物動態学を測定するために、８日目の服薬前（７日目から２４時間の検体）、ならびにケトコナゾール服薬の０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、２４、３６、および４８時間後に検体を採取した。
自発的に報告された有害事象、身体検査、および日常的な臨床検査によって安全性を評価した。有害事象データを表にした。身体的所見および臨床試験の結果を、被験体別に列挙した。
安全性の結果：被験体にＳＡＥは認められなかった。ミフェプリストンを受けた１２人の被験体のうち、６人の被験体（５０％）に少なくとも１つのＴＥＡＥが認められた。ＴＥＡＥの強度は主に軽度であった。ＴＥＡＥを有する被験体の大部分（５／６）はコホート２に属し、８日目または８日目後のケトコナゾールおよびミフェプリストン６００ｍｇの両方の処置中にＴＥＡＥの大部分が生じた。コホート２の４人の被験体におけるミフェプリストン投与におそらくまたはほぼ確実に関連するとみなされるＴＥＡＥは、眩暈、嘔気、嘔吐、口内乾燥、および発疹であった。治験責任医師は、１つの頭痛のＴＥＡＥがケトコナゾールおよびミフェプリストンの両方の投与におそらく関連すると見なした。８日目の結節性不整脈のＴＥＡＥを有するコホート１の１人の被験体は、治験責任医師によって処置を中止した。この事象は、重症度としては軽度であり、試験薬に関連しないとみなされた。「洞性徐脈」として知られている対応するＥＣＧ異常は、臨床的に有意でないとみなされた。被験体にＳＡＥは認められなかった。
一連の研究中の被験体についての臨床試験結果の変化は、ごくわずかであった。治験責任医師は、臨床試験結果がＴＥＡＥではないと見なした。研究中に生命徴候、身体検査、または体重の臨床的に有意な変化または異常は認められなかった。４人の被験体において異常なＥＣＧが生じたが、この異常は臨床的に有意とみなされなかった。
統計学的方法：薬物動態学（ＰＫ）：７日目および８日目の服薬後のミフェプリストンおよびその代謝産物の血漿濃度についての薬物動態学パラメータＣｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、および服薬間区間ＡＵＣを計算した。記述統計学（回数、平均、中央値、標準偏差、最小、最大、および％変動係数）を得た。ミフェプリストン／代謝産物濃度を列挙し、まとめた。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４のＧＭ平均を、本研究の８日目と７日目とで比較し、以前の多用量研究における３００ｍｇでＯＤのミフェプリストンの組み合わせデータとも比較した。さらに、コホート１と２の間のＰＫの結果を比較した。８日目の単回服薬後のケトコナゾールの血漿濃度についての薬物動態学パラメータＣｍａｘ、Ｔ１／２、および総ＡＵＣを計算した。記述統計学（回数、平均、中央値、標準偏差、最小、最大、および％変動係数）を得た。ケトコナゾール濃度を列挙し、まとめた。本研究における単回服薬と、文献由来の報告された健康な被験体のケトコナゾールの４００ｍｇ単回服薬の組み合わせデータとを、Ｃｍａｘおよび総ＡＵＣのＧＭ平均について比較した。
スクリーニング時の被験体の平均（±ＳＤ）年齢は２９．４±６．８歳であり、平均ＢＭＩは２５．６１±３．２７ｋｇ／ｍ２であった。１２人中７人の被験体（５８．３％）は白人であり、５／１２人（４１．７％）は黒人／アフリカ系アメリカ人であった。１２人中５人の被験体（４１．７％）は、ヒスパニック系またはラテン系であった。
薬物動態学（ＰＫ）の結果：ミフェプリストンおよび代謝産物のＰＫデータは、１２人中１１人の登録被験体のデータが利用可能であり、ケトコナゾールＰＫの分析データは、１０人の被験体のデータが利用可能であった。ミフェプリストンおよび各代謝産物の濃度は、７日目の投薬前から１３日目（研究終了）までの全採取期間中で検出限界を超えていた。ミフェプリストン血漿濃度は、急速な初期低下およびその後の経時的なゆっくりとした低下を示し、予想どおり、代謝産物は親ミフェプリストンと比較して遅延してピークに達した。ＲＵ４２６３３およびＲＵ４２８４８の平均曝露は、ミフェプリストンに類似するかさらに大きく、一方で、ＲＵ４２６９８曝露はより低かった。８日目の単回服薬後のケトコナゾールＰＫを直ちに算出した。ケトコナゾールの共投与によりミフェプリストンおよび代謝産物の曝露が増加した。８日目の４００ｍｇケトコナゾールの存在下で、コホート１におけるミフェプリストンＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４は、ケトコナゾールを用いない事前の７日目と比較して２０％および２５％増加した。この影響は、コホート２における６００ｍｇでＯＤのミフェプリストンでわずかにより大きく、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４は、７日目と８日目との間で３９％および２８％増加した。６００ｍｇの用量でＯＤのミフェプリストン（コホート２）により、３００ｍｇの用量のＯＤ（コホート１）のみおよび４００ｍｇケトコナゾールの存在下と比較してミフェプリストンおよび代謝産物の曝露はより高かった。この増加は、用量の２倍増加分より少なかった。ケトコナゾールを用いない７日目に、６００ｍｇＯＤでのミフェプリストンのＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４は、３００ｍｇＯＤより４２％および４８％多かった。この用量の影響は、４００ｍｇケトコナゾールの存在下でより大きかった。８日目のミフェプリストンＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４は、６００ｍｇＯＤで３００ｍｇＯＤより６５％および５２％高かった。４００ｍｇケトコナゾール存在下で８日目のミフェプリストンの半減期は、２つのミフェプリストン用量レベル間で類似していた。８日目の半減期は、６００ｍｇＯＤで３００ｍｇＯＤより１３％長かった。６００ｍｇＯＤのミフェプリストンレジメンの８日目の８日目の４００ｍｇ単回用量後のケトコナゾール曝露は、３００ｍｇＯＤのミフェプリストンレジメンと比較して３７％および３６％高かった（ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆ）。いずれかのミフェプリストンレジメンについてのケトコナゾール半減期は、あまり異ならなかった。８日目の３００ｍｇまたは６００ｍｇＯＤのミフェプリストンへの単回用量の４００ｍｇケトコナゾールの添加により、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４の曝露が増加し、これは、絶食状態での６００ｍｇまたは１２００ｍｇＯＤおよび摂食状態での１２００ｍｇＯＤの過去の値にそれぞれ類似していた。ケトコナゾール添加に起因する曝露の増加が絶対値で２０％と３９％との間でしかなかったが、得られた曝露は２〜３倍の用量の曝露に類似していた。これは、ミフェプリストンの動態学が用量に比例しないことに起因すると考えられる。
本研究由来の平均ＰＫパラメータおよび結果を、表２に示す。
表２中で使用した略称および記号は、以下の意味を有する：
「Ｔｍａｘ」は、最大実測血漿濃度に到達するまでの時間を示す；「Ｔｍｉｎ」は、は、２４時間の服薬間隔内の最小実測濃度までの時間を示す；「Ｃｍａｘ」は、最大実測血漿濃度を示す；「Ｃｍｉｎ」は、２４時間の服薬間隔内の最小実測濃度を示す；「Ｃａｖｇ」は、定常状態平均濃度を示し、薬物投入率（Ｒｏ）を薬物除去率（ＣＬｓｓ）で割ったもの（Ｃａｖｇ＝Ｒｏ／ＣＬｓｓ、ここで、ｆ（吸収率）は相殺される；この式は、Ｃａｖｇ＝ＡＵＣτ／τに変換される）と定義される；「ＡＵＣ０−２４」は、血漿濃度下面積対服薬後０から２４時間までの時間曲線を示し、線形台形公式（これは、ＡＵＣτ（τは２４時間または１日である）と同一である）を使用して計算される；「％Ｆｌｕｃｔ」は、定常状態での薬物濃度の変動率を示し、％Ｆｌｕｃｔ＝１００×（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖｇとして算出される。
ミフェプリストンに及ぼすケトコナゾールおよびケトコナゾールに及ぼすミフェプリストンの薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）の影響を研究した。ケトコナゾールの４００ｍｇ単回用量により、３００および６００ｍｇＯＤのミフェプリストンでミフェプリストン曝露が検出可能に増加し、これらの用量のミフェプリストンにより、ケトコナゾール曝露が検出可能に増加した。ケトコナゾール添加に起因するミフェプリストン曝露の増加が絶対値で２０％と３９％との間でしかなかったが、得られた曝露は２〜３倍の用量の曝露に類似していた。これは、ミフェプリストンの動態学が用量に比例しないことに起因すると考えられる。主に軽度のＡＥが生じ、このＡＥは、主にケトコナゾールおよびミフェプリストン６００ｍｇを投与した被験体で認められた。
実施例３
第１相単一施設非盲検研究を、健康な男性ボランティアにおける複数の経口で１日に１回の用量の６００ｍｇのミフェプリストンを与えた経口で１日２回の用量の２００ｍｇのケトコナゾールの影響を研究するために行い、研究中、全ての薬物投与を典型的な食事（脂肪含有率３４％）の後に行った。この研究の目的は、両方の薬物を食物と共に投与したときの１日１回のミフェプリストン６００ｍｇのＰＫに及ぼす１日２回のケトコナゾール２００ｍｇの影響を判定することであった。−１日目に単回用量のケトコナゾールを投与した。複数回用量の投与中、ミフェプリストンを１〜１７日目に投与し、ケトコナゾールを１３〜１７日目に投与した；１８〜３１日目まで追跡を継続した。１６人の被験体を登録し（平均年齢３１．９歳；黒人８人、白人６人、その他２人）、ミフェプリストン／ケトコナゾールの組み合わせ処置の開始前に２人の被験体が研究を中断した。
研究は、２期間研究デザインであった。期間１：６００ｍｇミフェプリストンを１日目から１２日目まで１日１回投与した；薬物動態学用検体を、各服薬前に定常状態が達成されたことを確認するためのミフェプリストンおよび活性代謝産物（モノ脱メチル化代謝産物、ＲＵ４２６３３；ヒドロキシル化代謝産物、ＲＵ４２６９８；およびジ脱メチル化代謝産物、ＲＵ４２８４８）のアッセイ、ならびに１２日目の服薬区間濃度プロフィールのために採取した。期間２：１日１回の６００ｍｇミフェプリストンを１日２回の２００ｍｇケトコナゾールと組み合わせて１３から１７日目まで継続した；薬物動態学用検体を、１３〜１７日目の服薬前のミフェプリストンおよび代謝産物ならびにケトコナゾールの両方のアッセイ、ならびに１７日目の服薬区間濃度−時間プロフィールのために採取した。
副次目的は、定常状態で共投与した６００ｍｇＯＤのミフェプリストンのＰＫに及ぼす２００ｍｇＢＩＤケトコナゾールの影響が、食事を伴う１２００ｍｇＯＤのミフェプリストン（健康な被験体における最高の実測平均曝露を有する表示服薬レジメン）と比較してミフェプリストンおよび代謝産物への曝露を超えるかどうかを判定することであった。
ミフェプリストンおよび代謝産物に及ぼすケトコナゾールとの共投与の影響：ミフェプリストンおよびヒドロキシル化代謝産物（ＲＵ４２６９８）の濃度は、１２日目（ミフェプリストンのみ）より１７日目（１日２回の２００ｍｇケトコナゾールとの１日１回の６００ｍｇミフェプリストンの共投与）で高かった。ＲＵ４２６３３およびＲＵ４２８４８の濃度は、１７日目および１２日目で類似していた。正式な統計解析の結果を、表３に示す。
ミフェプリストンについて、Ｃｍａｘについての試験薬に対する基準薬の幾何平均比は１２７．５９％（９０％ＣＩ：１１６．６６、１３９．５４、ここで、「ＣＩ」は「信頼区間」を意味し、「９０％ＣＩ」は「９０％信頼区間」を意味する）であり、ＡＵＣ０−２４については、１３８．０１％（９０％ＣＩ：１２７．１２、１４９．８４）であった。９０％信頼区間の下限は１００％を超えており、上限は１２５％を超えていた。したがって、ケトコナゾールとの共投与によりミフェプリストン曝露が増加した。同様に、代謝産物ＲＵ４２６９８について、９０％信頼区間の下限は１００％を超えており、幾何平均比および９０％信頼区間の上限の両方は１２５％を超えており、したがって、この代謝産物への曝露は、ケトコナゾールによって増加した。
代謝産物ＲＵ４２８４８およびＲＵ４２６３３について、曝露比の幾何平均比の計算値および９０％信頼区間は、標準的な８０：１２５比較区間の範囲内であり、したがって、ケトコナゾールの影響を受けていなかった。
ケトコナゾールに及ぼすミフェプリストンとの共投与の影響：１７日目にミフェプリストンを１日２回与えられたケトコナゾールの血漿濃度−時間プロフィールは、−１日目に単回用量のみとして与えられたケトコナゾールよりはるかに高かった。正式な統計解析の結果を、表４に示す。
Ｃｍａｘについての試験薬に対する基準薬の幾何平均比は２５２．７１％（９０％ＣＩ：２１４．８５、２９７．２６）であり、ＡＵＣについては３６５．３６％（９０％ＣＩ：３３３．７８、３９９．９３）であった。したがって、幾何平均比ならびに９０％信頼区間の下限および上限の両方は、全体的に標準的な８０：１２５比較区間を超えており、１７日目の曝露（ミフェプリストンを用いた）は、−１日目（ケトコナゾールのみ）より高かった。
ミフェプリストン表示用量を用いたミフェプリストン曝露の比較：濃度−時間プロットは、本研究における１７日目の平均ミフェプリストン濃度が被験体に７日間にわたって１２００ｍｇミフェプリストンを１日１回受けさせた以前に行われた「過去の」研究における摂食状態のものより低いことを示していた。本研究および過去の研究の両方において、ミフェプリストンを、典型的な食事（３４％脂肪）の３０分後以内に被験体に投与した。正式な統計解析の結果を、表５に示す。
ミフェプリストンについて、Ｃｍａｘについての試験薬に対する基準薬の幾何平均比は、８４．６４％（９０％ＣＩ：７２．９２、９８．２３）であり；ＡＵＣ０−２４については８７．２７％（９０％ＣＩ：７４．７２、１０１．９４）であった。９０％信頼区間は、標準的な８０：１２５比較区間より短くかつ重複していた。３４％脂肪食後に６００ｍｇミフェプリストンを受けた被験体における平均ミフェプリストン濃度は、過去の研究におけるミフェプリストン濃度より低かった。表５に示すように、摂食状態でのケトコナゾールとの６００ｍｇミフェプリストンの投与により、ケトコナゾールの非存在下で１日１回１２００ｍｇミフェプリストンを受けている被験体で測定されたミフェプリストン濃度より低いミフェプリストン濃度が得られた。表５中の幾何平均比（ＧＭＲ）値は、ミフェプリストン６００ｍｇのケトコナゾールとの共投与はケトコナゾールの非存在下での１２００ｍｇミフェプリストンよりミフェプリストン曝露が１３〜１５％低く；代謝産物については、対応する値は、１８〜１９％の減少から１７〜１８％の増加までの範囲であることを示唆している。したがって、ケトコナゾールとの１日１回の６００ｍｇミフェプリストンの投与により、１２００ｍｇミフェプリストンでの平均実測曝露より高くないミフェプリストン濃度が得られた；両方の処置は、典型的な３４％脂肪食後に行った。ＡＵＣのＧＭＲについての８７％という値は、ケトコナゾールの存在下での９００ｍｇミフェプリストンがケトコナゾールの存在下での６００ｍｇミフェプリストンより１２００ｍｇミフェプリストンのみへの被験体の曝露により適合することを示唆している。したがって、これらのデータは、ケトコナゾールの存在下での９００ｍｇミフェプリストンの使用、およびより高い用量での使用も支持している。
代謝産物ＲＵ４２６３３について、９０％信頼区間は、Ｃｍａｘ（幾何平均比９６．３１％）の標準区間内にあり、ＡＵＣ０−２４の標準区間の下限にちょうど重複していた（幾何平均比９１．３４％）。代謝産物ＲＵ４２６９８については、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４の両方についての信頼区間は、標準区間に重複し、そして超えていた（幾何平均比Ｃｍａｘ：１１６．５５％；ＡＵＣ０−２４：１１８．１８％）。代謝産物ＲＵ４２８４８については、９０％信頼区間は、Ｃｍａｘ（幾何平均比８２．４５％）およびＡＵＣ０−２４（比８１．４３％）の標準区間に重複し、そしてそれより短かった。
ＲＵ４２６９８は、比較的重要でない代謝産物であり、ミフェプリストン、ＲＵ４２６３３、ＲＵ４２６９８、ＲＵ４２８４８のみの総定常状態ＡＵＣ０−２４の９％およびケトコナゾールの非存在下での総定常状態ＡＵＣ０−２４の１３％を占める。したがって、ケトコナゾールの存在下でのＲＵ４２６９８のＡＵＣ０−２４の増加は、重要でないとみなされる。
図１は、ミフェプリストン、ＲＵ４２６３３、ＲＵ４２６９８、およびＲＵ４２８４８の血漿レベルの測定結果を示す。これらの測定を、被験体へのミフェプリストンの１日１回の投与前に行った；したがって、ミフェプリストンおよび代謝産物の濃度は、「トラフ」濃度である。これらの結果は、ケトコナゾール投与の開始（１３日目）によってミフェプリストンおよびＲＵ４２８４８のトラフ濃度が日毎に増加していることを示す。これは、ケトコナゾール投与時点で（１３日目に開始した）定常状態が達成されていなかったことを示す。
図２は、ケトコナゾールによるＣＹＰ３Ａの阻害前および阻害後のミフェプリストンの血漿濃度プロフィールを示す。出願人は、時間０の値（服薬前）が約５００ｎｇ／ｍｌ異なり、この相違は、２４時間の検体採取区画の大部分をとおして比較的一定に維持されていることに留意している。したがって、７日目と１２日目の間のトラフ濃度の毎日の増加が１７日目まで維持される場合、１２日目と１７日目との間のＡＵＣ（およびＣｍａｘ）の増加の未知の部分はケトコナゾールのみの影響よりもむしろさらなるミフェプリストン投与に起因し得る。したがって、表３中に報告した値は、ミフェプリストン（およびＲＵ４２８４８）への曝露に及ぼすＣＹＰ３Ａ阻害の影響を誇張している可能性がある。
考察：１日２回の２００ｍｇケトコナゾールとの１日１回の６００ｍｇミフェプリストンの共投与により、ミフェプリストンへの曝露が平均しておよそ２８％（Ｃｍａｘ：幾何平均比１２７．５９％［９０％ＣＩ：１１６．６６、１３９．５４］）および３８％（ＡＵＣ０−２４：幾何平均比１３８．０１％［９０％ＣＩ：１２７．１２、１４９．８４］）増加した。これらの曝露は、最高表示用量のミフェプリストン（１日１２００ｍｇ）後に認められた曝露のおよそ８５％である。
ヒドロキシル化代謝産物ＲＵ４２６９８への平均曝露の増加（およそ７０％）は、親物質への曝露の増加よりいくらか大きく、曝露は、最高表示用量のミフェプリストン後よりもおよそ１５〜２０％高かった。対照的に、ケトコナゾールとの共投与により、モノ脱メチル化代謝産物（ＲＵ４２６３３）またはジ脱メチル化代謝産物（ＲＵ４２８４８）への曝露の変化はほとんどなかった；これらの代謝産物への曝露は、最高表示用量後の曝露に類似するかそれよりわずかに低かった。
この実施例に示した結果は、ＣＹＰ３Ａの阻害（例えば、ケトコナゾールなどの強力ＣＹＰ３Ａインヒビタの共投与による）を用いて、９００ｍｇミフェプリストンを１日１回投与した被験体は、ミフェプリストンのＣｍａｘおよびＡＵＣの対応する増加がそれぞれ２７．５９％および３８．０１％であり、１日１回の１２００ｍｇで以前に達成された全身曝露に類似の規模の全身曝露が得られるはずであるということを示す。したがって、これらの測定の結果は、ケトコナゾールなどの強力ＣＹＰ３Ａインヒビタをレジメンに加えたときに、１日１回の１２００ｍｇミフェプリストンの用量を事前に受けている被験体に、１日１回の９００ｍｇミフェプリストンの用量を安全に投与することができることを示す。同様に、これらの測定の結果は、ケトコナゾールなどの強力ＣＹＰ３Ａインヒビタをレジメンに加えたときに、１日１回９００ｍｇミフェプリストンの用量を事前に受けている被験体に、１日１回の６００ｍｇミフェプリストンの用量を安全に投与することができることを示す。さらに、これらの測定の結果は、ケトコナゾールなどの強力ＣＹＰ３Ａインヒビタをレジメンに加えたときに、１日１回の６００ｍｇミフェプリストンの用量を事前に以前に受けている被験体に、１日１回の３００ｍｇミフェプリストンの用量を安全に投与することができることを示す。
研究中に死亡やＳＡＥは報告されなかった。２人の被験体は、ＡＥ（中等度高血圧症の被験体１人ならびに上腕および大腿部の中等度両側性発疹の被験体１人、共にミフェプリストンのみの処置期間中）のために中断した。ミフェプリストンのみでの処置中の被験体の５５．６％（１６人中９人）、ミフェプリストン／ケトコナゾール処置期間中の被験体の５７．１％（１４人中８人）、および休薬期間中の被験体の７．１％（１４人中１人）で少なくとも１つのＴＥＡＥが報告された。
ＴＥＡＥの大部分は軽度であった。４人の被験体に、以下の中等度ＴＥＡＥが報告された：ミフェプリストンのみでの処置中の３人の被験体（それぞれ、高血圧症、発疹、および嘔吐を１人ずつ）およびミフェプリストン／ケトコナゾールでの処置中の１人の被験体（頭痛）。４つ全ての中等度ＡＥは、ミフェプリストン処置におそらくまたはほぼ確実に関連するとみなされた。中等度ＡＥのうちの１人のみがケトコナゾール処置におそらく関連するとみなされた。重症ＴＥＡＥは報告されなかった。
３人の被験体は、臨床試験の結果が上昇し、この上昇が薬物関連ＴＥＡＥとして報告された。１４日目の朝に開始した１人の被験体について肝臓酵素の穏やかな上昇が認められ、１４日目の朝に開始した２人の被験体についてクレアチニンレベルの穏やかな上昇が認められた。いかなる被験体についての服薬は中断せず、この事象は、続発症を伴わずに解消された。
血液学もしくは尿検査のパラメータ、生命徴候、またはＥＣＧに及ぼす複数回用量のケトコナゾール処置を用いるか用いない複数回用量のミフェプリストン処置の臨床的に有意な影響は認められなかった。
実施例４
この実施例は、第１相単一施設非盲検固定順序薬物−薬物相互作用研究を記載し、この研究では、健康な男性被験体における１日１回（ＯＤ）のミフェプリストン９００ｍｇと共に与えた複数回の１日用量の経口イトラコナゾール２００ｍｇ（ＣＹＰ酵素の強力インヒビタ）の影響を研究した。この研究を、施設内審査委員会のガイダンスの下の臨床試験実施基準ならびに適用される法および規制上の要件にしたがって行った。この研究中に使用したスケジュールを、表６に示す。
ＫＯＲＬＹＭ（登録商標）は、経口投与用の３００ｍｇ錠剤で供給された。９００ｍｇまたは１２００ｍｇ／日の用量のいずれかを得るために、３〜４錠を１日１回（ＯＤ）投与した。
イトラコナゾールは、
経口投与用の１００ｍｇカプセルで供給された。２００ｍｇ／日用量を得るために、２錠を１日１回（ＯＤ）投与した。
全ての薬物投与は経口であり、朝食後に与えられた。ミフェプリストンは、単独で与えられるとき（１〜１４日目に１２００ｍｇ；１５〜２８日目に９００ｍｇ）、朝食後３０分以内に投与し；イトラコナゾール（２００ｍｇ）を朝食後３０分以内に投与し、次いで、ミフェプリストン（９００ｍｇ）をイトラコナゾール投与（２９〜４２日目）のおよそ５分後に投与した。
いくつかある基準のうちで必要とされる選択基準は、年齢が１８歳と６５歳との間であり、体重が１１０ポンドを超えており、体型指数（ＢＭＩ）が１８〜３２ｋｇ／ｍ２である健康な男性の被験体であることである。デザインには、３週間までのスクリーニング期間（被験体を、第１の処置期間前の−２１日目〜−１日目のあるときにスクリーニングした）、３つの１４日間の処置期間、および安全性の観察のための１４日間の追跡（ＦＵ）期間が含まれていた。
選択基準を満たす被験体（ｎ＝２２）に、薬物を１日１回投与し、血液検体を、期間１〜３中の以下に記載の日数および追跡期間の４３日目に採取した。被験体を、−１〜１日目（第１のミフェプリストン用量の投与日以前および当日）；１３〜１５日目；２７〜２９日目；および４２〜４３日目に臨床研究施設に拘束した。
処置レジメンおよび処置期間は以下の通りであった：
・期間１、１〜１４日目：ミフェプリストン１２００ｍｇを食後に１日１回（ＯＤ）。
（１、２、４、６、８、１１、１２、および１３日目）；薬物の３０分前にＰＫ検体を採取した。
（１４日目）２４時間ＰＫ検体採取プロフィールを得た。
・期間２、１５〜２８日目：ミフェプリストン９００ｍｇを食後にＯＤ。
（１５、１６、１８、２０、２２、２５、２６、および２７日目）；薬物の３０分前にＰＫ検体を採取した。
（２８日目）２４時間ＰＫ検体採取プロフィールを得た。
・期間３、２９〜４２日目：食後にミフェプリストン９００ｍｇＯＤ＋イトラコナゾール２００ｍｇＯＤ。
（２９、３０、３２、３４、３６、３９、４０、および４１日目）；薬物の３０分前にＰＫ検体を採取した。
（４２日目）２４時間ＰＫ検体採取プロフィールを得た。
被験体は、一晩の８時間絶食後に臨床研究施設（ＣＲＵ）に来院し、ついで、服薬前のＰＫ検体を採取し、他の評価（服薬前の心電図（ＥＣＧ）、血漿コルチゾールおよびＡＣＴＨ、血清化学試験）を行った。被験体は朝食を摂取し、薬物（単数または複数）（ミフェプリストン単剤療法またはイトラコナゾールとの組み合わせ）を、朝食摂取後約３０分以内に投与した。上記の特定の日に、２４時間ＰＫプロフィールの判定のためにさらに採血した。
安全性および忍容性を、有害事象（ＡＥ）のモニタリング、生命徴候の測定、１２誘導ＥＣＧの記録、身体検査、および臨床安全検査によって評価した。
測定および算出した薬物動態学（ＰＫ）パラメータには、ＡＵＣ（濃度−時間曲線下面積）、ＡＵＣ０−２４（服薬後０から２４時間までのＡＵＣ値）、Ｃｍａｘ（最高濃度）、およびＣｓｓ（ＡＵＣ０−２４／２４として計算した定常状態平均濃度）が含まれていた。
ミフェプリストンおよびその３つの主な代謝産物（ＲＵ−４２６３３、ＲＵ−４２６９８、およびＲＵ−４２８４８）についてのＰＫパラメータを、線形台形公式を使用してＡＵＣ０−２４を算出するノンコンパートメント解析法を使用して算出した。
図３は、１４日目（来院１；１２００ｍｇミフェプリストンのみの１日１回の投与；三角）；２８日目（来院２；９００ｍｇミフェプリストンのみの１日１回の投与；円）；および４２日目（来院３；９００ｍｇミフェプリストンおよび２００ｍｇイトラコナゾールの１日１回の投与；四角）の服薬後２４時間にわたる健康な男性ボランティアにおいて測定したミフェプリストンの血漿濃度プロフィールを示す。最大曝露（ミフェプリストン血漿濃度）は、ミフェプリストンのみの薬物投与の約４時間後に認められ、イトラコナゾールと共に投与されたミフェプリストンについても同様であった。
ミフェプリストンを併用したイトラコナゾールの投与により、ミフェプリストンのみと比較してミフェプリストンの曝露（血漿レベル）が増加し、その結果、予想どおり、９００ｍｇミフェプリストンのみについての最大曝露は、１２００ミフェプリストンのみについての最大曝露より低かった。しかし、驚いたことに、２００ｍｇイトラコナゾールを併用した９００ｍｇミフェプリストンについて測定した最大曝露は、１２００ミフェプリストンのみについての最大曝露とあまり差がなかった。これを表７に示す。表中、２００ｍｇイトラコナゾールＯＤと共に９００ｍｇミフェプリストンＯＤを投与した被験体において測定したミフェプリストンおよび３つのその代謝産物、ＲＵ−４２６３３、ＲＵ−４２６９８、およびＲＵ−４２８４８の血漿レベルならびに１２００ｍｇミフェプリストンＯＤのみを投与した被験体において測定した血漿レベルを示す。（９００ｍｇミフェプリストン＋２００ｍｇイトラコナゾール）／（１２００ｍｇミフェプリストン）についてのＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４の比（百分率として）を、「比（％）」（９０％信頼区間の限度内で決定されたＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４の幾何平均の比）と表示したカラムに示す。
Ｃｍａｘ（９００ｍｇミフェプリストンＯＤおよび２００ｍｇイトラコナゾールＯＤを受けている被験体について認められたミフェプリストンＣｍａｘ）を（１２００ｍｇミフェプリストンＯＤのみを受けている被験体について認められたミフェプリストンＣｍａｘ）で割った幾何平均比（％）は、約９８％であった。（９００ｍｇミフェプリストンＯＤおよび２００ｍｇイトラコナゾールＯＤを受けている被験体について認められたミフェプリストンＡＵＣ０−２４）を（１２００ｍｇミフェプリストンＯＤのみを受けている被験体について認められたミフェプリストンＡＵＣ０−２４）で割ったＡＵＣ幾何平均比（％）は、約９７％であった。これらのデータは、２００ｍｇイトラコナゾールＯＤを用いた９００ｍｇミフェプリストンＯＤについてのミフェプリストン最大曝露が１２００ｍｇミフェプリストンＯＤについてのミフェプリストン最大曝露以下であるが、ほぼ等価であることを証明している。
したがって、驚いたことに、２００ｍｇイトラコナゾールＯＤと投与したときの９００ｍｇミフェプリストンＯＤについての最大曝露は、１２００ｍｇミフェプリストンＯＤのみについての最大曝露とほぼ同一であった。これは、イトラコナゾールの併用投与が非常に高レベルのミフェプリストンを生じなかったことを示す。
表８は、２００ｍｇイトラコナゾールＯＤと共に９００ｍｇミフェプリストンＯＤを投与した被験体において測定したミフェプリストンおよび３つのその代謝産物（ＲＵ−４２６３３、ＲＵ−４２６９８、およびＲＵ−４２８４８）の血漿レベルならびに９００ｍｇミフェプリストンＯＤのみを投与した被験体において測定した血漿レベルを示す。表８はまた、ミフェプリストンおよびその代謝産物についての９０％信頼区間の限度内で決定された幾何平均比を示す「比（％）」と表示したカラムを含み、したがって、ミフェプリストンおよびその代謝産物の血漿レベルの相対尺度（２００ｍｇイトラコナゾールＯＤと共に９００ｍｇミフェプリストンＯＤを用いて得た血漿レベルを、９００ｍｇミフェプリストンＯＤを用いて得た血漿レベルで割ったもの）が提供される。
表８は、２００ｍｇイトラコナゾールＯＤと共に９００ｍｇミフェプリストンＯＤを投与した被験体において測定した幾何平均血漿レベルを、９００ｍｇミフェプリストンＯＤのみを投与した被験体において測定した幾何平均血漿レベルと比較したミフェプリストンおよび３つのミフェプリストン代謝産物（ＲＵ−４２６３３、ＲＵ−４２６９８、およびＲＵ−４２８４８）についてのこの幾何平均比（％）データを示す。ミフェプリストンＣｍａｘの比は約１２０％っであった（２００ｍｇイトラコナゾールＯＤと共に９００ｍｇミフェプリストンＯＤを投与した被験体において測定したＣｍａｘを、９００ｍｇミフェプリストンＯＤのみを投与した被験体において測定したＣｍａｘで割ったもの）。ミフェプリストンＡＵＣ０−２４の比は約１１０％であった（２００ｍｇイトラコナゾールＯＤと共に９００ｍｇミフェプリストンＯＤを投与した被験体において測定したＡＵＣ０−２４を、９００ｍｇミフェプリストンＯＤのみを投与した被験体において測定したＡＵＣ０−２４で割ったもの）。
ミフェプリストンおよびミフェプリストン代謝産物（ＲＵ−４２６３３、ＲＵ−４２６９８、およびＲＵ−４２８４８）について表７および表８に示すように、９００ｍｇミフェプリストンＯＤおよび２００ｍｇイトラコナゾールＯＤについて得た血漿レベルは、１２００ｍｇミフェプリストンＯＤのみによって得た血漿レベルに近く、９００ｍｇミフェプリストンＯＤのみによって得たレベルよりたった約２０％しか高く（または低く）なかった。したがって、２００ｍｇＯＤのイトラコナゾールなどの強力ＣＹＰ３Ａインヒビタとの９００ｍｇのミフェプリストンＯＤの投与により、１２００ｍｇミフェプリストンのみの投与とほぼ同一の血漿ミフェプリストンレベルが得られる。
１２００ｍｇＯＤのミフェプリストンは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によってその使用が承認された安全な用量である。１２００ｍｇミフェプリストンＯＤのみを用いて得た血漿レベルと比較した、２００ｍｇイトラコナゾールＯＤと共に９００ｍｇミフェプリストンＯＤを使用して得たミフェプリストンおよびその代謝産物についての血漿レベルの類似性は、９００ｍｇミフェプリストンＯＤをイトラコナゾールと共に安全に投与することができることを示す。
イトラコナゾールが強力ＣＹＰ３Ａインヒビタであり、さらに、イトラコナゾールが模範となる強力ＣＹＰ３Ａインヒビタと見なされており、強力ＣＹＰ３Ａインヒビタクラスの効果を判定するために使用することができるので（ＦＤＡ “Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ−Ｓｔｕｄｙ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ”，ｐａｇｅｓ １０−１１（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｄｒｕｇｓ／ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ２９２３６２．ｐｄｆを参照のこと）、これらの結果は、ミフェプリストンを他の強力ＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ネファゾドン、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アタザナビル、アンプレナビルおよびホスアンプレナビル、クラリスロマイシン、コニバプタン、ロピナビル／リトナビル、ポサコナゾール、サキナビル、テリスロマイシン、およびボリコナゾールなど）と共に安全に投与することもできることを示す。さらに、強力ＣＹＰ３Ａインヒビタが弱いほどミフェプリストンおよびその代謝産物の血漿レベルに及ぼす影響は小さいと予想されるので、これらの結果は、ミフェプリストンを、上に列挙したＣＹＰ３Ａインヒビタに加えて他のＣＹＰ３Ａインヒビタ（強力ＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、フルコナゾール、シメチジン、ボセプレビル、およびテラプレビルなど）が含まれる）でないＣＹＰ３Ａインヒビタと共に安全に投与することもできることを示す。
実施例５
１日用量の１２００ｍｇミフェプリストンでミフェプリストンを用いた処置を受けている過剰なコルチゾールを患っている患者の処置レジメンを、有効量のケトコナゾールおよび減少させた１日用量のミフェプリストンの併用投与を含むように変更し、ここで、減少させた１日用量のミフェプリストンは９００ｍｇであり、その結果、患者はケトコナゾールおよびミフェプリストンの併用投与を受ける。測定は、患者の肝機能がケトコナゾールおよび減少させた用量のミフェプリストンの併用投与によって有意に損なわれないことを示す。
実施例６
１日用量の９００ｍｇミフェプリストンでミフェプリストンを用いた処置を受けている過剰なコルチゾールを患っている患者の処置レジメンを、有効量のケトコナゾールおよび減少させた１日用量のミフェプリストンの併用投与を含むように変更し、ここで、減少させた１日用量のミフェプリストンは６００ｍｇであり、その結果、患者はケトコナゾールおよびミフェプリストンの併用投与を受ける。測定は、患者の肝機能がケトコナゾールおよび減少させた用量のミフェプリストンの併用投与によって有意に損なわれないことを示す。
実施例７
１日用量の６００ｍｇミフェプリストンでミフェプリストンを用いた処置を受けている過剰なコルチゾールを患っている患者の処置レジメンを、有効量のケトコナゾールおよび減少させた１日用量のミフェプリストンの併用投与を含むように変更し、ここで、減少させた１日用量のミフェプリストンは３００ｍｇであり、その結果、患者はケトコナゾールおよびミフェプリストンの併用投与を受ける。測定は、患者の肝機能がケトコナゾールおよび減少させた用量のミフェプリストンの併用投与によって有意に損なわれないことを示す。
実施例８
１日用量の１５００ｍｇミフェプリストンでミフェプリストンを用いた処置を受けている過剰なコルチゾールを患っている患者の処置レジメンを、有効量のケトコナゾールおよび減少させた１日用量のミフェプリストンの併用投与を含むように変更し、ここで、減少させた１日用量のミフェプリストンは１２００ｍｇであり、その結果、患者はケトコナゾールおよびミフェプリストンの併用投与を受ける。測定は、患者の肝機能がケトコナゾールおよび減少させた用量のミフェプリストンの併用投与によって有意に損なわれないことを示す。
本明細書中で特定した全ての特許、特許出願、および刊行物は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
本明細書中に開示の方法および使用は、クッシング症候群、クッシング病、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、および他の容態が含まれる容態を罹患している患者のための処置の改善が含まれる利点を提供し、ここで、かかる処置の改善には、ミフェプリストンなどのＧＲＭのＣＹＰ３Ａインヒビタとの併用投与によって患者に投与されるケトコナゾールまたはイトラコナゾールなどのＣＹＰ３Ａインヒビタの量を変化させる能力が含まれ得る。複数の実施形態では、かかる改善された処置には、被験体へのＣＹＰ３Ａインヒビタの投与量を減少させ、したがって、ＣＹＰ３Ａインヒビタ（例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールなど）の有毒作用リスクを減少させる能力が含まれる。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を１日１回服用している患者におけるクッシング症候群を処置する方法であって、該患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときに、前記ＧＲＭの１日に１回の用量を、最初の１日に１回の（ＯＤ）用量から、前記最初のＯＤ用量よりも少なくとも２５％少ない調整されたＯＤ用量に減少させる工程を含む、方法。
（項目２）
前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が１２００ミリグラム（ｍｇ）／日の前記ＧＲＭであり、前記調整されたＯＤ用量が９００ｍｇ／日の前記ＧＲＭである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が、８００ミリグラム（ｍｇ）／日超、９００ｍｇ／日、および１２００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択され、前記調整されたＯＤ用量が、８００ｍｇ／日超および６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が、１２００ミリグラム（ｍｇ）／日、９００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日超、および６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択され、前記調整されたＯＤ用量が３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭである、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が、１２００ミリグラム（ｍｇ）／日、９００ｍｇ／日、および８００ｍｇ／日超の前記ＧＲＭから選択され、前記調整されたＯＤ用量が６００ｍｇ／日または３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭであり、該調整されたＯＤ用量を、９００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日超、または６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭに用量設定する工程をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が６００ミリグラム（ｍｇ）／日の前記ＧＲＭであり、前記調整されたＯＤ用量が３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭであり、該調整されたＯＤ用量を６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭに用量設定する工程をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記ＧＲＭがミフェプリストンであり、前記ＣＹＰ３Ａインヒビタが強力ＣＹＰ３Ａインヒビタである、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記ＣＹＰ３Ａインヒビタが、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を１日１回服用している患者におけるコルチゾールレベルの上昇に関連する症状を処置する方法であって、該患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときに、前記ＧＲＭの１日に１回の（ＯＤ）用量を、最初のＯＤ用量から、前記最初のＯＤ用量よりも少なくとも２５％少ない調整された用量に減少させる工程を含む、方法。
（項目１０）
前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が１２００ミリグラム（ｍｇ）／日であり、前記ＧＲＭの調整されたＯＤ用量が９００ｍｇ／日の前記ＧＲＭである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が、８００ミリグラム（ｍｇ）／日超、９００ｍｇ／日、および１２００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択され、前記ＧＲＭの調整されたＯＤ用量が、８００ｍｇ／日超および６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択される、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が、１２００ミリグラム（ｍｇ）／日、９００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日超、および６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択され、前記ＧＲＭの調整されたＯＤ用量が３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭである、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が、１２００ミリグラム（ｍｇ）／日、９００ｍｇ／日、および８００ｍｇ／日超の前記ＧＲＭから選択され、前記調整されたＯＤ用量が６００ｍｇ／日または３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭであり、該調整されたＯＤ用量を、９００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日超、または６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭに用量設定する工程をさらに含む、項目９に記載の方法。
（項目１４）
前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が６００ミリグラム（ｍｇ）／日の前記ＧＲＭであり、前記調整されたＯＤ用量が３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭであり、該調整されたＯＤ用量を６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭに用量設定する工程をさらに含む、項目９に記載の方法。
（項目１５）
前記ＧＲＭがミフェプリストンであり、前記ＣＹＰ３Ａインヒビタが強力ＣＹＰ３Ａインヒビタである、項目９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記ＣＹＰ３Ａインヒビタが、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである、項目９〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を１日１回服用している内因性クッシング症候群を有する患者における高コルチコイド症に続発する高血糖を制御する方法であって、該患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときに、前記ＧＲＭの１日に１回の（ＯＤ）用量を、最初のＯＤ用量から、前記最初のＯＤ用量よりも少なくとも２５％少ない調整されたＯＤ用量に減少させる工程を含む、方法。
（項目１８）
前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が１２００ミリグラム（ｍｇ）／日の前記ＧＲＭであり、前記ＧＲＭの調整されたＯＤ用量が９００ｍｇ／日の前記ＧＲＭである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が、８００ミリグラム（ｍｇ）／日超、９００ｍｇ／日、および１２００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択され、前記ＧＲＭの調整されたＯＤ用量が、８００ｍｇ／日超および６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択される、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が、１２００ミリグラム（ｍｇ）／日、９００ｍｇ／日、および８００ｍｇ／日超の前記ＧＲＭから選択され、前記調整されたＯＤ用量が６００ｍｇ／日または３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭであり、該調整されたＯＤ用量を、９００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日超、または６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭに用量設定する工程をさらに含む、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が６００ミリグラム（ｍｇ）／日の前記ＧＲＭであり、前記調整されたＯＤ用量が３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭであり、該調整されたＯＤ用量を６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭに用量設定する工程をさらに含む、項目１７に記載の方法。
（項目２２）
前記ＧＲＭがミフェプリストンであり、前記ＣＹＰ３Ａインヒビタが強力ＣＹＰ３Ａインヒビタである、項目１７〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記ＣＹＰ３Ａインヒビタが、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである、項目１７〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
内因性クッシング症候群を有する患者における高コルチコイド症に続発する高血糖を制御する方法であって、該患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときに、１日に１回の用量が８００ミリグラム（ｍｇ）／日超、９００ｍｇ／日、および１２００ｍｇ／日の糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を投与する工程を含む、方法。
（項目２５）
該ＧＲＭがミフェプリストンである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
該ＣＹＰ３Ａインヒビタが、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである、項目２４または２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ＧＲＭの前記１日に１回の用量を、３００ｍｇ／日または６００ｍｇ／日のＧＲＭから８００ｍｇ／日超のＧＲＭまで用量設定する、項目２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
内因性クッシング症候群を有する患者における高コルチコイド症に続発する高血糖を制御するための、該患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときの糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）の使用。
（項目２９）
該ＧＲＭがミフェプリストンである、項目２８に記載の使用。
（項目３０）
該ＣＹＰ３Ａインヒビタが、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである、項目２８または２９に記載の使用。
（項目３１）
前記使用が１日に１回の用量の前記ＧＲＭを含む、項目２８〜３０のいずれか１項に記載の使用。
（項目３２）
前記ＧＲＭの１日に１回の用量を、３００ｍｇ／日または６００ｍｇ／日のＧＲＭから８００ｍｇ／日超のＧＲＭまで用量設定する、項目３１に記載の使用。

Claims (32)

  1. 糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を１日１回服用している患者におけるクッシング症候群を処置する方法であって、該患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときに、前記ＧＲＭの１日に１回の用量を、最初の１日に１回の（ＯＤ）用量から、前記最初のＯＤ用量よりも少なくとも２５％少ない調整されたＯＤ用量に減少させる工程を含む、方法。
  2. 前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が１２００ミリグラム（ｍｇ）／日の前記ＧＲＭであり、前記調整されたＯＤ用量が９００ｍｇ／日の前記ＧＲＭである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が、８００ミリグラム（ｍｇ）／日超、９００ｍｇ／日、および１２００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択され、前記調整されたＯＤ用量が、８００ｍｇ／日超および６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が、１２００ミリグラム（ｍｇ）／日、９００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日超、および６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択され、前記調整されたＯＤ用量が３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭである、請求項１に記載の方法。
  5. 前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が、１２００ミリグラム（ｍｇ）／日、９００ｍｇ／日、および８００ｍｇ／日超の前記ＧＲＭから選択され、前記調整されたＯＤ用量が６００ｍｇ／日または３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭであり、該調整されたＯＤ用量を、９００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日超、または６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭに用量設定する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  6. 前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が６００ミリグラム（ｍｇ）／日の前記ＧＲＭであり、前記調整されたＯＤ用量が３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭであり、該調整されたＯＤ用量を６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭに用量設定する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  7. 前記ＧＲＭがミフェプリストンであり、前記ＣＹＰ３Ａインヒビタが強力ＣＹＰ３Ａインヒビタである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記ＣＹＰ３Ａインヒビタが、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を１日１回服用している患者におけるコルチゾールレベルの上昇に関連する症状を処置する方法であって、該患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときに、前記ＧＲＭの１日に１回の（ＯＤ）用量を、最初のＯＤ用量から、前記最初のＯＤ用量よりも少なくとも２５％少ない調整された用量に減少させる工程を含む、方法。
  10. 前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が１２００ミリグラム（ｍｇ）／日であり、前記ＧＲＭの調整されたＯＤ用量が９００ｍｇ／日の前記ＧＲＭである、請求項９に記載の方法。
  11. 前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が、８００ミリグラム（ｍｇ）／日超、９００ｍｇ／日、および１２００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択され、前記ＧＲＭの調整されたＯＤ用量が、８００ｍｇ／日超および６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択される、請求項９に記載の方法。
  12. 前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が、１２００ミリグラム（ｍｇ）／日、９００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日超、および６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択され、前記ＧＲＭの調整されたＯＤ用量が３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭである、請求項９に記載の方法。
  13. 前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が、１２００ミリグラム（ｍｇ）／日、９００ｍｇ／日、および８００ｍｇ／日超の前記ＧＲＭから選択され、前記調整されたＯＤ用量が６００ｍｇ／日または３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭであり、該調整されたＯＤ用量を、９００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日超、または６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭに用量設定する工程をさらに含む、請求項９に記載の方法。
  14. 前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が６００ミリグラム（ｍｇ）／日の前記ＧＲＭであり、前記調整されたＯＤ用量が３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭであり、該調整されたＯＤ用量を６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭに用量設定する工程をさらに含む、請求項９に記載の方法。
  15. 前記ＧＲＭがミフェプリストンであり、前記ＣＹＰ３Ａインヒビタが強力ＣＹＰ３Ａインヒビタである、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記ＣＹＰ３Ａインヒビタが、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである、請求項９〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を１日１回服用している内因性クッシング症候群を有する患者における高コルチコイド症に続発する高血糖を制御する方法であって、該患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときに、前記ＧＲＭの１日に１回の（ＯＤ）用量を、最初のＯＤ用量から、前記最初のＯＤ用量よりも少なくとも２５％少ない調整されたＯＤ用量に減少させる工程を含む、方法。
  18. 前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が１２００ミリグラム（ｍｇ）／日の前記ＧＲＭであり、前記ＧＲＭの調整されたＯＤ用量が９００ｍｇ／日の前記ＧＲＭである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が、８００ミリグラム（ｍｇ）／日超、９００ｍｇ／日、および１２００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択され、前記ＧＲＭの調整されたＯＤ用量が、８００ｍｇ／日超および６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭから選択される、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が、１２００ミリグラム（ｍｇ）／日、９００ｍｇ／日、および８００ｍｇ／日超の前記ＧＲＭから選択され、前記調整されたＯＤ用量が６００ｍｇ／日または３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭであり、該調整されたＯＤ用量を、９００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日超、または６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭに用量設定する工程をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
  21. 前記最初の１日に１回の（ＯＤ）用量が６００ミリグラム（ｍｇ）／日の前記ＧＲＭであり、前記調整されたＯＤ用量が３００ｍｇ／日の前記ＧＲＭであり、該調整されたＯＤ用量を６００ｍｇ／日の前記ＧＲＭに用量設定する工程をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
  22. 前記ＧＲＭがミフェプリストンであり、前記ＣＹＰ３Ａインヒビタが強力ＣＹＰ３Ａインヒビタである、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記ＣＹＰ３Ａインヒビタが、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 内因性クッシング症候群を有する患者における高コルチコイド症に続発する高血糖を制御する方法であって、該患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときに、１日に１回の用量が８００ミリグラム（ｍｇ）／日超、９００ｍｇ／日、および１２００ｍｇ／日の糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を投与する工程を含む、方法。
  25. 該ＧＲＭがミフェプリストンである、請求項２４に記載の方法。
  26. 該ＣＹＰ３Ａインヒビタが、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. 前記ＧＲＭの前記１日に１回の用量を、３００ｍｇ／日または６００ｍｇ／日のＧＲＭから８００ｍｇ／日超のＧＲＭまで用量設定する、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 内因性クッシング症候群を有する患者における高コルチコイド症に続発する高血糖を制御するための、該患者がＣＹＰ３Ａインヒビタの併用投与を受けているときの糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）の使用。
  29. 該ＧＲＭがミフェプリストンである、請求項２８に記載の使用。
  30. 該ＣＹＰ３Ａインヒビタが、ケトコナゾールまたはイトラコナゾールである、請求項２８または２９に記載の使用。
  31. 前記使用が１日に１回の用量の前記ＧＲＭを含む、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の使用。
  32. 前記ＧＲＭの１日に１回の用量を、３００ｍｇ／日または６００ｍｇ／日のＧＲＭから８００ｍｇ／日超のＧＲＭまで用量設定する、請求項３１に記載の使用。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10195214B2 (en) 2017-03-01 2019-02-05 Corcept Therapeutics, Inc. Concomitant administration of glucocorticoid receptor modulators and CYP3A inhibitors
EP4157274A4 (en) * 2020-05-27 2024-06-12 Corcept Therapeutics Inc CONCURRENT ADMINISTRATION OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATOR RELACTORILANTS AND CYP2C9 SUBSTRATES
AU2021281232A1 (en) 2020-05-27 2022-12-15 Corcept Therapeutics Incorporated Concomitant administration of glucocorticoid receptor modulator relacorilant and paclitaxel, a dual substrate of CYP2C8 and CYP3A4
WO2023225282A1 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cushing's syndrome and liver disorders, and of reducing liver toxicity of other drugs administered to a patient

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011515444A (ja) * 2008-03-25 2011-05-19 フォーマック ファーマシューティカルズ ナムローゼ フェンノートシャップ 固体分散体の調製方法
JP2013509394A (ja) * 2009-10-29 2013-03-14 アバンテイス・フアルマ・エス・アー カバジタキセルの新規の抗腫瘍的使用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020016293A1 (en) 2000-04-21 2002-02-07 Ratain Mark J. Flavopiridol drug combinations and methods with reduced side effects
US7163934B2 (en) 2001-05-04 2007-01-16 Corcept Therapeutics, Inc. Methods for treating delirium glucocorticoid receptor-specific antagonists
US20070254025A1 (en) 2006-04-27 2007-11-01 Cronk Peter J Oral contraceptive and acne medication combination and treatment of acne with reduced side effects
EP1886695A1 (en) 2006-06-27 2008-02-13 Speedel Experimenta AG Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist
WO2008051532A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Merck & Co., Inc. 2-[1-phenyl-5-hydroxy or methoxy-4alpha-methyl-hexahydroclopenta[f]indazol-5-yl]ethyl phenyl derivatives as glucocorticoid receptor ligands
US8598149B2 (en) 2007-08-30 2013-12-03 Corcept Therapeutics, Inc. Optimizing mifepristone levels in plasma serum of patients suffering from mental disorders treatable with glucocorticoid receptor antagonists
EP2211845B1 (en) * 2007-10-17 2017-02-22 Laboratoire HRA Pharma Glucocorticoid receptor antagonists such as mifepristone for treating cushing's syndrome
CA2742964C (en) * 2008-11-07 2020-07-07 University Of Sheffield Medicament and method of diagnosis
US20100135956A1 (en) 2008-11-21 2010-06-03 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Steroid modulators of progesterone receptor and/or glucocorticoid receptor
ES2826950T3 (es) 2009-05-27 2021-05-19 Ptc Therapeutics Inc Métodos para tratar cáncer y afecciones no neoplásicas
WO2016100838A2 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Humanized anti-acth antibodies and use thereof
US9943526B2 (en) 2015-04-21 2018-04-17 Corcept Therapeutics, Inc. Optimizing mifepristone levels for cushing's patients
KR20240014584A (ko) 2015-05-18 2024-02-01 코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 쿠싱 증후군을 진단하고 이에 대한 치료를 평가하는 방법
US10195214B2 (en) 2017-03-01 2019-02-05 Corcept Therapeutics, Inc. Concomitant administration of glucocorticoid receptor modulators and CYP3A inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011515444A (ja) * 2008-03-25 2011-05-19 フォーマック ファーマシューティカルズ ナムローゼ フェンノートシャップ 固体分散体の調製方法
JP2013509394A (ja) * 2009-10-29 2013-03-14 アバンテイス・フアルマ・エス・アー カバジタキセルの新規の抗腫瘍的使用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PHARMACOTHERAPY, vol. 33, no. 3, JPN6022024600, 2013, pages 319 - 329, ISSN: 0004801661 *

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