KR20150143725A - 콜히친의 서방형 제형 및 이의 이용 방법 - Google Patents

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Abstract

1일 1회 경구 투여하는 콜히친 약학 조성물이 제공된다. 이 제형은 서방형 성분과 선택적인 즉방형 성분을 포함하며, 미리 정해진 또는 바람직한 방출 프로파일에 따라 활성 성분을 방출하도록 조성물이 선택적으로 조정될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 새로운 제형을 투여하는 단계를 포함하는 포유류 개체에서 심혈관 질환 및/또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

Description

콜히친의 서방형 제형 및 이의 이용 방법 {SUSTAINED-RELEASE FORMULATIONS OF COLCHICINE AND METHODS OF USING SAME}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2013년 4월 16일자 미국 가출원 번호 61/812,514 및 2013년 11월 26일자 유럽 특허 출원번호 13194505.7에 대해 우선권을 주장하며, 이들 특허 문헌들은 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
콜히친, 화학명 (-)-N-[(7S,12aS)-1,2,3,10-테트라메톡시-9-옥소-5,6,7,9-테트라하이드로벤조[a]헵탈렌-7-일]-아세트아미드는 콜히쿰 오텀날 (Colchicum autumnale), 글로리오사 수퍼바 (Gloriosa superba) 및 기타 식물의 추출물들에서 발견되는 알카로이드이다. 이 물질은 항염증제를 이용하여 치료, 완화 또는 예방될 수 있는 병태 치료에 사용되는 미소관-교란제 (microtubule-disrupting agent)이다.
콜히친은 통풍성 관절염, 가족성 지중해열 (FMF), 베체트병의 급성 홍염에 유용한 치료제로서 잘 인지되어 있다. 또한, 이것은 섬유증의 경향이 있는 다수의 염증성 장애를 치료하는데에도 사용되고 있다. 최근 들어, 콜히친은 심혈관 질환의 치료에 유용한 것으로 제안되고 있다.
특히, 콜히친은 2004년 심낭성 질환의 관리에 대한 유럽 가이드라인에서 재발성 심낭염 (클래스 I 증상)에 대한 1차 치료 옵션으로서, 급성 심낭염 (클래스 IIa 증상)에 대한 선택적 옵션으로서 제시되었다 (Maisch et al., Guidelines on the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases, Eur Heart J., 2004, 25, 916-928).
이마지오 등 (Circulation, 2005, 112 (13), 2012-2016)은, 급성 심낭염 (특발성, 바이러스성, 심막절개술 시술 증후군 (post pericardiotomy syndrome), 및 연결 조직 질환)이 처음 발병된 환자 120명을 대상으로, 아스피린을 이용한 기존 치료 또는 기존 치료 + 콜히친 (첫째날 1.0 - 2.0 mg, 이후 3개월 간 0.5 - 1.0 mg/day)으로 무작위하게 배정하여 수행된, 전향적인, 무작위, 개방형 설계 실험에서 재발성 심낭염을 치료 및 예방하는데 효과적임을 밝혔다. 1차 최종 목표는 재발율이었으며, 재발율이 콜히친 그룹에서 32.3%에서 18개월째에 10.7%로 현저하게 감소되었다 (p=0.004).
나아가, 동일한 그룹에서, 콜히친은, 급성 심낭염에 대한 기존 치료 방법이 실패한 후에도 유효할 수 있는 것으로 나타났다 (Imazio at al., Arch InternMed, 2005, 165 (17), 1987-91). 전향적인, 무작위, 개방형 설계에서, 재발성 심낭염이 1차 발병한 환자 84명에 대해 아스피린 단독의 기존 치료 또는 기존 치료 + 콜히친 투여군 (첫째날 1.0 - 2.0 mg, 이후 3개월 간 0.5 - 1.0 mg/day)으로 무작위 할당하였다. 1차 최종 목표는 재발율이었으며, 재발율이 콜히친 그룹에서 상당히 감소되었다 (18개월째, 보험 통계율의 경우 기존 치료 50.6% 대비 24.0%).
또한, 콜히친은 재발성 심낭염의 2차 예방에 효과적인 것으로 밝혀졌다 (Imazio et al., Ann. Intern. Med., 2011, 155 (7), 409-14). 콜히친은 심낭염으로 나타나는 심막절개술 후의 반응을 낮추는 것으로도 제시되고 있다 (Imazio et al., Am. Heart J., 2011, 162 (3), 527-532; Meurin and Tabet, Arch. Cardiovasc. Dis., 2011, 104 (8-9), 425-427).
콜히친은, 심막절개술 후 증후군의 치료 효과에 대해서도, 심장 수술을 받은 환자 163명에서 수술 후 3일부터 개시되는, 위약 대비 콜히친 (1.5 mg/day)에 대한 예비 전향적인 개방형 무작위 실험에서 최초로 평가되었다 (Finkelstein et al., Herz, 2002 27, 791-194).
콜히친의 PPS 예방 효과도, 수술 3일 째에, 환자 360명 (평균 연령 65.7+12.3세, 남성 66%)을 각 치료 그룹 당 180명씩 위약 또는 콜히친 투여군 (첫날 1.0 mg씩 매일 1회 투여 후, 체중이 70 kg 이상인 경우 1달 동안 매일 2회로 유지 용량 0.5 mg을 투여하고, 70 kg 미만 또는 최고 용량을 감당하지 못하는 경우에는 절반 용량)으로 무작위 할당한, 다기관, 이중-맹검, 무작위 실험에서 확인되었다 (Imazio et al., European Heart Journal, 2010, 31, 2749-2754).
다른 실험에서, 심혈관 질환에 대한 콜히친 효능도 확인되었다. 전향적, 무작위, 관찰자-맹검의 엔드포인트 설계에서, 아스피린 및/또는 클로피디그렐 (93%) 및 스타틴 (95%)을 복용하는 안정형 관상 동맥 질환을 가진 환자 532명을 콜히친 0.5 mg/day 투여군 또는 콜히친 비-투여군으로 무작위로 할당한 다음, 3년 중앙값을 추적하였다 (Nidorf et al., JACC, 2013, 61 (4), 404-410). 이 연구에서, 스타틴 및 다른 표준 2차 예방 치료제에 더하여 콜히친 0.5 mg/day을 투여한 경우, 안정형 관상 동맥 질환자에서 심혈관 증상 발병을 예방하는데 효과적임을, 보여주었다.
통풍을 치료하는 경우, 콜히친 (COLCRYS®)의 권장 용량은 1시간에 1회 또는 복수회 투여로 1.8 mg/day이다. 통풍을 앓고 있는 성인의 경우, 치료는 증상의 최초 신호가 나타났을 때 용량 1.2 mg 투여로 시작하여, 1시간 후 0.6 mg을 투여하는 것이다 (Physician's Desk Reference, 68th ed., (2014)).
COLCRYS®는 즉방형 제형이다. COLCRYS®와 관련된 부작용으로는 구역질, 구토, 복통, 설사, 탈모, 허약, 신경 자극, 중증 빈혈, 백혈구 수치 저하 및 혈소판 저하가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다 (Physician's Desk Reference, 68th ed., (2014)).
본 발명은 활성 성분의 서방성을 특징으로 하는 콜히친의 개질 제형을 제공함으로써 이러한 수요와 그외 수요들을 해결한다. 본 발명은 아울러 콜히친 또는 이의 염을 효과적으로 1일 투여하는 형태를 제공함으로써, 현행 또는 1일 고용량의 즉방형 콜히친 제형과 비교하여, 콜히친의 부작용을 일부 줄이고 환자의 순응성을 개선시킬 수 있다.
본원에 예시된 본 발명의 측면들은, 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 지연제 (retarding agent) 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 활성 성분으로서 콜히친의 서방형 제형을 제공한다.
본원에 예시된 본 발명의 측면들은, 콜히친의 서방형 제형을 치료학적인 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 심혈관 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본원에 예시된 본 발명의 측면들은, 콜히친의 서방형 제형을 치료학적인 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 염증성 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본원에 예시된 본 발명의 측면들은, 콜히친을 전체 조성물의 0.25-0.75 중량%로 용해하여 과립화제를 제조하는 단계; 충전제와 결합제를 단계 A에 첨가하고, 습식 과립화하는 단계; 공정 B의 습식 과립물을 건조하는 단계; 단계 C의 건조된 과립물을 지연제, 충전제, 유동화제 및 윤활제와 블렌딩하는 단계; 및 단계 D의 최종 과립물을 정제로 압축하는 단계를 포함하는, 콜히친-서방형 정제의 제조 방법을 제공한다.
본원에 예시된 본 발명의 측면들은, 투여시 콜히친의 장기간-지속적으로, 느리고, 상대적으로 일정한 증분의 콜히친 방출을 특징으로 하는, 매트릭스내로 조합된 콜히친 및 부형제를 포함하는, 성형되고 압축된 서방형 치료 조성물을 제공하며, 이때 부형제로서 하이프로멜로스 (Hypromellose)를 포함하며, 부형제의 총 양은 서방형 고체 매트릭스내에 콜히친을 결합시키는데 효과적이며, 상기 성형되고 압축된 조성물의 중량의 99% 이상이다.
본원에 예시된 본 발명의 측면들은, 전체 조성물의 약 0.25 - 약 0.75%로 포함되도록 충분량의 콜히친을, 전체 조성물의 약 10 - 약 80%의 락토스 일수화물, 전체 조성물의 약 5 - 약 50%의 전호화 전분, 전체 조성물의 약 1 - 약 30%의 하이프로멜로스 6mPa*s, 정제수 (잔량), 전체 조성물의 약 5 - 약 40%의 Retalac, 전체 조성물의 약 0.5 - 약 5%의 탈크 및 전체 조성물의 약 0.5 - 약 5%의 스테아르산을 포함하는 부형제와 습식 과립화함으로써 제조되는, 성형되고 압축된 콜히친 서방형 정제를 제공한다.
본 특허 또는 출원은 유색으로 작성된 도면을 하나 이상 포함하고 있다. 유색 도면이 첨부된 본 특허 또는 특허 출원의 공개공보는 사무국에 신청서와 필요 비용을 납부함으로써 제공받게 될 것이다.
도 1은 예시적인 지연제를 각각 10%, 15% 및 20%로 포함하는 콜히친 서방형 제형의 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 2는 예시적인 지연제를 30%로 포함하며 정제 경도가 각각 50N 및 130N인 콜히친 서방형 제형의 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 3은 도 1 및 2에 따른 콜히친 서방형 제형의 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 4는 예시적인 지연제를 0%로 포함하는 콜히친 서방형 제형의 용해 프로파일을 도시한 것이다.
I. 정의
본 발명의 목적에서, 용어 "콜히친"은 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 모든 염을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적 또는 다른 방식으로도 부적절하지 않은 것을 의미하며, 수의학적 용도 뿐 아니라 인간 약제학적 용도로도 적합한 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 콜히친의 유도체를 포함하는데, 여기서 콜히친은 이의 산 또는 염기 부가 염을 제조함으로써 변형되며, 또한 수화물 등의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 및 이러한 화합물 및 염의 공-결정 (co-crystal)도 추가로 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는, 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기 산 부가 염; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 부가 염; 등과 전술한 염들 중 1종 이상을 포함하는 조합이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용가능한 염은 콜히친의 무독성 염과 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 무독성 산 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기 산으로부터 유래된 염을 포함하며; 그외 허용가능한 무기 염으로는 소듐 염, 포타슘 염, 세슘 염 등과 같은 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염 등과 같은 알칼리 토금속 염, 및 전술한 염들 중 1종 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 유기 염으로는, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모익산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 다이설폰산, 옥살산, 이세티온산, n이 0-4인 HOOC―(CH2)n―COOH 등과 같은 유기 산으로부터 제조되는 염; 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 다이사이클로헥실아민 염, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민 염 등과 같은 유기 아민 염; 및 아르기네이트, 아스파라기네이트, 글루타메이트 등과 같은 아미노산 염; 및 전술한 염들 중 1종 이상을 포함하는 조합; 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 다이사이클로헥실아민 염, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민 염 등과 같은 유기 아민 염; 및 아르기네이트, 아스파라기네이트, 글루타메이트 등과 같은 아미노산 염; 및 전술한 염들 중 1종 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 이러한 콜히친 유도체의 모든 형태들, 예를 들어, 모든 결정형, 비정질 및 다형체 형태가 포함된다. 구체적인 콜히친 염으로는 콜히친 하이드로클로라이드, 콜히친 다이하이드로클로라이드, 및 이의 공-결정체, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
"약물동태 파라미터"는, 혈장 농도 (C), Cmax, Cn, C24, Tmax 및 AUC 등의 활성 물질 (또는 활성 물질의 대사산물 또는 대리 지표 (surrogate marker))의 경시적인 생체내 특징을 나타내는 것이다. "Cmax"는 최고 또는 피크 농도 포인트에서의 활성 물질의 혈장내 측정 농도이다. "Cmin"은 최소 농도 포인트에서의 활성 물질의 혈장내 측정 농도이다. "Cn"은 투여 후 약 n 시간 시점의 활성 물질의 혈장내 측정 농도이다. "C24"는 투여 후 약 24시간째에 활성 물질의 혈장내 측정 농도이다. 용어 "Tmax"는 활성 물질의 투여 후 활성 물질의 혈장내 측정 농도가 최고에 도달하기까지의 시간을 의미한다. "AUC"는 한 시점에서 다른 시점까지 측정한 시간에 따른 활성 물질의 혈장내 측정 농도 곡선 하 면적이다. 예를 들어, AUC0-τ는 0시간에서 t시간까지의 시간 동안의 혈장내 농도 곡선 하 면적으로, 여기서 t는 개개 제형에 대해 혈장내 농도를 측정할 수 있는 지속 시간일 수 있다. AUC0-∞ 또는 AUC0-INF는 0시간에서 무한대까지의 시간 동안의 혈장내 농도 곡선 하 계산된 면적이다. 항정 상태 (steady-state) 연구에서, AUC0-τ는 투약 간격 동안 (즉, 시간 0에서 시간 τ (tau)까지)의 혈장내 농도 곡선 하 면적으로, tau는 투약 간격의 길이이다. 다른 약물동태 파라미터로는 파라미터 Ke 또는 Kel, 시간 대비 혈장내 농도 곡선의 세미-log 플롯으로부터 계산되는 말기 소거율 (terminal elimination rate) 상수; 0.693/Kel로서 계산되는 t1/2 말기 소거 반감기가 있으며; CL/F는 총 용량/총 AUC-∞로서 계산되는 투여 후 겉보기 전체 신체 제거 (apparent total body clearance)이며; Varea/F는 총 용량/(총 AUC∞ x Kel)로서 계산되는 투여 후 겉보기 총 분포 용적 (volume of distribution)이다.
"효능"은 환자에게 투여되는 활성 물질이 환자에서 치료학적 효과를 발휘하는 능력을 의미한다.
"생체이용성"은 활성 물질이 살아있는 시스템에 흡수되거나 또는 생리학적인 활성 부위에서 이용가능하게 되는 정도 또는 비율을 의미한다. 혈류로 흡수될 것으로 의도되는 활성 물질의 경우, 소정의 제형에 대한 생체이용성 데이타는 전신 순환계로 흡수되는 투여된 용량의 상대적인 비율 (relative fraction) 추정치를 제공할 수 있다. "생체이용성"은 한가지 이상의 약물동태 파라미터로 특정될 수 있다.
"투약 형태"는 활성 물질의 투여 단위를 의미한다. 투약 형태의 예로는 정제, 캡슐제, 주사제, 현탁제, 액제, 유제, 크림제, 연고제, 좌제, 흡입 형태, 경피 형태 등을 포함한다.
"즉방형 제형"은 약제학적 물질의 약 80% 이상이 약 30분 이하에 방출되는 제형을 지칭한다.
본 출원에서, 강화제 ("인핸서")는 제형의 치료학적 효능을 개선시키는 임의의 비-약제학적인 활성 성분으로서 정의된다.
"서방형"은 본원에서 장기간 동안 연속적인 방식으로 약제학적 물질을 방출하는 것으로서 정의된다.
"장기간"은 약 1시간 이상, 약 4시간 이상, 약 8시간 이상, 약 12시간 이상, 약 16시간 이상 또는 약 24시간 이하의 연속적인 기간을 의미한다.
본원에서, 언급되지 않은 한, 약물의 "방출율 (rate of release 또는 release rate)" 또는 용해율은 단위 시간 당 투약 형태로부터 방출되는 약물의 양, 예를 들어, 시간 당 방출되는 약물의 밀리그람 (mg/hr) 또는 시간 당 방출되는 전체 약물 용량의 %를 지칭한다. 투약 형태에 대한 약물 방출율은 전형적으로 시험관내 약물 방출율로서, 즉, 적정 조건 및 적정 유체 하에 측정되는 단위 시간 당 투약 형태로부터 방출되는 약물의 양으로서 측정된다. 본원에 언급되는 방출율은 적절한 용해 조 안에 테스트할 투약 형태를 매질 중에 둠으로써 결정된다. 그런 후, 사전-정해진 간격으로 채집된 매질의 분액 (aliquot)을 적정 검출기가 장착된 크로마토그래피 시스템에 주입하여, 테스트 간격 동안 방출되는 약물의 양을 정량한다.
부작용은 본원에서 약물의 이차적이고 통상적인 역효과로 정의된다.
"치료하는", "치료", "치료하기 위한", "완화하는" 또는 "완화하기 위한" 등의 용어들은, 1) 진단된 병리학적 병태 또는 장애의 치유, 서행, 증상 약화, 역전 및/또는 진행 정지를 구현하는 치료학적 조치들과, 2) 타겟화된 병리학적 병태 또는 장애의 예방 및/또는 발병 서행을 구현하는 예방학적 또는 예방적 조치들을 모두 지칭한다. 따라서, 치료가 필요한 개체는, 이미 장애를 가지고 있는 개체; 장애에 걸리기 쉬운 개체; 및 장애를 예방해야하는 개체를 포함한다. 유익하거나 또는 바람직한 임상 결과로는, 비제한적인 예로, 증상의 완화, 질환의 정도 약화, 질환의 안정화된 (즉, 약화되지 않은) 상태, 질환의 진행 지연 또는 서행, 질환 상태의 개선 또는 경감, 및 검출가능성 여부에 무관한 (일부 또는 전체) 관해를 포함한다. "치료"는 또한 치료받지 않은 경우에 예상되는 생존에 비해 장기간 생존하는 것을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 개체로는 병태 또는 장애를 이미 가진 개체 뿐 아니라 병태 또는 장애에 걸리기 쉬운 개체, 또는 병태 또는 장애가 예방되어야 하는 개체를 포함한다.
"개체", "개인", "동물", "환자" 또는 "포유류"는 진단, 예후 예측 또는 치료가 바람직한, 모든 개체, 특히, 포유류를 의미한다. 포유류 개체로는 인간, 가축, 농장 동물 및 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예를 들어, 개, 고양이, 기니아 피그, 토끼, 랫, 마우스, 말, 소, 암소, 곰 등을 포함한다. 용어 "진핵생물", "동물", "포유류" 등의 의미는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Wehner und Gehring (1995; Thieme Verlag)으로부터 유래될 수 있다. 본 발명에서는, 또한, 경제적으로, 농업적으로 또는 과학적으로 중요한 동물을 치료하는 것도 고려한다. 과학적으로 중요한 유기체로는, 비제한적으로, 마우스, 랫 및 토끼를 포함한다. 농업적으로 중요한 동물로는, 비제한적으로, 양, 소 및 돼지를 포함하며, 예를 들어, 소 및 개는 경제적으로 중요한 동물로도 간주될 수 있다. 일 구현예에서, 개체/환자는 포유류이며; 다른 구현예에서, 개체/환자는 인간 또는 인간을 제외한 포유류 (예, 기니아 피그, 햄스터, 랫, 마우스, 토끼, 개, 고양이, 말, 원숭이, 유인원, 마모셋, 비비, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이, 양, 소 또는 돼지)이며; 가장 바람직하게는, 개체/환자는 인간이다.
II. 콜히친
아래에서, 본 발명에 따라 사용되는 콜히친이 상세히 기술될 것이다. 콜히친의 화학 구조 (ChemID 2012) 는 다음과 같다:
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콜히친의 화학 명칭은 N[5,6,7,9-테트라하이드로-1,2,3,10-테트라메톡시 9-옥소벤조[a]헵탈렌-7-일],(S)-아세트아미드이며; 분자식 C22H25NO6; CAS 번호 64-86-8이다.
콜히친은 염증성 질환, 가장 일반적으로는 통풍의 대증 치료에 사용되는, 인간 의술에서 역사가 오래된 항염증제이다. 이것은, 백합과에 속하는 2종의 식물, 콜히쿰 오텀날 (Colchicum autumnale)과 글로리오사 수퍼바 (Gloriosa superba)로부터 추출할 수 있는 천연 산물이다. 콜히친은 삼환식 알카로이드로서, 분자량이 399.437이다. 활성 성분 콜히친과 이의 정제 제형은 미국 약전 (USP) 등의 다양한 국내 및 국제 약전들에 열거되어 있다.
류마티즘과 종창의 치료에 있어 이의 식물 소스의 긍정적인 효과는 기원전 약 1500년에 최초로 언급되었다. 이의 통풍에서의 사용은 약 1500년 전에 최초로 언급되었다 (Graham and Roberts, 1953, Ann Rheum Dis 12(1): 16-9). 오늘날, 콜히친의 치료적 가치는 다수의 염증성 질환들에서 잘 확립되어 있으며, 급성 통풍 악화 (gout flare) 및 가족성 지중해열 (FMF)에 대한 예방 및 치료제로서 FDA로부터 승인받았다. 그외 주요한 확립되었지만 승인없이 처방되는 용도로는 특히 베체트병과 재발성 심낭염이 있다. 모든 공지된 증상의 경우에는, 이것은 일반적으로 0.5-0.6mg/정제 (예, 각각 유럽 및 미국) 용량의 고형 정제로서 경구 투여된다. 다양한 장애들에서 콜히친의 약리치료학적 작용 기전이 충분히 해명되진 않았지만, 약물이 백혈구, 특히 이의 치료 효과에 중요한 호중구 안에 선호적으로 축적되는 것으로 알려져 있다. 콜히친과 특정 단백질과의 주요 상호작용 3가지가 이의 약물동태를 조정한다: 투불린, 사이토크롬 P450 3A4 (CYP3A4) 및 P-당단백질. 약물의 가장 강한 치료 효과는 베타-투불린에 결합하여, 미소관의 자가-과립과 중합을 저해하는 능력과 관련있는 것으로 추정된다. 유사분열 등의 여러 세포 기능에는 투불린 이용이 필수적이다. 따라서, 콜히친은 "유사분열 독" 또는 방추체 독으로서 효과적으로 기능한다. 콜히친은, 미소관의 자가-조립을 저해함으로써, 케모카인 및 프로스타노이드 생산 조절 및 호중구 및 내피세포 유착 분자의 저해 등의 면역 반응에 참여하는 다수의 세포 기능을 간섭한다. 궁극적으로는, 호중구의 탈과립화, 케모탁시스 및 식균작용을 감소시켜, 염증의 개시와 증폭을 낮춘다. 또한, 콜히친은, 조직내 낮은 pH에 의해, 아마도 글루코스의 산화 저해 및 후속적인 백혈구에서의 락트산 환원 저해에 의해 강화되는, 요산 결정 침착 (통풍 발생에 중요한 과정임)을 저해한다 (Imazio, Brucato et al. 2009, Eur Heart J,30(5): 532-9; Cocco, Chu et al. 2010, Eur J Intern Med, 21(6): 503-8; Stanton, Gernert et al. 2011, Med Res Rev, 31(3): 443-81). 심낭염에 대한 조처에서, 콜히친은 급성 심낭 염증을 억제함으로써 이의 치료 효과를 발휘한다. 그러나, 실제 콜히친이 급성 심낭염에서 통증과 염증을 완화하고 재발을 예방하는 세포 및 분자 기전은 충분히 해명되지 않았다.
본 발명에서 콜히친은 심혈관 질환 및/또는 염증성 질환을 예방 및/또는 치료하는데 사용할 수 있다.
III. 서방형 제형
본 발명은 부가적으로 심혈관 질환 및/또는 염증성 장애를 개체에서 치료 또는 예방하기 위한 서방형 콜히친 제형을 제공하며, 콜히친은 사전-정해진 또는 바람직한 방출 프로파일에 따라 일정한 속도로 제형으로부터 방출된다. 이런 방출은 복효형 성분과 선택적인 즉방형 성분으로 된 제형으로 통합됨으로써 달성된다. 본 발명의 콜히친 제형은 정제, 환제, 캡슐제, 캐플릿 (caplet), 트로키제 (troche), 사세제 (sachet), 카세제 (cachet), 파우치 (pouch), 스프링클 (sprinkle) 또는 그외 경구 투여에 적합한 임의의 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명에서, 본원에 기술된 콜히친 (즉, 특히, (약학) 조성물 형태)은 서방형 조제물 형태로 투여된다. "복효형", "제어 방출형", "변형 방출형 (modified release)" 또는 "지연 방출형 (delayed release)" "조제물 (preparation)" 또는 "제형 (formulation)"과 같은 그외 표현들은, 본원에서, "서방형 조제물"과 동일한 의미를 가지는 것으로 이해된다. 이들 조제물은 기본적으로 당해 기술 분야의 당업자가 상상할 수 있는 임의의 형태일 수 있으며, 경구 (고체, 반-고체, 액체), 피부 (피부 패치), 설하, 비경구 (주입), 눈 (점안제, 젤 또는 연고) 또는 직장 (좌제) 투여용 약제 형태를 서방형이 보장되는 한에서 포함한다.
본 발명에서, 서방형 조제물은 환자에게 적용된 후 장기간 약물 물질을 이용가능하게 하는 안정된 약물 방출 프로파일을 구축하는 모든 약제 형태를 포괄한다. 상기한 장기간은 10, 20, 30, 40, 50 또는 60분 및 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간 사이일 수 있다. 또한, 복효형은 10, 20, 30, 40, 50 또는 60분 및 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간 후 콜히친이 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99퍼센트 (%)로 방출되는 것으로 기능적으로 정의될 수 있다. 본원에서 복효형은 또한 일부 콜히친이 환자에게 결코 흡수될 수 없기 때문에, 흡수와는 무관하게 콜히친이 환자에게 이용가능하게 되는 것으로서 정의될 수 있다. 다양한 복효형 투약 형태들이 당해 기술 분야의 당업자들에 의해 쉽게 설계되어, 간 및/또는 소장과 대장으로의 콜히친의 전달 및 서방성을 달성할 수 있다.
일부 구현예들에서, 서방형 조제물은 pH 독립적일 수 있다. 이는, 이러한 조제물이 거의 모든 환경에 용해될 수 있게 한다. 다른 구현예에서, 서방형 조제물은 pH 의존적일 수 있다. 이는, 방출 지연이 변형되지 않을 때 도달하게 되는 하부 소장 보다 원위인 일반적으로 예측가능한 어떤 위치에서 방출될 수 있게 한다. 방출을 지연시키는 방법은, 예를 들어 코팅이다. 임의의 코팅은, 전체 코팅이 위장 체액에서 pH 약 5 미만에서는 용해되지 않지만 pH 약 5 이상에서는 용해되는 충분한 두께로, 적용되어야 한다. pH-의존적인 용해 프로파일을 나타내는 임의의 음이온성 폴리머를 본 발명의 실시시 장 코팅제로서 사용하여, 하부 위장관으로의 전달을 달성할 수 있을 것으로 예상된다. 폴리머 및 이의 혼용가능한 혼합물을 사용해, 활성 성분의 지연 방출 또는 복효성 및 이의 몇가지 특성을 위한 코팅을 제공할 수 있으며, 비제한적인 예로, 정제된 lac로 지칭되며 곤충의 수지 분비물로부터 수득되는 정제된 산물인 셀락 (shellac)을 포함한다. 이 코팅물은 pH >7인 매질에 용해된다.
일부 구현예들에서, 서방형 조제물은 체내 알코올 존재에 영향을 받을 수 있다. 환자 체내 알코올이 존재하면 조성물의 용해를 증가시킬 수 있으며, 전체 용량의 즉각적인 방출을 야기할 수 있다. 이런 작용을 "용량 덤핑"이라고 하며, 물질의 알코올 용해성에 좌우된다. 24시간에 걸쳐 느리게 방출시키기 위해 고 용량을 포함하는 서방형 조제물의 경우, 예를 들어, 이런 작용이 안전성에 문제가 될 수 있으며, 생명을 위협할 수도 있다.
균일한 또는 지속적인 방출 속도를 달성하기 위해서는, 서방형 조제물은 시간 방출 친수성 매트릭스 (time release hydrophilic matrices)를 이용하여 조제될 수 있다. 이러한 시간 방출 친수성 매트릭스는 약물 제형화 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 이러한 한가지 친수성 매트릭스가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 또는 하이프로멜로스이다. 친수성 매트릭스는, 부식 공정과 조합하여, 매트릭스 정제의 표면의 신속한 팽윤에 의해 주로 촉발되는 초기 단계에서 약물 제품의 초기 방출을 제공함으로써, 정제의 표면 근처에 분포된 약물 물질이 즉각적으로 방출된다. 일 구현예에서, 약물 물질의 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15% 또는 약 10%가 바람직한 방출 프로파일에 따라 즉각적으로 방출될 수 있다. 일 구현예에서, 약물 물질의 적어도 약 20%가 즉각적으로 방출될 수 있다. 다른 구현예에서, 적어도 약물 물질의 약 20%가 최초 약 30분 이내에 방출될 수 있다. 본원에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 표지된 값 (예, 50%, 45%, 40%, 등)에서의 10% 편차를 의미하거나, 수치 범위인 경우에는 범위의 하한 및 상한 양쪽에서의 10% 편차를 의미한다. 예를 들어, "약 50%"는 45% 내지 55% 범위를 지칭한다. 정제 표면의 초기 팽윤 시 친수성 매트릭스의 젤 형성이 개시된다. 이러한 젤화는 정제의 코어를 즉각적으로 용해와 분해로부터 보호함으로써, 약물 물질의 주요 파트가 젤 구조체 안에서 경시적으로 느리게 용해되고 피크의 법칙에 따라 용액으로 확산되게 한다. 확산 그 자체는 하이프로멜로스의 농도와 하이프로멜로스의 분자량에 따라 규정되는 형성된 젤의 점성을 통해 이러한 제형화 방식에서 촉발될 수 있다. 따라서, 약물 방출 프로파일은 하이프로멜로스 또는 이의 혼합물의 여러 점성 등급을 사용함으로써 변형시킬 수 있다. 예상한 방출 프로파일을 달성하는 모든 대응되는 제형화 및 프로세스 파라미터들은 주지의 사실이며, 실제 개발 기법, 예를 들어 제형화 스크리닝, 통계적인 실험 설계를 이용해 조정할 수 잇다.
일 구현예에서, 제어-방출형 제형에서 서방성을 담당하는 물질을 결합제와 추가로 혼합할 수 있다. 결합제는 제조시 과립제 및 정제의 기계적인 강도를 높이기 위해 첨가한다. 결합제는 여러가지 방식으로 제형에 첨가할 수 있다: (1) 건조 분말의 경우, 이는 습식 응집되기 전에 다른 성분과 혼합됨, (2) 용액으로서, 이는 습식 응집 중에는 응집 액체로서 사용되며, 용액 결합제로서 지칭됨, 및 (3) 건조 분말로서, 이는 압축 (compaction) 전 다른 성분과 혼합됨. 이런 형태에서는, 결합제는 건조 결합제로 지칭된다. 용액 결합제는 결합제를 과립에 첨가하는 일반적인 방식이다. 특정 구현예에서, 제형에 사용되는 결합제는 건조 분말 결합제 형태이다. 코어에 사용가능한 결합제에 대한 비-제한적인 예로는, 수소화된 식물성 오일, 캐스터 오일, 파라핀, 고급 지방족 알코올, 고급 지방족 산, 장쇄 지방산, 지방산 에스테르, 왁스-유사 물질, 예컨대 지방 알코올, 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드, 수소화된 지방, 탄화수소, 정상 왁스, 스테아르산, 스테아릴 알코올, 탄화수소 백본을 가진 소수성 및 친수성 폴리머, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 수용성 폴리머 결합제에 대한 구체적인 예로는, 개질 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 유도체 (예, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC)), 폴리비닐 알코올 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 구현예에서, 결합제는 HPMC이다. 다른 구현예에서, 결합제는 하이프로멜로스 6mPa*s이다. 일 구현예에서, 결합제는 제형의 약 1% - 약 30 중량%의 함량으로 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 서방형 제형은 붕해제를 포함할 수 있다. 붕해제는 정제의 약제 제조에 사용되며, 수분과의 접촉시 정제를 분해하여 이의 약학 물질을 방출시키는, 물질을 지칭한다. 일 구현예에서, 붕해제는 위에서 정제의 분해를 지지하기 위해서 수용성일 수 있다. 제형에 사용하기 위한 붕해제에 대한 비-제한적인 예로는 슈크로스, 락토스, 특히 락토스 일수화물, 트레할로스, 말토스, 만니톨 및 소르비톨, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 알긴산, 소듐 알기네이트, 메타크릴산 DVB, 가교된 PVP, 미세결정 셀룰로스, 폴라크릴린 (polacrilin) 포타슘, 소듐 스타치 글리콜레이트, 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물을 포함한다. 한가지 이상의 구현예에서, 붕해제는 미세결정 셀룰로스(예, Avicel PH101), 가교된 폴리비닐피롤리돈(예, KOLLIDON® CL), 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스(예, AC-DI-SOL(TM)), 전분 또는 전분 유도체, 예컨대 소듐 스타치 글리콜레이트(예, EXPLOTAB®), 또는 전분과의 조합물 (예, PRIMOJEL(TM)), 팽윤성 이온-교환 수지, 예컨대 AMBERLITE(TM) IRP 88, 포름알데하이드-카제인 (예, ESMA SPRENG(TM)), 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 서방형 제형은 충전제 (filling agent 또는 filler)를 포함할 수 있다. 충전제는 정제 제조시 원하는 벌크, 유동 특징 및 압축 특징을 구축하기 위해 필러로서 사용되는 불활성 물질을 지칭한다. 제형에 사용하기 위한 충전제에 대한 비-제한적인 예로는 슈크로스, 락토스, 특히 락토스 일수화물, 트레할로스, 말토스, 만니톨 및 소르비톨, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 알긴산, 소듐 알기네이트, 메타크릴산 DVB, 가교된 PVP, 미세결정 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 스타치 글리콜레이트, 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 구현예에서, 락토스 일수화물은 충전제로서 제형의 약 10% - 약 80%, 바람직하게는 약 59%의 중량 함량으로 포함된다. 일 구현예에서, 전호화 전분은 충전제로서 정제의 약 5% - 약 50%, 바람직하게는 약 7.5%의 중량 함량으로 포함된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 서방형 제형은 약물의 일정한 방출율을 유지하기 위한 방출 지연제를 포함할 수 있다. 지연제의 예로는, 비제한적인 예로, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 아크릴산 코폴리머, 왁스, 검, 글리세릴 지방산 에스테르 및 슈크로스 지방산 에스테르를 포함한다. 일 구현예에서, 지연제는 락토스 일수화물 15부와 하이프로멜로스 50부를 분사 응집한 블렌드인 RETALAC® (Meggle)이다. 본원에 사용되는 하이프로멜로스의 점도는 6 mPa*s - 100,000 mPa*s 범위일 수 있다. 일 구현예에서, 사용되는 하이프로멜로스의 점도는 4000 mPa*s이다. 조성물내 지연제의 양을 조정함으로써, 약물의 방출율을 바꿀 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 제형의 지연제는 콜히친을 연속적이고 일정한 방식으로 방출하며, 활성 성분의 약 80%가 미리 정해진 기간 동안 시험관내에서 방출되는 방식으로 조정된다. 예를 들어, 본 발명에 대한 비제한적인 예로서, 기간은, 최종 산물의 원하는 특성에 따라 24시간 이하, 16시간 이하, 12시간 이하, 8시간 이하, 6시간 이하, 4시간 이하, 3.5시간 이하 또는 1.5시간 이하일 수 있다. 방출율은, 실험을 시험관내 또는 생체내에서 수행하는 지에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 원하는 방출율이 시험관내에서 약 1.5 - 약 3.5시간 또는 시험관내에서 약 1.5 - 약 6시간이라면, 생체내 조건에서의 방출율은 실험 조건에 따라 실제 달라질 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 서방형 제형은 활성 성분의 약 80%가 약 1.5 - 약 2.5시간 사이에 시험관내에서 방출되는 방식으로 지속적이고 일정한 방식으로 콜히친을 방출한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 서방형 제형은 유동화제 (glidant)를 포함할 수 있다. 유동화제는 타정하기 전과 타정하는 중에 분말의 유동 특성을 개선시키고, 케이크 형성을 방지하기 위해 사용할 수 있다. 적합한 유동화제로는 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드, 마그네슘 트리실리케이트, 셀룰로스 분말, 탈크, 트리베이직 칼슘 포스페이트 등을 포함한다. 일 구현예에서, 탈크는 정제의 약 0.05% - 약 5%, 바람직하게는 약 1%의 중량 함량으로 유동화제로서 포함된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 서방형 제형은 윤활제를 포함할 수 있다. 윤활제는 정제 제조 중에 고체와 다이 벽 사이에서 발생하는 모든 마찰을 줄이기 위해 약제 제형에 첨가할 수 있다. 타정 중에 강한 마찰은 정제 품질 저하 (사출 시 정제의 캡핑 (capping) 또는 심지어 부러짐 (fragmentation), 및 정제 가장자리의 수직 스크레치) 등의 일련의 문제를 야기할 수 있으며, 심지어 생산을 중단시킬 수도 있다. 따라서, 윤활제는 본원에 기술된 특정 제형의 구현예 등의 본 발명의 특정 정제 제형에 첨가된다. 코어에 사용가능한 윤활제에 대한 비-제한적인 예로는 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 식물성 경화유 (예, 수소화 면실 오일 (STEROTEX®), 수소화 대두 오일 (STEROTEX® HM) 및 수소화 대두 오일 & 캐스터 왁스 (STEROTEX® K)), 스테아릴 알코올, 루신, 폴리에틸렌 글리콜 (MW 1450, 적합하게는 4000, 및 그 이상), 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드 폴리머(예, 상표 CARBOWAX®, Union Carbide, Inc., Danbury, Conn.), 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 소듐 올리에이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, DL-루신, 콜로이드형 실리카, 이들의 혼합물 및 당해 기술 분야에 공지된 그외의 것을 포함한다. 일 구현예에서, 스테아르산은 정제의 약 0.05% - 약 5%, 바람직하게는 약 1%의 중량 함량으로 윤활제로서 포함된다.
또한, 특정 매트릭스 투약 형태의 맛-은폐 (taste-masking) 코팅에 사용될 수 있는 감미제로는 글루코스 (옥수수 시럽), 덱스트로스, 전화당, 프럭토스, 및 이들의 혼합물 (담체로 사용되지 않는 경우); 사카린 및 이의 다양한 염, 예컨대 소듐 염; 다이펩타이드 감미제, 예컨대 아스파르탐; 다이하이드로칼콘 화합물, 글리시리진 (glycyrrhizin); Steva Rebaudiana (Stevioside); 클로로 유도체 또는 슈크로스, 예로, 슈크랄로스 (sucralose); 및 당 알코올, 예로 소르비톨, 만니톨, 자일리톨 등을 포함한다. 또한, 수소화 전분 가수분해물 및 합성 감미제, 예로 3,6-다이하이드로-6-메틸-1-1-1,2,3-옥사티아진-4-1-2,2-다이옥사이드, 특히 포타슘 염 (acesulfame-K), 및 이의 소듐 및 칼슘 염도 포함된다. 감미제는 단독으로 또는 임의의 조합물로 사용될 수 있다.
본 발명의 제어 방출형 제형은 과립 보조제 또는 과립화제, 착색제, 착향제, pH 조절제, 항-부착제, 유동화제 및 약학 조성물에 통상적으로 사용되는 유사 부형제 등의 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 착색 부형제는 유익하게는 과용을 방지하지 위해 시각적인 변화를 띄도록 첨가될 수 있다. 이것은 액체 또는 입자에 동시에 또는 서로 독립적으로 색을 부여할 수 있다. 적합한 착색 부형제들 중에서도, 하기의 물질이 언급될 수 있다: 인디고틴 (indigotine), 코치닐 카르민산 (cochineal carminic acid), 옐로우 오렌지 S, 알루라 레드 (allura red) AC, 철 옥사이드, 커쿠민 (cucurmin), 리보플라빈 (riboflavin), 타르트라진 (tartrazine), 퀴놀린 옐로우, 아조루빈 (azorubine), 아마란트 (amaranth), 카르민 (carmines), 에리토신 (erythosine), 레드 2G, 페턴티드 블루 V (patented blue V), 반짝이 블루 (glittering blue) FCF, 엽록소, 엽록수의 구리 착물, 그린 S, 카라멜 (caramel), 반짝이 블랙 (glittering black) BN, 카르보 메디시날리스 (carbo medicinalis) 베지타빌리스 (vegetabilis), 브라운 FK 및 HT, 카로티노이드, 애내토 추출물 (Annatto extract), 파프리카 추출물, 라이코펜, 루테인, 칸타산틴 (canthaxanthin), 비트루트 레드 (beetroot red), 안토시안 (anthocyane), 칼슘 카보네이트, 티타늄 다이옥사이드, 알루미늄, 은, 금 또는 리톨루빈 (litholrubin) BK 또는 임의의 그외 경구 투여에 적합한 착색 부형제.
일 구현예에서, 서방형 제형은 코팅될 수 있다. 코팅제는 다양한 기능을 제공할 수 있다. 일부 구현예들에서, 예를 들어, 지연 방출, 산 내성, 하부 GI 관에서의 타겟화된 방출을 달성하고, 입안에서의 좋지 않은 미감을 피하기 위해, 코팅이 적용될 수 있다. 일부 구현예들에서, API/정제를 빛으로부터 보호하고 우수한 기계적 내성을 제공하기 위해, 코팅이 적용될 수 있다. 물론, 코팅이 다른 기능을 제공할 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 당해 기술 분야의 당업자는 정제의 코팅 목적을 인지하고 있다.
약학 조성물 및/또는 고체 담체 입자는 1종 이상의 장 코팅제, 실 (seal) 코팅제, 막 코팅제, 장벽 코팅제, 압축 코팅제, 신속 붕해 코팅제 또는 효소 분해성 코팅제로 코팅할 수 있다. 원하는 성능을 위해 복수의 코팅제가 적용될 수도 있다. 나아가, 1종 이상의 활성 성분이 즉시 방출, 파동성 방출 (pulsatile release), 제어형 방출 (controlled release), 연장된 방출 (extended release), 지연 방출 (delayed release), 타겟화된 방출 (targeted release), 동조화된 방출 (synchronized release) 또는 타겟화된 지연 방출 (targeted delayed release)을 위해 제공될 수 있다. 실제, 제형은 전형적인 약제학적 활성 물질 (예, 슈드에페드린 (pseudephedrin)) 및 비타민 (예, 비타민 C), 미네랄 (Ca, Mg, Zn, K) 또는 기타 보충제 (예, St. John's Wort, 에키나시아 (echinacae), 아미노산)의 조합을 포함할 수 있다. 방출/흡수 조절을 위해, 고체 담체는 활성 성분과 더불어 또는 이를 제외하고, 다양한 성분 타입들 및 코팅물의 레벨 또는 두께로 제조될 수 있다. 이러한 다양한 고체 담체는 바람직한 성능을 달성하기 위해 투약 형태로 블렌딩될 수 있다. 경구 전달이 가장 일반적으로 사용되지만, 액체 제형은 경구, 코, 볼, 눈, 요도, 경점막, 질, 국소 또는 직장 경로로 전달되며, 이러한 경로 용도로 제조될 수 있다.
마이크로입자 또는 나노입자를 이용해 제형화하는 경우, 약물 방출 프로파일은 코팅, 예컨대 경질 또는 연질 젤라틴 코팅, 전분 코팅, 수지 또는 폴리머 코팅 및/또는 셀룰로스 코팅을 첨가함으로써, 쉽게 변형할 수 있다. 마이크로입자 또는 나노입자 (예, 마이크로캅셀제 또는 나노캅셀제에서와 같이)로 한정되진 않지만, 이러한 투약 형태는 예를 들어, 실 (seal) 코팅, 장 코팅, 복효형 코팅 또는 타겟화된 지연 방출 코팅으로 추가로 코팅될 수 있다. 용어 "장 코팅"은 본원에서 담체 또는 조성물에 적용, 이와 조합, 이와 혼합되거나 또는 첨가되는 약제학적으로 허용가능한 부형제들의 혼합물와 관련있다. 코팅은 압축, 성형 또는 압축되는 활성 성분에 적용될 수 있으며, 또한, 젤라틴 및/또는 담체 또는 조성물의 펠릿, 비드, 과립 또는 입자를 포함할 수 있다. 코팅은 적정 용매 중에 용해시킨 후, 또는 수성 분산액을 통해 적용할 수 있다. 담체는 완전 또는 부분 생물분해성이거나 아닐 수 있다.
일 구현예에서, 폴리메타크릴레이트 아크릴 폴리머가 코팅 폴리머로서 사용될 수 있다. 적어도 일 구현예에서, 코팅은 Rohm Pharma 사의 상품명 EUDRAGIT® 또는 BASF 사의 상품명 KOLLICOAT®으로 구입가능한 것 등의, 수성 분산액 형태로 사용되는 아크릴 수지 래커 (lacquer)이다. 보다 바람직한 구현예에서, EUDRAGIT® E100은 코팅 폴리머로서 사용되는데, 이것은 다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트와 평균 분자량이 약 150,000인 중성 메타크릴 에스테르를 기재로 하는 양이온성 코폴리머이다. 특정 구현예들의 여러가지 코팅 폴리머들을 임의의 바람직한 비율로 혼합하여, 궁극적으로 바람직한 약물 용해 프로파일을 가진 코팅을 수득할 수 있다. 코팅 방법은 팬 코팅기 또는 유동층 코팅 장치에서 정제 상에 폴리머 용액을 분사하는 단계로 구성될 수 있다. 용매는 사용되는 폴리머의 특성에 따라 유기성이거나 수성일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 용매는 알코올이다. 코팅 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다.
또한, 본 발명의 조성물은, 하부 위장관에서 방출되도록 장 코팅을 이용하는, 장 코팅된 지연 방출형 경구 투약 형태로서, 즉 본원에 기술된 약학 조성물의 경구 투약 형태로서 제형화할 수 있다. 장 코팅된 투약 형태는, 그 자체가 코팅 또는 비-코팅된, 활성 성분 및/또는 기타 조성물의 구성 성분들로 된 마이크로입자, 마이크로과립, 마이크로펠릿 또는 마이크로비드를 일반적으로 포함할 것이다. 장 코팅된 경구 투약 형태는 또한 자체 코팅되거나 또는 코팅되지 않은, 고체 담체 또는 조성물의 펠릿, 비드 또는 과립을 포함하는 (코팅 또는 비코팅된) 캡슐일 수 있다.
본원에 사용하기 위한 담체는 제형의 방출 특징을 제어하는 투과성 및 반투과성 매트릭스 또는 폴리머를 포함한다. 이러한 폴리머로는, 예를 들어, 셀룰로스이 아실레이트, 아세테이트 및 미국 특허 4,285,987 (원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기술된 것 등의 다른 반-투과성 폴리머 뿐 아니라 미국 특허 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006 및 3,546,142 (해당 부분들은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기술된 폴리양이온과 폴리음이온의 공-침전에 의해 형성되는 선택적으로 투과성인 폴리머를 포함한다.
본 발명에 사용하기 위한 그외 담체로는, 예를 들어, 전분, 개질 전분 및 전분 유도체, 검, 비제한적인 예로, 잔탄검, 알긴산, 기타 알기네이트, 벤토나이트 (benitoniite), 비검 (veegum), 아가, 구아르 (guar), 로커스트빈 검, 검 아라빅 (gum arabic), 퀸스 실리움 (quince psyllium), 아마씨 (flax seed), 오크라 검 (okra gum), 아라비노글락틴 (arabinoglactin), 펙틴, 트라가칸트, 스클레오글루칸 (scleroglucan), 덱스트란, 아밀로스, 아밀로펙틴, 덱스트린, 등, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 이온-교환 수지, 예컨대 포타슘 폴리메타크릴레이트, 카라기난 (및 유도체), 카라야 검 (gum karaya), 생합성 검 등을 포함한다. 그외 유용한 폴리머로는, 폴리카보네이트 (탄산의 선형 폴리에스테르); 미세다공성 물질 (비스페놀, 미세다공성 폴리(비닐클로라이드), 미세다공성 폴리아미드, 미세다공성 모다크릴릭 코폴리머, 미세다공성 스티렌-아크릴 및 이의 코폴리머); 다공성 폴리설폰, 할로겐화된 폴리(비닐리덴), 폴리클로로에테르, 아세탈 폴리머, 다이카르복시 산 또는 무수물의 알킬렌 폴리올을 이용해 에스테르화함으로써 제조되는 폴리에스테르, 폴리(알킬렌설파이드), 페놀릭, 폴리에스테르, 비대칭적인 다공성 폴리머, 가교된 올레핀 폴리머, 부피 밀도 (bulk density) 감소된 친수성 미세다공성 호모폴리머, 코폴리머 또는 인터폴리머, 및 기타 유사 물질, 폴리(우레탄), 가교된 체인-연장된 폴리(우레탄), 폴리(이미드), 폴리(벤즈이미다졸), 콜로디온 (collodion), 재생 단백질 (regenerated protein), 반-고체 가교된 폴리(비닐피롤리돈)을 포함한다.
추가적인 첨가제 및 이의 수준, 1차 코팅 물질 또는 물질들의 선택은 다음과 같은 특성들에 따라 결정될 것이다: 타겟 부위의 pH 수준, 정제를 pH 의존성 또는 pH 비의존적으로 만드는 최적성 (desirability), 알코올에서의 용해성, 위에서의 용해 및 붕해 내성; 위 안에서 위액 및 약물/담체/효소의 불투과성; 타겟 장 부위에서 신속하게 용해 또는 붕해되는 능력; 보관 중의 물리적 및 화학적 안정성; 무독성; 코팅제로서의 용이한 적용 (기질 친화성); 및 경제적 현실성 (economical practicality).
상기한 내용에 더불어, 본 발명의 범위를 제한하지 않으며 본 발명을 예시하는 다양한 제형들이 이후 기술된다. 제어 방출형 정제 또는 캡슐제 등은 즉시 방출 층으로 코팅되는 코어로서 콜히친을 포함한다. 제어 방출형의 2층 정제 또는 캡슐제 등은 서방성 층과 즉시 방출 층을 포함한다. 3층 이상의 층을 가진 제어 방출형 정제는 (i) 서방성을 제어하는 물질로 된 층 1 또는 2층 이상과 (ii) 즉시 방출성 층 1 또는 2층 이상을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 콜히친을 포함하는 조성물은, 콜히친의 방출을 제어하기 위해 일부 가용성인 중간 층으로 된 하나 이상의 방출-서행 중간 층으로 추가로 코팅된다.
전통적으로, 콜히친 즉시 방출형 투약 형태 (대부분, 정제, 또한 주사제 또는 경구 용액)가 통풍 또는 FMF의 치료에 사용되고 있다. 전세계적으로 콜히친을 함유한 모든 승인된 약제들은 통풍 및/또는 FMF용으로만 승인되어 있으며, 이는 즉방형 정제이다. 콜히친은 심낭염 등의 특정한 그외 염증성 질환, PPS를, 최근에는 안정적인 관상 동맥 심장 질환을 가진 환자에서 예방하는데 사용된다. 콜히친에서 치료 및 예방 간의 차이는, 치료시 명백한 질환 및/또는 진행 중인 염증의 치료이다. 따라서, 콜히친이 높은 농도로 필요하며, 일반적으로 원치않은 부작용, 가장 빈번하게는 위장 발작이 수반된다. 예방은, 진행 중인 염증을 억제해야하는 것은 아니지만 염증의 급습은 억제하는 것이어야 한다. 따라서, 콜히친은 추정상 적지만 고정된 수준이 요구되며, 그것이 유익하다. 본원에 기술된 바와 같이, 이는 전술한 바와 같이 서방형 조제물로서 제형화된 콜히친을 투여함으로써 달성된다.
FMF 또는 통풍과 같은 급성 염증 질환을 치료하는데 있어서는, 고 용량과 높은 혈청내 수준이 필수적이며, 염증의 억제가 바람직하다. 그래서, 신속하게 방출되고 혈장내 반감기가 오히려 낮은 기존 정제가 적합하다. 그러나, 심혈관 질환을 예방하는 경우에는, 호중구 활성을 저해하는데 더 낮은 수준으로도 충분할 수 있다. 서방형 시스템은 콜히친의 보다 안정적인 상태 유지를 용이하게 하며, 부작용 발생을 감소시킨다.
콜히친을 서방형으로 투여하는 이점은, 예를 들어, 혈청내 수준 곡선의 평탄화 (flattening) (낮지만 넓은 피크 레벨)는 콜히친 독성과 관련된 심각한 부작용을 낮추며, 또한 잠재적인 약물 상호작용의 경우에도 마찬가지라는 것이다. 콜히친 관련 독성의 많은 부분이, 한가지 또는 양쪽 배출 경로 (간 및 신장)가 다른 약물에 의해 또는 질환 (예, 신장 부전)에 의해 활성이 저하됨으로써 발생한다. 약물을 더 느리고 연장된 방식으로 흡수 (복효형)시키는 경우, 신체는 콜히친을 시스템으로부터 배출시키는데 더 많은 시간을 소요하게 된다. 이 경우, (약물 상호작용 또는 질환으로 인해) 배출에 결함이 있는 경우 콜히친 수준이 독성 수준에 도달할 가능성은 낮다. 아울러, 콜히친의 서방형 투여는 약물의 덤핑을 방지하므로, 조성물의 용해는 알코올에 의해 현저하게 영향을 받지 않는다.
나아가, 방출 유지는 콜히친이 혈중에 치료학적 수준으로 존재하는 시간을 연장시킨다. 그 결과, 질환 진행이 훨씬 더 효과적으로 저해되며, 따라서 임상적인 성과가 개선된다.
아울러, 본원에 기술된 예방학적인 사용을 위해서는, 콜히친은 (통풍에서와 같이) 조직 속으로 깊이 들어가지 않아야 하며, 이는 혈액 시스템 (혈관)에서 직접적으로 활성일 수 있으며, 플라그, 특히 염증성 혈액 세포 (호중구)에 작용한다. 이는, 콜히친을 더 적은 총 양과 혈청내 수준으로도 치료학적일 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 급성 통풍 악화를 치료하는 경우에서와 같이, 신속하고 높은 용량의 콜히친을 방지할 수 있다. 따라서, 낮은 용량의 콜히친, 예를 들어 전술한 바와 같이 약 0.1 - 약 0.75mg 서방형 제형 (또는 이보다 낮은 용량으로 잦은 투약)이 바람직한 임상 성과를 달성하는데 충분할 수 있다.
정상적인 상황에서는, 대부분의 콜히친이 소장에서 흡수되어 간으로 간다 (일부는 신장을 통해 뇨로 배출됨). 콜히친이 간에서 대사되지만, 꽤 상당 비율은 간을 통해 대사되지 않는다. 즉, 간을 통해 담즙으로 가서, 그곳에서 대장 (결장)으로 배출된다. 이것은 신체로 다시 재흡수되어, 특징적인 2차 피크 (흡수된 콜히친 총 양의 약 50%에 달함, 이는 설사와 같은 위장 문제를 일으키는 원인으로 생각됨)를 발생시킬 수 있다. 만일 콜히친이 전술한 바와 같이 서방형 조제물로 제형화된다면, 콜히친이 느리게 방출되어 느리게 재흡수된다. 그 결과, 콜히친은 간에서 보다 완전하게 대사되어 (동시에 콜히친으로 바빠지는 경우가 적기 때문에), 따라서 대사되지 않은 콜히친의 재순환은 낮아진다. 이는 결과적으로 위장 문제의 발생율을 낮춘다. 본 발명에 따라 서방형으로 투여되는 콜히친은 또한 콜히친 치료/투여와 관련된 그외 다른 부작용/유해 작용에 유익할 수 있다 (당해 기술 분야의 당업자는 콜히친 투여 또는 콜히친 치료시 발생할 수 있는 부작용을 잘 인지하고 있음). 따라서, 전술한 바와 같이 콜히친의 서방형으로서의 투여는 안전성을 높이고, 안전성 이점을 제공해준다.
IV. 서방형 제형의 제조 방법
본 발명은, 서방형 성분과 선택적인 즉방형 성분을 포함하는 콜히친 제형의 제조 방법으로서, 상기 콜히친이 미리 정해진 또는 바람직한 방출 프로파일에 따라 지속적인 속도 (sustained rate)로 제형으로부터 방출되는, 제조 방법을 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 콜히친 조성물은 정제 형태이다. 본원에서, 용어 "정제"는 임의 형태 또는 크기의 압축된 약제 투약 형태를 의미한다. 본원에 기술된 정제는 콜히친과 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물로부터 수득할 수 있다. 임의의 콜히친 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 임의의 다른 투약 형태, 특히 임의의 경구 투약 형태, 예컨대 캡슐제 형태일 수 있다.
본 발명의 제1 측면에서, 경구 투약 형태로 사용하기 위한 제어 방출형 제형이 제공된다. 이 제형은 약제학적으로 활성인 성분의 제어 방출을 제공하는데 유효한 친수성 매트릭스로서 하이프로멜로스를 함유한 혼합물을 포함한다.
매트릭스 시스템은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 전형적인 매트릭스 시스템에서, 약물은 통상적인 부형제와 조합되어 폴리머 안에 균일하게 분산된다. 이 혼합물은 전형적으로 가압 압축되어 정제로 만들어진다. API는 확산 및 부식에 의해 정제로부터 방출된다. 매트릭스 시스템은 (i) Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, Ed. D. L. Wise, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (2000), 및 (ii) Treatise on Controlled Drug Delivery, Fundamentals, Optimization, Applications, Ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (1992)에 상세히 언급되어 있으며, 이들 문헌의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
정제가 위장관내에서 수성 매질에 노출되면, 정제의 표면이 젖게 되고, 폴리머가 부분적으로 수화되기 시작해 외부 젤 층을 형성하게 된다. 이 외부 젤 층은 충분히 수화되어, 수성 체액으로 부식되기 시작한다. 물이 계속하여 정제의 코어 쪽으로 침투하여, 용해되는 외부 젤 층 아래 층에 또 다른 젤 층이 형성된다. 이러한 연속적인 동심원형 젤 층들이 젤 층으로부터의 확산과 정제 부식을 통한 노출에 의해 API가 일정하게 방출되게 한다. 본 발명의 혼합물의 경우, 압축정 매트릭스 안에 함유되었을 때, 하이프로멜로스가 젤 층으로서 기능할 수 있는 친수성 팽윤성 구조를 제공한다. 이런 방식으로 약물 방출이 제어된다.
일 구현예에서, 본 발명의 콜히친 제형은 콜히친 조성물의 습식 또는 건식 과립화, 제조된 과립물과 부형제의 블렌딩 및 이 조성물의 정제로의 압축에 의해 제조할 수 있다.
일 구현예에서, 습식 과립화를 이용해 콜히친을 포함하는 습식 과립물을 제조한다. 과립화 액체는 습식 과립 공정에 사용된다. 수성 및 비-수성 액체 둘다 과립화 액체로서 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 과립화 액체는 수성 액체이거나, 보다 구체적으로는, 정제수 또는 탈이온수이다. 사용되는 과립화 액체의 함량은 다수 인자, 예를 들어, 과립화 액체의 타입, 사용된 과립화 액체의 양, 사용되는 부형제의 타입, 활성 물질의 특성 및 활성 물질의 담지량에 따라 결정될 수 있다.
일 구현예에서, 콜히친 입자와 적정 부형제는, 모든 출발 재료가 양호하게 분산되고 양호하게 포함되는 균일성을 달성하도록 충분히 오랜 기간 동안 과립화 액체와 혼합한다. 습식 과립은 일반적으로 약 20℃ - 약 35℃의 온도에서, 보다 구체적으로는 실온 (약 25℃)에서 수행한다. 습식 과립 후, 과립물은 승온된 온도에서 건조하여, 건조 과립물을 수득한다. 일 구현예에서, 건조 단계는 원하는 잔류 함습량에 도달할 때까지 충분히 오랫동안 수행할 수 있다. 일 구현예에서, 이는 약 45℃에서 약 12-48시간일 수 있다. 과립화 공정을 수행하기 위한 전체 시간은 비제한적인 예로 사용 용매, 배치의 크기, 사용 장치 등의 다양한 인자들에 따라 결정될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
콜히친과 부형제를 과립화 액체와 접촉시키기 위해, 과립화 액체의 균일한 분산을 달성하는 임의의 장치를 사용할 수 있다. 예를 들어, 소규모 생산은 콜히친과 부형제를 모타르 또는 스테인레스 스틸 볼에 넣어 혼합 및 습윤화함으로써 달성될 수 있으며, 대규모일 경우, V-블렌더를 인텐서파이어 바, 플렌터리 믹서, 회전 제립기, 고전단 제립기 및 유동층 과립 장치와 함께 사용할 수 있다. 일 구현예에서, 제립기는 고전단 제립기이다.
일 구현예에서, 콜히친 조성물의 제조 방법은, 콜히친을 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 과립화 액체와 함께 습식 과립화하는 단계, 및 상기 과립물을 다음 단계에서 제2 부형제와 혼합하여 콜히친 조성물을 수득하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 결합제와 충전제를 포함한다. 일 구현예에서, 결합제는 하이프로멜로스일 수 있다. 일 구현예에서, 충전제는 락토스 일수화물 및 전호화 전분일 수 있다. 다른 구현예에서, 정제수가 과립화 액체로 사용된다. 일 구현예에서, 상기 과립물과 혼합되는 제2 부형제는 충전제일 수 있다. 일 구현예에서, 충전제는 락토스 일수화물일 수 있다. 콜히친 조성물은 콜히친 조성물은 총 중량에 대해 콜히친을 약 0.1 wt % - 약 10 wt %, 보다 구체적으로, 약 0.25 wt % - 약 0.75 wt %로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 조성물의 제조 방법은, 콜히친과 약제학적으로 허용가능한 부형제를 습식 과립화하여 습식 과립물을 수득하는 단계, 및 상기 과립물을 충전제와 혼합하여 콜히친 조성물을 수득하는 단계를 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 방법은 혼합물을 건조하는 단계를 더 포함한다. 다른 구현예에서, 습식 과립물을 건조하여 건조된 과립물을 수득한 후, 건조된 과립물을 결합제, 충전제 또는 이 둘다와 혼합하여 조성물을 수득한다. 다른 구현예에서, 건조된 과립물은 밀링 (milling)하여 밀링된 과립물을 수득한 다음, 밀링된 건조 과립물을 결합제, 충전제 또는 이 둘다와 혼합할 수 있다. 본 방법은, 콜히친 조성물을, 유동화제, 윤활제 또는 이 둘다와 혼합하여, 블렌드를 수득하거나, 또는 블렌드를 압축하여 정제를 수득하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 유동화제는 탈크일 수 있다. 다른 구현예에서, 윤활제는 스테아르산일 수 있다. 본 방법은 정제의 코팅 단계를 더 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 콜히친 정제의 제조 방법은, 콜히친과 약제학적으로 허용가능한 부형제를 습식 과립화하여 습식 과립물을 수득하는 단계; 상기 습식 과립물을 건조하여 건조된 과립물을 수득하는 단계; 상기 건조된 과립물을 밀링하여 밀링된 과립물을 수득하는 단계; 상기 밀링된 과립물을 총진제와 혼합하여 조성물을 수득하는 단계; 상기 조성물을 유동화제, 윤활제 또는 이 둘다와 혼합하여 블렌드를 수득하는 단계; 및 상기 블렌드를 압축하여 본 발명의 콜히친 정제를 수득하는 단계를 포함한다.
일부 구현예들에서, 습식 과립물을 건조하여 건조된 과립물을 수득한 다음, 이를 제2 부형제, 예컨대 충전제와 혼합한다. 습식 과립물은 과립화 액체를 제거하여 콜히친과 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 건조된 과립물을 수득하기 위한 임의의 적정 수단에 의해 건조시킬 수 있다. 건조 조건과 기간은 사용 액체 및 과립 입자의 중량 등의 인자들에 따라 결정된다. 적절한 건조 방법의 예로는, 비제한적으로, 트레이 건조 (tray drying), 강제 통풍 건조 (forced air drying), 마이크로웨이브 건조, 진공 건조 및 유동층 건조 (fluid bed drying)를 포함한다.
건조 후, 건조된 과립물은 추가적인 가공을 위해, 부형제, 예를 들어, 충전제, 결합제 또는 윤활제와 직접 혼합할 수 있다. 다른 예로, 건조된 과립물은, 선택적으로, 부형제와의 혼합 전에 추가적인 가공 단계를 거칠 수 있다. 예를 들어, 건조된 과립물은 부형제와의 혼합 전에 사이징 (sizing)하여 입자의 크기를 줄일 수 있다. 사이징 조작의 예로는 밀링 또는 체질을 포함한다. 입자의 크기를 줄이기 위한 임의의 적정 장치들이 본 발명에 사용될 수 있다.
적정 부형제는 과립화 이후에 첨가되어 과립물과 혼합됨으로써 콜히친 조성물을 형성할 수 있다. 본원에서, 용어 "과립화 이후 (extragranular)" 또는 "과립화 이후로 (extragranularly)"는, 언급된 물질, 예를 들어 적정 부형제가 습식 과립 단계 이후에 건조 성분으로서 첨가되거나 또는 첨가된 것을 의미한다. 일 구현예에서, 충전제, 결합제, 유동화제 및 윤활제는 과립물에 과립화 이후에 첨가 및 혼합되어 블렌드를 형성한다. 블렌드는 캡슐 셀, 예컨대 경질 젤라틴 셀 안으로 바로 캡슐화되어, 캡슐 제형을 제조할 수 있다. 다른 예로, 블렌드는 정제로 압축될 수 있다. 일부 구현예들에서, 과립물은 건조된 과립물 또는 밀링된 건조 과립물이다.
혼합은 균질한 혼합물 또는 블렌드를 제조하기 위한 충분한 시간 동안 수행할 수 있다. 혼합은, 블렌딩, 스티핑 (stiffing), 셰이킹 (shaking), 텀블링 (tumbling), 롤링 (rolling) 또는 균질한 블렌드를 수득하기 위한 임의의 다른 방법에 의해 달성할 수 있다. 일부 구현예들에서, 혼합할 성분들을 B-블렌더, tote 블렌더, 더블 콘 블렌더 또는 저 전단 조건 하에 작용할 수 있는 임의의 다른 장치 등의 적정 장치에서 저 전단 조건 하에 조합된다.
균질한 혼합물 또는 블렌드는, 이후, 공업계에 적합한 임의 방법을 이용해 압축시킨다. 기계적 힘은 정제의 물리적 특성, 특히 제조되는 정제의 압축 강도 (crushing strength)를 규정할 것이다. 기계적 강도는 정제의 초기 팽윤과 정제 코어의 희석 속도와 상호 관련있다. 이러한 작용은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 생성물의 라이프사이클 동안 조정 및 제어할 수 있다. 본 발명의 콜히친 서방형 제형의 경우, 사용되는 압축 강도는 약 30N - 약 130N 범위일 수 있다. 일 구현예에서, 압축 강도는 약 100N일 수 있다. 다른 구현예에서, 압축 강도는 약 100N +/- 15N일 수 있다.
전술한 방법으로 제조되는 콜히친 정제는 양호한 이쇄성 (friability) 및 경도 등의 허용가능한 물리적 특징을 나타낸다. EP 및 USP 가이드라인에 따라, 본원에 기술된 콜히친 정제는 약 0% 내지 약 1% 미만 범위의 이쇄성을 가진다.
콜히친 정제는 코팅될 수 있다. 정제의 코팅은 임의의 공지 방법에 의해 수행할 수 있다. 본원에 기술된 콜히친 정제에 대한 코팅은, 예를 들어, 기능성 또는 비-기능성 코팅 또는 복수의 기능성 또는 비-기능성 코팅 등의 임의의 적정 코팅일 수 있다. "기능성 코팅"은 전체 제형의 방출 특성을 변형시키는 코팅, 예를 들어 지속-방출 코팅을 포함하는 것을 의미한다. "비-기능성 코팅"은 기능성 코팅이 아닌 코팅, 예를 들어 코스메틱 코팅을 포함하는 것을 의미한다. 비-기능성 코팅은 코팅물의 초기 용해, 수화, 천공 등으로 인해 활성 물질의 방출에 약간은 영향을 미칠 수 있지만, 비-코팅 조성물 대비 유의한 차이가 있는 것으로 간주되진 않을 것이다.
일 구현예에서, 콜히친 조성물은 콜히친, 결합제, 충전제, 지연제, 유동화제 및 윤활제를 포함한다. 일 구현예에서, 콜히친 조성물은 약 0.25 - 약 0.75 mg 콜히친; 약 10 - 약 80 mg의 락토스 일수화물; 약 5 - 약 50 mg의 전호화 전분; 약 1 - 약 30 mg의 하이프로멜로스 6mPa*s; 약 5 - 약 40 mg의 Retalac (락토스 일수화물와 하이프로멜로스 4000mPa*s 50/50 w/w %); 약 0.5 - 약 5 mg의 탈크; 및 약 0.5 - 약 5 mg의 스테아르산 50을 포함한다. 일 구현예에서, 콜히친 조성물은 약 0.5 mg의 콜히친, 약 59 mg의 락토스 일수화물; 약 7.5 mg의 전호화 전분; 약 1 mg의 하이프로멜로스 6mPa*s; 약 30 mg의 Retalac (락토스 일수화물 및 하이프로멜로스 4000mPa*s 50/50 w/w %); 약 1 mg의 탈크; 및 약 1 mg의 스테아르산 50을 포함한다. 콜히친 투약 형태는 총 중량이 약 100 mg이다. 콜히친 조성물은 정제 형태일 수 있다.
V. 서방형 콜히친을 이용한 치료 방법
또한, 본 발명은, 본 발명의 콜히친 제형을 치료학적인 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 콜히친이 미리 정해진 또는 바람직한 방출 프로파일에 따라 지속적인 속도로 제형으로부터 방출되는, 개체에서 심혈관 질환 및/또는 염증성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제시한다. 본 발명의 방법은, 복효형 성분과 선택적인 즉방형 성분을 포함하는 새로운 콜히친 제형 설계로 인해, 병태의 특성과 환자의 요구에 따라 투여되는 제형의 약물동태를 선택적으로 조정하는 유연성을 가지고 있으며, 양자 성분들의 방출 프로파일은 전술한 제조 공정 중에 선택적으로 변형시켜, 미리 정해진 방출 프로파일을 구현하도록 할 수 있다.
일 구현예에서, 치료는 본원에 기술된 콜히친 제형의 환자로의 적용 또는 투여를 포함하며, 여기서 환자는 심혈관 질환 및/또는 염증성 장애를 앓고 있거나 발생 위험성이 있는 개체이다. 다른 구현예에서, 치료는 또한 환자에게 콜히친 제형을 포함하는 약학 조성물의 적용 또는 투여를 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 환자는 심혈관 질환 및/또는 염증성 장애를 앓고 있거나 발생 위험성이 있는 개체이다.
본원에서, 용어 "심혈관 질환"은 심장 및/또는 혈관계 (동맥, 모세관 및 정맥 등의 모든 혈관)에 나타나는 임의의 질환을 지칭한다. 이는 국제 보건 기구의 2010년 질병 및 관련 건강 문제의 국제적 통계 분류 10차 개정 (ICD-10) 버전의 9장 "순환계 질환 (I00-I99)"에 열거된 모든 질환을 포함한다.
보다 구체적으로, 이 ICD-10 클래스의 모든 질환들은, a) 심장 또는 혈관의 임의 부위의 염증 뿐만 아니라 b) 순환계의 임의 혈관의 허혈증/죽상동맥경화증/비후화를 수반한다.
본원에 언급되는 콜히친은 ICD-10 섹션 I00-I99에서 선택되는 심장 조직에서 발생하는 임의의 염증성 장애를 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 것이다. 보다 구체적으로, 이는 급성 및 재발성 심낭염 뿐만 아니라, 심낭의 염증을 수반하는 수술 후 합병증 (심장절개후 증후군, 심막절개술후 증후군, 심낭 삼출)을 포함한다. 그외 포함되는 염증성 심장 질환으로는 임의 형태의 심근염, 심내막염 및 심방 세동이 있다.
이러한 증상에서 제시되는 작용 기전은 호중구 저해에 의한 플라그 불안정성 (plaque instability)의 저해이다. 안정형 관상 동맥 질환에서, 지방 물질이 혈관에 축적되어, 안정적인 플라그를 형성한다. 이 플라그는 호중구의 공격 대상이 될 수 있다. 이는 플라그 불안정성을 야기할 수 있으며, 따라서, 플라그 파열 (stable plaque) 및 임상적인 사건을 유발할 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 콜히친은, 플라그 불안정성으로 인해 임상적인 병증 발생 위험성이 있는, 혈관 (동맥, 모세관, 정맥)의 플라그 형성이 원인인 허혈증, 죽상동맥경화증 및/또는 비후화를 수반하는 임의의 심혈관계 질환을, 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 것이다. 이러한 요건들 중 임의의 것을 충족시키는 ICD-10 섹션 I00-I99로 분류되는 모든 질환들이 청구된다. 그 예로는 안정성 관상 동맥 질환, 심혈관 죽상동맥경화증 및 말초 혈관계의 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류 (AAA) 및 경동맥 및 장골대퇴/신장 죽종 (예, I25, I70)이 있다.
본 발명의 문맥에서, 안정형 심혈관 질환을 가진 환자에서 급성 심혈관 병태는 바람직하게는 안정형 관상 동맥 질환을 가진 환자에서의 심혈관 병태이다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "안정형 관상 동맥 질환" 및 "안정형 관상 동맥 심장 질환"은 동일한 의미를 가지며, 상호 호환적으로 사용된다. 양 용어는 의학적인 상태 안정형 관상 동맥 질환 (SCAD)을 포함한다. 용어 "안정형 심혈관 질환", "안정형 관상 동맥 질환" 또는 "안정형 관상 동맥 심장 질환"에서 "안정형"은 급성 심혈관 병태 없이 심혈관 질환으로 진단되는 모든 증상들로 정의된다. 그래서, 예를 들어, 안정형 관상 동맥 질환은, 관상 동맥 혈전증이 임상 징후 (급성 관상 동맥 증후군)를 압도하는 상황을 제외한, 관상 동맥 질환의 다른 진행 단계 (evolutionary phase)로 정의된다.
본 발명의 문맥에서 콜히친은 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 사용할 수 있다. 심혈관 질환으로는, 비제한적인 예로, 예를 들어 Robbins and Cotran, Pathologic Basis of Disease, Eighth Edition, Saunders Elsevier에 기술된 심장 질환을 포함한다. 심혈관 질환은 심장, 혈액 및 림프 도관 등의 일군의 순환계 질환을 지칭한다. 특히, 심혈관 질환은 죽상동맥경화증, 플라그 형성 또는 침착을 수반하는 혈관 질환을 포함할 수 있다. 가장 일반적인 심혈관 질환은 관상 동맥 심장 질환 및 뇌졸증이다. 본 발명에 따라 예방 또는 치료할 수 있는 심혈관 질환에 대한 비-제한적인 예로는, 관상 동맥 심장 질환 (심근을 유지시키는 혈관의 질환), 뇌혈관 질환 (뇌를 유지시키는 혈관의 질환), 말초 동맥 질환 (팔과 다리를 유지시키는 혈관의 질환), 류마티스성 심장 질환 (스트렙토코커스 박테리아에 의해 유발되는 류마티스 열로 인한, 심근 및 심판막 손상), 선천성 심장 질환 (출생시 존재하는 심장 구조의 기형), 심부정맥 혈전증 및 폐색전 (다리 정맥에 혈전 발생, 이것이 심장과 폐로 나가 이동할 수 있음), 고지방혈 (혈중 과도한 지방 수치, LDL), 고혈압, 관상 동맥 질환, 죽상동맥경화증, 허혈성 질환, 복부 대동맥류, 경동맥 및 장골대퇴/신장 죽종, 심부전, 심장 박동 결함, 동맥경화, 심장마비 및 뇌졸증 (stroke)을 포함한다. 심장마비 및 뇌졸증은 일반적으로 급성 병태이며, 주로 심장 또는 뇌로의 혈류 차단에 의해 야기된다. 이의 가장 일반적인 원인은 심장 또는 뇌로 공급되는 혈관의 내벽에 지방성 축적물이 쌓인 것이다. 또한, 뇌졸증은 뇌에서 혈관 출혈 또는 혈액 응고물로부터 유발될 수 있다.
특히, 본 발명의 문맥에서, 콜히친은 심낭염 병력을 가진 환자에서 급성 심낭염, 재발성 심낭염, 재발성 심낭염, 심막절개후 증후군 (PPS), 심장 수술을 받은 환자에서의 PPS 및 안정형 관상 동맥 (심장) 질환을 가진 환자에서의 심혈관 병태 (심혈관 병태는 급성 심혈관 병태일 수 있음)를 예방하는데 사용할 수 있다.
심낭염은 심장을 둘러싸고 있는 얇은 2개의 층으로 된 섬유성 탄성조직 낭인 심낭에 발생하는 염증성 질환이다. 염증으로 인해 심낭이 흥분되어 붓는다. 이로써 낭이 심장과 마찰됨으로써, 심낭염의 가장 일반적인 증상인 가슴 통증이 발생한다. 심낭염은 심장의 염증성 장애가 집단에서는 매우 드물지만 가장 일반적인 형태이다. 심낭염은 이의 기원, 임상 증상 및 증상의 발현 기간에 있어 매우 이질적이다. 국부적인 임상 문제로 발생하거나 또는 전신 질환 증상으로 나타날 수 있다. 대부분의 사례 (90%)에서, 심낭염은 특발성 (자발적, 미공지) 병인이지만, 전신 감염, 급성 심근 경색 또는 자가면역 질환으로 인해 이차적으로 발생할 수도 있다. 심막절개후 증후군 (PPS)은 수술 시술 후 수일 내지 수주 이내에 발생하는 심장 수술후 문제가 되는 합병증일 수 있다. 증후군의 추정 발병율은 상대적으로 넓으며, 심장 수술을 받은 환자의 10 - 40%에서 나타난다 (Prince and Cunhe, 1997, Heart Lung, 26:165).
(급성) 심혈관 병태에 대한 비-제한적인 예는 죽상동맥경화성 벽 (atherosclerotic wall)의 손상, 급성 관상 동맥 증후군, 병원외 심정지 또는 비-심장색전성 허혈성 뇌졸증을 포함한다. 나아가, 이러한 병태는 예를 들어 Robbins and Cotran, Pathologic Basis of Disease, Eighth Edition, Saunders Elsevier에 기술되어 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 콜히친 제형은 전술한 질병 이외의 다른 염증성 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 일 구현예에서, 염증성 질환으로는, 비제한적인 예로, 통풍, 가족성 지중해열, 베체트병, 노화성 황반 변성 및 알츠하이머 질환을 포함한다.
전술한 질환을 앓고 있거나 및/또는 본 발명에 따른 콜히친을 이용한 치료에 적합한, 환자/개체는, 통상적인 및/또는 일상적인 공정에 의해 진단할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자는 이를 잘 인지하고 있다. 또한, 진단은, 예를 들어, Robbins and Cotran, Pathologic Basis of Disease, Eighth Edition, Saunders Elsevier에 기술되어 있다.
일 구현예에서, 본원에 언급되는 콜히친 제형은 다양한 심혈관 질환 및/또는 염증성 장애를 치료하는데 유용하다. 일부 구현예들에서, 심혈관 질환 및/또는 염증성 장애의 치료는, 질환, 장애 또는 병태, 또는 이의 임의 파라미터 또는 증상의 교정, 개선, 완화, 중증도 약화 또는 진행 시간 단축을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 일 구현예에서, 용어 "장애", "질환" 또는 "병태"는 전술한 심혈관 질환 및/또는 염증성 장애로서 이해된다. 본 발명의 문맥에서, "완화"는 비제한적으로 임의의 관찰가능한 유익한 효과를 지칭한다.
본 발명에서, 본원의 콜히친 제형은 심혈관 질환 및/또는 염증성 장애와 관련한 긍정적인 치료 반응을 촉진하는데 사용할 수 있다. 심혈관 질환 및/또는 염증성 장애와 관련된 "긍정적인 치료 반응"은, 예를 들어, 질환 또는 변태의 임상 증상의 발병 지연, 질환 또는 병태의 일부 또는 모든 임상 증상의 중증도 완화, 질환 또는 병태의 진행 서행, 개체의 전반적인 건강 또는 안녕 개선, 또는 특정 질환에 특이적인 당해 기술 분야에 잘 알려진 그외 파라미터에 의해 입증될 수 있는, 질환의 개선을 포함하는 것으로 의도된다.
다른 구현예에서, 본원에 언급된 콜히친 제형은 다양한 심혈관 질환 및/또는 염증성 장애를 예방하는데 유용하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "예방"은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 언급된 장애 또는 질환에 취약한 것으로 추정되는 환자/개체는, 특히 장애 또는 질환의 예방이 유익할 수 있다. 개체/환자는, 비제한적인 예로, 유전성 소인 등의, 장애 또는 질환에 대한 감수성 또는 소인을 가질 수 있다. 이러한 소인은 예를 들어, 유전자 마커 또는 표현형 지시인자를 이용하여 표준 분석에 의해 결정할 수 있다. 본 발명에 따라 예방할 장애 또는 질환은 환자/개체에서 진단되지 않았거나 진단될 수 없는 (예, 환자/개체는 임의의 임상적인 또는 병리학적 증상을 보이지 않음) 것으로 이해된다. 즉, 용어 "예방"은 임의의 임상적인 및/또는 병리학적인 증상이 진단 또는 측정되기 전 또는 주치의가 진단 또는 확인할 수 있기 전에, 본 발명의 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 예방은, 비제한적인 예로, 질환의 증상을 아직 경험하거나 나타내진 않지만 질환에 걸리기 쉬울 수 있는 환자 및/또는 개체에서 질환 또는 병태의 발병 방지 (예방학적 치료)를 포함한다.
본 발명에 다른 콜히친은 또한 본원에 기술된 임의 질환에 대한 통상적인 치료법과 병용하여 사용할 수 있다. 이러한 통상적인 치료법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 당업자는 이러한 모든 치료법을 인지하고 있다. 본원에 기술된 콜히친은 또한 콜히친-혼용성 스타틴과 조합하여 사용할 수 있다. 일반적으로 이러한 스타틴에 대한 비-제한적인 예로는, 아토르바스타틴 (atorvastatin) (Lipitor®, Torvast®), 플루바스타틴 (fluvastatin) (Lescol®), 로바스타틴 (lovastatin) (Mevacor®, Altocor®, Altoprev®), 피타바스타틴 (pitavastatin) (Livalo®, Pitava®), 프라바스타틴 (pravastatin) (Pravachol®, Selektine®, Lipostat®), 로수바스타틴 (rosuvastatin) (Crestor®) 및 심바스타틴 (simvastatin) (Zocor®, Lipex®)을 포함한다. 본 발명과 연계하여, 콜히친-혼용성 스타틴이 사용된다. 바람직하게는, 본 발명의 문맥에서, 본 발명의 조성물과 콜히친-혼용성 스타틴의 조합은 안정형 관상 동맥 심장 질환에서 달성된다. 이러한 스타틴은 바람직하게는, 이의 작용, 대사 및/또는 소거 기전 특성으로 인해, 콜히친의 작용, 대사 및/또는 소거 기전을 전혀 간섭하지 않거나 또는 단지 소폭 간섭하여, 콜히친과 조합하여 제공되었을 때 약물 관련 약물 부작용의 발병 위험성, 중증도 및/또는 발생율 저하를 보여주는, 스타틴류이다.
일 구현예에서, 콜히친의 사용량 (use)은 (동일한 약학 조제물내) 고정 조합 (fixed combination) 또는 비-고정 (다른 약학 조제물) 조합 (unfixed combination)이다. "고정 조합"은, 조합물의 활성 성분들이 적용 부위에 함께 전달하는 동일 비히클 안에 (단일 제형) 고정된 용량으로 조합되는 의미로 이해되어야 한다. 고정 조합은, 예를 들어, 정제, 용액, 크림, 캡슐, 겔, 연고, 고약 (salve), 패치, 좌제 또는 경피 전달 시스템의 단일 형태를 의미할 수 있다. "비-고정 조합"은 본원에서 활성 성분들/구성 성분들이 2 이상의 비히클에 함유되는 의미로 이해되어야 한다 (예, 정제, 용액, 크림, 캡슐, 겔, 연고, 고약 (salve), 패치, 좌제 또는 경피 전달 시스템). 각 비히클은 바람직한 약학 조성물 또는 활성 성분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 본원에 언급된 바람직한 비-고정 조합은, 하나의 비히클이 본원에 언급된 콜히친을 함유하고, 다른 비히클이 본원에 언급된 콜히친-혼용성 스타틴을 함유하는 것을 의미한다. 본원에 언급된 콜히친의 고정 또는 비-고정 조합(들)의 예는, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 콜히친-혼용성 스타틴과 콜히친의 조합을 포괄한다. 구체적으로, 본원의 콜히친의 고정 또는 비-고정 조합은 콜히친과 아토르바스타틴의 조합을 의미하는 것으로 이해된다. 구체적으로, 본원의 콜히친의 고정 또는 비-고정 조합은 콜히친과 로수바스타틴의 조합을 의미하는 것으로 이해된다. 구체적으로, 본원의 콜히친의 고정 또는 비-고정 조합은 콜히친과 심바스타틴의 조합을 의미하는 것으로 이해된다. 구체적으로, 본원의 콜히친의 고정 또는 비-고정 조합은 콜히친과 프라바스타틴의 조합을 의미하는 것으로 이해된다.
일부 구현예들에서, 본원에 언급된 콜히친은 스타틴 및 그외 물질과 조합하여, 예컨대 에제티밉 (ezetimibe)/ 심바스타틴과 조합하여 사용할 수 있다. 본원의 콜히친은 다른 약물, 예를 들어 당해 기술 분야의 당업자가 인지하고 있으며 의약계에 사용되는 약물 (예, 항생제, NSAID (비-스테로이드계 항염증제), 코르티코스테로이드)과 조합하여 사용할 수 있다.
VI. 투여 방법
본 발명의 콜히친 제형을 제조하여 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 방법은 널리 공지되어 있거나, 또는 당해 기술 분야의 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 콜히친 제형의 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 비경구, 흡입에 의한 또는 국소일 수 있다. 용어 비경구는 본원에서 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복막내, 근육내, 피하, 직장 또는 질 투여를 포함한다.
본 발명의 문맥에서 조성물로서 사용되는 경우, 콜히친은, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 따라서, 이를 투여하기 위해 국소 제형의 형태로 조제될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체로는 식염수 (saline), 멸균수, 링거액 (linger liquid), 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 또는 이들의 1종 이상의 혼합물을 포함할 수 있으며, 또한, 필요에 따라 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic agent) 등과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 나아가, 희석제, 분산화제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제가, 본 발명에 따른 조성물이 예를 들어, 연고, 로션, 크림, 겔, 스킨 유제, 스킨 현탁제, 패치 또는 스프레이 등의 국소 제형의 형태로 제조시 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및/또는 조성물의 투여에 대한 비제한적인 예로는, 코팅 및 비-코팅 정제, 연질 젤라틴 캡슐제, 경질 젤라틴 캡슐제, 로젠제, 트로키제, 용액제, 유제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제, 재구성용 산제와 과립제, 분산성 산제와 과립제, 약용 검 (medicated gum), 츄잉 정제 및 발포성 정제를 포함한다. 본 발명에 따른 조성물은 경구 (예, 고체, 반-고체, 액체), 피부 (예, 피부 패치), 설하, 비경구 (예, 주입), 눈 (예, 점안제, 젤 또는 연고) 또는 직장 (예, 좌제) 투여하기 위한 임의의 약제 형태로 투여할 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 정제, 캡슐제, 좌제, 피부 패치 또는 설하 제형으로서 제형화된다.
본 발명에 사용되는 약학 조성물은 예를 들어, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민 등의 혈청 단백질, 포스페이트 등의 완충제 물질, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 다이소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드형 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스 (wax), 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지 (wool fat) 등의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명에 사용되는 특정 약학 조성물은, 예를 들어, 캡슐제, 정제, 수성 현탁제 또는 용액제 등의 허용가능한 투약 형태로 경구 투여할 수 있다. 또한, 특정 약학 조성물은 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은, 벤질 알코올 또는 그외 적정 보정제, 생체이용성을 높이기 위한 흡수 촉진제 및/또는 그외 통상적인 가용화제 또는 븐산화제를 사용하여, 식염수내 용액으로서 제조할 수 있다.
담체 물질과 조합하여 단일 투약 형태를 제조함에 있어 콜히친 제형의 양은 치료 숙주와 구체적인 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 조성물은 1회 투여, 다회 투여 또는 확립된 기간 동안의 주입으로서 투여할 수 있다. 또한, 투약 용법은 최적의 바람직한 반응 (예, 치료학적 또는 예방학적 반응)을 제공하도록 조정될 수 있다.
일부 상황들에서는, 본 발명의 조성물을 비경구로 투여할 수 있다. 비경구 투여용 조제물은 멸균 수성 또는 비-수성 용액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 비-수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 등의 식물성 오일 및 에틸올리에이트 등의 주입가능한 유기 에스테르가 있다. 수성 담체로는, 예를 들어, 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액, 예로 식염수 및 완충화된 매질을 포함한다. 본 발명에서, 약제학적으로 허용가능한 담체로는, 비제한적인 예로, 포스페이트 완충제 0.01-0.1 M, 바람직하게는 0.05 M, 또는 0.8% 식염수를 포함한다. 그외 일반적인 비경구 비히클로는, 소듐 포스페이트 용액제, 링거 덱스트로스 (Ringer's dextrose), 덱스트로스 및 소듐 클로라이드, 유산화 링거 (lactated Ringer's) 또는 고정 오일 (fixed oil)을 포함한다. 정맥내 비히클로는 유체 및 영양분 보충제, 전해질 보충제, 예를 들어 링거 덱스트로스를 기재로하는 것 등을 포함한다. 또한, 보존제 및 기타 첨가제, 예를 들어, 항미생물제, 항산화제, 킬레이트제 및 불활성 기체 등도 존재할 수 있다.
비경구 제형은 1회의 볼루스 투약 (bolus dose), 주입 또는 로딩 볼루스 투여일 수 있으며, 이후 유지 투약이 후속될 수 있다. 이들 조성물은 구체적으로 고정되거나 또는 가변적인 간격으로, 예를 들어 매일 1회 또는 "필요시" 마다 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 배출율 및 질환의 중증도에 따라 달라지는 용량 범위로 투여할 수 있다. 파마코포어 (pharmacophores) 또는 약학 조성물로서의 사용에 있어 화합물 자체로서 본 발명의 화합물은 환자 및/또는 개체에 적정 용량으로 투여할 수 있다. 투약 용법은 주치의 및 임상 인자에 의해 결정될 것이다. 의학 분야에 잘 알려진 바와 같이, 임의의 한 환자에 대한 용량은 환자의 신체 사이즈, 체표면적, 연령, 투여되는 구체적인 화합물, 성별, 투여 시기와 경로, 전반적인 건강 상태 및 동시 투여되는 기타 약물 등의 다수의 인자들에 따라 결정된다. 일반적으로, 본원에 정의된 것을 포함하는 약학 조성물을 규칙적으로 투여하는 용법은, 예를 들어 후술한 범위내여야 한다. 진행은 정기적인 평가에 의해 모니터링할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 적절한 경우 1회 투약 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 투약으로 투여할 수 있다. 본 조성물은 1일 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 콜히친은 1일 1회로 투여한다. 더 바람직하게는, 본 발명에 따른 콜히친은 단일 용량 (single dose)으로서 1일 1회 투여한다.
본 발명에 따른 조성물은 장기간 동안 정기적으로 투여할 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10년 또는 그 이상 동안 정기적으로 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 또는 그 이상의 기간 동안 정기적으로 투여할 수 있다. 본원에서, 용어 "정기적으로"는 조성물을 일정 기간 동안 정해진 횟수 또는 간격으로 투여하는 것을 의미한다. 예를 들어, 조성물은 환자에게 3년 동안 매일 1회로 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 조성물은 5년간 2일에 1회로 환자에게 투여할 수 있다. 투여 빈도는 비제한적으로 질환의 중증도, 환자의 전반적인 건강 상태, 환자가 복용하는 임의의 추가적인 약물 및 치료가 예방학적인지 아닌지에 따라서 등의, 다수 인자들에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 투여 빈도는 임의의 시점에 변경될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 조성물의 함량/농도/용량은 0.1mg - 5.0mg, 0.1mg - 2.0mg, 0.1mg - 1.5mg, 0.1mg - 1.0mg, 0.1mg - 0.75mg, 0.1mg - 0.5mg, 0.25mg - 5.0mg, 0.25mg - 2.0mg, 0.25mg - 1.5mg, 0.25mg - 1.0mg, 0.25mg - 0.75mg 또는 0.25mg - 0.5mg일 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 콜히친 1일 투여량 약 0.1mg - 약 0.75mg 또는 약 0.1mg - 약 0.5mg으로 투여한다. 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 콜히친 1일 투여량 약 0.25mg - 약 0.75mg 또는 약 0.25mg - 약 0.5mg으로 투여한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 콜히친 1일 투여량 약 0.5mg으로 투여한다.
바람직한 구현예에서, 본원에 사용되는 콜히친의 함량/농도는, 투여 첫날 용량이, 다음날(들)에 투여하는 콜히친 용량 (유지 투여/투여의 유지 용량) 보다 고 용량 (농도/함량)일 수 있다. 다른 예로, 이러한 감소된 용량 (유지 용량)은 고 용량으로의 1차 투여한 다음 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 후에 투여를 시작할 수 있다. 치료 코스가 전술한 바와 같을 경우, (투여 첫째날) 콜히친의 고 용량/함량/농도는 전술한 바와 같이 임의의 것일 수 있으며, 단 유지 용량 (고 용량/함량/농도 투여한 다음날 콜히친의 용량/함량/농도)은 콜히친의 첫 (투여 첫날) 용량/함량/농도 보다 낮다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은, 투여 첫째날 콜히친 용량 약 1.0 mg - 약 2.0 mg (바람직하게는 1회 투여) 및 투여 다음날 콜히친 유지 용량 약 0.5 mg - 약 1.0 mg으로, 투여한다.
본 발명의 범위와 일관되게, 본 발명의 콜히친 제형은 치료학적 효과를 구현하는데 충분한 양으로 전술한 치료 방법에 따라 인간 또는 그외 동물에서 투여할 수 있다. 콜히친 제형은, 본 발명의 콜히친 제형을 통상적인 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 공지 기법에 따라 조합함으로써 제조되는, 통상적인 투약 형태로, 그러한 인간 또는 그외 동물에게 투여할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 형태나 특징이, 조합되는 활성 물질의 양, 투여 경로 및 그외 널리 공지된 변수에 의해 좌우됨을 인지할 것이다.
"치료학적인 유효량 또는 양" 또는 "유효량"은, 투여하였을 때, 치료할 질환을 가진 환자의 치료와 관련하여, 긍정적인 치료 반응, 예컨대 질환 또는 병태의 임상적인 증상의 발병 지연, 질환 또는 병태의 일부 또는 전체 임상적인 증상의 중증도 저하, 질환 또는 병태의 진행 서행, 개체의 전반적인 건강 또는 안녕 개선 또는 구체적인 질환에 특이적인 당해 기술 분야에 널리 공지된 기타 파라미터에 의해 입증할 수 있는, 질환의 개선을 발생시키는, 콜히친 제형의 양을 의미한다.
또한, 본 발명은, 심혈관 질환 및/또는 염증성 장애를 치료하기 위해 개체 치료용 약제의 제조에 있어 콜히친 제형의 용도를 제공하며, 여기서 약제는 한가지 이상의 다른 치료를 사전 치료받거나 또는 동시에 사용하는 개체에 사용된다. "사전 치료된" 또는 "사전 치료"는 콜히친 제형을 포함하는 약제를 복용하기 전에, 한가지 이상의 다른 치료를 개체가 제공받은 것을 의미한다. "사전 치료된" 또는 "사전 치료"는 콜히친 제형을 포함하는 약제를 이용한 치료를 착수하기 전, 2년 이내, 18개월 이내, 1년 이내, 6개월 이내, 2개월 이내, 6주 이내, 1달 이내, 4주 이내, 3주 이내, 2주 이내, 1주 이내, 6일 이내, 5일 이내, 4일 이내, 3일 이내, 2일 이내 또는 심지어 1일 이내에 한가지 이상의 다른 치료로 치료받은 개체를 포함한다. "동시에 (concurrent)" 또는 "병용 (concomitant)"은 개체가 콜히친 제형을 포함하는 약제를 복용하면서 동시에 한가지 이상의 다른 치료제를 복용하는 것을 의미한다. 개체가 이전 치료 또는 치료제들을 이용한 사전 치료에 반응을 보이는 개체이거나, 또는 동시 치료 또는 치료제들에 반응을 보이는 개체여야 하는 것은 아니다. 즉, 콜히친 제형을 포함하는 약제를 복용하는 개체는 이전 치료를 이용한 사전 치료 또는 복수의 치료제로 구성된 한가지 이상의 이전 치료제들을 이용한 사전 치료에 반응을 나타내거나 또는 반응에 실패했을 수 있다.
전술한 참고문헌들 모두 그리고 본원에 인용된 모든 참고문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 상기에서 상세히 예시되고 기술되어 있지만, 이러한 예시 및 설명은 예시적이거나 예를 든 것으로 간주되어야 하며, 한정되지 않는다. 첨부된 청구항의 범위 및 사상 내에서 당해 기술 분야의 당업자라면 변화 및 수정을 가할 수 있을 것으로 이해될 것이다. 특히, 본 발명은 상기와 아래에 기술된 여러가지 구현예들로부터 유래되는 특징들을 임의로 조합하는 추가적인 구현예들을 포괄한다.
본 발명은 본 발명 및 이의 여러 이점에 대한 보다 충분한 이해를 제공하는 후술한 예시적인 비-제한적인 실시예들을 들어 추가로 기술된다. 아래 실시예들은 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내기 위해 포함된다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 본 발명에 사용되는 기법을 언급하고 있는 실시예에 언급된 기법들이 본 발명의 실시에 충분히 기능하며, 따라서 본 발명을 실시하는 바람직한 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있는 것으로 숙지하여야 한다. 그러나, 당해 기술 분야의 당업자는, 본 발명의 내용에 비추어, 본 발명의 사상 및 범위로부터 이탈하지 않으면서, 언급된 구체적인 구현예에 대해 다수의 변화를 가하여 유사 또는 비슷한 결과를 여전히 수득할 수 있음을 숙지하여야 한다.
실시예
실시예 1: 콜히친 서방형 정제
본 실시예는 콜히친 서방형 정제를 예시한다. 정제는 아래 표 1에 나타낸 성분과 농도를 사용한다.
성분 mg/정제 정제 % 기능
콜히친 0.500 0.5 활성 약학 성분 (API)
락토스 일수화물 59.00 59.0 충전제
전호화 전분 7.50 7.5 충전제
하이프로멜로스 6mPa*s 1.000 1.0 결합제
정제수1 q.s. q.s. API용 희석제 및 결합제
락토스 일수화물 10.00 10.00 충전제
Retalac (락토스 일수화물 및 하이프로멜로스 4000mPa*s 50/50 w/w %) 20.00 20.00 지연제
탈크 1.00 1.0 유동화제
스테아르산 50 1.00 1.0 윤활제
정제의 총 중량 [mg]: 100.00 1공정에서 취해짐
농도는 제형의 특정 특성, 예를 들어 용해 프로파일에 변화를 주기 위해 바꿀 수 있다. 표 2는 각 성분의 범위를 보여준다.
성분 범위 기능
콜히친 0.5-0.75 활성 약학 성분 (API)
락토스 일수화물 10-80 충전제
전호화 전분 5-50 충전제
하이프로멜로스 6mPa*s 1-30 결합제
정제수1 q.s. API용 희석제 및 결합제
락토스 일수화물 10-30 충전제
Retalac (락토스 일수화물 및 하이프로멜로스 4000mPa*s 50/50 w/w %)) 5-40 지연제
탈크 0.5-5 유동화제
스테아르산 50 0.5-5 윤활제
정제의 총 중량 [mg]: 1공정에서 취해짐
실시예 2: 콜히친 서방형 정제의 제조 방법
상기 성분들을 이용해, 하기 지시에 따라 정제를 제조한다:
과립화: 과립화는 켄우드 믹서에서 수행하였다. 콜히친과 하이프로멜로스 6mPa*s를 먼저 칭량하여, 각각 정제수에 용해하였다. 하이프로멜로스 6mPa*s 용액을 락토스가 든 믹서에 1.5분 이내에 넣은 후, 3분 혼합하였다. 그런 후, 용해한 콜히친에 충전제 (예, 락토스 일수화물)를 연속 혼합하면서 15분간 분사하였다. 이 단계들을 실온에서 수행하였다. 습식 과립물을 1.0mm 핸드 체를 통과시켰다. 이후, 26시간 동안 45℃에서 잔류 함습량이 0.53%가 되도록 오븐 (Haeraeus) 건조하고, 0.8 mm 체 셰이커 (Erweka AR 400)를 통과시켰다. 밀도 파라미터를 검사하였다 (Engelmann). 부피밀도 0.53 g/ml, 압축된 부피밀도 0.67 g / ml, Hausner 비 (ratio) 1.26. 유동성 (Rheology): 흐름 시간 (Flow time) 4초; 경사각(Slope angle) 23.8°.
블렌딩: 과립 공정 후, 과립물을 충전제 (예로, 락토스 일수화물), 지연제 (예로, Retalac) 및 기타 부형제 (예로, 유동 강화제, 유동화제 및/또는 윤활제)와 컴파운딩하여, 정제 압축 공정을 준비한다. 이를 위해, 이들 성분들은 수동으로 0.8 mm 체를 통과시켜, 큐브 믹서 (Erweka)에서 10분간 과립물과 혼합하였다. 일 구현예에서, 사용되는 유동화제는 탈크일 수 있다. 다른 구현예에서, 사용되는 윤활제는 스테아르산일 수 있다. 그런 후, 과립물은 적정 믹서를 이용해 블렌딩된다.
정제의 압축: 정제를 만들기 위해서는 압축력이 필요하다. 기계적 힘은 정제의 물성, 특히 제조되는 정제의 압축 강도를 규정할 것이다. 기계적 강도는 정제의 초기 팽윤과 정제 코어의 희석 속도와 상호 작용한다. 이러한 작용은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 생성물의 라이프사이클 동안 조정 및 제어될 수 있다.
타정은 Korsch (EK 0) 타블렛 프레스와 라운드 타정 툴, biconvex, 직경 6 mm에서 수행하였다. 정제의 평균 경도은 약 100N +/- 15 N이었다. 중량 약 100 mg으로 측정된 정제는 이쇄성을 측정할 수 없었다. 파괴 강도 및 경도은 Erweka Multickeck로 측정하였다. 이쇄성은 Erweka Friabilator 및 Mettler analytical balance를 사용해 측정하였다. 치수는 Mitutoyo caliper로 측정하였다.
실시예 3: 서방형 콜히친 제형의 용해 프로파일 측정
콜히친 서방형 제형의 용해를 다양한 시간대에 측정하였다. 조성물을 37℃에서 물 500ml에 용해하고, 6시간 동안 연속 교반하였다. 여러 시점에 샘플을 취하여, 친수성 매트릭스 시스템내 약물 물질의 용해 프로세스의 카이네틱스를 조사하였다. 샘플의 콜히친 함량은 HPLC 분석으로 분석하였다.
몇 종의 배치를 검사하여, 서방형 제형의 최적 용해 프로파일을 결정하였다. 방출은 하이프로멜로스의 농도에 의해 또는 다른 점성 등급의 하이프로멜로스 (예, 1000mPa 또는 10000mPa)를 사용함으로써, 또는 둘다에 의해 변형시킬 수 있다. 아래에서 검사한 배치들에서는, 점성 등급은 일정하게 유지하였고, 정제의 하이프로멜로스 4000mPa의 농도에 변화를 주었다.
아래 표 3은 검사한 다양한 조성물을 요약 개시한다.
물질 명 중량 [%] 중량/정제 [mg] /배치 [g] -0.5 % +0.5%
스템 (stem) 과립물: (정제 혼합물 3종에서 공통)
.PE 콜히친 0.500 0.500 7.50 7.46 7.54
락토스 일수화물 EP 59.000 59.000 885.00 880.6 889.4
전호화 전분 USP 7.500 7.500 112.50 111.94 113.06
FB 하이프로멜로스 6mPa*s EP/JP/USP 1.000 1.000 15.00 14.93 15.08
콜히친용 정제수 * 0.000 4.000 60.00 59.70 60.30
하이프로멜로스용 정제수* 0.000 8.300 124.50 123.88 125.1
배치 1: 10% Retalac 타정 믹스 (압축 강도 = 100N):
락토스 일수화물 EP (충전제, 정제 당 100mg 첨가) 20.000 20.000 80.0 79.6 80.4
PE Retalac (50% 락토스 /
50% 하이프로멜로스 4000mPas)		 10.000 10.000 40.00 39.8 40.2
탈크 EP/JP 1.000 1.000 4.00 3.98 4.02
스테아르산 50 EP 1.000 1.000 4.00 3.98 4.02
정제의 총 중량: 100.000 100.000 　 　 　
배치 2: 15% Retalac 타정 믹스 (압축 강도 = 100N):
락토스 일수화물 EP (충전제 정제 당 100mg 첨가) 15.000 15.000 60.00 59.7 60.3
PE Retalac (50% 락토스 /
50% 하이프로멜로스 4000mPas)		 15.000 15.000 60.00 59.7 60.3
탈크 EP/JP 1.000 1.000 4.00 3.98 4.02
스테아르산 50 EP 1.000 1.000 4.00 3.98 4.02
정제의 총 중량: 100.000 100.000
배치 3: 20% Retalac 타정 믹스 (압축 강도 = 100N):
락토스 일수화물 EP (충전제 정제 당 100mg 첨가) 10.000 10.000 40.00 79.6 80.4
PE Retalac (50% 락토스 /
50% 하이프로멜로스 4000mPas)		 20.000 20.000 80.00 79.6 80.4
탈크 EP/JP 1.000 1.000 4.00 3.98 4.02
스테아르산 50 EP 1.000 1.000 4.00 3.98 4.02
정제의 총 중량: 100.000 100.000
배치 4: 30% Retalac 타정 믹스 (압축 강도 = 50N 및 130N):
락토스 일수화물 EP (충전제 정제 당 100mg 첨가) 0.000 0.000 00.00 0.0 0.0
PE Retalac (50% 락토스 /
50% 하이프로멜로스 4000mPas)		 30.000 30.000 120.00 119.40 120.60
탈크 EP/JP 1.000 1.000 4.00 3.98 4.02
스테아르산 50 EP 1.000 1.000 4.00 3.98 4.02
　정제의 총 중량: 100.000 100.000 　 　 　
배치 5: 0% Retalac 타정 믹스 (압축 강도 = 100N):
락토스 일수화물 EP (충전제 정제 당 100mg 첨가) 30.000 30.000 120.00 119.40 120.60
PE Retalac (50% 락토스 /
50% 하이프로멜로스 4000mPas)		 0.000 00.000 00.00 0.0 0.0
탈크 EP/JP 1.000 1.000 4.00 3.98 4.02
스테아르산 50 EP 1.000 1.000 4.00 3.98 4.02
정제의 총 중량: 100.000 100.000 　 　 　
다양한 배치들의 용해 프로파일을 표 4-6 및 도 1-4에 제시한다. 특히, 배치 1-3의 용해 프로파일은 표 4 및 도 1에 요약 도시한다. 배치 1의 프로파일에서는 약 30분 이내에 대략 92%가 방출되고, 이후 일정하게 방출된다. 완전 용해는 2시간 후 발생하였다. 배치 2는 약 30분 이내에 대략 83%가 방출되고, 이후 일정하게 방출된다. 완전 용해는 2시간 후 발생하였다. 배치 3은 약 30분 이내에 대략 74%가 방출되고, 이후 일정하게 방출된다. 완전 용해는 2시간 후 발생하였다.
표 4 시간 시간 시간 시간 시간
지연제의 농도 샘플 0 0.5 1 2 4
10 % Retalac 1. 90.6 98.1 99.1 98.9
2. 93.7 97.6 97.5 97.6
3. 98.6 99.3 99.5 99.8
4. 93.7 97.5 98.1 98.2
5. 89.9 93.7 93.7 93.8
6. 89.6 97.2 97.5 97.6
평균 0 92.7 97.2 97.6 97.7
15 % Retalac 1. 75.1 89.2 95.9 96.0
2. 74.5 91.3 95.0 94.9
3. 85.7 99.1 100.3 100.2
4. 86.9 98.2 100.1 99.3
5. 84.7 93.9 94.6 94.3
6. 90.7 96.0 95.7 96.1
평균 0 82.9 94.6 96.9 96.8
20 % Retalac 1. 68.1 87.7 97.8 97.8
2. 62.0 83.2 95.2 96.3
3. 85.4 95.2 98.2 98.3
4. 76.6 94.7 97.2 96.9
5. 71.8 94.5 103.5 103.1
6. 80.6 95.4 99.0 98.9
평균 0 74.1 91.8 98.5 98.6
배치 4의 용해 프로파일은 표 5 및 도 2에 요약 도시한다. 배치 4A는 약 30분 이내에 대략 30%가 방출되고, 이후 일정하게 방출된다. 완전 용해는 6시간 후 발생하였다. 배치 4B는 약 30분 이내에 대략 23%가 방출되고, 이후 일정하게 방출된다.균일하게 방출된다. 완전 용해는 6시간 이내에 발생하였다. 본 실시예에서, 정제의 경도 차이는 방출율 차이를 발생시킨다. 도 3은 배치 1-4의 용해 프로파일을 보여준다.
표 5 시간 시간 시간 시간 시간
지연제 농도 샘플 0.5 1 2 4 6
(A)
30% Retalac
50N 경도 		No.1 30.5 47.1 70.7 96.5 96.9
No.2 34.5 49.3 70.6 95 98
No.3 27.8 42.6 64.6 90.9 95.8
30.9 46.3 68.6 94.1 96.9
(B)
30% Retalac
130N 경도 		No.4 22.5 37.1 54.9 81.2 92.5
No.5 25.9 42 67.1 94.5 108.7
No.6 23.3 36.5 57.8 87.9 101.8
23.9 38.5 59.9 87.9 101.0
배치 5의 용해 프로파일은 표 6 및 도 4에 요약 도시한다. 배치 6은 조성물의 즉시 방출 버전이다. 배치 5의 프로파일은 5분 이내 90% 방출을 나타낸다. 완전 용해는 2시간 이내에 발생하였다.
표 6 분 분 분 분 분 분 분
지연제 농도 샘플 0 5 15 30 45 60 120
0 % Retalac 1. 　 92.2 96.8 96.8 96.9 97.2
2. 　 96.7 100.6 99.9 100.3 100.7
3. 　 94.7 100.8 100.5 100.9 101.1
4. 　 86.5 92.7 92.9 93.1 93.3
5. 　 85.6 91 91.7 91.4 91.8
6. 　 84.5 88.1 87.1 87.1 87.5
평균 0 90.0 95.0 94.8 95.0 95.0 100
전술한 바와 같이, 서방형 조성물의 방출 프로파일은 지연제 (즉, Retalac) 의 양 뿐만 아니라 정제의 경도를 조정함으로써, 특이적인 또는 원하는 타겟 방출로 바꿀 수 있다. 방출은, 콜히친의 외층 (즉, 즉시 방출성 부분)의 부식과 콜히친 내층 (즉, 서방성 부분)의 확산 등의 다양한 인자들에 따라 결정된다. 콜히친의 %는, 서방형 제형에서 낮고, 정제가 작기 때문에, 부식과 확산 사이의 이러한 균형이 매우 민감하며, 매우 특정한 용해 프로파일에 도달하도록 미세-조정되어야 한다.
실시예 4: 서방형 콜히친 제형의 에탄올에서의 용해 프로파일 측정
약물 덤핑 또는 조성물의 알코올 용해 가능성을 평가하기 위해, 콜히친 서방형 제형의 에탄올에서의 용해를 다양한 시간대에 측정하였다. 조성물을 3종의 용액, 즉 5%, 20% 및 40% 에탄올 500ml에 37℃에서 용해하고, 6시간 동안 계속 교반하였다. 샘플을 여러 시간대에 취하여, 친수성 매트릭스 시스템내에서의 약물 물질의 용해 프로세스 카이네틱스를 조사하였다. 샘플내 콜히친 함량은 HPLC 분석을 사용해 분석하였다.
실시예 5: 서방형 콜히친 제형의 치료학적 효과
콜히친 서방형 제형의 치료 효과를 다중투여, 랜덤, 교차 실험의 임상 실험으로 평가하고, 약 3종의 0.5mg 콜히친 서방형 제형들 (예, 테스트 산물 1, 2, 3)과 0.5mg 즉방형 제형 (대조군)을 건강한 지원자에게 투여하여, 이의 생체이용성을 평가한다. 실험의 1차 목표는 혈액 및 호중구 또는 백혈구에서의 중 테스트 약물과 대조군 약물의 약물동태 (PK)를 평가하는 것이다.
연구 목적: 본 실험의 1차 목적은 건강한 인간 지원자에서 테스트 산물 대 대조군 산물로 콜히친의 약물동태를 비교하는 것이다. 특히, 혈액 (본원에서는 혈중 PK로 지칭됨), 호중구 또는 백혈구 (본원에서는 호중구 PK로 지칭됨)에서의 콜히친 수준을 대조군 및 테스트 산물 처리시 분석한다.
테스트 가설은, 콜히친을 동량으로 서방형 정제 형태로 투여하면 피크 수준 (Cmax)이 낮아지면서도 등가의 절대 생체이용성 (곡선하 면적, AUC)을 유지한다는 것이다. 백혈구의 60-70%를 차지하는 호중구가 일반적으로 염증성 반응에 중심적인 역할을 하는 것으로 일반적으로 인지되어 있으며, 콜히친이 치료제로서 사용되는 몇몇 질환들에서 중요한 역할을 하는 것으로 간주되기 때문에, 호중구내 콜히친 농도를 측정한다. 따라서, 본 실험의 목적을 위해 백혈구 또는 호중구를 분석할 수 있다. 그래서, 본원에서 사용되는 호중구라는 용어는 또한 사용되는 경우 백혈구를 지칭한다. 콜히친은 호중구에 선호적으로 축적되어, 이의 다수의 전-염증성 기능을 저해하는 것으로 알려져 있기 때문에, 이것은 콜히친 요법의 주 타겟으로 간주된다. 따라서, 분리된 호중구 또는 백혈구에서 콜히친이 유사한 농도에 도달하는지를 파악하는 것에 특별한 관심을 가지며, 이는 잠재적인 생물학적 등가성 (bioequivalence)에 대한 정보를 제공해줄 것이다. 그러므로, 혈액 및 호중구내 콜히친 농도를 체크하기 위해 실험 진행 동안 다양한 시간대에 혈액을 채혈하게 될 것이다.
일반 실험 설계: 본 실험은 무작위, 교차 실험으로 설계된다. 이는 환자 3 그룹으로 구성될 것이다 (n = 3 x 적어도 8). 그룹 1에는 약 8-14일간 대조군 또는 테스트 약물이 제공될 것이다. 휴지기 (wash out period) 후, 약 8-14일간 테스트 약물 1이 제공될 것이다. 그룹 2는 동일한 시간 동안 대조군 약물을 제공받게 된다. 휴지기 이후에, 동일한 시간 동안 테스트 약물 2를 제공받게 될 것이다. 그룹 3은 동일한 시간 동안 대조군 약물을 제공받게 된다. 휴지기 이후에, 동일한 시간 동안 테스트 약물 3을 제공받게 될 것이다. 본 실험의 참가자들은 입원 환자의 경우에는 처음 24시간, 외래 환자는 나머지 시간 동안 치료받는다. 충분히 긴 휴지기가 2번의 실험 사이에 존재한다.
개체 참여: 환자 3 그룹으로 구성될 것이다 (n = 3 x 적어도 8). 각 테스트 약물의 대해, 건강한 지원자를 1차 라운드에서는 한가지 약물로 랜덤 분류한다. 충분한 휴지기를 거친 후, 동일 개체들에 대조군 약물을 제공한다.
실험 기간: 실험 약물은 약 8-14일의 연속적인 날 동안 1회 투여/일로 투여한다. 실험은 24h 혈액 PK로 구성된다 (고 빈도 데이타 수집). 호중구 PK는 실험 기간 동안 마지막에 콜히친 수준을 확실히 측정할 수 있는 막간 (interval)에 분석한다.
치료 용법: 치료 용법의 예로 볼 수 있는 예를 아래에 나타낸다.
사이클 1 휴지기 사이클 2
그룹 1 14일
대조군 또는 테스트 1		 14일
 14일
테스트 1 또는 대조군
그룹 2 14일
대조군 또는 테스트 2		 14일
 14일
테스트 2 또는 대조군
그룹 3 14일
대조군 또는 테스트 3		 14일
 14일
테스트 3 또는 대조군
연구 기법 및 데이타 분석: 화학 분석 기법 (HPLC) 또는 면역학적 기법 (방사성면역분석)을 콜히친 및 선택적으로 이의 대사산물 평가에 이용할 수 있다. 수집된 데이타는 적절한 데이타 관리 및 분석 소프트웨어를 사용해 분석한다.
개체 집단: 실험의 집단은 건강한 남성 지원자로 구성된다. 실험의 포함 기준은, 환자의 연령이 25-40세이어야 하며; 콜히친 치료에 대해 주요 경쟁적인 동반이환 또는 금기가 없으며; 실험에 동의하며 무작위 지정에 찬성 의향을 가진 것이다. 다음과 같은 기준에 해당되는 환자는 제외된다: 다른 항-염증/면역억제 약물을 이용한 치료가 진행 중임; 콜히친과의 약물 상호작용이 공지된 약물을 이용한 치료; 신장/간 손상; 콜히친에 대한 공지된 과민증.
치료 계획: 약물은 오전에 매일 1회로 제공된다.
데이타 수집 계획: 혈액 PK의 경우, 혈액은 실험 초기에 24시간 동안 짧은 간격을 두고 채혈한다 (약물동태 데이타를 확립하는데 충분한 시간대, 예컨대: -1, +0.5h, 1h, 1.5h, 2h, 3h, 4h, 5h, 7h, 10h, 12h, 15h 및 24 h (다음 적용 전)). 추가적인 시간대는 약물의 휴지기를 평가하기 위해, 실험 종료시 약물 철수 후 24h 및 72h일 수 있다. PK 분석은 콜히친 혈중 농도를 포함한다. 혈액 분리 및 콜히친 정량화에 적합한 기법들이 적용된다.
호중구 PK의 경우, 호중구를 여러 시간대에 채혈한 혈액 원액으로부터 분리 또는 정제한다. 호중구는 실험 초기에 그리고 실험 종료 시점에 적어도 1회 수집한다. PK 분석은 분리된 호중구내 콜히친 농도를 포함한다.
실시예 6: 심혈관 질환자에서 즉방형 제형의 치료 효과
심혈관 질환자에서 즉방형 제형의 치료 효과를 평가하기 위해, 전향적인 무작위 관찰자-맹검 엔드-포인트 실험을 수행하여, 아스피린 및 고용량 스타틴을 포함하는 표준 2차 예방 요법에 콜히친 0.5mg/day 추가가 객관적으로 진단되고 임상적으로 안정형 관상 동맥 질환을 가진 환자에서 심혈관 병태 위험성을 낮추는지를 확인하였다. 본 실험은 PCT/AU2013/001261에 기술되어 있으며, 이 문헌의 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
실험 실시 및 설계: LoDoCo 실험을 웨스턴 오스트레일리아의 심장연구학회의 후원 하에 수행하였다. 이는 호주 임상 실험 등록소 (12610000293066)에 등록된 최고 연구원에 의해 설계되었으며, 2008년 7월에 웨스턴 오스트레일리아 퍼스 Sir Charles Gairdner Hospital의 인간 연구 윤리 위원회로부터 윤리적인 승인을 받았다. 외부 자금 제공은 없었다.
실험은 전향적인 무작위, 개방형, 맹검, 엔드-포인트 설계이다. 일상적인 임상적인 평가를 위해 방문하는 확립된 관상 동맥 질환을 가진 동의한 적격 환자들을 환자의 의학적 치료에 임의의 다른 변화는 가하지 않고, 콜히친 0.5mg/day 투여군과 콜히친 비투여군으로 무작위 분류하였다. 모든 성과는 치료군 분류를 알지 못하는 숙달된 심사자에 의해 평가되었다.
실험의 규모 및 적격성: 무작위 할당한 날부터 적어도 4주간 콜히친을 허용하는 환자 250명, 대조군으로 무작위 할당된 28명 및 대조군으로 무작위 할당된 환자 250명을 포함하는, 실험 집단을 모집하기 위한 계획을 수립하였다. 환자들은, 다음과 같은 기준 각각을 충족하는 경우에는 실험 참여 자격이 주어졌다: 1) 혈관조영술에서 관상 동맥 질환으로 확인됨; 2) 나이 35-85세; 3) 적어도 6개월간 임상적으로 안정적임, 4) 콜히친 치료에 대해 중요한 경쟁적인 공동-이완 또는 사용 금지에 해당되지 않음, 5) 동의 후 치료 및 주치의의 일상적인 심장 추적 관찰을 잘 따를 것으로 보임, 및 6) 실험에서 동의 및 무작위 배정에 찬성함. 바이패스 수술 병력을 가진 환자는, 바이패스 수술한지 10년 이상되었거나 또는 혈관조영술에 의해 이식 실패 증거가 있거나 또는 바이패스 수술후 스텐트를 시술받은 경우에만 참여시켰다. 무작위 할당하기 전에 모든 환자들로부터 사전 동의를 구하였다.
무작위 할당: 무작위 시퀀스는 컴퓨터로 생성하고, 항상 조사자에게는 비밀로 하였으며, 실험 환자의 평가 또는 관리에 참여하지 않은 연구 조력자가 관리하였다. 조력자가 동의서를 접수하면, 환자의 인구통계학적 데이타를 데이타베이스에 입력하고, 조사자와 환자에게 환자가 할당된 치료 그룹을 이행하도록 조언하였다. 이용가능한 콜히친 용량을 최저 용량으로 사용하도록 선정되었음에도 불구하고, 많은 환자들이 위장 부작용으로 인해 무작위 할당된 치료 초기에 빠질 것으로 예상되었다. 치료 그룹에서 필요한 인원이 실제 치료를 이행할 수 있음을 보장 하기 위해, 프로토콜은 환자가 첫번째 달에 부작용으로 인해 콜히친을 중단한 경우에는 연구 조력자가 신규 모집한 환자를 치료군으로 배정할 수 있게 한다. 치료를 견디지 못한 환자도 실험에 잔류시켰으며, 통상적인 방식으로 추적하고, 일차 치료 의향 분석 (intention to treat analysis)에 포함시켰다.
개입: 활성 치료로 무작위 할당된 환자에게는 환자의 추천 심장학자가 콜히친 매일 0.5 mg을 처방하였다. 약물은 일반 약사에 의해 배분되었으며, 필요에 따라, 환자에게 이러한 스크립트에 대한 비용을 상환해주었다. 다른 치료들은 모두 평시와 같이 계속하였다.
추적 및 임상 성과 규정: 환자의 치료 준수 및 성과 데이타는 정기적인 추적 방문시, 그리고 계획되지 않은 병원 입원시 취합하였다. 급성 관상 동맥 증후군 (ACS)은, 혈청 트로포닌이 정상 상한치 보다 높은 급성 허혈성 가슴 통증으로 확인되는 (a) 급성 심근 경색 (AMI), 또는 혈청 트로포닌 증가와는 무관하지만 환자의 관상 동맥 해부학적 구조에 혈관조영술에서 변화가 확인되는 최근 환자의 협심증 악화로 입증되는 (b) 불안정 협심증 (UA)으로 규정하였다 (Unstable Angina Braunwald classification types IB and IIB). ACS는, 유의한 인-스텐트 협착증 또는 급성 스텐트 혈전 증거가 있는 경우에는, 스텐트-관련성인 것으로 특성을 기술하였다. 병원외 심 정지는 환자의 사망 증명서에 확인되는 급사 또는 서류상 부전수축, 심실 빈맥 또는 심실세동으로 인한 급변에서의 회복으로 정의되는 비-치명적인 병원외 심 정지로 규정하였다. 비-심장색전성 허혈성 뇌졸증은 심방 세동 또는 두개강내 출혈로 인한 것이 아니므로, 치료 신경학자에 의해 판단된 CT 또는 MRI에서 확인되는 허혈성 뇌졸증으로서 규정하였다.
1차 효능 성과는, 복합 (composite), ACS, 치명 또는 비-치명적인 병원외 심 정지 또는 비-심장색전성 허혈성 뇌졸증이었다. 2차 성과는 (a) 1차 성과의 개개 요소, (b) 스텐트 질환과 무관한 ACS 요소였다.
타임라인: 사전에 정해진 실험 기간은 환자들 모두 최소 2년 추적이었다. 이에, 실험은 2012년 5월 31일에 종료되었다. 5월에, 모든 생존 환자와 전화 연락하여, 추적 마지막날의 준수 및 성과 데이타를 수집하였다. 최종 성과 데이타는 모든 환자들에서 입수가능하였으며, 추적에서 빠진 환자는 없었다.
통계적 검증력: 대조군의 조합 발병율 (ACS, 병원외 심 정지 또는 비 심장색전성 허혈성 뇌졸증)을 8%로 가정하면, 어크루얼 인터벌 (accrual interval) 2년 및 어크루얼 인터벌 2년 후 추적, 계획된 샘플 규모는 >80% 검증력을 제공하며, 양측 유의성 수준 5%를 토대로 위험률은 <0.50이었다.
데이타 분석: 평균 및 표준 편차를 포함하는 요약 통계에서는 치료군에 의한 모든 베이스라인 특징들을 계산하였다. 사건 발생 소요 시간 (time to event outcomes)은 모두, 무작위 배정된 날에서, (1) 사건 발생 또는 사망일; 또는 (2) 정해진 사건을 겪지 않은 환자에서의 실험 종료일을 공제하여, 일수로 계산하였다. 미리 정해진 바와 같이, 1차 효능 분석은 치료 의향 원칙을 토대로 하였다. 치료 의향 분석에는 모든 무작위 할당된 개체와 무작위 할당한 날부터 실험 종료시까지 모든 사건 발생을 포함시켰다. 실험 종료 데이타는 2012년 5월 31일로 고정하였다. 미리 정해진 2차 치료중 분석 (on-treatment analysis) 역시, 무작위 할당 첫번째 달에 치료에 허용적이며 준수한 환자를 기준으로 수행하였다. 무작위 배정한 날부터 콜히친 치료 용법을 준수하지 않을 때 까지 발생되는 모든 사건을 이 분석에 포함시켰다.
모든 결과들에서 1차 사건 소요 시간 (time-to-first-event)은 카플랜-메이어 플롯으로 작성한다. 1차 효능 성과는 대조군 또는 콜히친으로 암호화된 치료 그룹을 포함하는 콕스 비례 위험 모델을 이용하여 분석하였다. 2차 성과도 유사하게 분석하였다. 또한, 1차 분석은 성별, 나이, 당뇨병 진단, 과거 심근 경색, 불안정형 협심증, 관상 동맥 바이패스 수술, 관상 동맥 혈관성형술 및 아스피린, 클로피도그렐 또는 이 둘을 이용한 치료, 고용량 스타틴 치료 (아토르바스타틴 40 mg 이상과 등가인 스타틴 용량으로서 정의됨), 베타 차단제, 칼슘 차단제 및 ACE 저해제로 층화하였다.
결과: 2008년 8월부터 2010년 4월까지, 일상적인 외래 환자 심장 검진을 위해 방문한 안정형 관상 동맥 질환을 가진 환자 901명을 대상으로 실험의 적격성을 평가하였다. 이들 중, 297 (33%)명은 전체 기준에 부합되지 않았으며, 72 (8%)명은 참여를 거부하였고, 532 (59%)명은 실험에 등록하였으며, 이들 중 250명은 대조군으로 282명은 치료군으로 무작위 배정하였다. 치료군으로 무작위 배정된 환자들 중 32 (11%)명이 위장 부작용으로 인해 초기 과민증을 보고하였으며, 이후 7명은 치료 개시를 선택하지 않은 것으로 보고되었다. 총 532명의 무작위 배정된 환자들은 최소 24개월에서 최대 44개월간 실험 기간 동안 추적 조사하였다. 평균 추적 기간은 36개월이었다.
성과: 1차 성과는, 콜히친 처리군으로 배정된 15/282 (5.3%)명의 환자와 대조군으로 배정된 40/250 (16%)명의 환자를 포함하여, 환자 55/532명에서 나타났다 [위험율 0.33, 95% CI; 0.18-0.59; p<0.001, 치료군에 필수 인원 11). 1차 성과에 대해 민감도 분석을 수행하여, 칼슘 채널 차단제 및 베타 차단제 요법의 용법을 조정하였다. 이들 결과는 1차 분석과 일치하였다.
1차 성과에 대한 콜히친의 효과는 초기에 명확하게 나타났으며, 콜히친의 효과는 추적 기간 내내 계속되었다. 임의의 임상 또는 치료학적 변수에 기인한 차별적인 치료 효과의 증거는 없었다.
1차 성과에서의 감소는 ACS 환자의 수적 감소가 주 원인이었다 (13/282 (4.6%) vs. 34/250 (13.4%), 위험률 0.33; 95% CI; 0.18-0.63; p<0.001). 병원외 심 정지 및 비-심장색전성 허혈성 뇌졸증은 드물었지만, 치료 군에서 감소되었다.
ACS 발병 환자 47명 중, 스텐트 관련 사례는 8명 (17%)이었다 (각 그룹에서 2명이 급성 스텐트 혈전증의 증거를 나타내었고, 각 그룹에서 2명은 심각한 인-스텐트 협착증의 증거를 나타내었음). 아울러, 분석을 통해, 치료군으로 무작위 배정된 환자들은 스텐트 질환 무관련 ACS (9/282 (3.2%) vs. 30/250 (12%) 위험률 0.26, 95% CI; 0.12-0.55; p<0.001)이거나, AMI (4/282 (1.4%) vs. 14/250 (5.6%) 위험률 0.25, 95% CI; 0.08-0.76; p=0.014) 또는 UA (5/282 (1.8%) vs. 16/250 (6.4%) 위험률 0.27, 95% CI; 0.10-0.75; p=0.011) 발병 가능성이 거의 없는 것으로 검증되었다.
치료군으로 무작위 배정된 환자 39명은 초기 불허용 또는 비-준수로 인해 첫번째 달이 이후에는 요법을 실시하지 않았는데, 이들 중 4명 (10%)에서는 급성 스텐스 혈전증(n=1) 및 UA (n=3)으로 인한 ACS가 발병하였다. 무작위 배정한 첫번째 달 이후에 요법을 준수하며 요법에 허용가능한 환자들은 대조군 환자 보다 병태의 발병 건수가 현저하게 적었다 (11/243 (4.5%) vs. 40/250 (16%) 위험률 0.29, 95% CI; 0.15-0.56; p<0.001). 모든 치료 중 분석 결과는 치료 의향 분석의 결과와 일치하였다.
대조군에서는 환자 10명이 사망한데 반해, 콜히친 그룹은 환자 4명이 사망하였다. 이들 대조군 환자 10명 중, 5명은 심장 원인으로 인한 사망으로 간주되었고; 2명은 병원외 심정지, 2명은 심근 경색 후 심장성 뇌졸증, 1명은 바이패스 수술 후 사망하였다. 콜히친 그룹에서의 4명의 환자는 심장 이외의 원인으로 사망하였다.
본 실험은, 안정형 관상 동맥 질환을 가진 환자에게 표준 치료법에 콜히친을 0.5mg/day로 추가하면, ACS, 병원외 심정지 및 비-심장색전성 허혈성 뇌졸증 등의 심혈관 병태 발생 위험성이 현저하게 감소됨을 입증해준다. 콜히친의 유용성은, 대조군에서 낮은 발생율로 확인되는 바와 같이, 고 용량 스타틴 등의 효과적인 2차 예방 전략들에서의 광범위한 사용 백그라운드에서 달성되었다. 콜히친 부가 효과는 초기에 명확하게 드러났으며, 시간이 경과됨에 따라 지속되었으며, 주로 스테트 무관련 ACS 질환 감소에 의해 발생하였다.
실시예 7: 서방형 콜히친 제형의 용량 적정
적절한 투여량을 결정하기 위해, 서방형 제형을 체중이 다른 환자 집단에 투여할 수 있다. 0.5mg 정제가 평균 체중의 환자에서 일정한 혈장내 콜히친 수준을 제공하며, 이러한 구체적인 수준이 모든 환자에서 효능을 달성하기 위해 도달되어야한다고 하면, 여러가지 체중 그룹들을 대상으로 0.5mg 정체의 PK 분석을 수행할 수 있다. 체중이 높은 환자에서는 혈중 수준 (Cmax 및 AUC)이 낮아, 용량을 높이는 쪽으로의 용량 조절이 필요할 것으로 예상된다.
연구 목적: 본 실험의 1차 목적은 적어도 2가지의 다른 체중 그룹에 속하는 건강한 인간 지원자에서 0.5mg 콜히친 정제의 약물동태를 비교하는 것이다. 특히, 혈중 콜히친 수준을 치료시 분석한다. 조사한 가설은, 동량의 콜히친 투여가 체중에 따라 다른 콜히친 수준을 나타낸다는 것이다. 체중과 콜히친 수준은 역 상관관계였다.
전체 실험 설계: 본 실험은 무작위, 교차 실험으로 고안된다. n = 적어도 8명을 체중에 따라 선정한다. 그룹 2개가 만들어지면, 50%는 저체중 (예, < 65kg)이고, 50%는 고체중 (예, > 90kg)일 것이다.
실험 기간: 실험 약물은 1회 투여한다. 실험은 24h 혈액 PK로 구성된다 (고빈도 데이타 수집).
연구 기법 및 데이타 분석: 화학 분석 기법 (HPLC) 또는 면역학적 기법 (방사성면역분석)을 콜히친의 평가에 이용할 수 있다. 수집된 데이타는 적절한 데이타 관리 및 분석 소프트웨어를 사용해 분석한다.
개체 집단: 실험의 집단은 건강한 남성 지원자로 구성된다. 실험의 포함 기준은, 환자의 연령이 25-40세이어야 하며; 체중이 50 kg - 120 kg이고; 건강하고; 콜히친 치료에 대해 주요 경쟁적인 동반이환 또는 금기가 없으며; 실험에 동의하며 무작위 할당될 의향이 있는 것이다. 다음과 같은 기준에 해당되는 환자는 제외된다: 다른 항-염증/면역억제 약물을 이용한 치료가 진행 중임; 콜히친과의 약물 상호작용이 공지된 약물을 이용한 치료; 신장/간 손상; 콜히친에 대한 공지된 과민증.
치료 계획: 약물은 실험일 오전에 1회로 제공된다.
데이타 수집 계획: 혈액 PK의 경우, 혈액은 실험 개시시 24시간 동안 짧은 간격을 두고 채혈한다 (약물동태 데이타를 확립하는데 충분한 시간대, 예컨대: -1, +0.5h, 1h, 1.5h, 2h, 3h, 4h, 5h, 7h, 10h, 12h, 15h 및 24 h (다음 적용 전)). 추가적인 시간대는 약물의 휴지기를 평가하기 위해, 실험 종료시 약물 철수 후 24h 및 72h일 수 있다.
실시예 8: 콜히친의 서방형 (SR) 대 즉방형 (IR)의 비-임상적인 약물동태 실험
본 실험에서는 적합한 실험 동물을 충분히 많은 수로 사용하였다 (예, 마우스 도는 랫 등의 설치류, 그룹 당 동물 적어도 5마리). 대조군 약물은 콜히친의 IR 정제이다. 테스트 약물은 콜히친의 SR 정제이다.
대조군의 마우스에는 치료학적 범위 (therapeutic window) (치료 효과가 관찰될 수 있는 혈장내 콜히친 농도 범위. 이는 LD50에서 충분히 낮은 최대 수준 및 최대 수준 보다 약 6배 낮은 최소 수준으로서 사용된 실험 동물 종들에서 결정되며, 임의로 설정함)에 놓인 용량의 IR 콜히친을 1차 1회 투여로 제공한다. 테스트 그룹에는 동일한 용량의 SR 콜히친을 1차 1회 투여로 제공한다. 0.25h, 0.5h, 0.75h, 1h, 이후 12시간 동안 매시간, 그리고 24시간 까지 3시간 마다의 시간대에 양쪽 그룹에서 혈액을 채혈한다. 동시에, 3h, 6h, 12h 및 24h 이후에 테스트 동물과 대조군 동물의 케이지에서 변을 취한다 (테스트 동물과 대조군 동물은 동일 케이스에 넣어서는 안됨).
1차 정보 (Primary readout): 콜히친 혈장 수준. 2차 정보: 장간 재순환이 대조군 동물에 비해 테스트 동물에서 낮은 수준으로 발생하는 지를 보기 위해, 변에서 콜히친과 이의 대사산물을 측정함. 혈액 샘플을 가공 처리하고, 혈장내 콜히친 수준을 HPLC 분석 또는 등가의 정량적인 방법으로 측정한다.
결과: 본 실험은, 콜히친의 총 흡수 (곡선 하 면적)가 테스트 동물과 대조군 동물에 비슷하게 나타날 것으로 예상된다. 그러나, 대조군 동물에서, 투여 후 약 1시간에 콜히친 흡수는 피크에 도달하고, 이후 급격하게 감소한다. 2-3시간 후, 콜히친 수준은 치료 범위 미만이다. 또한, 대사되지 않은 콜히친의 장간 재순환으로 인해, 3-6시간 후 특징적인 2차 피크로 나타나는 재-흡수가 발생한다.
그러나, 테스트 동물 (SR)의 경우, 콜히친 수준은 보다 천천히 상승할 것이지만, 대조군 동물에서 관찰되는 콜히친 피크 수준에는 도달하진 않는다. 피크 수준은 3-8시간 후 관찰되며, 이후 서서히 감소한다. 치료학적 콜히친 수준이 적어도 12시간 동안 유지된다. 간에서 콜히친이 보다 완전히 대사되기 때문에, 장간 재순환은 적은 수준으로 이루어지며, 2차 피크는 관찰할 수 없다. 2차 정보로서, 테스트 동물과 대조군 동물의 변을 조사하여, 장간 재순환이 대조군 동물에 비해 테스트 동물에서 낮은 수준으로 이루어지는 지를 확인한다. 비변형 콜히친 대 대사된 콜히친의 비율이 테스트 동물에 비해 대조군 동물에서 더 높은 것을 볼 수 있다. 즉, SR 콜히친은 간에서 보다 완전한 콜히친 대사를 구현한다.
실시예 9: 콜히친의 SR 대 IR의 비-임상적인 안전성 실험
본 실험에서는 적합한 실험 동물을 충분히 많은 수로 사용하였다 (예, 마우스 도는 랫 등의 설치류, 그룹 당 동물 적어도 5마리). 대조군 약물은 콜히친의 IR 정제이다. 테스트 약물은 콜히친의 SR 정제이다.
대조군의 마우스에는 치료학적 범위 (치료 효과가 관찰될 수 있는 혈장내 콜히친 농도 범위. 이는 LD50에서 충분히 낮은 최대 수준 및 최대 수준 보다 약 6배 낮은 최소 수준으로서 사용된 실험 동물 종들에서 결정되며, 임의로 설정함)에 놓인 용량의 IR 콜히친을 1회 투여/일로 제공한다. 테스트 그룹에는 동일한 용량의 SR 콜히친을 1회 투여/일로 제공한다. 다른 예로, 시험 동물과 대조군 동물에 1일 총 2회로 제공하며, 한번은 오전에, 한번은 저녁에 제공한다. 실험 기간은 2주이다.
1차 정보는 위장 부작용 (예, 경련, 설사 등) 발생이다. 이는 3가지 방식으로 평가한다. 매일, 테스트 동물의 행태를 질병의 신호를 평가하는 미리 정해진 표준화된 방법으로 관찰한다. 두번째로, 매일 변에서 형태와 세포자살성 상피 세포의 존재를 조사한다. 세번째로, 각 동물을 미리 정해진 시간대에 희생시키고, 소장 및 대장에서 콜히친 독성에 대한 조직병리학적 신호를 조사한다.
결과: 실험 기간 동안, 대조군 동물이 테스트 동물 보다 더 많은 위장 부작용을 앓는 것으로 예상할 수 있다. 따라서, SR 콜히친은 IR 콜히친 보다 양호한 안전성 프로파일을 나타낸다.
실시예 10: 콜히친의 SR 대 IR의 임상적인 안전성 실험
실험 동물이 콜히친 투여와 관련된 부작용 조사에 부적절한 것으로 판단되면, 등가의 실험을 인간에서 수행한다. 건강한 성인 지원자 또는 추가적으로 콜히친을 필요로 하는 환자에서 수행한다. 통계학적 유의성을 수득하도록 충분히 많은 인원을 사용한다. 테스트 및 대조군 약물은 0.25 - 1mg 용량의 콜히친 SR 또는 IR 경구 고체 투약 형태로 구성된다. 콜히친의 치료학적 수준에 도달하기 위해, 현저한 고 용량을 투여한다. 매일 1회 투여와는 다른 예로, 테스트 약물을 상기 실시예 3에 언급된 바와 같이 매일 2회 제공한다. 다른 예로, 위약 효과를 방제하기 위해, 양쪽 실험 설정에 위약 그룹을 포함시킨다. 실험의 기간은 2주에서 1달이다.
본 발명이 속하는 당해 기술 분야의 당업자라면, 전술한 설명 및 첨부된 도면의 교시 내용의 이점을 가지는, 본원에 기술된 본 발명에 대한 다수 변형과 그외 구현예들을 예상할 것이다. 따라서, 이는 본 발명이 기술된 구체적인 구현예들로 한정되지 않으며, 본원에 기술된 구현예들 및 첨부된 청구항의 범위내에 상기한 변형 및 그외 구현예들이 포함되는 것으로 이해된다. 구체적인 용어가 본원에 사용되지만, 이는 일반적이고 기술적인 의미로만 사용되며, 한정하고자 하는 것은 아니다.

Claims (63)

  1. (a) 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
    (b) 지연제 (retarding agent); 및
    (c) 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는,
    활성 성분으로서의 콜히친 (colchicine)의 서방형 제형 (sustained release formulation).
  2. 제1항에 있어서, 상기 제형이 콜히친을 시험관내에서 24시간 이내, 16시간 이내, 12시간 이내, 8시간 이내, 6시간 이내, 4시간 이내, 3.5시간 또는 1.5시간 이내에 약 80% 이상 방출하는, 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제형이 콜히친을 시험관내에서 처음 30분 이내에 약 20% 이상 방출하는, 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 상기 지연제가 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 아크릴산 코폴리머, 왁스, 검 (gum), 글리세릴 지방산 에스테르 및 슈크로스 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서, 상기 지연제가 하이프로멜로스 (hypromellose)를 포함하는, 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서, 상기 지연제가 상기 제형에 약 5 wt % - 약 40 wt %의 함량으로 포함되는, 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제가 결합제, 충전제 (filling agent), 유동화제 (glidant) 및 윤활제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제가 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 유도체, 폴리비닐 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제인, 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서, 상기 셀룰로스 유도체가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서, 상기 셀룰로스 유도체가 친수성 매트릭스를 형성하는, 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제가 슈크로스, 락토스, 특히 락토스 일수화물, 트레할로스, 말토스, 만니톨 및 소르비톨, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 알긴산, 소듐 알기네이트, 메타크릴산 DVB, 가교된 PVP, 미세결정 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘 (polacrilin potassium), 소듐 스타치 글리콜레이트, 전분, 전호화 전분 (pregelatinized starch) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 충전제인, 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한항에 있어서, 상기 충전제의 상기 제형내 총 함량이 상기 제형의 약 5.0 wt % - 90.0 wt인, 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제가 콜로이드형 실리콘 다이옥사이드, 마그네슘 트리실리케이트, 셀룰로스 분말, 탈크 및 트리베이직 칼슘 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 유동화제인, 제형.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 있어서, 상기 유동화제의 상기 제형내 총 함량이 상기 제형의 약 0.5 wt % - 5 wt인, 제형.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제가 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 식물성 경화유, 스테아릴 알코올, 루신, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드 폴리머, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 소듐 올리에이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, DL-루신 및 콜로이드형 실리카로 이루어진 군으로부터 선택되는 윤활제인, 제형.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한항에 있어서, 상기 윤활제가 상기 제형의 약 0.5 wt % - 5 wt의 함량으로 포함되는, 제형.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한항에 있어서, 상기 제형이 정제, 환제, 캡슐제, 캐플릿 (caplet), 좌제, 피부 패치, 크림, 설하 제형, 점안제, 겔, 연고, 트로키제 (troche), 파우치 (pouch), 스프링클 (sprinkle)로부터 선택되는 투약 형태 또는 외과적으로 삽입가능한 의료 기구 (surgically insertable medical device)와의 조합 형태인, 제형.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한항에 있어서, 상기 투약 형태가 정제인, 제형.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한항에 있어서, 상기 정제의 압축 강도 (compression strength)가 약 30N - 약 130N인, 제형.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 있어서, 상기 제형내 콜히친의 총 양이 약 0.1 - 약 5.0mg/도우즈 (dose)인, 제형
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한항에 있어서, 도우즈 당 상기 콜히친의 양이 0.1 mg - 2.0 mg, 0.1 mg - 1.75 mg, 0.1 mg - 1.5 mg, 0.1 mg - 1.25 mg, 0.1 mg - 1.0 mg, 0.1 mg - 0.75 mg, 0.1mg to 0.6mg, 0.1 mg - 0.5 mg 또는 0.25 mg 초과 - 0.5 mg 미만인, 제형.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한항에 있어서, 상기 제형내 콜히친의 총 양이 상기 제형의 약 0.25 wt % - 약 0.75 wt %인, 제형.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한항에 있어서, 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 용도인, 제형.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 안정형 관상 동맥 질환을 가진 환자에서의 급성 심낭염, 재발성 심낭염, 심막절개후 증후군 (PPS: pericardiotomy syndrome) 및 심혈관 병태로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한항에 있어서, 확립된 안정형 관상 동맥 질환 (stablished stable coronary disease)을 가진 환자에서 급성 심혈관 병태를 장기간 예방하기 위해 통상적인 치료와 병용하여 사용하기 위한 용도인, 제형
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한항에 있어서, 상기 급성 심혈관 병태가 급성 관상 동맥 증후군, 병원외 심정지 또는 비-심장색전성 허혈성 뇌졸증 (noncardioembolic ischemic stroke)인, 제형.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한항에 있어서, 상기 통상적인 치료가 콜히친-혼용성 스타틴 (colchicine-compatible statin)의 투여를 포함하는, 제형.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한항에 있어서, 상기 콜히친-혼용성 스타틴이 콜히친과의 고정 조합 (fixed combination) 또는 비-고정 조합 (unfixed combination)으로 투여되는, 제형,
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한항에 있어서, 상기 콜히친-혼용성 스타틴이 아토르바스타틴 (atorvastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 이들의 유도체 또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  30. 제1항 내지 제22항 중 어느 한항에 있어서, 염증성 질환을 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 용도인, 제형.
  31. 제1항 내지 제22항 또는 제30항 중 어느 한항에 있어서, 상기 염증성 질환이 통풍, 가족성 지중해열, 베체트병, 노화성 황반 변성 및 알츠하이머 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  32. 제1항 내지 제22항, 제30항 또는 제31항 중 어느 한항에 있어서, 개체에게 투여되는 콜히친의 1일 총 용량이 약 0.75mg 이하인, 제형.
  33. 제1항 내지 제22항 중 어느 한항에 따른 콜히친의 서방형 제형을 치료학적인 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는,
    심혈관 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 안정형 관상 동맥 질환을 가진 환자에서의 급성 심낭염, 재발성 심낭염, 심막절개후 증후군 (PPS) 및 심혈관 병태로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 제형내 콜히친의 총 양이 약 0.1 - 약 5.0mg/도우즈(dose)인, 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한항에 있어서, 도우즈 당 상기 콜히친의 양이 0.1 mg - 2.0 mg, 0.1 mg - 1.75 mg, 0.1 mg - 1.5 mg, 0.1 mg - 1.25 mg, 0.1 mg - 1.0 mg, 0.1 mg - 0.75 mg, 0.1mg - 0.6mg, 0.1 mg - 0.5 mg 또는 0.25 mg 초과 - 0.5 mg 미만인, 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한항에 있어서, 상기 개체에게 투여되는 콜히친의 1일 총 양이 약 0.75mg 이하인, 방법.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한항에 있어서, 확립된 안정형 관상 동맥 질환을 가진 환자에서 급성 심혈관 병태를 장기간 예방하기 위해 통상적인 치료를 상기 개체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한항에 있어서, 상기 급성 심혈관 병태가 급성 관상 동맥 증후군, 병원외 심정지 또는 비-심장색전성 허혈성 뇌졸증인, 방법.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한항에 있어서, 상기 통상적인 치료가 콜히친-혼용성 스타틴의 투여를 포함하는, 방법.
  41. 제33항 내지 제40항 중 어느 한항에 있어서, 상기 콜히친-혼용성 스타틴이 아토르바스타틴 (atorvastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 이들의 유도체 또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  42. 제1항 내지 제22항 중 어느 한항에 따른 콜히친의 서방형 제형을 치료학적인 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는,
    염증성 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 염증성 질환이 통풍, 가족성 지중해열, 베체트병, 노화성 황반 변성 및 알츠하이머 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 제형내 콜히친의 총 양이 약 0.1 - 약 5.0mg/도우즈 (dose)인, 방법.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한항에 있어서, 도우즈 당 상기 콜히친의 양이 0.1 mg - 2.0 mg, 0.1 mg - 1.75 mg, 0.1 mg - 1.5 mg, 0.1 mg - 1.25 mg, 0.1 mg - 1.0 mg, 0.1 mg - 0.75 mg, 0.1mg - 0.6mg, 0.1 mg - 0.5 mg 또는 0.25 mg 초과 - 0.5 mg 미만인, 방법.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한항에 있어서, 상기 개체에게 투여되는 콜히친의 1일 총 양이 약 0.75mg 이하인, 방법.
  47. (A) - (E)를 포함하는 콜히친-서방형 정제의 제조 방법:
    (A) 콜히친을 전체 조성물의 약 0.25 - 약 0.75 중량%가 되도록 허용가능한 용매, 물에 용해하여, 과립물을 제조하는 단계;
    (B) 단계 A에 결합제와 충전제를 첨가하여, 습식 과립물을 제조하는 단계;
    (C) 단계 B의 습식 과립물을 건조하는 단계;
    (D) 단계 C의 건조된 과립물을, 지연제, 충전제, 유동화제 및 윤활제와 블렌딩하는 단계; 및
    (E) 단계 D에서 수득되는 최종 과립물을 압축하여, 정제를 제조하는 단계.
  48. 제47항에 있어서,
    단계 A에서, 상기 결합제는 하이프로멜로스이고;
    단계 B에서, 사용되는 상기 충전제는 락토스 일수화물 및 전호화 전분이고;
    단계 D에서, 사용되는 상기 지연제는 Retalac이고; 사용되는 상기 충전제는 락토스 일수화물이고, 사용되는 상기 유동화제는 탈크이고, 사용되는 상기 윤활제는 스테아르산인, 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 사용되는 구체적인 성분과 함량은 하기와 같은, 방법:
    성분 mg / 정제 정제 %
    콜히친 0.500 0.5
    락토스 일수화물 59.00 59.0
    전호화 전분 7.50 7.5
    하이프로멜로스 6mPa*s 1.000 1.0
    정제수1 q.s. q.s.
    Retalac (락토스 일수화물과 하이프로멜로스 4000mPa*s의
    컴파운드 50/50 w/w %) 5.0 - 40.00 5.0 - 40.0
    탈크 1.00 1.0
    스테아르산 50 1.00 1.0
    정체의 총 중량 [mg]: 100.00
  50. 매트릭스내로 조합된 콜히친 및 부형제를 포함하는 성형되고 압축된 서방형 치료 조성물로서,
    상기 부형제는 하이프로멜로스를 포함하며,
    상기 부형제의 총 양은 서방형 고체 매트릭스내에 상기 콜히친을 결합시키는데 효과적이며, 상기 성형되고 압축된 조성물에 대해 적어도 약 99 중량%인, 서방형 치료 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 상기 조성물이 시험관내에서 상기 콜히친의 적어도 약 80%를 24시간 이내, 16시간 이내, 12시간 이내, 8시간 이내, 6시간 이내, 4시간 이내, 3.5시간 이내 또는 1.5시간 이내에 방출하는, 서방형 치료 조성물.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 조성물이 시험관내에서 상기 콜히친의 적어도 약 20%를 처음 30분 이내에 방출하는, 서방형 치료 조성물.
  53. 전체 조성물의 약 0.25 - 약 0.75 중량%가 되도록 충분한 양의 콜히친을 부형제와 습식 과립화함으로써 제조되는 성형되고 압축된 콜히친 서방형 정제로서,
    상기 부형제는 하기 성분들을 포함하는, 콜히친 서방형 정제:
    성분 % 범위
    락토스 일수화물 10-80
    전호화 전분 5-50
    하이프로멜로스 6mPa*s 1-30
    정제수1 q.s.
    Retalac (락토스 일수화물과 하이프로멜로스 4000mPa*s의
    컴파운드 50/50 w/w %) 5-40
    탈크 0.5-5
    스테아르산 50 0.5-5
  54. 제53항에 있어서, 상기 부형제의 총 양이 상기 성형되고 압축된 조성물의 총 양의 적어도 약 99%인, 정제.
  55. 심혈관 질환을 가진 환자의 치료 방법으로서,
    인간 환자에게 콜히친 0.5mg을 경구 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 방법은, 약 0.5 - 5 ng/mL 범위의 혈장내 콜히친 최고 농도 (Cmax)와 약 1.5 - 8시간의 1차 투여 후 Cmax 도달 소요 시간 (Tmax)을 제공하는 것인, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 방법은 약 4 - 20 ng-hr/mL 범위의 0시간에서 t 시간까지의 혈장내 콜히친 농도 곡선 하 면적 (AUC0-t)을 추가로 제공하며,
    상기 t는 혈장내 콜히친 농도를 측정할 수 있는 마지막 시점인, 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 방법은 약 4 - 20 ng-hr/mL 범위의 0시간에서 무한대 시간까지의 혈장내 콜히친 농도 곡선 하 면적 (AUC0-∞)을 추가로 제공하는, 방법.
  58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한항에 있어서, 상기 방법은 약 4 - 20 ng-hr/mL 범위의 0시간에서 t 시간까지의 혈장내 콜히친 농도 곡선 하 면적 (AUC0-t) 및 약 4 - 20 ng-hr/mL 범위의 0시간에서 무한대 시간까지의 혈장내 콜히친 농도 곡선 하 면적 (AUC0-∞)을 추가로 제공하며,
    상기 t는 혈장내 콜히친 농도를 측정할 수 있는 마지막 시점인, 방법.
  59. 제55항 내지 제58항 중 어느 한항에 있어서, 상기 경구 투여는 콜히친을 각각 0.5 mg씩 포함하는 하나 이상의 투약 형태의 투여를 포함하는, 방법.
  60. 제55항 내지 제59항 중 어느 한항에 있어서, 상기 투약 형태가 정제인, 방법.
  61. 제55항 내지 제60항 중 어느 한항에 있어서, 상기 정제가 서방형 정제인, 방법.
  62. 심혈관 질환을 가진 환자의 치료 방법으로서,
    상기 환자에게 콜히친을 환자의 체중을 기준으로 정해진 1일 투여량으로 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 콜히친의 상기 정해된 1일 투여량은 체중이 약 70kg인 환자를 기준으로 0.5 mg/day의 약 50% 내지 약 300%인, 방법.
  63. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제형은 시험관내에서 콜히친의 적어도 약 80%를 약 1.5 - 약 3.5시간 사이에 방출하는, 제형.
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