KR20210093174A

KR20210093174A - 콜히친을 포함하는 피부 질환 치료용 조성물

Info

Publication number: KR20210093174A
Application number: KR1020210005323A
Authority: KR
Inventors: 김보연; 황준성; 성낙균; 우민식; 이경호; 차현주
Original assignee: 한국생명공학연구원
Priority date: 2020-01-17
Filing date: 2021-01-14
Publication date: 2021-07-27
Also published as: KR102584738B1; WO2021145699A1

Abstract

본 발명은 콜히친(colchicine)을 포함하는 피부 질환 치료, 개선용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 주름개선, 색소 침착 억제 효과, 자외선에 대한 보호 효과 또는 피부 재생 효과 등을 통하여 피부 주름 질환, 피부 광손상에 의한 색소 침착 질환 등에 이용될 수 있고 항노화용, 주름 개선 및 피부 탄력 개선용 조성물로 우수한 효과를 나타낸다.

Description

콜히친을 포함하는 피부 질환 치료용 조성물{COMPOSITION FOR TREATING SKIN DISEASE COMPRISING COLCHICINE}

본 발명은 콜히친(colchicine)을 포함하는 피부 질환 치료용 조성물에 관한 것이다.

피부는 해부학상 신체의 가장 바깥쪽에 위치하여 공기 중의 병원성 미생물이나 바이러스, 화학물질 등의 직접적인 체내유입을 차단함으로써 외부 환경으로부터 신체를 보호하며 체내 수분의 과다한 누출을 막는 중요한 장벽(Barrier) 기능을 수행하고 있다. 피부 조직은 기저층(Basal layer), 분화층(Spinous and Granular layer) 및 각질층(Cornified layer)으로 층 구조를 이루고 있으며, 각 층 구조마다 특별한 발현 마커가 잘 알려져 있다. 그 중, 케라틴1(K1) 및 케라틴10(K10)은 분화층에 발현되고, 필라그린(Filaggrin)은 각질층을 포함하는 최상위ㆍ상피에 발현되어, 앞서 설명한 피부 고유의 장벽 기능의 형성에 필수불가결한 주요 단백질 중 하나이다.

광노화 (Photoaging)는 피부가 태양의 자외선에 노출되어 발생하는 피부 노화현상을 말한다. 이것은 점진적인 인체 기능의 감퇴로 인한 생물학적 노화 (senescence 또는 biological aging)과는 구별되는 노화의 형태로, 일반적으로 피부 주름과 건조함, 탄력섬유증, 색소침착 등의 주요 원인으로 작용한다.

태양은 UV-A와 UV-B 두 가지 유형의 자외선을 배출하며 파장은 UV-A가 320~400nm, UV-B가 290~320nm이다. 이러한 UV가 손상시키는 조직 중 대표적으로 콜라겐이 있다. 콜라겐은 결합조직의 주 성분으로 뼈와 피부에 주로 존재하며 크게 5가지 타입으로 분류된다. 피부 결합 조직 내에서 발견되는 가장 풍부한 콜라겐으로 타입 1이 있으며, 그 다음으로 타입 3이 많다.

Matrix Metalloproteinases (MMP)는 인체 결합조직의 주 성분인 콜라겐 등을 분해하는 단백질 분해효소로, UV 자외선에 의해 그 발현량이 증가된다. 따라서 피부가 자외선에 노출되면 이러한 Matrix Metalloproteinases (MMP)의 발현이 증가하여 피부 진피층의 콜라겐을 파괴하고 피부 주름과 색소 침착등 광노화가 진행되는 것이다.

콜히친은 주로 급성통풍관절염의 조절이나 예방에 사용되는 경구용 전문의약품이다. 현재 글로벌 제약회사에서 generic 제품(대표적 약품명 Colcrys, Takeda 제약)이 판매되고 있는 것을 보면 최초의 original 특허는 만료된 상태이다.

KR 1020150143725 KR 102177781

본 발명자들은 콜히친이 주름개선, 자외선에 대한 보호 효과 또는 피부 재생 효과 등을 통하여 피부의 탄력 손실과 관련된 질환, 광손상에 의한 색소 침착 질환들에 대해 우수한 치료 효과를 나타낼 뿐만 아니라 항노화 용도로써 우수한 작용 효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

이에, 본 발명은 콜히친(colchicine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명은 또한, 콜히친(colchicine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항노화용 조성물을 제공하고자 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 콜히친(colchicine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항노화용 화장료 조성물을 제공한다.

본 발명은 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항노화용 의약외품 조성물을 제공한다.

본 발명은 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항노화용 피부외용제 조성물을 제공한다.

본 발명은 콜히친(colchicine)을 포함하는 주름개선 및/또는 피부 탄력 개선용 화장료 조성물을 제공한다.

본 발명은 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주름개선 및/또는 피부 탄력 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.

본 발명은 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주름개선 및/또는 피부 탄력 개선용 피부외용제 조성물을 제공한다.

본 발명은 콜히친(colchicine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명자들은 Hair less mouse에 콜히친을 도포한 뒤 UV 자외선을 조사하는 과정을 반복하여 확인한 결과, 콜히친이 주름 개선 효과, 자외선에 대한 보호 효과, 색소 침착 억제 효과 또는 피부 재생 효과 등을 나타냄을 확인하였다.

본 발명의 콜히친(colchicine)은 피부 조직에서 주로 발현되는 타입 1과 타입 3 콜라겐의 분해를 촉진하는 효소인 MMP-1과 MMP-9과 타입1 콜라겐을 분해하고 MMP-1의 발현량 변화를 조절하는 조절 효소인 MMP-3 단백질 조절에 우수한 효과를 나타낸다. 이러한 MMP 단백질의 조절은 주름 개선 효과, 자외선에 대한 보호 효과 또는 피부 재생 효과를 가질 뿐만 아니라 광노화 같은 피부 노화에 대한 개선 효과를 나타나게 할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 콜히친의 처리는 피부의 색소 침착 측면에서 색소 침착 등을 저해하는 작용 효과를 나타낼 수 있다.

본 발명에 있어서 피부 질환은 바람직하게 피부 주름 관련 질환이다.

구체적으로, 상기 피부 주름 관련 질환은 피부 광손상에 의한 피부 주름 관련 질환일 수 있다. "피부 광손상(cutaneous photodamage)"은 일광 또는 UV 광(특히, UV-B)에 대한 피부의 노출에 의해 일어나는 피부 손상을 의미한다

이러한 피부 주름 관련 질환은 탄력섬유증, 피부의 비박화(thinning of the skin), 피부 위축증(skin atrophy), 콜라겐 섬유(collagen fiber) 및 탄성 섬유(elastic fiber)의 감소, 피부 탄력성의 손실(loss of skin elasticity), 건조(dryness), 주름형성(wrinkle formation) 및 조기 피부 노화(premature skin aging)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이다.

본 발명에 있어서 피부 질환은 바람직하게 피부 광손상에 의한 색소 침착 질환일 수 있다. 예를 들면, 검버섯(lentigines), 주근깨(freckles), 저색소 침착(hypopigmentation) 및 과색소 침착(hyperpigmentation)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이다.

상기 피부 질환에 대한 보호는 예를 들어 "광보호(photoprotective)"일 수 있다. 태양 또는 자외선에 의해 야기되는 유해한 임상효과(adverse clinical effective), 조직학적 및 면역학적 효과를 차단 또는 완화시키는 것을 의미할 수 있다. 이러한 효과는 특히, 만성 효과(예를 들면, 탄력섬유증 및 주름 형성)를 포함한다.

본 발명의 상기 조성물은 유효성분으로, 콜히친(colchicine) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

콜히친은 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물이다.

[화학식 1]

본 발명에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예컨대 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 시트르산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 여기서 약제학적으로 허용가능한 염은 식품학적으로 및/또는 화장품학적으로 이용가능하거나 허용가능한 염의 범주를 모두 포함하여, 본 명세서 내에서 혼용되어 사용 가능하다.

본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산 알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 ~ 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 바람직하게 본 발명에서는 비경구제로 특히 도포제로 이용 가능하다.

본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 경피투여, 피부 외용, 피부 도포, 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택할 수 있으며, 예컨대 경피 투여될 수 있다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 바람직하게 본 발명에 따른 조성물은 비경구 투여로, 피부 외용 또는 피부 도포에 의해 인체 등에 투여될 수 있다.

경피 투여제로 제제화할 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태로 제제화할 수 있다.

약제학적 조성물의 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 구체적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주된다.

본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg을 매일, 격일 또는 일주일에 1 내지 5 회 투여하거나 1일 1 내지 5회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

상기 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 항노화 효과를 가진다.

본 발명의 용어 “노화”는 시간의 흐름과 함께 진행되는 신체의 기능 및 상태 변화로 기미, 주근깨, 검버섯과 같은 색소 침착으로 인한 불균일한 피부 및 반점, 주름, 탄력저하 등의 증상이 있으며, 자외선 및 산화적 스트레스가 주된 원인으로 알려져 있다. 특히, 본 발명에 따른 노화는 광노화로 자외선 등에 의해 발생하는 스트레스로 인한 피부에서의 노화이다.

본 발명의 용어 “항노화”는 주름개선, 자외선에 대한 보호 효과 또는 피부재생 효과를 통해 상기 노화 증상을 완화, 감소, 예방, 지연, 개선 또는 제거시키는 것을 의미한다.

본 발명의 화장료 또는 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 허용되는 성분들을 제한없이 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 화장료 또는 약학 조성물은 용액, 외용연고, 크림, 폼, 영양화장수, 유연화장수, 팩, 유연수, 유액, 메이크업베이스, 에센스, 비누, 액체세정료, 입욕제, 선 스크린크림, 선오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션,왁스 파운데이션, 패치 및 스프레이로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제형으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명의 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 화장료 또는 약학 조성물에 포함되는 약학적으로 허용가능한 또는 화장품학적으로 허용 가능한 담체는 제형에 따라 다양하다.

본 발명의 제형이 연고, 페이스트, 크림 또는 젤인 경우에는, 담체성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되며, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일이 이용될 수 있으며, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르,폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제,미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸 트 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 비누인 경우에는 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르 염, 지방산 단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알콜, 식물성 유, 글리세롤, 당 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시테이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 오일, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 비경구 투여 (예를 들어, 피부로 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 콜히친의 일일 투여량(예컨대, 도포량)은 약 0.01 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.05 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.

본 발명에 의한 화장료 또는 약학 조성물은 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 조성물 총 중량에 대하여 0.01~20 중량%로 함유할 수 있다.

본 발명의 다른 양태로서 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항노화 의약외품 조성물을 제공한다.

본 발명에서 상기 의약외품 조성물은 주름 개선, 자외선 차단 또는 피부 재생용인 것인, 의약외품 조성물일 수도 있다.

본 발명에서 사용되는 용어 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미하는 것으로, 예를 들어 약사법에 따르면 의약외품이란 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람ㆍ동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 섬유ㆍ고무 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않으며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염병을 막기 위한 살균ㆍ살충제 등이 이에 포함된다.

본 발명의 의약외품 조성물의 종류나 제형은 특별히 제한되지 아니하나, 바람직하게는 소독 청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제 비누, 핸드 워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터 충진제 등일 수 있다.

본 발명의 조성물을 항노화 용도로 의약외품에 포함시킬 경우, 상기 조성물을 그대로 포함하여 사용하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있으며, 본 발명에 의한 의약외품 조성물은 상기 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 조성물 총 중량에 대하여 0.01~20 중량%로 함유할 수 있다.

본 발명의 다른 양태로서, 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항노화 피부외용제 조성물을 제공한다.

본 발명에서 상기 피부외용제 조성물은 주름 개선, 자외선에 대한 피부 보호 또는 피부 재생용인 것인, 피부외용제 조성물일 수도 있다.

본 발명에 의한 피부외용제 조성물은, 예를 들어, 연고, 로션, 가용화상, 현탁액, 에멀젼, 크림, 젤, 스프레이, 파프제, 경고제, 패치제 또는 물파스 등을 들 수 있지만, 이들에만 한정되지 않고, 당업계에 주지된 어떠한 기제에도 배합될 수 있다. 본 발명에 의한 피부 외용제 조성물은 상기 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 조성물 총 중량에 대하여 0.01~20 중량%로 함유할 수 있다.

본 발명의 용어 “주름 개선” 및/또는 “피부 탄력 개선”은 콜라겐 또는 엘라스틴을 분해하는 효소를 저해하거나, 콜라겐의 합성을 촉진시켜 주름을 개선시키는 것을 의미한다. 상기 콜라겐 및 엘라스틴은 피부 진피층을 구성하여, 상기 콜라겐 및 엘라스틴의 감소 또는 변형이 주름 생성과 피부탄력 저하에 관여하는 것으로 알려져 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 피부 주름에 관여하는 MMP 단백질의 발현을 감소시킴으로써 주름 개선에 효과를 보이는 것을 의미할 수 있다.

본 발명의 용어 “자외선에 대한 보호”, “광노화에 대한 보호”는 자외선 등의 빛에 의해 세포에 유발된 스트레스에 대해 세포를 보호하는 것으로, 상기 자외선은 자외선 B일 수 있다.

본 발명의 용어 “피부재생”은 피부세포의 증식을 향상시키거나, 손상된 피부의 회복을 촉진하는 것을 의미한다.

본 발명의 일실시예에서, 콜히친의 주름개선, 자외선에 대한 보호 효과 및 피부재생 효과를 통해 상기 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 항노화 화장료 또는 약학 조성물로 이용할 수 있다.

본 발명은 발명은 치료학적으로 유효한 양의 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체의 피부에 도포하는 단계를 포함하는 피부 질환의 치료방법을 제공한다.

본 발명은 유효한 양의 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체의 피부에 도포하는 단계를 포함하는 피부의 항노화, 주름 개선 및/또는 피부 탄력 개선 방법을 제공한다.

상기 대상체는 동물을 말하며, 전형적으로 본 발명의 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이용한 치료로 유익한 효과를 나타낼 수 있는 포유동물일 수 있다. 이러한 대상체의 바람직한 예로 인간과 같은 영장류가 포함될 수 있다. 또한 이와 같은 대상체들에는 피부 질환, 구체적으로 피부 주름 질환 및/또는 피부 광손상에 의한 색소 침착 질환의 증상을 갖거나 이와 같은 증상을 가질 위험이 있는 대상체, 피부의 항노화, 주름 개선 및/또는 피부 탄력 개선 등이 필요한 대상체 등이 모두 포함될 수 있다.

본 발명은 또한 피부 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 콜히친의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 피부 질환의 치료에 사용하기 위한 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 피부의 항노화, 주름 개선 및/또는 피부 탄력 개선에 사용하기 위한 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 피부 질환의 치료를 위한 콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

본 발명에 따른 조성물은 주름개선, 색소 침착 억제 효과, 자외선에 대한 보호 효과 또는 피부 재생 효과 등을 통하여 피부 주름 질환, 피부 광손상에 의한 색소 침착 질환 등에 이용될 수 있고 항노화용, 주름 개선 및 피부 탄력 개선용 조성물로 우수한 효과를 나타낸다.

도 1은 자외선만을 조사한 대조군과 콜히친을 피부에 도포한 후 자외선을 조사한 실험군, 각각에서 MMP 단백질의 발현량을 측정하여 콜히친의 도포로 MMP 단백질의 발현량이 억제되는 정도를 측정한 결과를 나타낸다.
도 2는 자외선만을 조사한 대조군과 콜히친을 피부에 도포한 후 자외선을 조사한 실험군, 각각에서 색소 침착 정도를 측정하여 콜히친의 도포로 색소 침착이 억제되는 정도를 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 세포내 TNF를 처리하여 NF-kB 활성화를 유도한 뒤, 콜히친을 처리하면 농도의존적 (농도비례)으로 Phospho p65를 감소시킴으로서 NF-kB 신호전달 과정을 억제함을 관찰한 결과를 나타낸다.
도 4는 세포내 TNF를 처리하여 NF-kB 활성화를 유도한 뒤, 콜히친을 처리하면 농도의존적 (농도비례)으로 NF-kB 신호전달 과정을 억제함을 cell-based reporter assay로 측정한 결과를 나타낸다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 콜히친의 피부 주름 개선 효과 검증

7 주령 Hair less mouse 등에 콜히친(10 mM, 100 ul) 도포하고 30분후 UV 자외선을 조사하는 과정을 5회이상 반복하여 광노화(특히, 주름 개선)를 유도하였다. 콜히친의 효능을 비교 및 검증하기 위해서 아무런 처리를 하지 않은 negative control 군과 UV-B만을 조사한 positive control을 실험에 반영하였다.

도포실험 종료 후 각 마우스에서 피부조직을 채취하여 조직파쇄기로 분쇄 한 뒤 RNA를 추출하였다. 추출한 RNA를 cDNA로 역전사한 후, Real-time PCR기계를 사용하여 피부조직에 존재하는 MMP-1과 MMP-3, MMP-9의 양을 정량적 PCR (quantitative PCR, qPCR) 방법으로 측정하였다.

구체적으로, 콜히친의 광노화 억제 효과는 위에서 설명한 Matrix Metalloproteinases (MMP) 단백질 발현량의 변화를 측정하였다. 즉, 자외선만을 조사한 대조군과 콜히친을 피부에 도포한 후 자외선을 조사한 실험군, 각각에서 MMP 단백질의 발현량을 측정하여 콜히친의 도포로 MMP 단백질의 발현량이 억제되는 정도를 측정하였다.

그 결과를 도 1에 나타내었다.

MMP-1과 MMP-9은 피부조직에서 주로 발현되는 타입1과 타입3 콜라겐의 분해를 촉진하는 효소이고, MMP-3는 타입1 콜라겐을 분해하고 MMP-1의 발현량 변화를 조절하는 조절 효소로서, 광노화에 매우 중요한 영향을 미치는 MMP 단백질이다.

도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 콜히친을 피부에 도포한 경우 자외선만을 조사한 대조군에 비해 MMP-1은 그 발현량이 61%, MMP-3는 68%, MMP-9는 64%로 발현량이 감소함을 확인하였다. 이와 같이 콜히친 도포로 Matrix Metalloproteinases (MMP) 단백질 발현량이 억제됨이 검증되었으며, 전체적으로 UV 자외선에 의한 광노화 억제 효과를 확인할 수 있었다.

실시예 2. 콜히친의 색소 침착 개선 효과 검증

7 주령 Hair less mouse 등에 콜히친 도포하고 30분후 UV 자외선을 조사하는 과정을 5회이상 반복하여 색소 침착을 유도하였다. 구체적으로, 7주령 Hairless 마우스 (그룹당 10마리 이상)에 용매 혹은 Colchicine (10 mM, 100 ul)를 도포한 후, UV 조사 (180mJ/cm²)하였고, 일주일에 3회 (총 30주) 반복하였다.

콜히친의 효능을 비교 및 검증하기 위해서 아무런 처리를 하지 않은 negative control 군과 UV-B만을 조사한 positive control을 실험에 반영하였다.

상기 도포 완료 후, 피부 외관상의 변화를 확인하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.

도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, UV 자외선을 조사는 심각한 색소 침착을 유도하였다. 그러나, 이에 대해 콜히친을 처리한 결과 그 증상이 현저히 억제되었을 뿐만 아니라 회복 수준이 정상 대조군에 가까울 정도로 우수한 효과를 나타내었다.

실시예 3. 콜히친의 광노화 억제 기전 확인

UV조사로 인한 ROS (Reactive Oxygen Species) 생성은 NF-kB를 활성화 시켜 MMP의 전사를 촉진하고 콜라겐 및 엘라스틴을 분해할 가능성이 있다. 이에 따라, 세포내 TNF를 처리하여 NF-kB 활성화를 유도한 뒤, 콜히친을 처리하면 농도의존적 (농도비례)으로 처리하여 Phospho p65의 발현 변화를 RT-PCR을 통해 확인하였다.

그 결과를 도 3에 나타내었다.

도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, p65가 인산화된 단백질로 NF-kB 신호전달과정의 활성화 인자인 Phospho p65의 발현은 콜히친의 농도 의존적으로 그 발현이 감소되었다.

또한, cell-based reporter assay를 통해서 세포내 TNF를 처리하여 NF-kB 활성화를 유도한 뒤, 콜히친을 처리하면 농도의존적 (농도비례)으로 NF-kB 신호전달 과정을 억제함을 확인하고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.

도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 콜히친의 처리는 대조군 물질인 NF-kB 신호 전달 억제제로 알려진 TPCA1와 유사하게 NF-kB의 신호 전달을 억제하였다.

Claims

콜히친(colchicine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 주름 관련 질환 또는 피부 광손상에 의한 색소 침착 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 피부 주름 관련 질환은 탄력섬유증, 피부의 비박화(thinning of the skin), 피부 위축증(skin atrophy), 콜라겐 섬유(collagen fiber) 및 탄성 섬유(elastic fiber)의 감소, 피부 탄력성의 손실(loss of skin elasticity), 건조(dryness), 주름형성(wrinkle formation) 및 조기 피부 노화(premature skin aging)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 피부 광손상에 의한 색소 침착 질환은 검버섯(lentigines), 주근깨(freckles), 저색소 침착(hypopigmentation) 및 과색소 침착(hyperpigmentation)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 약제학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 피부 도포에 의해 투여되는 것인 약제학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제 및 에어롤제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형인 약제학적 조성물.
콜히친(colchicine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항노화용 화장료 조성물.
제6항에 있어서,
상기 항노화는 주름개선용, 자외선에 대한 피부 보호용 또는 피부 재생용인, 항노화용 화장료 조성물.
제6항에 있어서, 화장료 조성물은 용액, 외용연고, 크림, 폼, 영양화장수, 유연화장수, 팩, 유연수, 유액, 메이크업베이스, 에센스, 비누, 액체세정료, 입욕제, 선 스크린크림, 선오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션,왁스 파운데이션, 패치 및 스프레이로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제형인 항노화용 화장료 조성물.
콜히친(colchicine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항노화용 의약외품 조성물.
콜히친(colchicine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항노화용 피부외용제 조성물.
콜히친(colchicine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주름개선 및 피부 탄력 개선용 화장료 조성물.
콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주름개선 및 피부 탄력 개선용 의약외품 조성물.
콜히친 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주름개선 및 피부 탄력 개선용 피부외용제 조성물.