JP2006131633A - 皮膚の老化の徴候を抑制する尿素化合物の使用 - Google Patents

Abstract

【課題】皮膚および／または粘膜の老化の徴候を防止し、および／または軽減する薬剤を提供すること。
【解決手段】本発明は、生理的に許容される媒体を含む化粧品組成物中における、少なくとも１種の以下の式（Ｉ）の化合物
[化１]

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、互いに独立に、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、または１〜５個のヒドロキシル基を含むことができＣ_２〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル基を表し、Ｒ１からＲ４基の少なくとも１つはヒドロキシアルキル基を表す］、ならびにこれらの塩、これらの溶媒和物およびこれらの異性体の使用を提供する。
【選択図】図１

Description

本発明は、皮膚および粘膜の老化の徴候を抑制する、少なくとも１種のヒドロキシル化尿素化合物の使用に関する。

一般に、女性は、また男性ですら、可能な限り長い間若く見えることを願望する傾向を持ち、したがって、特にしわおよび小じわ、表皮が薄くなること、および／またはたるんで生気のない外観の皮膚を示す、皮膚の老化の徴候をやわらげることを求めている。その点について、広告およびファッション界は、身体的な外観は精神および／または気力になおさら影響を与えるので、若い皮膚の徴候である輝いた、しわのない皮膚を可能な限り長い間保持することを意図した製品の事例を挙げている。

皮膚は２つの区画、表面区画の表皮、およびより深部区画の真皮からなり、これらは相互に作用しあっている。自然なヒトの表皮は主に３種の細胞からなり、これらは、大多数を形成するケラチノサイト、メラノサイトおよびランゲルハンス細胞である。これらの細胞の種類はそれぞれ、その特定の機能により、体の皮膚が果たす基本的な役割、特に「バリア機能」として知られている、外部の攻撃から体を保護する役割に寄与する。

表皮は、通常、表皮の胚芽層を構成するケラチノサイトの基底層、胚芽層上に配列された多面体細胞の数層からなる「有棘細胞」層、異なる細胞質封入体、ケラトヒアリン顆粒を含む扁平細胞からなる１つから３つの「顆粒」層、および最後に、角質細胞として知られている、その分化の終末段階にあるケラチノサイトの層の組合せからなる角質層（ｈｏｒｎｙ ｌａｙｅｒ）（または角質層（ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ））に分けられる。角質細胞は、主に、角質外被で囲まれたサイトケラチンを含む繊維状物質からなる無核細胞である。

真皮は表皮に安定した支持部を提供する。真皮は表皮の栄養素成分でもある。これは、主に線維芽細胞、および主としてコラーゲン、エラスチンおよび基質と称される物質からなる細胞外マトリックスからなる。これらの成分は、線維芽細胞により合成される。また、白血球、マスト細胞または組織マクロファージさえそこに見出される。最後に、血管および神経線維が真皮中を通っている。

表皮と真皮の間の結合は、真皮表皮接合部によりもたらされる。

角質層における表皮細胞の継続的な損失を補償するために、表皮中で新規のケラチノサイトが継続的に産生される。

しかし、老化の間に、表皮の増殖および分化が生理的に乱されて、これらの２つのメカニズムが不均衡の状態になる傾向が認められる。

さらに、加齢と共にプロテアソーム系の劣化が実証されている（Ｆｒｉｇｕｅｔら、２００２、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ）。このことは、酸化されたタンパク質が蓄積し、それによる細胞の機能障害に部分的には関係している（Ｄｕｎｌｏｐ、Ｒｏｄｇｅｒｓら、２００２；Ｓｚｗｅｄａ、Ｆｒｉｇｕｅｔら、２００２）。したがって、この劣化を修復するための活性を刺激することが望ましい。

角質層中の遊離アミノ酸の蓄積が、皮膚の乾燥状態により減少し、これが老化した皮膚で加速されることが示唆されている（Ｔａｎａｋａ、Ｏｋａｄａら、１９９８）。これらのアミノ酸は、フィラグリンのタンパク質分解から生じる。したがって、このタンパク質の分解のためのプロテアーゼ活性を刺激することにより、フィラグリンのタンパク質分解におけるこの劣化を自然に補償することが可能である。

最後に、加齢により有害な影響を受ける、ＨＥ（角質外被）の成熟は、それ自体が前駆体のタンパク質分解により活性化されるトランスグルタミナーゼ活性の制御下にある。したがって、このプロセシングに関与するプロテアーゼの活性化は有用であることになる。
Ｆｒｉｇｕｅｔら、２００２、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ＤＥ−Ａ−２７０３１８５ ＷＯ ０４／００７５４８

したがって、皮膚または粘膜の老化に関連する徴候を防止し、遅らせまたは軽減するために、これらの現象の１つまたは複数を抑制する利用可能な新規の手段を持つことが常に望ましい。

予想外に、尿素誘導体が皮膚のプロテアーゼを刺激する活性を示すことを見出した。

これが、本発明の主題が、皮膚および／または粘膜の老化の徴候を防止する、および／または軽減する薬剤として、生理的に許容される媒体を含む組成物中における、少なくとも１種の以下の式（Ｉ）の化合物

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、互いに独立に、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、または１〜５個のヒドロキシル基を含むことができＣ_２〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル基を表し、Ｒ１からＲ４基の少なくとも１つはヒドロキシアルキル基を表す］、ならびにこれらの塩、これらの溶媒和物およびこれらの異性体の使用であることの理由である。

式（Ｉ）の化合物、これらの塩、これらの溶媒和物および／またはこれらの異性体は、光誘導性であろうと経時的であろうと、皮膚の老化を修復または抑制し、あるいは色素沈着および化学線角化症、または経時的もしくは化学線老化に伴う任意の症状を軽減する薬剤として特に有用であろう。

式（Ｉ）の化合物としては、
好ましくは、Ｒ１はＣ_２〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互いに独立に、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を示し、
好ましくは、Ｒ１は、１〜５個のヒドロキシル基、特に１個のヒドロキシル基を含むＣ_２〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子を示し、
より好ましくは、Ｒ１は、１個のヒドロキシル基を含むＣ_２〜Ｃ_４ヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子を示す。

アルキル基の中では、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができる。

ヒドロキシアルキル基の中では、単独のヒドロキシル基、および特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチルおよびヒドロキシヘキシル基を含むものが好ましい。

塩の中では、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸またはホウ酸などの無機酸の塩を挙げることができる。また、１つまたは複数のカルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸基を含む有機酸の塩を挙げることができる。これらは、直鎖、分枝、または環式脂肪族酸または芳香族酸であり得る。これらの酸は、たとえばヒドロキシル基の形態のＯおよびＮから選択される１つまたは複数のヘテロ原子をさらに含むことができる。特に、プロピオン酸、酢酸、テレフタル酸、クエン酸および酒石酸を挙げることができる。

「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」という用語は、前記式（Ｉ）の化合物と、１つまたは複数の水または有機溶媒の分子の化学量論的混合物を意味し、こうした混合物は、式（Ｉ）の化合物の合成から生じるものと理解される。

好ましい式（Ｉ）の化合物として、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素；Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）尿素；Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）尿素；Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）尿素；Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）尿素；Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−２−ヘキシル）尿素；Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル）尿素；Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル）尿素；Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）尿素；Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］尿素；Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）尿素；Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）尿素；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）尿素；Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシプロピル）尿素；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロピル）尿素；Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−プロピル尿素；Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）尿素；Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロピル）尿素；Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）尿素；Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシエチル）尿素；Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロピル）尿素；およびこれらの混合物を挙げることができる。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素である。

式（Ｉ）の化合物は、知られている化合物であり、特に出願ＤＥ−Ａ−２７０３１８５に開示されている。さらに、これらの中で、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ社から商標名Ｈｙｄｒｏｖａｎｃｅ（登録商標）として５０重量％の水との混合物の形態で市販されている。

しかし、本出願人の会社の知る限りでは、これらの化合物は、タンパク質分解活性を刺激し、老化の徴候を抑制するために提案されたことはない。

式（Ｉ）の化合物は、本発明による組成物中に、組成物総重量に対して特に０．１〜５０重量％の範囲、好ましくは０．１〜２０重量％の範囲、好ましくは０．１〜１０重量％の範囲の含量で存在することができる。

本発明によれば、生理的に許容される媒体とは、皮膚、粘膜、爪および／または毛髪と
適合性のある、化粧品としてまたは薬剤として許容される媒体である。

本発明による組成物は、爪、毛髪、特に皮膚および粘膜に施用することができる。この媒体は、好ましくは化粧品として許容される媒体、すなわち快適な色、匂いおよび感触を示し、許容できない不快感をもたらさないものである。

この組成物は、好ましくは化粧品組成物または化粧品である。「化粧品」という用語は、人体の種々の表面部分（毛髪、爪、唇および外生殖器を含めた表皮、体毛）、あるいは歯および口腔粘膜と接触させ、もっぱらまたは主として、これらを清浄化し、香気を与え、外観を改良し、および／または体臭をやわらげ、および／またはこれらを保護し、もしくは良好な状態に保持する目的のために接触させることが意図される物質または調製物を特に意味するものと理解される（改正化粧品指令７６／７６８／ＥＥＣ）。

本発明による式（Ｉ）の誘導体を含む組成物は、タンパク質（複数可）の分解、酵素（複数可）の活性化、および／または表皮の分化／増殖現象の調節などの、１つまたは複数の表皮メカニズムに作用するのに特に有利である。

本発明はまた、皮膚および／または粘膜の老化の徴候を防止し、および／または遅らせ、および／または軽減することを意図した組成物の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

式（Ｉ）の化合物またはこれを含む組成物は、角質層のタンパク質分解酵素の活性を刺激し、それによって加齢に関連したこれらの酵素の活性低下に伴う障害を抑制するのに特に有用である。これらの酵素は、
・ＳＣＣＥ、ＳＣＴＥ、マトリプターゼ／ＭＴ−ＳＰ１、プロプロテインコンバターゼまたはＰＥＰ１（プロフィラグリンエンドプロテイナーゼ１）などのセリンプロテアーゼ、
・カテプシンＤ、カテプシンＥまたはＳＡＳＰアーゼ（ＳＡＳＰａｓｅ）（Ｌｏｃｕｓｌｉｎｋ １５１５１６）などのアスパラギン酸プロテアーゼ、
・カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、カテプシンＬ２、カルパインまたはカスパーゼ−１４などのシステインプロテアーゼ、
・ＭＭＰ１９またはカルボキシペプチダーゼなどのメタロプロテアーゼ
からなる群から特に選択される。

プロテアーゼは、タンパク質の異化作用に関係する非特異的分解酵素として長い間特徴づけられてきた。しかし、タンパク質分解は、たとえば特異的な位置、その他の酵素、サイトカイン、ホルモンまたは成長因子の活性化または不活性化、アゴニストのアンタゴニストへの変換、等が起こるある種の生物学的プロセスを制御する微妙なメカニズムを表すことができることが次第に明らかになっている。すなわち、プロテアーゼは、ＤＮＡ複製、細胞周期の進行、細胞増殖、細胞分化および細胞遊走、形態形成またはアポプトーシスなどの決定的な生物学的プロセスを直接調節する。プロテアーゼおよびこれらの調節が、表皮の生理の調節における鍵となる点である。知られているプロテアーゼの実質上すべてのカテゴリーに属する種々のプロテアーゼは、表皮の分化に関係しており、これらの調節における重要な要素である。

本発明によれば、プロテアソーム系の劣化は、そのプロテアーゼの活性を刺激することにより抑制することができる。酸化されたタンパク質の分解を改善する、および／または老化した皮膚および／または老化した粘膜における角質外被の成熟を改善することが可能である。

特に、式（Ｉ）の化合物またはこれらを含む組成物は、角質層の少なくとも１種の酸性プロテアーゼの活性を刺激するのに有用である。これらは、特に、出願ＷＯ ０４／００７５４８に開示されているものなどのアスパラギン酸プロテアーゼである。

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物はまた、トランスグルタミナーゼの活性化のための酵素を活性化し、それによって不活性前駆体の切断を促進して、トランスグルタミナーゼの活性な形態を得るのに有用である。

したがって、本発明によれば、式（Ｉ）の尿素誘導体は、特に老化した皮膚における表皮の分化を調節し、および／またはフィラグリンの分解を促進して、加齢に関連する角質層中の遊離アミノ酸量の減少を阻害する薬剤として有用である。本発明はまた、加齢に関連する異常タンパク質の蓄積を減少させる目的の化合物の使用も含む。

一般に、本発明の組成物はいずれも、経口投与し、注入し、または皮膚（体の任意の皮膚の領域上に）または粘膜（口腔、頬骨、歯肉、生殖器、結膜、等の）に塗布することができる。

好ましくは、本発明の組成物は、皮膚または粘膜に塗布される。

計画中の投与方法に応じて、この組成物は普通に使用される任意の剤形で提供することができる。

皮膚への局所施用では、組成物は、特に、水性もしくは油性の溶液またはローションもしくは血清タイプの分散物、水性相中の脂肪相（Ｏ／Ｗ）もしくは逆の場合（Ｗ／Ｏ）の分散物により得られる、乳液タイプの液体もしくは半液体のコンシステンシーを有するエマルジョン、あるいは水性もしくは無水のゲルもしくはクリームタイプの軟らかなコンシステンシーを有する懸濁液またはエマルジョン、または、マイクロカプセルまたはマイクロパーティクル、あるいはイオン性および／もしくは非イオン性タイプまたはフォームの多孔質分散物の形態であり得る。これらの組成物は、通常の方法に従って調製される。

注入用では、組成物は水性または油性のローションの形態、または血清の形態で提供することができる。眼用では、組成物は点眼の形態で提供することができ、経口摂取では、これはカプセル、顆粒、シロップまたはタブレットの形態で提供することができる。

本発明による組成物の種々の成分の量は、計画中の分野で従来使用されたものである。

化粧品分野では、これらの組成物は、特に、顔用、手用、足用、主な解剖学的しわまたは体用の清浄化、保護、トリートメント、または手入れをするためのクリーム（たとえば、デイクリーム、ナイトクリーム、メイキャップ落としクリーム、ファンデーションクリームまたはサンクリーム）、液体ファンデーション、メイキャップ落とし乳液、保護またはボデーケア用乳液、サン乳液、クレンジングローション、サンローション、人工タンニングローションなどの皮膚を手入れするローション、ゲルまたはフォーム、入浴用組成物、殺菌剤を含む防臭組成物、アフターシェーブジェルまたはローション、脱毛クリーム、虫の刺傷または咬傷対応組成物、鎮痛組成物、あるいは湿疹、しゅさ、乾癬、苔癬および重症のそう痒症などのある種の皮膚病を治療する組成物である。

本発明による組成物はまた、クレンジングセッケンまたはクレンジングバーを構成する固体調製物からなることもできる。

組成物はまた、加圧噴射剤を含むエアロゾル組成物の形態で包装することもできる。

本発明による組成物はまた、頭皮を手入れするための組成物、および特にシャンプー、ヘアセッティングローション、トリートメントローション、整髪クリームまたはジェル、任意選択でシャンプーダイの形態の染毛組成物（特に、酸化染毛組成物）、ヘアリストラクチャリングローション、パーマ用組成物（特に、パーマの第１ステップ用組成物）、脱毛抑制ローションまたはジェル、駆虫性シャンプー、ふけ防止シャンプー、等であり得る。

組成物はまた、口腔使用、たとえば、練り歯磨きであり得る。この場合、組成物は、口腔用途の組成物に一般的な補助剤および添加剤、特に界面活性剤、増粘剤、湿潤剤、シリカなどの研磨剤、フッ化物、特にフッ化ナトリウムなどの種々の活性成分、および任意選択でナトリウムサッカリネートなどの甘味料を含むことができる。

組成物がエマルジョンの場合、脂肪相の割合は、組成物総重量に対してほぼ５〜８０重量％、好ましくはほぼ５〜５０重量％と変化し得る。このエマルジョン状の組成物中で使用される油、ワックス、乳化剤および共乳化剤は、化粧品分野で通常使用されるものから選択される。乳化剤および共乳化剤は、組成物総重量に対して０．３〜３０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％の範囲の割合で組成物中に存在する。さらに、エマルジョンは脂質小胞体を含むことができる。

組成物が油性の溶液またはゲルの場合は、脂肪相が、組成物の総重量の９０％超を占めることができる。

知られている方法で、化粧品組成物はまた、親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性添加剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、充填剤、スクリーン剤、臭気吸収剤および着色材料などの化粧品分野で一般的な補助剤を含むことができる。これらの種々の補助剤の量は、化粧品分野で従来使用される量であり、たとえば、組成物総重量のほぼ０．０１〜１０％で変化する。これらの補助剤は、その性質に応じて脂肪相、水性相および／または脂質球状体中に導入することができる。

本発明で使用することができる油またはワックスとして、鉱油（ワセリン）、植物油（シアバターの液体分画、ヒマワリ油）、動物油（ペルヒドロスクアレン）、合成油（パーセリン油）、シリコーン油またはワックス（シクロメチコン）、およびフッ素化油（ペルフルオロポリエーテル）、ミツロウ、カルナウバワックスまたはパラフィンワックスを挙げることができる。脂肪アルコールおよび脂肪酸（ステアリン酸）をこれらの油に加えることができる。本発明で使用することができる乳化剤としては、たとえば、ステアリン酸グリセリル、ポリソルベート６０およびＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ社により商品名Ｔｅｆｏｓｅ（登録商標）６３として販売されているＰＥＧ−６／ＰＥＧ−３２／ステアリン酸グリコール混合物を挙げることができる。

本発明で使用することができる溶媒としては、低級アルコール、特に、エタノールおよびイソプロパノール、およびプロピレングリコールを挙げることができる。

本発明で使用することができる親水性ゲル化剤としては、カボキシビニルポリマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ（登録商標））、ポリアクリルアミド、アクリレート／アルキルアクリレートコポリマーなどのアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースなどの多糖類、天然ゴムおよびクレーを挙げることができ、親油性ゲル化剤としては、ベントンなどの変性クレー、ステアリン酸アルミニウムなどの脂肪酸の金属塩、疎水性シリカ、エチルセルロースおよびポリエチレンを挙げることができる。

本発明の一実施形態によれば、皮膚および／または粘膜の老化の徴候を抑制する薬剤として、上記の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物または１種のその誘導体は、ある種の皮膚および／または表皮の高分子物質の合成を刺激する少なくとも１種の薬剤、および／またはこれらの分解を阻害する少なくとも１種の薬剤、および／または線維芽細胞および／またはケラチノサイトの増殖を刺激する少なくとも１種の薬剤、および／またはケラチノサイトの分化を刺激する少なくとも１種の薬剤と組み合せて使用される。

このことは、本発明による式（Ｉ）の化合物による角質層のプロテアーゼ活性を刺激する活性と、皮膚の性質の維持に有害な活性を持ち得る、特に真皮中で活性なある種のタンパク質分解酵素の阻害とを組合せることが有利であり得るからである。本発明による薬剤の分化に関する活性およびバリア機能を、皮膚の細胞の分化および／または増殖を調節する薬剤で強化することも有利である。

真皮の高分子物質を刺激し、またはこれらの分解を防止する活性成分の中で、以下の作用をするものを挙げることができる。
コラーゲンの合成に関しては、ツボクサ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ）の抽出物；アシアチコシドおよび誘導体；アスコルビルグルコシド（Ｈａｙａｓｈｉｂａｒａ社により販売されている）などのアスコルビン酸またはビタミンＣおよびその誘導体；イアミン、Ｓｅｄｅｒｍａ社により商品名「Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ ＣＬ」として販売されているグリシン／ヒスチジン／リジントリペプチドのパルミトイルなどの合成ペプチド；Ｃｏｌｅｔｉｃａ社により商標名Ｐｈｙｔｏｋｉｎｅ（登録商標）として販売されているダイズ加水分解物などの植物から抽出されたペプチド；Ｓｉｌａｂ社により商品名「Ｒａｆｆｅｒｍｉｎｅ」として販売されているものなどのダイズ繊維の抽出物；オーキシンおよびリグナンなどの植物ホルモン；特に商品名「Ｍａｔｒｉｘｙｌ」としてＳｅｄｅｒｍａ社により販売されているリジン／トレオニン／トレオニン／リジン／セリンペンタペプチドのパルミトイル；ジメチルアミノエタノール；Ｓｅｄｅｒｍａ社により商品名「Ｐｌｅｕｒｉｍｉｎｃｙｌ」または「Ｌｉｐｏｃａｒｅ」として販売されているものなどのブプレウルム・キネンシス（Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）根茎の抽出物；Ｓｅｐｐｉｃ社により商品名「Ｌｉｐａｃｉｄ ＰＶＢ」として販売されているものなどの、アシル化された、特にパルミトイル基でアシル化されたコムギタンパク質の加水分解物；クレアチン；補酵素Ｑ１０；レチノール；特に、Ｓｅｐｐｉｃ社により商品名「Ｓｅｐｉｌｉｆｔ ＤＰＨＰ」として販売されているジパルミトイルヒドロキシプロリン、あるいはイソフラボンを含むレッドクローバー（Ｔｒｉｆｏｌｉｕｍ ｐｒｅｔｅｎｓｅ）の抽出物など、
あるいは、エラスチンの合成に関しては、ＬＳＮ社により商標名Ｃｙｔｏｖｉｔｉｎ（登録商標）として販売されているサッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｉｖｉｓｉａｅ）の抽出物；およびＳｅｃｍａ社により商標名Ｋｅｌｐａｄｅｌｉｅ（登録商標）として販売されている藻類ジャイアントケルプ（Ｍａｃｒｏｃｙｓｔｉｓ ｐｙｒｉｆｅｒａ）など、
あるいは、グリコサミノグリカンの合成に関しては、Ｂｒｏｏｋｓ社により商標名Ｂｉｏｍｉｎ ｙｏｇｏｕｒｔｈ（登録商標）として販売されているラクトバシルス・ブルガリス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）による乳の発酵生成物；Ａｌｂａｎ Ｍｕｌｌｅｒ社により商標名ＨＳＰ３（登録商標）として販売されている褐色藻類パディナ・パボニカ（Ｐａｄｉｎａ ｐａｖｏｎｉｃａ）の抽出物；および特に、Ｓｉｌａｂ社から商標名Ｆｉｒｍａｌｉｆｔ（登録商標）として、またはＬＳＮ社から商標名Ｃｙｔｏｖｉｔｉｎ（登録商標）として入手可能な、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）の抽出物など、
あるいは、フィブロネクチンの合成に関しては、Ｓｅｐｏｒｇａ社により商標名ＧＰ４Ｇ（登録商標）として販売されているサリーナ動物プランクトンの抽出物；特に、Ａｌｂａｎ Ｍｕｌｌｅｒ社から商標名Ｄｒｉｅｌｉｎｅ（登録商標）として入手可能な酵母菌抽出物；およびＳｅｄｅｒｍａ社により商標名Ｍａｔｒｉｘｉｌ（登録商標）として販売されているパルミトイルペンタペプチドなど、
あるいは、真皮表皮接合部に存在する化合物（コラーゲンＶＩＩおよび／またはコラーゲンＩＶなど）、および／またはラミニンの合成に関しては、特にＳｅｐｐｉｃ社により商品名「Ｓｅｐｐｉｌｉｆｔ ＤＰＨＰ」として販売されているジパルミトイルヒドロキシプロリン、またはＶｉｎｃｉｅｎｃｅ社により商品名「Ｐｈｙｔｏｃｏｈｅｓｉｎｅ」として販売されているものなどの硫酸フィトステロールなど、
あるいは、メタロプロテイナーゼ（マトリックスメタロプロテイナーゼまたはＭＭＰ）、特にＭＭＰ１、２、３または９などの阻害に関しては、レチノイドおよび誘導体、オリゴペプチドおよびリポペプチド、リポアミノ酸、Ｃｏｌｅｔｉｃａ社により商標名Ｃｏｌｌａｌｉｆｔ（登録商標）として販売されている麦芽抽出物；ブルーベリーまたはローズマリーの抽出物；リコペン；イソフラボン、これらの誘導体またはこれらを含む植物抽出物、特に、ダイズ抽出物（Ｉｃｈｉｍａｒｕ Ｐｈａｒｃｏｓ社により商標名Ｆｌａｖｏｓｔｅｒｏｎｅ ＳＢ（登録商標）として販売されている）、レッドクローバー抽出物（たとえば、Ｓｅｄｅｒｍａ社により商標名「Ｓｔｅｒｏｃａｒｅ（登録商標）」として販売されている）、亜麻、葛根またはセージの抽出物；ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ）の抽出物；あるいはメナモミ（Ｓｉｅｇｅｓｂｅｃｋｉａ）抽出物（たとえば、Ｓｅｄｅｒｍａ社により販売されている）を挙げることができ、
あるいは、白血球エラスターゼまたはカテプシンＧなどのセリンプロテアーゼの阻害に関しては、ＬＳＮ社により商標名Ｐａｒｅｌａｓｔｙｌ（登録商標）として販売されているマメ科植物（エンドウ（Ｐｉｓｕｍ ｓａｔｉｖｕｍ））種子のペプチド抽出物；ヘパリン類似物質；および（２−［アセチル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］−３−メチル−ブチリルアミノ］酢酸などのプソイドジペプチドを挙げることができる。

本発明による組合せに使用することができるその他のプロテアーゼ阻害剤は、たとえばトラネキサム酸などのプラスミノーゲン活性化阻害剤である。

フィラグリンおよびケラチンなどの、表皮の高分子物質を刺激する活性成分の中で、Ｓｉｌａｂ社により商標名Ｓｔｒｕｃｔｕｒｉｎｅ（登録商標）として販売されているルピナス抽出物；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社により商標名Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）として販売されているブナ、ヨーロッパブナ（Ｆａｇｕｓ ｓｙｌｖａｔｉｃａ）芽の抽出物；およびＳｅｐｏｒｇａ社により商標名ＧＰ４Ｇ（登録商標）として販売されているサリーナ動物プランクトンの抽出物を特に挙げることができる。

本発明による組成物中で使用することができる線維芽細胞の増殖を刺激する薬剤は、たとえば、植物タンパク質またはポリペプチド、特に、ダイズの抽出物（たとえば、ＬＳＮ社により商品名Ｅｌｅｓｅｒｙｌ ＳＨ−ＶＥＧ ８（登録商標）として販売されている、またはＳｉｌａｂ社により商標名Ｒａｆｆｅｒｍｉｎｅ（登録商標）として販売されているダイズ抽出物）；およびジベレリンおよびサイトカイニンなどの植物ホルモンから選択することができる。

本発明による組成物中で使用することができるケラチノサイトの増殖を刺激する薬剤は、レチノールおよびパルミチン酸レチニルを含めたそのエステルなどのレチノイド；アデノシン；フロログルシノール；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社により販売されているクルミのミールの抽出物；およびＳｅｄｅｒｍａ社により販売されている馬鈴薯（Ｓｏｌａｎｕｍ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）の抽出物を特に含む。

ケラチノサイトの分化を刺激する薬剤は、たとえば、カルシウムなどの無機物質；Ｓｉｌａｂ社により商標名Ｓｔｒｕｃｔｕｒｉｎｅ（登録商標）として販売されているものなどのルピナスペプチド抽出物；Ｓｅｐｏｒｇａ社により商標名Ｐｈｙｔｏｃｏｈｅｓｉｎｅ（登録商標）として販売されているものなどのβ−シトステリル硫酸ナトリウム；Ｓｏｌａｂｉａ社により商標名Ｐｈｙｔｏｖｉｔｙｌ（登録商標）として販売されているものなどの水溶性のトウモロコシ抽出物；Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ社により商標名Ｆｉｌｌａｄｙｎ ＬＳ ９３９７（登録商標）として販売されているものなどのウォアンドゼイア・スブテルラネア（Ｖｏａｎｄｚｅｉａ ｓｕｂｔｅｒｒａｎｅａ）のペプチド抽出物；およびセコイソラリシレシノールなどのリグナンを含む。

１種または複数の上記の化合物を含む本発明による組成物は、皮膚の老化の徴候、特に皮膚の締まりおよび／または弾性の喪失の防止または手入れに使用するのに特に非常に適している。

本発明の他の主題は、皮膚および／または粘膜の老化の徴候を軽減し、および／または遅延させる美容処理方法であって、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは異性体の１種、あるいは上記に定義されたものを含む組成物が、関係する皮膚または粘膜の部位に施用される方法である。施用は、毎日または１日２回であり得て、数日、数週間および／または数ヵ月間反復することができる。

本発明のその他の特徴および利点は、以下の実施例を読むことにより明らかになろう。

実施例において、１つの添付図が参照されるが、ＳＣのタンパク質に対するプロテアーゼ活性度の定量的な測定が示されている（結果は、蛍光量の単位で表される）。

酸性プロテアーゼの活性化
ＳＣ（角質層）のある種の酸性プロテアーゼの活性化特性を評価する。
この活性度を、Ｅｎｚｃｈｅｋ ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ社）を用いた蛍光定量法による定量測定によって測定する。このプロトコルは、加水分解された場合、蛍光を放出するＢｏｄｉｐｙ ＦＬカゼイン基質を使用する。放出された蛍光は、プロテアーゼ活性度に直接比例する。蛍光を、７５０Ｖ、４８５ｎｍで励起し、５３５ｎｍで発光する分光蛍光計により９６穴プレート中で直接読み取る。

Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素（本発明による化合物）を用いた結果を、尿素のものと比較する。

手順
ｐＨ５．０の０．１Ｍアセテート緩衝剤中で、０、１、２および４Ｍの分子を調製する。

酵素抽出物を、アセトンパウダーから調製する。

２ｍｌのＰＢＳ緩衝剤＋０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００を、粉砕した氷中で２００ｍｇの角質層アセトンパウダーと１時間接触させる。続いて、混合物をＰｏｔｔｅｒホモジナイザー中で粉砕し、次いで、４℃において１５０００ｇで１０分間遠心分離する。この上澄み液を収集する。１／２００に希釈されたＥｎｚｃｈｅｋ基質を、分子を含む各溶液に取り込む。このアッセイを３回反復する。

反応混合物を、白色プレート中で直接調製する。

１０μｌの酵素抽出物を、基質を含む２００μｌの０、１、２または４Ｍの溶液に加える。ｔ０、ｔ２時間、ｔ１６時間およびｔ２４時間で読み取る。

結果を添付図に示す。

１Ｍおよび２Ｍの尿素は、培養の開始後２時間までは酸性プロテアーゼをわずかに活性化させる効果を有する。

これに対して、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素では、１Ｍおよび２Ｍの濃度に対して、対照と比較して有意の活性度の増加が記録される。この増加は長期間持続する。４Ｍでは、調査したいずれの時間であっても活性度の顕著な低下が観察される。

Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素の存在下におけるＳＣの酸性プロテアーゼの活性度を用量対効果で示した図と、尿素の存在下におけるＳＣの酸性プロテアーゼの活性度を用量対効果で示した図である。

Claims (16)

1. 皮膚および／または粘膜の老化の徴候を防止する、および／または軽減する薬剤としての、生理的に許容される媒体を含む化粧品組成物中における、少なくとも１種の以下の式（Ｉ）の化合物
   ［式中、
   Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、互いに独立に、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、または１〜５個のヒドロキシル基を含むことができるＣ_２〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル基を表し、Ｒ１からＲ４基の少なくとも１つはヒドロキシアルキル基を表す］、ならびにこれらの塩、これらの溶媒和物およびこれらの異性体の使用。
2. 式（Ｉ）において、Ｒ１はＣ_２〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を示すことを特徴とする、請求項１に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の使用。
3. 式（Ｉ）において、Ｒ１は、１〜５個のヒドロキシル基を含むＣ_２〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子を示すことを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
4. 式（Ｉ）において、Ｒ１は、１個のヒドロキシル基を含むＣ_２〜Ｃ_４ヒドロキシアルキル基を示すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
5. Ｒ１は、１個のヒドロキシル基を含むＣ_２〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子を示すことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
6. 式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素；Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）尿素；Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）尿素；Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）尿素；Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）尿素；Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−２−ヘキシル）尿素；Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル）尿素；Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル）尿素；Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）尿素；Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］尿素；Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）尿素；Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）尿素；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）尿素；Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシプロピル）尿素；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロピル）尿素；Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−プロピル尿素；Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）尿素；Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロピル）尿素；Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）尿素；Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシエチル）尿素；Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロピル）尿素；ならびにこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
7. 式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
8. 前記化合物が、角質層のタンパク質分解酵素の活性を刺激することを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
9. 式（Ｉ）の化合物が、角質層の酸性プロテアーゼの活性を刺激することを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
10. 式（Ｉ）の化合物が、
    ・ＳＣＣＥ、ＳＣＴＥ、マトリプターゼ／ＭＴ−ＳＰ１、プロプロテインコンバターゼまたはＰＥＰ１（プロフィラグリンエンドプロテイナーゼ１）などのセリンプロテアーゼ、
    ・カテプシンＤ、カテプシンＥまたはＳＡＳＰアーゼなどのアスパラギン酸プロテアーゼ、
    ・カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、カテプシンＬ２、カルパインまたはカスパーゼ−１４などのシステインプロテアーゼ、
    ・ＭＭＰ１９またはカルボキシペプチダーゼなどのメタロプロテアーゼ
    からなる群から選択される少なくとも１種の酵素の活性を刺激することを特徴とする、請求項７から９のいずれか一項に記載の使用。
11. 式（Ｉ）の化合物が、表皮の分化を調節する薬剤として使用されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
12. 式（Ｉ）の化合物が、加齢に関連する角質層中の遊離アミノ酸量の減少を阻害することを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
13. 式（Ｉ）の化合物が、加齢に関連する異常タンパク質の蓄積を減少させることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用。
14. 組成物が、皮膚および／または粘膜への局所施用のための化粧品組成物および／または皮膚用組成物であることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。
15. 組成物が、有害なプロテアーゼの活性を低下させる、および／または阻害する少なくとも１種の薬剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用。
16. 組成物が、ＭＭＰを阻害する少なくとも１種の薬剤、および／またはプラスミノーゲンの活性化を阻害する少なくとも１種の薬剤を含むことを特徴とする、請求項１５に記載の使用。