CN104918613B - 通过给予秋水仙碱衍生物治疗或预防心血管事件 - Google Patents

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Abstract

治疗或预防患有动脉粥样硬化血管疾病的个体中的心血管事件的方法，其包括以下步骤：b)给予治疗有效量的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐，其中：R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11和R12独立地表示氢、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C3‑6环烷基、卤素、C1‑4卤代烷基、硝基、氨基、C2‑4酰基氨基、C1‑4烷基或二烷基氨基、羟基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基硫代、通式‑SO2N(Rx)2或SO2Rx的基团其中Rx为C1‑4烷基、C1‑4酰氧基或任选取代的苯基、任选取代的苯氧基；R7和R8独立地表示氢、C1‑4烷基或C1‑4酰基；且R5’、R5”、R6’和R6”独立地表示氢、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C3‑6环烷基、卤素、C1‑4卤代烷基、硝基、氨基、C2‑4酰基氨基、羟基、C1‑4烷氧基或C1‑4烷基硫代、通式‑SO2N(Rx)2或SO2Rx的基团其中Rx为C1‑4烷基、C1‑4酰氧基或任选取代的苯基。

Description

通过给予秋水仙碱衍生物治疗或预防心血管事件
技术领域
治疗和/或预防患有确定的动脉粥样硬化血管疾病的患者中的心血管事件的方法。
背景技术
背景技术的下列讨论仅意图帮助理解本发明。讨论并不认可或承认提及的任何材料是或成为本申请优先权日时公知常识的一部分。
在患有动脉粥样硬化血管疾病的患者中，患病的血管壁遭受促进斑块积聚的有害力量和可导致心肌梗塞的不稳定，所述心肌梗塞导致心脏病、缺血性中风和猝死。对患病血管内损伤的反应取决于动脉粥样硬化斑块的结构和内容物。具有新生血管基质的富脂质性斑块特别易受损伤的影响，其可使它们易受中性粒细胞浸润的侵害。进入胞间隙的中性粒细胞经暴露于斑块内容物可被激活，引发可加速斑块不稳定性的侵袭性炎性反应，所述斑块不稳定性增加斑块增大和破裂的风险从而增加临床事件的风险。
尽管日常使用抗血小板和他汀类治疗，但患有动脉粥样硬化血管疾病的患者仍继续处于心血管事件的风险，可能是因为这些治疗不能靶向一些与所述疾病有关的炎性通路。
存在许多用于预防或降低冠状动脉心脏病的风险的另外治疗，其包括：抗血小板剂(除了阿司匹林之外)、抗凝血剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)；醛固酮受体拮抗剂(ARAs)；β-阻滞剂钙通道阻滞剂和/或硝酸盐。
然而，许多这些治疗被推荐用于急性疾病状况，并且不解决或提供患有临床稳定的动脉粥样硬化血管疾病的患者中的心血管事件的长期减少。
在此背景下开发本发明。
本发明试图克服或至少改善一种或多种上述现有技术的缺陷或为消费者提供有用的或商业性选择。
发明概述
本发明提供了用于治疗或预防个体中的心血管事件的方法，其包括以下步骤：
给予治疗有效量的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐。
本发明提供了用于治疗或预防患有动脉粥样硬化血管疾病的个体中的心血管事件的方法，其包括以下步骤：
给予治疗有效量的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐。
本发明还提供了用于治疗或预防患有动脉粥样硬化血管疾病的个体中的心血管事件的方法，其包括以下步骤：
给予治疗有效量的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐和一种或多种选自包括以下物质的其他试剂：他汀类和/或抗血小板剂。
优选地，所述动脉粥样硬化血管疾病为冠状动脉疾病。所述冠状动脉疾病可为稳定的或不稳定的。
本发明还提供了用于治疗或预防个体中的心血管事件的方法，其包括以下步骤：
给予治疗有效量的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐，
其中所述个体在给予治疗有效量的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐之前患有冠状动脉疾病。优选地，所述冠状动脉疾病为稳定的冠状动脉疾病。
本发明提供了用于减少或预防个体中动脉粥样硬化斑块内的胆固醇结晶诱导的炎症的方法，其包括以下步骤：
给予剂量为0.5mg或0.6mg的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐。
本发明还提供了通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐在制备用于治疗或预防心血管事件的药物中的用途。
此外，本发明提供了用于预防或治疗个体中的心血管事件的组合物，所述组合物包含治疗有效量的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐以及一种或多种药物可接受的添加剂、赋形剂载体和/或稀释剂。
优选地，所述组合物包含0.5mg或0.6mg的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐。
优选地，所述组合物还包含一种或多种选自包括以下物质的其他试剂：他汀类和/或抗血小板剂。
本发明提供了用于治疗或预防个体中的心血管事件的方案，所述方案包括以下步骤：
每天给予一次剂量为0.5mg或0.6mg的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐。
本发明还提供了用于减少或预防个体中动脉粥样硬化斑块内的胆固醇结晶诱导的炎症的方案，所述方案包括以下步骤：
每天给予一次或多次剂量为0.5mg或0.6mg的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐。
优选地，被给予所述方案的所述个体患有动脉粥样硬化血管疾病，更优选地为冠状动脉疾病，其可为稳定的或不稳定的冠状动脉疾病。
附图说明
图1为实施例1的个体登记过程的流程图。
图2为通过治疗在各个组中的时间与第一临床事件的图表。
图3为通过检查的子组的第一时间与临床事件的表格。
图4为通过细分为具体事件的治疗在各个组中时间与第一临床事件的一系列图表。
发明详述
概述
本领域技术人员应理解，除了具体描述的那些内容，容易对本文描述的本发明进行改变和修改。本发明包括所有这样的改变和修改。本发明还单独地或共同地包括说明书中提及或指出的所有步骤、特征、制剂和化合物，以及任何和所有组合或任何两个或多个步骤或特征。
该正文中引用的各个文件、参考文献、专利申请或专利以其整体通过引用明确地并入本文，其意指其应被读者理解并认为是该正文的一部分。仅为了简洁目的，在该正文中不重复该正文中引用的文件、参考文献、专利申请或专利。本文提及的任何产品的或在通过引用并入本文的任何文件中的任何制造商的说明、描述、产品说明书和产品表在此通过引用并入本文，并且用于实施本发明。并未承认任何参考文献构成现有技术或是本发明涉及的本领域技术人员的公知常识一部分。
本发明不局限于本文描述的任何具体实施方案的范围。这些实施方案仅意图用于例示目的。功能等价产品、制剂和方法明显在本文描述的本发明的范围内。
本文描述的本发明可包括一个或多个值的范围(例如，尺寸、位移和场强等)。值的范围应理解为包括在所述范围内的所有值，包括界定所述范围的值，和产生相同或基本上相同结果的接近所述范围的值，如同所述值紧邻界定所述范围的边界的值。
本文使用的所选术语的其他定义，可在本发明的详细描述内获悉并且至始至终应用。除非另外规定，本文使用的所有其他科学和技术术语具有与本发明所属的领域的技术人员通常理解的相同含义。术语“活性剂”可意指一种活性剂，或者可包括两种或多种活性剂。
遍及本说明书，除非上下文另外规定，词语“包括(comprise)”或变型例如“包括(comprises/comprising)”应理解为意指包括规定的整数或整数组但不排除任何其他整数或整数组。
详细描述
熟知的是，患有冠状动脉心脏病或其他动脉粥样硬化血管疾病的既往病史的患者消费一系列非甾族抗炎剂，例如(罗非昔布)、(塞来昔布)、布洛芬、(双氯芬酸)，可导致其他心血管事件如心肌梗塞的风险显著增加。其他抗炎剂如可的松还能增加具有冠状动脉心脏病的既往病史的患者中的不良反应和心血管事件的风险。尽管这些试剂的抗炎作用和它们减少炎症标志物的能力(如降低c-反应蛋白的水平)，但它们在患有冠状动脉心脏病或其他动脉粥样硬化血管疾病的患者的治疗中是禁忌的。
在动脉粥样硬化血管疾病中，由于钙和脂肪物质如胆固醇的累积动脉壁变厚。它是影响动脉血管的综合征，尤其是由于动脉粥样化斑块产生的动脉壁中的慢性炎性反应。斑块的破裂可导致急性冠状动脉综合征(包括缺血性胸痛、急性心肌梗塞、不稳定心绞痛)；心脏骤停；和/或中风如非心源性缺血性中风。
冠状动脉疾病和冠状动脉心脏病是由沿着心脏动脉的内壁积聚的斑块引起的动脉粥样硬化血管疾病的形式，其使动脉狭窄并减少流向心脏的血流量。稳定的冠状动脉疾病为在已知水平的运用能力或其他刺激下以可预测的强度、特征或频率发生的那些。不稳定的冠状动脉疾病为强度、特征或频率发生变化的那些。
本发明的发明人出人意料地发现，给予由通式(I)定义的化合物的组内的抗炎剂可治疗或预防患有动脉粥样硬化血管疾病如冠状动脉心脏病的患者中的心血管事件。
通式(I)
其中：
R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11和R12独立地表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、硝基、氨基、C2-4酰基氨基、C1-4烷基或二烷基氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫代、通式-SO2N(Rx)2或SO2Rx的基团其中Rx为C1-4烷基、C1-4酰氧基或任选取代的苯基、任选取代的苯氧基；
R7和R8独立地表示氢、C1-4烷基或C1-4酰基；且
R5’、R5”、R6’和R6”独立地表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、硝基、氨基、C2-4酰基氨基、羟基、C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代、通式-SO2N(Rx)2或SO2Rx的基团其中Rx为C1-4烷基、C1-4酰氧基或任选取代的苯基。
特别地，发明人发现秋水仙碱[N-[(7S)-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧基-5,6,7,9-四氢苯并[α]庚搭烯-7-基]乙酰胺]可治疗或预防患有动脉粥样硬化血管疾病如冠状动脉心脏病的患者中的心血管事件。
一些通式(I)的化合物和它们的合成方法在下列公开中描述，其内容通过引用并入本文：
Kouroupis,Pavlos；Hansen,Hans-Jurgen，From Colchicine and Some of ItsDerivatives to 1,2,3,9,10-Pentamethoxybenzo[α]heptalenes，Helvetica ChimicaActa；Vol.78；(1995)；p.1247-1277页
Sun,Li；McPhail,Andrew T.；Hamel,Ernest；Lin,Chii M.；Hastie,Susan B.；等人，Antitumor Agents.139.Synthesis and Biological Evaluation of ThiocolchicineAnalogs 5,6-Dihydro-6(S)-(acyloxy)-and5,6-Dihydro-6(S)-(aroyloxy)methyl-1,2,3-trimethoxy-9-(methylthio)-8H-c yclohepta[α]naphthalen-8-ones as NovelCytotoxic and Antimitotic Agents，Journal of Medicinal Chemistry；Vol.36(5)；(1993)；p.544–551
Kouroupis,Pavlos；Kessler,Jacqueline；Hansen,Hans-Juergen,10-Alkyl-10-demethylcolchicines，Helvetica Chimica Acta；Vol.79；(1996)；p.208–212
Chang,Dong-Jo；Jung,Jong-Wha；An,Hongchan；Suh,Young-Ger；Yoon,Eun-Young；Lee,Geon-Bong；Kim,Soon-Ok；Kim,Wan-Joo；Kim,Young-Myeon，Design,synthesis andidentification of novel colchicine-derived immunosuppressant,Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters；Vol.19(15)；(2009)；p.4416-4420
Kozaka,Takashi；Nakagawa-Goto,Kyoko；Shi,Qian；Lai,Chin-Yu；Brossi,Arnold；Lee,Kuo-Hsiung；Hamel,Ernest；Bastow,Kenneth F.,Antitumor agents273.Design and synthesis of N-alkyl-thiocolchicinoids as potential antitumoragents,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters；vol.20(14)；(2010)；p.4091-4094
Danieli,Bruno；Giardini,Alessandra；Lesma,Giordano；Passarella,Daniele；Peretto,Bruno；Sacchetti,Alessandro；Silvani,Alessandra；Pratesi,Graziella；Zunino,Franco,Thiocolchicine-Podophyllotoxin Conjugates:Dynamic LibrariesBased on Disulfide Exchange Reaction,Journal of Organic Chemistry；Vol.71:7；(2006)；p.2848-2853
Quinn,Frank R.；Neiman,Zohar；Beisler,John A.Toxicity QuantitativeStructure-Activity Relationships of Colchicines Journal of MedicinalChemistry；Vol.24(5)；(1981)；p.636-639
Bensel,Nicolas；Lagnoux,David；Niggli,Verena；Wartmann,Markus；Reymond,Jean-Louis New C(4)-Functionalized Colchicine Derivatives by a VersatileMulticomponent Electrophilic Aromatic Substitution Helvetica Chimica Acta；Vol.87(9)；(2004)；p.2266–2272
Malysheva,Yulia B.；Fedorov,Alexey Yu.；Combes,Sebastien；Allegro,Diane；Peyrot,Vincent；Knochel,Paul；Gavryushin,Andrei E.,Synthesis and biologicalevaluation of novel anticancer bivalent colchicine-tubulizine hybridsBioorganic and Medicinal Chemistry；Vol.20(14)；(2012)；p.4271-4278
Kouroupis,Pavlos；Linden,Anthony；Hansen,Hans-Juergen,Synthesis of 4-Acetylcolchicine Helvetica,Chimica Acta；Vol.79,(1996)；p.203-207
Bensel,Nicolas；Lagnoux,David；Niggli,Verena；Wartmann,Markus；Reymond,Jean-Louis New C(4)-Functionalized Colchicine Derivatives by a VersatileMulticomponent Electrophilic Aromatic Substitution Helvetica Chimica Acta；Vol.87(9)；(2004)；p.2266-2272
Chang,Dong-Jo；Jung,Jong-Wha；An,Hongchan；Suh,Young-Ger；Yoon,Eun-Young；Lee,Geon-Bong；Kim,Soon-Ok；Kim,Wan-Joo；Kim,Young-Myeon,Design,synthesis andidentification of novel colchicine-derived immunosuppressant,Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters；vol.19；nb.15；(2009)；p.4416-4420
Hufford,Charles D.；Capraro,Hans-Georg；Brossi,Arnold.(13)C-and(1)HNMR.Assignments for Colchicine Derivatives,Helvetica Chimica Acta；Vol.63(1)；(1980)；p.50-56
Nicolaou,K.C.；Valiulin、Roman A.；Pokorski,Jonathan K.；Chang,Vicki；Chen,Jason S.,Bio-inspired synthesis and biological evaluation of acolchicine-related compound library,Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters；vol.22；nb.11；(2012)；p.3776-3780
Patil,Shivaputra A.；Wang,Jin；Li,Xiaochen S.；Chen,Jianjun；Hosni-Ahmed,Amira；Patil、Renukadevi；Li,Wei；Miller,Duane D.；Jones,Terreia S.；Seibel,WilliamL.New substituted 4H-chromenes as anticancer agents Bioorganic and MedicinalChemistry Letters；vol.22；nb.13；(2012)；p.4458-446
Nielsen,Kurt；Manchanda、Rajesh Deuterium-enriched colchicines,Thiocolchicine and derivatives thereof；Methods of preparation and usethereof,Patent:US2011/178180；(2011)；(A1)
Bartusik,Dorota；Tomanek,Boguslaw；Fallone,Gino；Lattova,Erika；Perreault,Helene；Tuszynski,Jack,Derivatives of thiocolchicine and itsapplications to CEM cells treatment using 19F Magnetic Resonance ex vivoBioorganic Chemistry；vol.38；nb.1；(2010)；p.1-6
Alali,Feras Q.；Qandil,Amjad；Gharaibeh,Ahmad A.；Ghawanmeh,Abdullah；Tawaha,Khaled；Burgess,Jason P.；Sy,Arlene；Nakanishi,Yuka；Kroll,David J.；Oberlies,Nicholas H.Colchicinoids from Colchicum crocifolium Boiss.(Colchicaceae)Natural Product Research；vol.24(2)；(2010)；p.152-159
Boyer,Franois-Didier；Dubois,Joelle；Thoret,Sylviane；Dau,Marie-EliseTran Huu；Hanna,Issam,Synthesis and tubulin-binding properties of newallocolchicinoids Bioorganic Chemistry；vol.38(4)；(2010)；p.149-158
Yang,Baiyuan；Zhu,Zhiqing C.；Goodson,Holly V.；Miller,MarvinJ.Syntheses and biological evaluation of ring-C modified colchicine analogs,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters；Vol.20(12)；(2010)；p.3831-3833
Stefely,Jonathan A.；Miller,Patricia A.；Peterson、Rebecca J.；Moraski,Garrett C.；Miller,Marvin J.；Palchaudhuri、Rahul；Hergenrother,Paul J.,N-((1-benzy1-1H-1,2,3-triazol-4-yOmethyOarylamide as a new scaffold that providesrapid access to antimicrotubule agents:synthesis and evaluation ofantiproliferative activity against select cancer cell lines,Journal ofMedicinal Chemistry；Vol.53(8)；(2010)；p.3389-3395
Kozaka,Takashi；Nakagawa-Goto,Kyoko；Shi,Qian；Lai,Chin-Yu；Brossi,Arnold；Lee,Kuo-Hsiung；Hamel,Ernest；Bastow,Kenneth F.Antitumor agents273.Design and synthesis of N-alkyl-thiocolchicinoids as potential antitumoragents,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters；Vol.20.(14)；(2010)；p.4091-4094
Johansson,Emma M.V.；Darbre,Tamis；Reymond,Jean-Louis；Dubois,Joelle,Glycopeptide dendrimer colchicine conjugates targeting cancer cells,Bioorganic and Medicinal Chemistry；Vol.18(17)；(2010)；p.6589-6597
Dietrich,Andrea；Mueller,Thomas；Schobert、Rainer；Biersack,Bernhard；Effenberger,Katharina；Knauer,Sebastian；4-(3-Halo/amino-4,5-dimethoxyphenyI)-5-atyloxazoles and-N-methylimidazoles that are cytotoxic againstcombretastatin a resistant tumor cells and vascular disrupting in a cisplatinresistant germ cell tumor model Journal of Medicinal Chemistry,Vol.53(18)；(2010)；p.6595-6602
Nicolaus,Norman；Neudoerfl,Joerg-Martin；Schmalz,Hans-Guenther；Zapke,Janet；Oschkinat,Hartmut；Riesterer,Philipp；Prokop,Aram,Azides derived fromcolchicine and their use in library synthesis:A practical entry to newbioactive derivatives of an old natural drug,ChemMedChem；vol.5(5)(2010)；p.661-665
Sharma,Shubhada；Ravindra、Rudravajhala；Blanden,Adam R.；Bane,Susan；Poliks,Barbara；Chiauzzi,Colby Characterization of the colchicine binding siteon avian tubulin isotype 131/I,Biochemistry；vol.49(13)；(2010)；p.2932-2942
Indena S.p.A.”Process for the glycosidation of colchicine andthiocolchicine”Patent:EP2128170；(2009)；(A1)
Sun,Tong；Nielsen,Kurt；Watson,Shawn；Hilfiker、Rolf；Sieber,Andreas,colchicine Solid-State forms:Methods of Making and Methods of Use Thereof,Patent:US2009/312430；(2009)；(A1)
Bartusik,Dorota；Tomanek,Boguslaw；Fallone,Gino；Lattova,Erika；Perreault,Helene；Tuszynski,Jack The efficacy of new colchicine derivativesand viability of the TLymphoblastoid cells in three-dimensional culture using19F MRI and HPLCUV ex vivo,Bioorganic Chemistry；vol.37(6)；(2009)；p.193-201
Chang,Dong-Jo；Jung,Jong-Who；An,Hongchan；Suh,Young-Ger；Yoon,Eun-Young；Lee,Geon-Bong；Kim,Soon-Ok；Kim,Wan-Joo；Kim,Young Myeong,Design,synthesis andidentification of novel colchicine-derived immunosuppressant,Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters；vol.19(15)；(2009)；p.4416-4420
ALBERTA HEALTH SERVICES；Novel Colchicine Derivatives,Methods and UsesThereof,Patent:W02011/22805；(2011)；(A1)
MUTUAL PHARMACEUTICAL COMPANY,INC.；MANCHANDA、Rajesh,ThiocolchicineDerivatives,method of making and method of use thereof,Patent:W02010/138670；(2010)；(A2)
这些公开披露了大量衍生自秋水仙碱的化合物，其并非全部在通式(I)的范围内。仍衍生自秋水仙碱并在上述公开中描述的在通式(I)范围之外的化合物，在本文被总称为“已知的秋水仙碱衍生物”。
通式(I)的化合物和已知的秋水仙碱衍生物包含至少一个不对称碳原子。本发明的方法包括使用分离的光学异构体和/或其混合物。
本文使用的术语C1-4烷基意指包含1至4个碳原子的直链或支链烷基，即甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、异丁基和正丁基。
术语C1-4卤代烷基意指被一个或多个卤素原子取代的上述烷基，例如三氟甲基。
术语C1-4烷氧基和C1-4烷基硫代是指分别通过氧或硫原子与相关环连接的上述烷基。
术语C2-4烯基是指诸如乙烯基、烯丙基和丁烯基的基团。
术语氨基表示通式-NH2的基团，并且还表示诸如单-C1-4烷基氨基和二-C1-4烷基氨基的取代氨基。
术语C2-4酰基氨基意指被C2-4酰基如乙酰基取代的氨基。
术语C1-4链烷酰基是指诸如甲酰基或乙酰基的基团。
术语C3-8环烷基意指在环中具有3至8个碳原子的饱和环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环辛基。
如本文使用的术语任选取代的苯基意指未取代的或被一个或多个诸如卤素、三氟甲基、甲基、甲氧基或硝基的基团取代的苯基。
如本文使用的术语任选取代的苯氧基意指未取代的或被一个或多个诸如卤素、三氟甲基、甲基、甲氧基或硝基的基团取代的苯氧基。
因此，本发明提供了用于预防或治疗个体中的心血管事件的方法，其包括以下步骤：给予治疗有效量的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐。
优选地，所述个体患有动脉粥样硬化血管疾病，更优选地为冠状动脉疾病，甚至更优选地为临床稳定的冠状动脉疾病。
因此，本发明还提供了用于预防或治疗患有动脉粥样硬化血管疾病的个体中的心血管事件的方法，其包括以下步骤：给予治疗有效量的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐。
本发明还提供了用于预防或治疗个体中的心血管事件的方法，其包括以下步骤：给予治疗有效量的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐，其中所述个体在给予治疗有效量的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐之前患有冠状动脉疾病。优选地，冠状动脉疾病为稳定的冠状动脉疾病。
所述方法可包括共同给予用于治疗和/或预防个体中的心血管事件的第二试剂的另外步骤。例如，在所述方法中递送的组合物还可包括用于抗血小板治疗的试剂。这种抗血小板治疗剂包括：不可逆环氧酶抑制剂(例如阿司匹林)；腺苷二磷酸(ADP)受体抑制剂(例如氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛噻氯匹定(坎格雷洛)；磷酸二酯酶抑制剂(例如西洛他唑)；糖蛋白IIB/IIIA抑制剂(例如阿昔单抗埃替非巴肽替罗非班)；腺苷再摄取抑制剂(例如双嘧达莫)；凝血噁烷抑制剂，包括凝血噁烷合成酶抑制剂和凝血噁烷受体拮抗剂(例如Terutroban)。
此外，在所述方法中递送的组合物可包含一种或多种他汀类。可用于本发明的组合物的他汀类包括：辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀。
另外的他汀类和/或抗血小板剂可与通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐同时给予，例如作为片剂或胶囊剂彼此同时服用；彼此在一小时内；彼此在2小时、4小时、6小时、8小时或12小时内；或彼此在一天内。或者，另外的他汀类和/或抗血小板剂可为与通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐相同的剂型(例如相同的片剂或胶囊剂)。
因此，本发明提供了用于预防或治疗患有动脉粥样硬化血管疾病的个体中的心血管事件的方法，其包括以下步骤：给予治疗有效量的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐以及一种或多种选自包括以下物质的其他试剂：他汀类或抗血小板剂。
优选地，动脉粥样硬化血管疾病为冠状动脉疾病，其可为临床稳定的冠状动脉疾病或不稳定的冠状动脉疾病。
在本发明的一个形式中，所述方法包括给予通式(I)的化合物。
在本发明的一个形式中，所述方法包括给予选自一个或多个上述列举的公开中描述的化合物组(其定义已知的秋水仙碱衍生物)的化合物。
在本发明的优选形式中，通式(I)的化合物具有一种或多种下列特征：
R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11和R12独立地表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、硝基、氨基、C2-4酰基氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫代、通式-SO2N(Rx)2或SO2Rx的基团其中Rx为C1-4烷基；
R5’、R5”、R6’和R6”独立地表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、硝基、氨基、C2-4酰基氨基、羟基、C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代、通式-SO2N(Rx)2或SO2Rx的基团其中Rx为C1-4烷基。
在本发明的优选形式中，通式(I)的化合物具有一种或多种下列特征：
a.R1、R2和R3中的至少一个为C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代；
b.R7和R8中的至少一个为C2-4酰基；
c.R10为C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代。
在本发明的优选形式中，通式(I)的化合物具有两种或多种上述特征。
在本发明的优选形式中，通式(I)的化合物具有各个上述特征。
在本发明的更优选的形式中，通式(I)的化合物具有下列特征：
d.R4、R5’、R5”、R6’、R6”R11、R12各自为H。
在本发明的更优选的形式中，通式(I)的化合物具有下列特征：
e.R7和R8之一为H，且另一个为C2-4酰基。
因此，在本发明的高度优选的形式中，通式(I)的化合物具有各个下列特征：
a.R1、R2和R3中的至少一个为C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代；
b.R7和R8中的至少一个为C2-4酰基；
c.R10为C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代；
d.R4、R5’、R5”、R6’、R6”R11、R12各自独立地为H；
e.R7和R8之一为H，且另一个为C2-4酰基。
通常，C1-4烷氧基优于C1-4烷基硫代。
通常，C1-2烷氧基优于C3-4烷氧基。
在本发明的优选形式中，通式(I)的化合物选自由下列特征定义的化合物的组：
R1、R2、R3和R10、R11独立地表示C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代；
R7和R8独立地表示氢或C2-4酰基；且
R4、R5’、R5”、R6’和R6”独立地表示氢或C1-4烷基。
优选地，R1、R2、R3和R10、R11独立地表示C1-4烷氧基。
仍优选地，R1、R2、R3和R10、R11各自代表C1-4烷氧基。
优选地，R4、R5’、R5”、R6’和R6”独立地表示氢。
仍优选地，R4、R5’、R5”、R6’和R6”各自代表氢。
在本发明的高度优选的形式中，通式(I)的化合物具有下列特征：
R1、R2、R3和R10、R11各自代表C1烷氧基；
R4、R5’、R5”、R6’和R6”各自代表H；
R7代表H；且
R8代表C2酰基；
使得通式(I)的化合物为秋水仙碱。
本发明的通式(I)的化合物可以游离碱或酸加成盐的形式使用。酸加成盐优选地为，与合适酸的药物可接受的无毒加成盐，例如，与无机酸的那些，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸，或与有机酸的那些，如有机羧酸例如乙醇酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、o-乙酰氧基苯甲酸、烟酸或异烟酸，或有机磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。
不期望受任何一种理论束缚，我们认为，通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐关于预防患有冠状动脉疾病的患者中的血管事件的活性，可能是由于抑制了中性粒细胞功能而导致斑块不稳定性风险的降低，因此由于患有动脉粥样硬化血管疾病如冠状动脉疾病的患者中的天生动脉粥样硬化斑块的破坏，使得新生血管事件风险降低。例如，秋水仙碱可预防动脉粥样硬化斑块内的[胆固醇]结晶诱导的炎症的激活和放大，由此起作用以减慢动脉粥样硬化的发展，并促进动脉粥样硬化斑块的稳定性。
因此，提供了用于减少或预防个体中动脉粥样硬化斑块内的胆固醇结晶诱导的炎症的方法，其包括以下步骤：
给予剂量为0.5mg或0.6mg的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐。
优选地，患有动脉粥样硬化斑块的个体患有动脉粥样硬化血管疾病，更优选地为稳定的或不稳定的冠状动脉疾病。
优选地，为减少或预防动脉粥样硬化斑块内的胆固醇结晶诱导的炎症而给予的组合物，还包含一种或多种选自包括以下物质的其他试剂：他汀类和/或抗血小板剂。
优选地，本发明的治疗方法导致治疗或预防一种或多种下列心血管事件：急性冠状动脉综合征(包括缺血性胸痛、急性心肌梗塞、不稳定心绞痛)；心脏骤停；或中风如非心源性缺血性中风。
通常，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”和本文使用的其派生词，具有影响个体、组织或细胞以产生期望的药理学和/或生理学作用的含义。根据：预防冠状动脉疾病或其他动脉粥样硬化血管疾病和心血管事件的发展；或产生冠状动脉疾病或其他动脉粥样硬化血管疾病和心血管事件的部分或完全治愈和/或复原，所述治疗可为治疗性的。
“预防(Preventing)”或“预防(prevention)”和其派生词术语，是指部分或完全预防或至少延迟个体中的冠状动脉疾病或其他动脉粥样硬化血管疾病和心血管事件或其症状发展的开始，所述个体：尚未被诊断为患有冠状动脉疾病或其他动脉粥样硬化血管疾病或具有心血管事件；患有冠状动脉疾病并且可能处于缓解期，并且期望预防冠状动脉疾病和/或心血管事件的再次发生；或者已被诊断为处于发展冠状动脉疾病或其他动脉粥样硬化血管疾病和具有心血管事件的风险。
本发明还提供了通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐在制备用于治疗或预防心血管事件的药物中的用途。
本发明还提供了治疗有效量的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐在制备用于预防或治疗患有动脉粥样硬化血管疾病的个体中的心血管事件的药物中的用途。
优选地，动脉粥样硬化血管疾病为临床稳定的冠状动脉疾病或不稳定的冠状动脉疾病。
还提供了治疗有效量的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐在制备用于减少或预防个体中动脉粥样硬化斑块内的胆固醇结晶诱导的炎症的药物中的用途。
本发明还提供了治疗有效量的通式(I)的化合物在制备用于预防或治疗个体中的心血管事件的药物中的用途。
在本发明的另一形式中，提供了治疗有效量的选自如定义已知的秋水仙碱衍生物的一个或多个上述列举的公开中描述的化合物组的化合物在制备用于预防或治疗个体中的心血管事件的药物中的用途。
优选地，上述药物包含0.01mg至1mg的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐；0.05mg至0.95mg、0.1mg至0.9mg、0.2mg至0.8mg或0.4mg至0.7mg。更优选地，它包含0.5mg至0.6mg的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐，最优选为0.5mg或0.6mg。
本发明还提供了用于预防或治疗个体中的心血管事件的组合物，所述组合物包含治疗有效量的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐以及一种或多种药物可接受的添加剂、赋形剂载体和/或稀释剂。
本发明还提供了用于减少或预防个体中动脉粥样硬化斑块内的胆固醇结晶诱导的炎症的组合物，所述组合物包含治疗有效量的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐以及一种或多种药物可接受的添加剂、赋形剂载体和/或稀释剂。
优选地，包含通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐的组合物包含0.01mg至1mg的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐；0.05mg至0.95mg、0.1mg至0.9mg、0.2mg至0.8mg、或0.4mg至0.7mg。更优选地，它包含0.5mg至0.6mg的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐，最优选为0.5mg或0.6mg。
当然，通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐在组合物中的精确量，取决于递送途径、冠状动脉心脏病或其他动脉粥样硬化血管疾病的性质、所需的秋水仙碱的治疗有效量和向其递送组合物的个体的一般性质和健康。
优选地，通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐在组合物中的浓度，将具有足够强度(qs)以向靶标细胞提供治疗有效的剂量。这种治疗可涉及治疗或预防个体中的心血管事件。更优选地，治疗有效剂量涉及治疗或预防患有动脉粥样硬化血管疾病如稳定的或不稳定的冠状动脉疾病的个体中的心血管事件。
包含通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐的本发明组合物，优选地适于递送至需要其的个体，每日多于一次、每日一次或常常更少。例如，如果组合物适于口服递送，则优选地，每天给予一次所述组合物。然而，预期，可比这更频繁地给予所述组合物(例如，每天两或三次)或常常更少(例如每隔一天、每隔两天、每周一次)。或者，如果包含通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐的组合物为可注射制剂形式，则优选地所述组合物适于每周递送一次，或每月递送一次。
所述组合物还可包含和一种或多种选自包括以下物质的其他试剂：他汀类和/或抗血小板剂。
如本文使用的，术语“治疗有效量”意指通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐的有效地产生期望的治疗反应，例如以预防或治疗个体中的心血管事件的量。当然，具体的治疗有效量随诸如受治疗的特定的疾病状况、个体的身体状况和临床病史、受治疗的动物类型、治疗的持续时间、同期疗法(如果有)的性质、使用的具体制剂和组合物的结构的因素而变化。
如本文使用的术语“药学上(pharmaceutically)”、“生理学上(physiologically)”或“兽医学可接受的(veterinary acceptable)”是指药学活性剂、生理学活性剂、兽医学活性剂或适用于口服制剂或设计用于与动物包括人类的皮肤接触的制剂的惰性成分，其没有过度的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、变态反应等，并与合理的效能/风险比相称。
用于本发明的组合物的添加剂、赋形剂载体和稀释剂，包括而不限于：水、盐水、乙醇、葡萄糖、甘油、甘油和多元醇、牛奶蛋白、维生素、动物油和植物油、聚乙二醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇和其他糖类、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、纤维素及其衍生物如微晶纤维素和甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、水糖浆、甲基和丙基羟基苯甲酸酯、滑石、碳酸镁、二氧化钛、硬脂酸镁和矿物油或它们的组合。
所述组合物还可包含润滑剂、分散介质、pH值缓冲剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、溶剂、防腐剂、甜味剂或调味剂、消泡剂、聚合物、抗氧化剂、螯合剂、粘度调节剂、渗透剂(tonicifiers)、调味剂、着色剂、香味剂、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂、吸收促进剂及其混合物。防腐剂包括抗微生物剂、抗菌剂和抗真菌剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体。可包含在本文描述的组合物中的成分的具体选择通常取决于制剂类型。
在优选的实施方案中，配制组合物以实现通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐在需要递送该治疗作用的区域中快速定位并保留而同时不显著干扰所述化合物的功效。因此，应当理解，治疗有效的组合物可基于治疗区域和如何给予所述组合物而不同地配制。
有一系列用于开发药物组合物的参考资料，当开发包含秋水仙碱的制剂时本领域技术人员可参阅，例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”，第21版(2009)，Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania,USA，其所有内容并入本文。
包含通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐的组合物，可使用标准程序给予，例如：经由口服、局部、肠胃外、眼眶内、眼、心室内、颅内、囊内、脊柱内、脑池内、腹膜内、颊、直肠、阴道、鼻内，或通过气雾剂给药和/或吸入剂喷雾或通过植入储液囊。
在优选的实施方案中，内部给予通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐，用于治疗或预防个体中的心血管事件。例如，可通过口服途径递送片剂、胶囊剂、液体剂量、凝胶或粉末形式的化合物；例如，通过注射进入血流、肌肉组织或直接进入诸如心脏的器官；通过舌下、颊、直肠或阴道内递送；或通过吸入。
可以口服、肠胃外、舌下、颊、直肠或阴道内或吸入组合物形式使用的药物可接受的载体、佐剂和媒介物可包括：离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统如α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐或其他类似聚合物递送基质或诸如纳米颗粒的系统；血清蛋白如人血清白蛋白；缓冲剂物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯基吡咯烷酮；纤维素-基物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；和羊毛脂。
包含通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐的本发明的组合物还可包含一种或多种添加剂，条件是它们不有害地影响由通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐提供的治疗作用。在一个实施方案中，添加剂为着色剂。在替代的实施方案中，添加剂为防腐剂如霉菌抑制剂或抗氧化剂、香味剂或稳定剂。其他添加剂还可为使组合物成为乳液、微乳液或纳米乳液的试剂。
在优选的实施方案中，通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐通过口服途径递送。因此，秋水仙碱可为片剂、胶囊剂、凝胶剂或液体组合物形式。如果通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐为片剂形式，则片剂还可包含填充剂，例如：乳糖(乳糖(milk sugar))、微晶纤维素、玉米淀粉、糖类(包括蔗糖、甘露醇、山梨醇、果糖和葡萄糖)、乳清和酵母；和/或粘合剂，例如：聚维酮、黄原胶和卡波姆。其他成分的形式可为：崩解剂如交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和结冷胶；包衣如虫胶；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠和氢化植物油；着色剂如二氧化钛和氧化铁；调味剂(咀嚼片剂形式)；和增塑剂。最优选地，通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐以包含秋水仙碱、硬脂酸镁、乳糖、玉米淀粉和聚维酮的片剂形式给予。优选地，片剂、胶囊剂、凝胶剂或液体组合物包含0.01mg至1mg的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐；0.05mg至0.95mg、0.1mg至0.9mg、0.2mg至0.8mg、或0.4mg至0.7mg。更优选地，它包含0.5mg至0.6mg的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐，最优选为0.5mg或0.6mg。
或者，通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐可通过舌下、颊、直肠或阴道内递送，例如通过片剂、胶囊剂、凝胶剂、粉末剂或喷雾剂给药递送。
在另一实施方案中，经由肠胃外，优选地通过注射，例如皮下或肌内注射递送通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐。然而，为了治疗或预防个体中的心血管事件，递送还可为动脉内或腹膜内。所述组合物可为无菌注射制剂形式，例如，用于治疗或预防个体中的心血管事件的无菌注射悬浮剂形式。可根据本领域已知的技术使用合适的分散剂、表面活性剂和悬浮剂(例如，Tween 80)配制该悬浮液。无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如，1,2-丙二醇)中的无菌注射溶液或悬浮液。可接受的介质和溶剂可包括甘露醇、水、林格溶液和包含缓冲剂的等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油可用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可使用包括单甘酯或双甘酯的任何无刺激性固定油。脂肪酸如油酸和它的甘油酯衍生物和天然药物可接受的油如聚氧乙基化橄榄油或蓖麻油也可用于制备注射剂。优选地，可注射组合物包含0.01mg至1mg的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐；0.05mg至0.95mg、0.1mg至0.9mg、0.2mg至0.8mg、或0.4mg至0.7mg。更优选地，它包含0.5mg至0.6mg的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐，最优选为0.5mg或0.6mg。
组合物还可包含用于治疗和/或预防个体中的心血管事件的第二试剂。例如，组合物还可包含用于抗血小板治疗的试剂。这类抗血小板治疗剂包括：不可逆环氧酶抑制剂(例如阿司匹林)；腺苷二磷酸(ADP)受体抑制剂(例如氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛噻氯匹定坎格雷洛)；磷酸二酯酶抑制剂(例如西洛他唑)；糖蛋白IIB/IIIA抑制剂(例如阿昔单抗埃替非巴肽替罗非班)；腺苷再摄取抑制剂(例如双嘧达莫)；凝血噁烷抑制剂，包括凝血噁烷合成酶抑制剂和凝血噁烷受体拮抗剂(例如Terutroban)。
此外，组合物可包含一种或多种他汀类。可用于本发明的组合物的他汀类包括：辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀。
本发明还提供了用于治疗或预防个体中的心血管事件的方案，所述方案包括以下步骤：
每天给予一次或多次剂量为0.5mg或0.6mg的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐。
本发明还提供了用于减少或预防个体中的动脉粥样硬化斑块内的胆固醇结晶诱导的炎症的方案，所述方案包括以下步骤：
每天给予一次或多次剂量为0.5mg或0.6mg的通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐。
或者，方案可包括每隔一天、每隔两天、每隔三天、每隔四天、每隔五天或每周给予一次通式(I)的化合物、已知的秋水仙碱衍生物和/或其盐。
优选地，给予所述方案的个体患有动脉粥样硬化血管疾病，优选为稳定的冠状动脉疾病。
所述方案可包括共同给予选自包括他汀类和/或抗血小板剂的一种或多种其他试剂的其他步骤。一种或多种其他试剂也可每天给予一次。
用于合成通式(I)的化合物和/或已知的秋水仙碱衍生物的方法可在下列公开中获悉，其内容通过引用并入本文。
在R1、R2、R3、R4处取代
1.包含甲氧基的秋水仙碱衍生物的合成：
Chang,Dong-Jo；Jung,Jong-Wha；An,Hongchan；Suh,Young-Ger；Yoon,Eun-Young；Lee,Geon-Bong；Kim,Soon-Ok；Kim,Wan-Joo；Kim,Young-Myeon,Design,synthesis andidentification of novel colchicine-derived immunosuppressant,Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters；vol.19；nb.15；(2009)；p.4416-4420。
Hufford,Charles D.；Capraro,Hans-Georg；Brossi,Arnold.(13)C-and(1)H-NMR.Assignments for Colchicine Derivatives,Helvetica Chimica Acta；Vol.63(1)；(1980)；p.50-56。
2.在R4处具有取代基的秋水仙碱衍生物的合成：
Bensel,Nicolas；Lagnoux,David；Niggli,Verena；Wartmann,Markus；Reymond,Jean-Louis New C(4)-Functionalized Colchicine Derivatives by a VersatileMulticomponent Electrophilic Aromatic Substitution Helvetica Chimica Acta；Vol.87(9)；(2004)；p.2266-2272。
3.在R4处包含乙酰基官能团的秋水仙碱衍生物的合成：
Kouroupis,Pavlos；Linden,Anthony；Hansen,Hans-Juergen,Synthesis of 4-Acetylcolchicine Helvetica,Chimica Acta；Vol.79,(1996)；p.203-207：
在R8或R7处取代
1.包含叠氮基团的秋水仙碱衍生物的合成：
Malysheva,Yulia B.；Fedorov,Alexey Yu.；Combes,Sebastien；Allegro,Diane；Peyrot,Vincent；Knochel,Paul；Gavryushin,Andrei E.,Synthesis and biologicalevaluation of novel anticancer bivalent colchicine-tubulizine hybridsBioorganic and Medicinal Chemistry；Vol.20(14)；(2012)；p.4271-4278。
2.包含酰胺基团的秋水仙碱衍生物的合成：
Bensel,Nicolas；Lagnoux,David；Niggli,Verena；Wartmann,Markus；Raymond,Jean-Louis New C(4)-Functionalized Colchicine Derivatives by a VersatileMulticomponent Electrophilic Aromatic Substitution Helvetica Chimica Acta；Vol.87(9)；(2004)；p.2266-2272
在R10处取代
1.包含硫基基团的秋水仙碱衍生物的合成
Kozaka,Takashi；Nakagawa-Goto,Kyoko；Shi,Qian；Lai,Chin-Yu；Brossi,Arnold；Lee,Kuo-Hsiung；Hamel,Ernest；Bastow,Kenneth F.,Antitumor agents273.Design and synthesis of N-alkyl-thiocolchicinoids as potential antitumoragents,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters；vol.20(14)；(2010)；p.4091-4094。
Danieli,Bruno；Giardini,Alessandra；Lesma,Giordano；Passarella,Daniele；Peretto,Bruno；Sacchetti,Alessandro；Silvani,Alessandra；Pratesi,Graziella；Zunino,Franco,Thiocolchicine-Podophyllotoxin Conjugates:Dynamic LibrariesBased on Disulfide Exchange Reaction,Journal of Organic Chemistry；Vol.71:7；(2006)；p.2848-2853。
Quinn,Frank R.；Neiman,Zohar；Beisler,John A.Toxicity QuantitativeStructure-Activity Relationships of Colchicines Journal of MedicinalChemistry；Vol.24(5)；(1981)；p.636-639
2.包含卤代烷基官能团的秋水仙碱衍生物的合成
Chang,Dong-Jo；Jung,Jong-Wha；An,Hongchan；Suh,Young-Ger；Yoon,Eun-Young；Lee,Geon-Bong；Kim,Soon-Ok；Kim,Wan-Joo；Kim,Young-Myeon,Design,synthesis andidentification of novel colchicine-derived immunosuppressant,Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters；Vol.19(15)；(2009)；p.4416-4420.
3.包含烷氧基的秋水仙碱衍生物的合成
Kouroupis,Pavlos；Kessler,Jacqueline；Hansen,Hans-Juergen,10-Alky1-10-demethylcolchicines,Helvetica Chimica Acta；Vol.79；(1996)；p.208-212。
4.包含羟基的秋水仙碱衍生物的合成
Kouroupis,Pavlos；Hansen,Hans-Jurgen,From Colchicine and Some of ItsDerivatives to 1,2,3,9,10-Pentamethoxybenzo[a]heptalenes,Helvetica ChimicaActa；Vol.78；(1995)；p.1247-1277。
Sun,Li；McPhail,Andrew T.；Hamel,Ernest；Lin,Chii M.；Hastie,Susan B.；etal.Antitumor Agents.139.Synthesis and Biological Evaluation of ThiocolchicineAnalogs 5,6-Dihydro-6(S)-(acyloxy)-and5,6-Dihydro-6(S)-(aroyloxy)methyl-1,2,3-trimethoxy-9-(methylthio)-8H-c yclohepta[a]naphthalen-8-ones as NovelCytotoxic and Antimitotic Agents,Journal of Medicinal Chemistry；Vol.36(5)；(1993)；p.544-551。
实施例
提供下列实施例以进一步例示本发明的若干实施方案。
实施例1
进行前瞻性随机观察者盲法终点试验以确定向标准二级预防性治疗添加0.5mg/天的包含阿司匹林和高剂量他汀类的秋水仙碱是否降低患有客观诊断和临床稳定的冠状动脉疾病的患者中的心血管事件的风险。
方法
研究进行和设计：在Heart Research Institute of Western Australia(西澳大利亚心脏研究所)的赞助下进行LoDoCo试验。它由在澳大利亚临床试验登记处[12610000293066]登记的主要研究者设计，并在2008年7月接受在Sir Charles GairdnerHospital Perth Western Australia的人类研究伦理委员会的伦理批准。没有外部资金来源。
我们使用PROBE[前瞻性随机、开放、盲法终点(Prospective Randomized,Open,Blinded End-point)]设计[8]，使提供常规临床评价的患有已确定的冠状动脉疾病符合规定并知情同意的患者随机接受秋水仙碱0.5mg/天或不接受秋水仙碱，对它们的医学治疗没有任何其他改变。所有结果由对治疗分配不知情的有经验评判员评价。
研究规模和合格性：计划招募的研究人群包括250名随机分至对照组的患者和250名在他们随机化日期之后耐受秋水仙碱至少4周并随机分至治疗的患者。
患者有资格加入，如果它们满足下列各个标准：1]血管造影证实的冠状动脉疾病；2]年龄为35-85岁；3]临床稳定至少6个月，4]没有主要的竞争性并存疾病或对秋水仙碱治疗的禁忌症，5]依从治疗并参加常规心脏病随访约见，和6]愿意同意和随机化至研究中。具有心脏搭桥手术病史的患者仅如果它们在大于10年前进行心脏搭桥手术，或具有血管造影证明的移植失败或由于它们的心脏搭桥手术进行支架术才是合格的。所有患者在随机化之前签署知情同意书。
随机化：随机化顺序为计算机生成的，始终对研究者保持保密，并由未参加研究患者的评价或管理的研究助理来管理。一旦助理收到知情同意书，患者的人口学数据就被输入到数据库，并书面通知研究者和患者：患者被分配到哪个治疗组。
尽管选择使用最低剂量的可使用的秋水仙碱，但预测许多患者由于胃肠副作用而在随机化之后早期退出治疗。为了确保治疗方案中的必需数量的患者实际上耐受治疗，如果由于副作用患者第一个月就停止秋水仙碱，则方案允许研究助理分配新招募的患者进行治疗。不耐受治疗的患者仍保留在研究中，并且以常规方式随访且主要为了治疗分析而包括他们。
干预：由他们的参考心脏病专家给予随机化至积极治疗的患者每天接受秋水仙碱0.5mg的处方。药物由它们的常规药剂师分配，并且如果需要，给患者报销这些处方的花费。照常继续所有其他治疗。
随访和临床结果的定义：患者依从治疗，并在常规随访时和在任何非计划的入院时收集结果数据。
急性冠状动脉综合征(ACS)定义为[a]急性心肌梗塞(AMI)，如由血清肌钙蛋白超过正常的上限的升高有关的急性缺血性胸痛证实的[9]，或[b]不稳定心绞痛(UA)，如由与血清肌钙蛋白升高无关但与患者的冠状动脉解剖学变化的血管造影术证据有关的患者心绞痛(不稳定心绞痛Braunwald分类类型IB和IIB)的最近加速证实的[10]。如果有显著的支架内狭窄或急性支架血栓的证据，则ACS特征为支架相关的。医院外心脏骤停被定义为如在患者的死亡证明上证实的猝死，或非致死性医院外心脏骤停被定义为从与记录的心搏停止、心室性心搏过速或心事纤维性颤动有关的暴脱的恢复。非心源性栓子缺血性中风被定义为由治疗神经病学家判定的缺血性中风证实的CT或MRI，因为其并非缘于心房颤动或颅内出血。
主要的疗效结果为复合的、ACS、致命或非致命的医院外心脏骤停或非心源性缺血性中风。
次要结果为[a]主要结果的单个组分，和[b]与支架疾病无关的ACS的组分。
时间线：预先规定的研究时长为在所有患者中随访两年的最小值。因此，研究在2012年5月31日结束。在五月期间，通过电话与所有存活的患者联系，以从随访的最后日期收集依从性和结果数据。最终结果数据可在所有患者中获得，并且没有患者在随访中失去联系。
统计功效：假设对照组具有8％的组合事件率[ACS，医院外心脏骤停或非心源性-缺血性中风][11]，2年的应计间隔和2年应计间隔之后的随访，基于5％的双面显著性水平，计划的样本规模提供>80％功效以检测<0.50的危险比。
数据分析：概括统计，通过治疗方案针对所有基线特征进行计算，包括平均值和标准偏差。通过从：(1)事件或死亡日期；或者(2)未经历确定事件的那些患者的试验结束日期，减去随机化日期计算以天计的事件结果的所有时间。
如预先规定的，主要功效分析基于意向治疗原则。意向治疗分析包括所有随机化个体和从随机化到试验结束的时间期间的所有事件。试验结束日期固定为2012年5月31日。还进行关于治疗分析的次要预先规定，基于耐受并依从治疗超过随机化的第一个月的患者。在该分析中包括从随机化直至不依从秋水仙碱治疗方案的时间期间的所有事件。
所有结果的时间-对应于-第一事件，使用Kaplan-Meier曲线图提供。
主要功效结果使用包括编码为对照或秋水仙碱的治疗组的cox比例风险模型分析。类似地分析次要结果。此外，主要分析通过性别、年龄、糖尿病诊断、过去的心肌梗塞、不稳定心绞痛、冠状动脉搭桥手术、冠状动脉血管成形术和使用阿司匹林、氯吡格雷或二者的治疗、高剂量他汀类治疗(定义为等于40mg或更多的阿托伐他汀的他汀类的剂量)、β阻滞剂、钙阻滞剂和ACE抑制剂进行分层。
结果
研究人群：在2008年8月至2010年5月，评价901名参加常规门诊病人心脏病检查的患有稳定的冠状动脉疾病的患者对于研究的合格性。在这些之中，297[33％]不满足进入标准，72[8％]拒绝参加，且532[59％]被录取进入研究，将其中的250名随机化为对照组，且282名为治疗组。在随机化为治疗组的那些之中，32[11％]被报告为由于胃肠副作用的早期不耐受，且7名患者随后被报告为他们选择不开始治疗(图1)。所有532名随机化患者被随访最小为24个月至最大为44个月的研究时长。中间随访为36个月。
“随机化治疗组”的基线特征在表1中示出。两组均良好地匹配重要的临床特征，尽管秋水仙碱组中的更多患者采取钙通道阻滞剂并且较少采取β-阻滞剂治疗。各个组中的几乎所有患者均采取抗血小板治疗和高剂量他汀类治疗。
表1：研究人群
对照n[％] 治疗n[％]
总计 250 282
平均年龄 67±9.2 66±9.6
男性 222[89] 251[89]
糖尿病 69[28] 92[33]
吸烟者 14[6] 10[4]
过去的AMI或UA 61[24] 64[23]
CABG 39[16] 62[22]
PTCA 138[55] 169[60]
阿司匹林和/或氯吡格雷 235[94] 262[93]
DAPT 24[10] 38[13]
高剂量他汀类 235[94] 271[96]
BB1 178[71] 176[62]
CBB2 25[10] 52[18]
ACE 150[60] 155[55]
对于治疗和对照之间分布的比较，1p<0.052p<0.01
过去的AMI或UA 心肌梗塞或不稳定心绞痛的病史
CABG 冠状动脉搭桥手术
PTCA 经皮冠状动脉血管成形术病史
DAPT 双重抗血小板治疗[阿司匹林和氯吡格雷]
BB β-阻滞剂治疗，
CCB 钙通道阻滞剂治疗
ACE ACE抑制剂治疗
晚期中止：30名患者在2.36年的平均时间之后中止秋水仙碱治疗。其中11名患者由于无关的并发疾病而中止治疗，5名患者选择中止治疗，并且14名患者因各种可能的药物相关作用[4.9％]中止治疗，如表2中所描述。
表2：退出治疗
n[％]
早期退出 32[11]
晚期退出* 30[11]
无关的并发疾病 11[3.9]
患者选择 5[1.8]
感觉到的副作用
肠胃不舒服 7[2.5]
肌痛 2[0.90]
肌炎 1[<0.5]
皮疹 1[<0.5]
脱发 1[<0.5]
发痒 1[<0.5]
末梢神经炎 1[<0.5]
*在30天后退出，退出的平均时间2.36年
结果；主要结果在55/532名患者中出现，包括分配至秋水仙碱治疗的15/282名[5.3％]患者，和分配至对照组的40/250[16％]名患者[风险比0.33，95％CI；0.18-0.59；p<0.001，需要治疗的数量11]。针对主要结果进行敏感性分析，针对使用钙通道阻滞剂和β阻滞剂治疗调整。这些结果与主要分析一致。
通过治疗的各个组中第一临床事件与时间的曲线图如图2所示。秋水仙碱对主要结果的影响在早期是明显的，并且秋水仙碱的益处在整个随访期间继续产生。主要分析的结果在所有检验的子组中一致(图3)；没有基于任何临床或治疗变量的不同治疗效果的证据。
主要结果的减少主要受呈现ACS的患者数量的减少影响，[13/282[4.6％]vs 34/250[13.4％]，风险比0.33；95％CI；0.18-0.63；p<0.001]。医院外心脏骤停和非心源性栓子缺血性中风罕见，但在治疗组中也减少(表3)。
表3：主要结果及其组分
OOH 医院外
ACS 急性冠状动脉综合征
AMI 急性心肌梗塞
UA 不稳定心绞痛
1非致命性
在呈现ACS的47名患者之中，8名的事件为支架相关的[17％][各个组中2名有急性支架血栓形成的迹象，且各个组中2名有显著的支架内狭窄的迹象]。其他分析证实，随机化为治疗的患者不太可能呈现与支架疾病无关的ACS(9/282[3.2％]vs 30/250[12％]，风险比0.26,95％CI；0.12-0.55；p<0.001)，它与AMI(4/282[1.4％]vs 14/250[5.6％]，风险比0.25,95％CI；0.08-0.76；p＝0.014)或UA(5/282[1.8％]vs 16/250[6.4％]，风险比0.27,95％CI；0.10-0.75；p＝0.011)有关(图4，表3)。
在由于早期不耐受或不依从而未接受超过第一个月治疗的39名随机化为治疗的患者中，4名[10％]由于急性支架血栓形成而呈现ACS(n＝1)和UA(n＝3)。随机化的依从和耐受治疗超过第一个月的患者比对照患者具有显著更少的事件(11/243[4.5％]vs 40/250[16％]，风险比0.29,95％CI；0.15-0.56；p<0.001)。所有在治疗中分析的结果与基于意向治疗分析的那些一致(表4)。
表4：主要结果及其组分[治疗中分析]
OOH 医院外
ACS 急性冠状动脉综合征
AMI 急性心肌梗塞
UA 不稳定心绞痛
1非致命性
与秋水仙碱组中的4名患者相比，对照组中的10名患者死亡。在10名对照之中，5名死于推测的心脏原因；2名符合医院外心脏骤停，2名为心肌梗塞后的心源性中风，1名符合心脏搭桥手术。秋水仙碱组中的所有4名患者死于非心脏原因。
LoDoCo试验证明，在患有稳定的冠状动脉疾病的患者中，向标准治疗添加秋水仙碱0.5mg/天显著降低心血管事件包括ACS、医院外心脏骤停和非心源性缺血性中风的风险。在广泛使用的有效二级预防策略包括高剂量他汀类的背景下，获得了秋水仙碱的益处，如通过对照组中的低事件率证实的。添加秋水仙碱的作用在早期变得明显，随时间继续积累，并且主要由与支架疾病无关的ACS的减少驱动。
在不背离基本发明概念的前提下，除了已经描述的那些之外，相关领域技术人员容易想到许多改变和修改。所有这种改变和修改均应看作在本发明的范围内，其性质可从前述描述中确定。

Claims (11)

1.包含0.5mg至0.6mg秋水仙碱和/或其盐的组合物在制备用于预防患有稳定的冠状动脉疾病的个体中的急性心肌梗塞的药物中的用途，其中所述个体同时接受抗血小板剂和他汀类。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述个体为人类个体。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述组合物是固体形式，用于每天给予一次。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述个体患有动脉粥样硬化血管疾病。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述稳定的冠状动脉疾病为临床稳定的冠状动脉疾病。
6.如权利要求1、2、4和5中任一项所述的用途，其中所述组合物以片剂、胶囊剂、液体组合物、凝胶或粉末的形式给药。
7.如权利要求1-5任一项所述的用途，其中所述组合物进一步包含治疗有效量的他汀类和抗血小板剂。
8.如权利要求6所述的用途，其中所述组合物进一步包含治疗有效量的他汀类和抗血小板剂。
9.包含0.5mg至0.6mg秋水仙碱和/或其盐的组合物在制备用于长期减少患有稳定的冠状动脉疾病的个体中的急性心肌梗塞的风险的药物中的用途，其中所述个体同时接受抗血小板剂和他汀类。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述个体为人类个体。
11.如权利要求9或10所述的用途，其中所述组合物进一步包含治疗有效量的他汀类和抗血小板剂。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2914255T3 (da) 2012-11-02 2021-10-25 Murray & Poole Entpr Ltd Behandling eller forebyggelse af kardiovaskulære hændelser via administration af colchicin
AU2014255434B2 (en) 2013-04-16 2018-11-08 Murray And Poole Enterprises Limited Sustained-release formulations of colchicine and methods of using same
EP3283063A1 (en) * 2015-04-17 2018-02-21 Murray And Poole Enterprises Limited Colchicine salicylate and uses thereof
US9907751B2 (en) 2016-03-10 2018-03-06 RxOMEG Therapeutics LLC Composition and method of use of colchicine oral liquid
US10226423B1 (en) 2017-12-20 2019-03-12 RxOMEG Therapeutics LLC Colchicine drug-to-drug interactions
WO2019149884A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Murray & Poole Enterprises, Ltd Use of colchicine to inhibit tumor growth and metastases
KR102112456B1 (ko) 2019-11-13 2020-05-19 주식회사 에이스바이오메드 간 질환 치료용 또는 치료 효과 증진을 위한 콜히친 복합제제
EP3821889A1 (en) * 2019-11-15 2021-05-19 Institut de Cardiologie de Montréal Methods for using low-dose colchicine after myocarial infarction
US11400063B2 (en) 2019-11-15 2022-08-02 Institut De Cardiologie De Montreal Early administration of low-dose colchicine after myocardial infarction
KR102150821B1 (ko) 2020-01-22 2020-09-03 주식회사 에이스바이오메드 간 질환 치료용 또는 치료 효과 증진을 위한 콜히친 복합제제
KR20210095249A (ko) 2020-01-22 2021-08-02 주식회사 에이스바이오메드 간 질환 치료용 또는 치료 효과 증진을 위한 콜히친 복합제제
KR102177781B1 (ko) 2020-04-27 2020-11-12 주식회사 에이스바이오메드 간 질환 치료용 또는 치료 효과 증진을 위한 콜히친, 우르소데옥시콜산 및 비페닐디메틸디카르복실레이트의 복합제제
US20240075045A1 (en) * 2020-12-15 2024-03-07 Romeg Therapeutics Llc Methods and compositions for treating pericarditis
WO2022212655A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising epa and colchicine and methods of using the same for reducing the risk of cardiovascular events in a subject
WO2022225896A1 (en) 2021-04-21 2022-10-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure
CN114656429A (zh) * 2021-11-18 2022-06-24 江苏新元素医药科技有限公司 一类抗炎镇痛化合物及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992015282A2 (en) * 1991-02-28 1992-09-17 Indiana University Foundation Composition and method for delivery of drugs
CN1939290A (zh) * 2005-09-29 2007-04-04 陆宪光 秋水仙碱及它的衍生物的医学用途
WO2007048004A2 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Cornell Research Foundation, Inc. Compounds for enhancing hypoxia inducible factor activity and methods of use
WO2008131192A2 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Crystalline cholestrol and prevention of atherosclerosis

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
US3546142A (en) 1967-01-19 1970-12-08 Amicon Corp Polyelectrolyte structures
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US7820383B2 (en) 1997-03-10 2010-10-26 Interleukin Genetics, Inc. Method for diagnosing myocardial infarction
JP2000034224A (ja) 1998-05-11 2000-02-02 Freunt Ind Co Ltd 徐放性錠剤、その添加剤組成物及びそれらの製造方法
US20020169145A1 (en) 1998-10-14 2002-11-14 Rajen Shah Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent
AU2731401A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Pharmacia Corporation Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
HUP0501071A3 (en) 2001-03-13 2007-06-28 Penwest Pharmaceutical Co Chronotherapeutic dosage forms
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US20030144203A1 (en) 2001-12-19 2003-07-31 Voyager Pharmaceutical Corporation Methods for slowing senescence and treating and preventing diseases associated with senescence
DE50213802D1 (de) 2001-12-21 2009-10-08 Prospective Concepts Ag Druckstab für pneumatische bauelemente
SE0401031D0 (sv) 2004-04-22 2004-04-22 Duocort Ab A new glucocorticoid replacement therapy
US20060045865A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Spherics, Inc. Controlled regional oral delivery
WO2006063091A2 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Ronald Freudenberger Use of oxypurinol as an inhibitor of anti-neoplastic agent-induced cardiotoxicity
US20060171948A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-03 Weinstein Steven P Methods of using IL-1 antagonists to reduce C-reactive protein
US20060286108A1 (en) 2005-06-16 2006-12-21 Bell Katherine A Topical compositions for the treatment of chronic wounds
JP2009542583A (ja) 2006-06-02 2009-12-03 バイオシーク インコーポレイティッド 再狭窄の予防のための薬剤を同定するための方法およびそれらの使用
PE20080331A1 (es) 2006-06-09 2008-06-19 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Composiciones farmaceuticas estabilizadas que comprenden fesoterodina
US20090093548A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Mutual Pharmaceutical Company, Inc Colchine compositions and methods
CN101485637B (zh) 2008-01-18 2011-03-30 普尔药物科技开发（深圳）有限公司 秋水仙碱骨架控释片或胶囊
CN101485638A (zh) 2008-01-18 2009-07-22 普尔药物科技开发（深圳）有限公司 秋水仙碱双层渗透泵控释片及其制备方法
WO2009097450A1 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Dexcom. Inc. Continuous cardiac marker sensor system
CN101536990A (zh) 2008-03-18 2009-09-23 普尔药物科技开发（深圳）有限公司 秋水仙碱胃漂浮缓释片及其制备方法
EP2262786A4 (en) 2008-04-15 2014-07-09 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc COLCHICIN SOLIDS FORMAT, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND METHOD FOR THEIR USE
SI2128170T1 (sl) 2008-05-28 2011-04-29 Indena Spa Postopek za glikozidacijo kolhicina in tiokolhicina
DE102008047910A1 (de) 2008-09-19 2010-03-25 Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis
GB0819287D0 (en) 2008-10-22 2008-11-26 Univ Bradford Compounds
CN101732274A (zh) 2008-11-19 2010-06-16 普尔药物科技开发（深圳）有限公司 秋水仙碱双层缓释片及其制备方法
US7820681B1 (en) * 2009-01-14 2010-10-26 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for concomitant administration of colchicine and a second active agent
US8945622B2 (en) 2009-03-09 2015-02-03 Council Of Scientific And Industrial Research Sustained release composition of therapeutic agent
WO2010138670A2 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Thiocolchicine derivatives, method of making and methods of use thereof
US20110046228A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for administration of colchicine with grapefruit juice
US20110046227A1 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for concomitant administration of colchicine and a second active agent
ES2745255T3 (es) 2009-08-26 2020-02-28 Alberta Health Services Derivados de colchicina novedosos, métodos y usos de los mismos
CN102711739B (zh) 2009-11-13 2015-12-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 双层片剂
US20110178180A1 (en) 2010-01-18 2011-07-21 Kurt Nielsen Deuterium-enriched colchicine, thiocolchicine, and derivatives thereof; methods of preparation; and use thereof
EP2481411A1 (en) 2011-01-27 2012-08-01 Ratiopharm GmbH Oral dosage forms for modified release comprising the JAK3 inhibitor tasocitinib
AU2013245675B2 (en) 2012-04-13 2017-02-09 Cymabay Therapeutics, Inc. Method for treating hyperuricemia in patients with gout using halofenate or halofenic acid and an anti-inflammatory agent
DK2914255T3 (da) 2012-11-02 2021-10-25 Murray & Poole Entpr Ltd Behandling eller forebyggelse af kardiovaskulære hændelser via administration af colchicin
AU2014255434B2 (en) 2013-04-16 2018-11-08 Murray And Poole Enterprises Limited Sustained-release formulations of colchicine and methods of using same

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992015282A2 (en) * 1991-02-28 1992-09-17 Indiana University Foundation Composition and method for delivery of drugs
CN1939290A (zh) * 2005-09-29 2007-04-04 陆宪光 秋水仙碱及它的衍生物的医学用途
WO2007048004A2 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Cornell Research Foundation, Inc. Compounds for enhancing hypoxia inducible factor activity and methods of use
WO2008131192A2 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Crystalline cholestrol and prevention of atherosclerosis

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
516 Comparative effects of losartan colchichines combination therapy in unstable angina patients with hyperuricaemia, European Journal of Echocardiography;Gabriel Yan et al.;《European Journal of Echocardiography》;20061201;第7卷;S83 *

Also Published As

Publication number Publication date
HUE056810T2 (hu) 2022-03-28
KR20230049751A (ko) 2023-04-13
CA2894417C (en) 2019-09-10
CN108721265B (zh) 2022-12-02
JP6356684B2 (ja) 2018-07-11
US20170326083A1 (en) 2017-11-16
MX2020009511A (es) 2022-05-09
US10842762B2 (en) 2020-11-24
JP2015535264A (ja) 2015-12-10
WO2014066944A1 (en) 2014-05-08
AU2013337605A1 (en) 2015-05-21
NZ747657A (en) 2019-12-20
US11944595B2 (en) 2024-04-02
SG10201703586PA (en) 2017-06-29
US10206891B2 (en) 2019-02-19
US20230270697A1 (en) 2023-08-31
US20150196513A1 (en) 2015-07-16
ES2900740T3 (es) 2022-03-18
DK2914255T3 (da) 2021-10-25
KR102666548B1 (ko) 2024-05-21
EP2914255A4 (en) 2016-06-29
BR112015010063B1 (pt) 2021-11-09
SG11201503440UA (en) 2015-06-29
KR20220001518A (ko) 2022-01-05
US20190117598A1 (en) 2019-04-25
US9744144B2 (en) 2017-08-29
AU2019232879A1 (en) 2019-10-10
US20210069131A1 (en) 2021-03-11
US20210069133A1 (en) 2021-03-11
IL238519A0 (en) 2015-06-30
CN108721265A (zh) 2018-11-02
EP2914255B1 (en) 2021-07-21
AU2019232879B2 (en) 2021-09-09
AU2021282491B2 (en) 2024-05-09
PT2914255T (pt) 2021-10-27
EP3964205A1 (en) 2022-03-09
KR20210020170A (ko) 2021-02-23
AU2018203715A1 (en) 2018-06-21
EA032515B1 (ru) 2019-06-28
MY177898A (en) 2020-09-24
EP2914255A1 (en) 2015-09-09
KR20240074883A (ko) 2024-05-28
US11944594B2 (en) 2024-04-02
AU2021282491A1 (en) 2022-01-06
CA2894417A1 (en) 2014-05-08
US20190314303A1 (en) 2019-10-17
US10265281B2 (en) 2019-04-23
US11026901B2 (en) 2021-06-08
US10842761B2 (en) 2020-11-24
MX2015005637A (es) 2016-02-03
SI2914255T1 (sl) 2021-12-31
KR20150102969A (ko) 2015-09-09
US11026900B2 (en) 2021-06-08
US20210069132A1 (en) 2021-03-11
US20210077432A1 (en) 2021-03-18
EA201500484A1 (ru) 2015-10-30
US20150272912A1 (en) 2015-10-01
NZ707640A (en) 2019-03-29
US20230270698A1 (en) 2023-08-31
IL238519B (en) 2020-04-30
AU2013337605B2 (en) 2018-03-01
US20240082179A1 (en) 2024-03-14
CN104918613A (zh) 2015-09-16
CL2015001154A1 (es) 2015-12-18
US11666545B2 (en) 2023-06-06
BR112015010063A2 (pt) 2018-12-18
HRP20211644T1 (hr) 2022-02-04
US20150196514A1 (en) 2015-07-16
US20190374487A1 (en) 2019-12-12
US11026899B2 (en) 2021-06-08
US20230414539A1 (en) 2023-12-28
LT2914255T (lt) 2021-11-10
PL2914255T3 (pl) 2022-01-03
AU2018203715B2 (en) 2019-06-20

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