TW201639581A - 希樂葆（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）用於製備抗口腔癌的醫藥品之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種希樂葆用於製造抗口腔癌醫藥品之用途，該醫藥品包含有效治療劑量之希樂葆以及其醫藥學上可接受的載劑。本發明藉由特定濃度範圍之希樂葆具有較佳抑制口腔癌癌細胞增生、爬行及侵犯之效果。
Description
本發明關於一種希樂葆(celecoxib)用於製備抗口腔癌的醫藥品之用途。
台灣男性口腔癌的死亡率佔全癌症死因的第四位，且超過90%的口腔癌患者診斷為鱗狀上皮細胞癌，其特徵為容易復發及易轉移至周邊局部淋巴結，因此造成患者其預後及存活率較低。因此，如何給早期口腔癌患者在臨床上的化學藥物治療以防止其惡化或轉移，以及降低化學藥物之副作用都是目前在口腔癌的重要臨床的研究議題。過去的研究發現將近有90%的頭頸癌組織中的環氧合酶第二型(cyclooxygenase-2,COX-2)具高度表現，顯示其對腫瘤發展具相當重要性。現有研究顯示檳榔青及其主要檳榔鹼(arecoline)可誘發口腔正常細胞與口腔癌細胞株的COX-2訊息傳導的上調節(up-regulation)現象。因此如何有效治療具COX-2高度表現的口腔癌以抑制口腔癌細胞的惡化或轉移，並降低復發率及提升口腔癌病患的預後及存活率為其治療目標之一。
希樂葆(celecoxib){4-[5-(4-Methylphenyl)-3-trifluoromethyl)-1H-pyrazol-yl]benzenesulfonamide}為一種選擇性COX-2抑制劑，目前臨
床的適應症主要用於緩解骨關節炎之症狀與徵兆，緩解成人類風濕性關節炎之症狀以及減少家族性腺瘤息肉症病患之息肉數目等用途。
鑒於現有口腔癌之環氧合酶第二型(cyclooxygenase-2,COX-2)具高度表現，故本發明之目的在於提供一種希樂葆(celecoxib)用於製造治療或減輕口腔癌醫藥品之用途，以抑制口腔癌細胞的增生、轉移或爬行，並降低復發率及提升口腔癌病患的預後及存活率。
為達上述目的，本發明提供一種希樂葆用於製造抗口腔癌的醫藥品之用途，該醫藥品包含有效治療劑量之希樂葆以及其醫藥學上可接受的載劑。
依據本發明，「抗口腔癌」如此處所係指有效抑制口腔癌細胞株增生(proliferation)、爬行(migration)、侵犯(invasion)或舒緩口腔癌；「有效劑量」係指在劑量上及對於所需要之時間段而言對達成所要抑制口腔癌細胞株增生、爬行、侵犯或舒緩口腔癌結果有效之量；依據本發明，係指能夠使得口腔癌細胞之生長減緩、停止，甚致死亡，其如本發明所例示者，有效抑制或舒緩口腔癌之劑量可透過MTT試驗、抑制口腔癌細胞株增生、爬行以及侵犯試驗而得知。
在本發明特定的實施例中，抑制口腔癌細胞株增生效果可分別藉由檢測增生細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)以及Ki-67核蛋白標記而得知。
在本發明特定的實施例中，抑制口腔癌癌細胞
株爬行效果可藉由檢測傷口癒合爬行分析(wound healing migration assay)以及轉移盤爬行分析(transwell migration assay)而得知；其中轉移盤爬行分析係用於模擬口服希樂葆透過週邊血液循環間接作用於口腔癌癌細胞上的爬行性抑制效應。
在本發明特定的實施例中，抑制口腔癌細胞株侵犯效果可藉由模擬口服希樂葆透過週邊血液循環間接作用於口腔癌癌細胞上的侵犯性抑制效應而得知。
較佳的，所述之口腔癌包括，但不限於口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)、疣狀癌(verrucous carcinoma)、腺樣囊狀癌(adenoid cystic carcinoma)及黏液表皮樣癌(mucoepidermoid carcinoma)。
依據本發明，「醫藥學上可接受之載劑」包括生理上相容之任意及所有溶劑、分散介質、衣料、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延緩劑及其類似物。藥學上可接受之載劑的實例包括水、鹽水、磷酸鹽緩衝生理食鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及其類似物的一或多種及其組合。在許多情況中，較佳的組合物包括等張劑，例如糖、諸如甘露醇、山梨糖醇之多元醇或氯化鈉。藥學上可接受之載劑可進一步包含微量輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑。
較佳的，所述之有效治療劑量之濃度係大於0微莫耳濃度(μM)至200μM之間。
更佳的，所述之有效治療劑量之濃度係介於25μM至100μM之間。
本發明所述之醫藥品可以多種形式存在。該等形式包括，但不限於液體、半固體及固體藥劑形式，諸如液體溶液(例如可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、藥膏、錠劑、丸劑、粉劑、脂質體、栓劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑、凝膠劑及緩釋劑。較佳的形式取決於預期之投藥模式及治療應用。在本發明之實施例中，用於抗口腔癌之包含有效劑量希樂葆之醫藥品係藉由口服方式施予。
較佳的，所述之醫藥品更包括一賦形劑(excipient)，使醫藥品適用於經腸道的或非經腸道的劑型。
較佳的，所述之經腸道的劑型係口服劑型，其包括，但不限於溶液、懸浮液、粉劑及膠囊。
較佳的，所述之醫藥品係以口服方式施予。
本發明藉由特定濃度範圍希樂葆以達到有效抗抑制口腔癌癌細胞細胞活性、增生、爬行及侵犯之效果。
圖1A是本發明以顯微鏡觀察本土原代培養之人類口腔癌細胞株(BQO/EM OSCC cell line)(以下簡稱BQO)之細胞型態圖。
圖1B是本發明以顯微鏡觀察SCC-9人類口腔癌細胞株之細胞型態圖。
圖1C是本發明以顯微鏡觀察Cal-27人類口腔癌細胞株之細胞型態圖。
圖1D是本發明以顯微鏡觀察Ca9-22口腔癌細胞株之細胞型態圖。
圖2是本發明之BQO原代培養口腔癌細胞株之細胞染色體分析圖。
圖3是本發明之BQO、SCC-9、Cal-27與Ca9-22口腔癌細胞株經MTT測試不同濃度希樂葆(0μM、25μM、50μM、100μM及200μM)在12小時、24小時與48小時處理後所得之細胞存活率圖。
圖4是本發明之BQO、SCC-9、Cal-27與Ca9-22口腔癌細胞株經細胞核增生標記(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)檢測所得之聚丙烯醯胺電泳圖，其中上列係以PCNA抗體(購於GeneTex公司)雜交所得之條帶(band)，分子量為36kDa；下列係以beta-actin抗體(購於Millipore公司)雜交所得之條帶(band)當作蛋白質表現之內參指標，分子量為43kDa。
圖5是本發明以希樂葆濃度為0μM與100μM，歷經24小時處理BQO口腔癌細胞株後，以細胞核增生標記Ki-67核蛋白標檢測之免疫螢光染色細胞圖。其中圖5A是BQO口腔癌細胞株以希樂葆濃度為0μM，歷經24小時處理後所得之免疫螢光染色細胞圖；圖5B是BQO口腔癌細胞株以希樂葆濃度為100μM，歷經24小時處理後所得之免疫螢光染色細胞圖。
圖6是本發明以希樂葆濃度為0μM與100μM，歷經24小時處理SCC-9口腔癌細胞株後，以細胞核增生標記Ki-67核蛋白標檢測之免疫螢光染色細胞圖。其中圖6A是SCC-9口腔癌細胞株以希樂葆濃度為0μM，歷經24小時處理後所得之免疫螢光染色細胞圖；圖6B是SCC-9口腔
癌細胞株以希樂葆濃度為100μM，歷經24小時處理後所得之免疫螢光染色細胞圖。
圖7是本發明以希樂葆濃度為0μM與100μM，歷經24小時處理Cal-27口腔癌細胞株後，以細胞核增生標記Ki-67核蛋白標檢測之免疫螢光染色細胞圖。其中圖7A是Cal-27口腔癌細胞株以希樂葆濃度為0μM，歷經24小時處理後所得之免疫螢光染色細胞圖；圖7B是Cal-27口腔癌細胞株以希樂葆濃度為100μM，歷經24小時處理後所得之免疫螢光染色細胞圖。
圖8是本發明以希樂葆濃度為0μM與100μM，歷經24小時處理Ca9-22口腔癌細胞株後，以細胞核增生標記Ki-67核蛋白標檢測之免疫螢光染色細胞圖。其中圖8A是Ca9-22口腔癌細胞株以希樂葆濃度為0μM，歷經24小時處理後所得之免疫螢光染色細胞圖；圖8B是Ca9-22口腔癌細胞株以希樂葆濃度為100μM，歷經24小時處理後所得之免疫螢光染色細胞圖。
圖9是本發明在不同的口腔癌細胞株歷經不同濃度希樂葆(0μM、25μM、50μM及100μM)分別歷經0小時、12小時及24小時以顯微鏡觀察之傷口癒合爬行分析。圖9A是BQO口腔癌細胞株以不同濃度希樂葆(0μM、25μM、50μM及100μM)分別歷經0小時、12小時及24小時以顯微鏡觀察之癌細胞爬行圖；圖9B是SCC-9口腔癌細胞株以不同濃度希樂葆(0μM、25μM、50μM及100μM)分別歷經0小時、12小時及24小時以顯微鏡觀察之癌細胞爬行圖；圖9C是Cal-27口腔癌細胞株以不同濃度希樂葆(0
μM、25μM、50μM及100μM)分別歷經0小時、12小時及24小時以顯微鏡觀察之癌細胞爬行圖；圖9D是Ca9-22口腔癌細胞株以不同濃度希樂葆(0μM、25μM、50μM及100μM)分別歷經0小時、12小時及24小時以顯微鏡觀察之癌細胞爬行圖。
圖10是本發明之模擬口服希樂葆透過週邊血液循環間接作用於口腔癌癌細胞上的爬行性抑制效應。圖10A是BQO口腔癌細胞株以不同濃度希樂葆(0μM、25μM、50μM及100μM)歷經24小時以顯微鏡觀察之癌細胞爬行圖；圖10B是SCC-9口腔癌細胞株以不同濃度希樂葆(0μM、25μM、50μM及100μM)歷經24小時以顯微鏡觀察之癌細胞爬行圖；圖10C是Cal-27口腔癌細胞株以不同濃度希樂葆(0μM、25μM、50μM及100μM)歷經24小時以顯微鏡觀察之癌細胞爬行圖；圖10D是Ca9-22口腔癌細胞株以不同濃度希樂葆(0μM、25μM、50μM及100μM)歷經24小時以顯微鏡觀察之癌細胞爬行圖。
圖11是本發明之模擬口服希樂葆透過週邊血液循環間接作用於口腔癌癌細胞上的侵犯性抑制效應。圖11A是BQO口腔癌細胞株以不同濃度希樂葆(0μM、25μM、50μM及100μM)歷經24小時以顯微鏡觀察之癌細胞侵犯圖；圖11B是SCC-9口腔癌細胞株以不同濃度希樂葆(0μM、25μM、50μM及100μM)歷經32小時以顯微鏡觀察之癌細胞侵犯圖；圖11C是Cal-27口腔癌細胞株以不同濃度希樂葆(0μM、25μM、50μM及100μM)歷經32小時以顯微鏡觀察之癌細胞侵犯圖；圖11D是Ca9-22口腔癌細胞株以不同
濃度希樂葆(0μM、25μM、50μM及100μM)歷經32小時以顯微鏡觀察之癌細胞侵犯圖。
本發明將由下列的實施例做為進一步說明，這些實施例並不限制本發明前面所揭示的內容。熟習本發明之技藝者，可以做些許之改良與修飾，但不脫離本發明之範疇。
檳榔誘發口腔癌細胞株(BQO/EM OSCC cell line)(以下簡稱BQO口腔癌細胞株)：由一位55歲口腔齒齦鱗狀細胞瘤的病人(癌症第四期IVa,T2N2M0)手術摘取口腔癌病灶處後獲得組織檢體。組織再經原代培養而成BQO，並以DMEM/F-12培養基(購於Gibco公司)進行世代培養與維持，並將BQO細胞株進行細胞短縱列重複序列分析、細胞染色體分析(由高雄醫學大學附設中和醫院細胞遺傳室分析)以及人類乳突病毒感染檢測(由高雄醫學大學附設中和醫院婦產科HPV檢驗室分析)。
如圖1A至圖1D所示，其係以倒立式顯微鏡(型號Leica DM IL)放大倍率為100倍分別觀察BQO、SCC-9、Cal-27及Ca9-22口腔癌細胞株。其中SCC-9係市售的人類口腔癌細胞株(購於美國ATCC，產品編號CRL-1629)；Cal-27係市售人類口腔癌細胞株(購於美國ATCC，產品編號CRL-2095)；Ca9-22市售人類口腔癌細胞株(購於日本JCRB，產品編號JCRB0625)。
如圖2所示，BQO口腔癌細胞株之細胞染色體
總數具47條染色體，染色體5、20與21具明顯異常形態。
以hc2 High-Risk HPV DNA Test試劑組(購於Qiagen公司)進行化學冷光訊號放大的核酸雜交檢測，其結果顯示BQO口腔癌癌細胞的RLU/Cut-off為0.34。依據標準檢驗值判定，當RLU/Cut-off<1時，則指示細胞並未有13種高風險的HPV類型(16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59與68)的感染。
3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽{3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium
bromide,MTT}測定是利用細胞粒腺體內膜中的琥珀酸去氫酶(succinate dehydrogenase)能將黃色的MTT還原為紫色結晶顆粒，而其還原能力的強弱可代表琥珀酸去氫酶的活性，亦代表細胞的生理活性狀況。
將由製備例所獲得之含有5x104細胞數的BQO、SCC-9、Cal-27與Ca9-22口腔癌癌細胞分別種植於96孔(96-well)盤，並置入細胞培養箱中培養24小時。隔日去除原有培養基液後，再分別加入含不同濃度希樂葆(0μM、25μM、50μM、100μM及200μM)的DMEM/F-12培養基，歷經12小時、24小時及72小時處理後，分別以MTT(購自於Sigma公司，產品編號為M5655)試劑進行酵素免疫分析，並以570nm波長讀取其吸光值，並比較各希樂葆濃度與時間點的口腔癌癌細胞活性。
如圖3所示，希樂葆濃度越高越可抑制口腔癌癌細胞的細胞活性，且處理時間越長，抑制癌細胞的細胞活性越明顯。
抑制口腔癌細胞株增生分別係藉由癌細胞之增生細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)以及Ki-67核蛋白標記進行檢測。
增生細胞核抗原(PCNA)檢測之步驟：將106細胞數的BQO、SCC-9、Cal-27與Ca9-22口腔癌癌細胞分別種植於10公分培養盤，待細胞約80%滿時，加入以DMEM/F-12培養基配製不同濃度的希樂葆(0μM、25μM、
50μM及100μM)培養液培育24小時。去除培養基後，以磷酸緩衝液(phosphate buffered saline，PBS)清洗細胞後三次，每盤分別加入100毫升(mL)的RIPA細胞裂解液(cell lysis buffer)進行細胞核膜的溶解，再以超音波震盪器(型號為MISONIX sonicator 3000)於冰浴中震盪30秒(10秒三次)；以14,000g於4℃離心30分鐘，取上清液至新的微量離心管。再以蛋白質定量分析染料(protein assay dye，購自BIO-RAD公司)測定各樣本的總蛋白質量。
將各樣本取30微克(μg)總蛋白質量的細胞萃取液進行聚丙烯醯胺電泳(polyacrylamide gel electrophoresis,SDS-PAGE)分析；以0.45微米(μm)微孔PVDF轉漬膜(購於Millipore公司)進行轉漬，再以PCNA一級抗體(primary antibody；購於GeneTex公司)於4℃冰箱進行過夜(overnight)雜交(hybrid)反應與後續洗滌，並以二級抗體(anti-rabbit secondary antibody；購於Millipore公司)於室溫雜交與後續洗滌，最後以冷光呈色劑(購於Millipore公司)進行呈色，以底片進行感光、沖洗、判讀與記錄。
如圖4所示，希樂葆可有效抑制口腔癌細胞之細胞核內PCNA蛋白質之表現，尤其在高濃度(100μM)更為明顯。
檢測Ki-67核蛋白標記之步驟：將5x103的口腔癌癌細胞分別種植於含有0.1%(w/v)的多聚賴氨酸溶液(poly-L-lysine solution，購於ScienCell公司)覆蓋處理之直徑18毫米(mm)及厚度0.17mm之無菌圓形蓋玻片上，
並將蓋玻片置於12-well盤內，待細胞約80%滿時，分別加入含有不同濃度希樂葆(0μM、25μM、50μM及100μM)之DMEM/F-12培養基，歷經24小時處理。
以磷酸鹽緩衝液沖洗後，加入0.5毫升(mL)的4%三聚甲醛(paraformaldehyde，購於Merk公司)於室溫歷經10分鐘以固定，以清洗緩衝液(0.1% BSA in 1X PBS)清洗後，加入0.5mL封阻液[blocking buffer，其係濃度為10%正常山羊血清(normal goat serum)中含有0.3% Triton X-100]於室溫孵育歷經1小時後，再依序以Ki-67一級抗體配製液(1：200，購於Cell Signaling公司)、二級螢光抗體(goat anti-rabbit IgG(H+L)antibody，產品編號為Alexa Fluor®488)進行雜交；再以含4',6-二脒基-2-苯基吲哚(4',6-diamidino-2-phenylindole,DAPI)之核螢光染料的封片液(購於Invitrogen公司)進行封片。
將以上免疫細胞化學螢光染片(Imuunocytochemistry-immunofluorescence,ICC-IF)以倒立式螢光顯微鏡(型號Leica DM 400)以及MetaVue軟體進行細胞免疫螢光影像攫取。螢光濾片設定：DAPI染料螢光強度作為細胞核對比染色(nuclear counterstain)，其最高光譜吸收波長358奈米(nm)，而螢光最高散射光譜為461nm(藍色)。Ki-67核蛋白標識之最高光譜吸收波長495nm，且螢光最高散射光譜為519nm(綠色)，且放大倍率為100倍。
如圖5A至圖8B所示，希樂葆皆可有效抑制BQO、SCC-9、Cal-27與Ca9-22口腔癌細胞之細胞核內Ki-67增生蛋白質標記之表現。
抑制口腔癌癌細胞株爬行測試可分別經由(1)傷口癒合爬行分析(wound healing migration assay)以及(2)轉移盤爬行分析(transwell migration assay)進行測試。
(1)傷口癒合爬行分析之步驟：將含有5x105細胞數的BQO、SCC-9、Cal-27與Ca9-22口腔癌癌細胞分別種植於12-well盤，待細胞約達90%滿，以利用1mL的無菌尖嘴吸管(tip)於種有口腔癌癌細胞之各個孔中間畫出一直線的刮痕，以模擬其創傷狀況。再分別加入含有不同濃度希樂葆(0μM、25μM、50μM及100μM)的DMEM/F-12培養基，分別於0小時、12小時及24小時分別以100X的倒立式顯微鏡(型號為Leica DM IL LED-Leica Microsystems)進行觀察並拍攝希樂葆抑制口腔癌癌細胞爬行能力的效應。
如圖9A至圖9D所示，以希樂葆分別處理BQO、SCC-9、Cal-27與Ca9-22口腔癌癌細胞12小時及24小時後，希樂葆濃度越高愈可有效地抑制癌細胞之爬行能力。
轉移盤爬行分析為模擬口服希樂葆透過週邊血液循環間接作用於口腔癌癌細胞上的爬行性抑制效應。爬行性抑制效應之步驟：分別混合含有5x104細胞數的BQO、SCC-9、Cal-27與Ca9-22口腔癌癌細胞於0.5mL的0.5%之胎牛血清培養基(fetal bovine serum-free DMEM/F-12 medium)並將其分別種植於24-well盤之上層
藥室(upper chambers；具8.0μM聚對苯二甲二乙酯(polyethylene terephthalate,PET)膜；購於Millipore公司)，再將0.7mL含有不同濃度希樂葆(0μM、25μM、50μM及100μM)的10%之胎牛血清培養基(fetal bovine serum-contained DMEM/F-12 medium)分別加入24-well盤子的每一個檢體槽(wells)內，並將其置入37℃細胞培養箱培養16小時至36小時間。24-well盤子上的上層藥室依序歷經清洗、固定後，以0.1%結晶紫(w/v)/20%甲醇(v/v)進行細胞染色，再以100X的倒立式顯微鏡隨機選取上層藥室之5個視野進行拍攝，並觀察希樂葆抑制口腔癌癌細胞在8.0μM的PET膜轉移盤之爬行效果。
如圖10A至圖10D所示，相較於濃度為0μM的希樂葆(未治療模式，即對照組)，濃度為25μM至100μM的希樂葆對於BQO、SCC-9、Cal-27與Ca9-22口腔癌癌細胞爬行能力具有明顯抑制效果，尤其在濃度為50μM及100μM的希樂葆具有較明顯的抑制性效應。
本實施例使用BioCoatTM MatrigelTM侵犯試驗試劑組(購於BD公司)進行侵犯分析，試劑包含上層藥室(含8.0μm PET膜的invasion chambers及matrigel)、24-well Falcon盤。侵犯測試為模擬口服希樂葆透過週邊血液循環間接作用於口腔癌癌細胞上的侵犯性抑制效應。以上測試步驟與實施例3轉移盤爬行分析相同，差異在於每上層藥室分別植入培養105細胞數的BQO、SCC-9、Cal-27與
Ca9-22口腔癌癌細胞，培育時間介於24小時至36小時，並以倒立式顯微鏡(型號Leica DM IL)放大倍率100倍觀察細胞圖。
如圖11A至圖11D所示，模擬口服希樂葆透過週邊血液循環間接作用對BQO、SCC-9、Cal-27與Ca9-22口腔癌癌細胞的侵犯性之抑制效應，其結果顯示，隨著希樂葆治療濃度增加(25μM、50μM及100μM)，其抑制口腔癌侵犯能力就越明顯。
結果顯示，希樂葆濃度越高越能有效抑制口腔癌癌細胞的侵犯性能力，在濃度100μM即可達到最明顯的抑制效應。
財團法人食品工業發展研究所，104年3月5日，BCRC 960499
Claims (6)
- 一種希樂葆(celecoxib)用於製備抗口腔癌的醫藥品之用途，該醫藥品包含有效治療劑量之希樂葆以及其醫藥學上可接受的載劑。
- 如請求項1所述之用途，其中口腔癌係口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)、疣狀癌(verrucous carcinoma)、腺樣囊狀癌(adenoid cystic carcinoma)或黏液表皮樣癌(mucoepidermoid carcinoma)。
- 如請求項1或2所述之用途，其中有效治療劑量之濃度係大於0微莫耳濃度(μM)至200μM之間。
- 如請求項1或2所述之用途，其中有效治療劑量之濃度係介於25μM至100μM之間。
- 如請求項1或2所述之用途，其中醫藥品為溶液、懸浮液、粉劑及膠囊。
- 如請求項1或2所述之用途，其中醫藥品係以口服方式施予。
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2015
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- 2015-12-28 CN CN201511003198.XA patent/CN106109477A/zh active Pending
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106109477A (zh) | 2016-11-16 |
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