CN1434713A - 环加氧酶－2抑制剂的缓释制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有低水溶性的选择性环加氧酶－2抑制药物如西利考昔和释放延长聚合物的可口服给药的药物组合物。该组合物适合通过每天给药一次来有效治疗环加氧酶－2介导的病症和疾病。

Description

环加氧酶-2抑制剂的缓释制剂
                        发明领域
本发明涉及含有选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制药物作为活性成分的可口服给药的药物组合物，这些组合物的制备方法，包括经口服给对象施用所述组合物的COX-2介导性疾病的治疗方法，和所述组合物在药物制备中的应用。
                        发明背景
迄今已经报导了许多化合物具有治疗和/或预防上有效的选择性COX-2抑制作用，并且在特定的COX-2介导性疾病或此类一般性疾病的预防中具有实用性。在这些化合物中Talley等在美国专利5,760,068中报导了大量的被取代吡唑基苯磺酰胺类化合物，包括例如化合物4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，在此称作西利考昔(celecoxib)(I)，和化合物4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，在此称作德拉考昔(deracoxib)(II)。
Figure A0081895000061
Talley等在美国专利5,633,272中报导的具有治疗和/或预防上有效的选择性COX-2抑制作用的其他化合物是被取代的异噁唑基苯磺酰胺类化合物，包括化合物4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，在此也称作伐德考昔(valdecoxib)(III)。
Figure A0081895000071
Ducharme等在美国专利5,474,995中报导的另外的具有在治疗和/或预防上有效的选择性COX-2抑制作用的化合物是被取代的(甲基磺酰基)苯基呋喃酮类化合物，包括化合物3-苯基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5H-呋喃-2-酮，在此称作罗非考昔(rofecoxib)(IV)。
Belley等在美国专利号5,981,576中公开的另一系列的(甲基磺酰基)苯基呋喃酮类化合物据称用作选择性COX-2抑制药物，包括3-(1-环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5H-呋喃-2-酮和3-(1-环丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5H-呋喃-2-酮。
Dube等在美国专利号5,861,419中公开的被取代的吡啶类化合物据称可以用作选择性COX-2抑制药物，包括例如化合物5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶(V)。
Figure A0081895000081
欧洲专利申请号0 863 134公开化合物2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮据称用作选择性COX-2抑制药物。
美国专利号6,034,256公开的一组苯并吡喃类化合物据称用作选择性COX-2抑制药物，包括化合物(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(VI)。
Figure A0081895000082
存在对选择性COX-2抑制药物的配制组合物，特别是缓释组合物的需求。缓释给药体系具有常规剂型所没有的多种益处。通常，缓释制剂提供比常规速释剂型更长时间的治疗或预防反应。例如，在疼痛的治疗中，缓释制剂在一定时间内，例如12-24小时内维持相对恒定的镇痛药物释放率，使药物的血清浓度在比该药物的常规剂型更长的时间内保持在治疗有效水平。此外，虽然标准剂型通常具有高的初始药物释放率，但其可能造成不必要的药物血清水平升高，缓释制剂可以有助于使药物的血清水平维持在或略微高于治疗有效阈。这种药物血清浓度波动的减弱也可以协助预防过度给药。
此外，缓释组合物，通过使转运的动力学最佳化，由于低频率给药而减少药物损失，也可以提高患者的依从性，特别是当每天一次的剂量方案可行时；低频率给药也能增加患者的方便性。此外，缓释制剂可以降低总的保健开支。虽然缓释给药体系的最初费用可能比与常规给药体系有关的费用高，但由于低频率给药随着时间的延长可以降低长期治疗的平均费用，增强治疗效果，减少副作用，并且减少分配和施用药物并监测患者依从性所需要的时间。
许多选择性COX-2抑制药物，特别是具有低水溶性的，包括西利考昔、德拉考昔、伐德考昔和罗非考昔在内，具有使它们难以成为缓释剂型的物理和化学性质。这些物理和化学性质在配制口服给药的长效低溶解度的选择性COX-2抑制药物中造成实际困难。
举例说明，用于给对象有效缓释口服给药的西利考昔的制剂，由于西利考昔的独特物理、化学和药理学性质而复杂化，特别是其在缓释介质中非常低的溶解度，其相对高的剂量要求，以及患者与患者之间在吸收上的差异性。已知具有非常高或低水溶性的药物难以掺混到缓释给药体系(Lieberman等编辑(1990) Pharmaceutical Dosage Forms：Tables，2版，第3卷，Marcel Dekker，Inc.，New York)。譬如，溶解度下限对于缓释产品来说据报导是约0.1mg/ml(Fincher(1968)“Particle size of drugs and itsrelationship to absorption and activity”， J.Pharma.Sci.，57，1825)，而西利考昔的溶解度为5μg/ml。还已知具有较高口服剂量要求的药物也是缓释体系的不利候选物，部分是因为足够剂量的包含造成治疗作用延长并且缓释剂量使产品的体积非常大(Lieberman等，如上引文，206页)。最后，被治疗对象中吸收速率明显不同的药物也被认为是缓释体系的不良候选物，部分是因为所述的体系一般以不超过治疗有效性的阈浓度的血药浓度为目标，并且表现出较低吸收作用的对象可能无法达到该阈浓度(Lieberman等，如上引文，207页)。
所以，由于这些和其它原因，所属领域难以但是非常希望提供低溶解度的选择性COX-2抑制药物如西利考昔的有效缓释制剂。
许多控释、慢释、编程释放、定时释放、脉冲释放、缓释或延长释放技术在所属领域中已知可以用于非本发明所述的药物。通常，这些技术包括将药物配制在聚合物骨架中，药物从其中逐渐释放，或提供屏障层的方式防止药物瞬时释放，该屏障层在胃肠道中随时间降解。屏障层的实例包括脂质体、毫微胶囊、微型胶囊和在颗粒、珠球或片剂上包衣。剂型可以是液体(如混悬液)或单位剂量成品(例如片剂、胶囊、软胶囊)。
迄今考虑用来制备鸦片类物质、NSAIDs和其他镇痛、解热和抗炎药物的控释、慢释、编程释放、定时释放、脉冲释放、缓释或延长释放制剂的方法示例公开在下面的专利和公开物中，其各自分别在此引入作为参考。
Jeffries的美国专利号3,362,880
Dunn & Lampard的美国专利号4,308,251
Alam & Eichel的美国专利号4,316,884
Hsias & Kent的美国专利号4,571,333
Hanna & Vadino美国专利号4,601,894
Popescu等的美国专利号4,708,861
Rotman的美国专利号4,749,575
Wong等的美国专利号4,765,989
Kashdan的美国专利号4,795,641
Hsias & Kent的美国专利号4,803,079
Ayer & Wong的美国专利号4,847,093
Heafield等的美国专利号4,867,985
Theeuwes等的美国专利号4,892,778
Sparks & Geoghegan的美国专利号4,940,588
Stead & Nabahi的美国专利号4,975,284
Chavkin & Mackles的美国专利号4,980,175
Barry等美国专利号5,055,306
Wong等的美国专利号5,082,668
Mazer等的美国专利号5,160,742
Jao等的美国专利号5,160,744
Jao等的美国专利号5,190,765
Oshlack等的美国专利号5,273,760
Chang的美国专利号5,275,820
Valentine & Valentine的美国专利号5,292,534
Santus & Golzi的美国专利号5,296,236
Pankhania等的美国专利号5,415,871
Valentine & Valentine的美国专利号5,427,799
Rencheretal的美国专利号5,451,409
Baichwal的美国专利号5,455,046
Roche的美国专利号5,460,825
Baichwal的美国专利号5,472,711
Oshlack等的美国专利号5,472,712
Mendell的美国专利号5,478,574
Fuisz的美国专利号5,518,730
Modi的美国专利号5,523,095
Santus等的美国专利号5,527,545
Wilson等的美国专利号5,536,505
Santus等的美国专利号5,571,533
Santus等的美国专利号5,674,533
Baichwal的美国专利号5,773,025
Muller & Cremer的美国专利号5,858,344
Baichwal的美国专利号6,093,420
国际专利公开号WO 87/00044
国际专利公开号WO 89/08119
国际专利公开号WO 91/16920
国际专利公开号WO 92/13547
国际专利公开号WO 93/10760
国际专利公开号WO 93/10769
国际专利公开号WO 93/12765
国际专利公开号WO 93/17673
国际专利公开号WO 95/14460
国际专利公开号WO 96/16638
国际专利公开号WO 98/01117
国际专利公开号WO 99/12524
国际专利公开号WO 99/51209
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欧洲专利申请号0 516 141
欧洲专利申请号0 875 245
欧洲专利申请号0 945 137
法国专利申请号2 584 604
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日本待决专利公开号60/072813
日本待决专利公开号63/174925
日本待决专利公开号10/298064
多种因素影响着药物在溶剂介质中从其载体的溶解作用，包括药物呈献给溶剂介质的表面积、药物在溶剂介质中的溶解度，和被溶解物质在溶解介质中的饱和浓度的驱动力。尽管存在这些因素，但由剂型测定的体外溶解时间和体内药物释放速率之间存在密切关系。这种关系在所属领域十分确定，使溶解时间一般成为具体单位剂量组合物的活性成分潜在的药物释放的说明。鉴于这种关系，显然由组合物测定的溶解时间是评估缓释组合物时要考虑的一种重要基本特征。
                          发明概述
按照本发明提供一种组合物，其中低水溶性选择性COX-2抑制药物呈现缓释性。在一种实施方式中，该组合物含有治疗有效量的该药物，一种或多种药学可接受聚合物和，任选的一种或多种药学可接受的非上述聚合物的赋形剂。在这个实施方式中，该组合物提供体外溶解性能，其次是放置在标准溶解介质中，呈现(a)在上述放置后2小时释放约5％-约35％的药物；(b)在上述放置后8小时释放约10％-约85％的药物；和(c)在上述放置后18小时释放约30％-约90％的药物。
适用于本发明的聚合物，在一个实施方式中，是可溶胀或可侵蚀聚合物，并且更优选释放延长可溶胀或可侵蚀聚合物。可溶胀聚合物是一种当置于含水介质中时吸收水并溶胀形成骨架的聚合物。可侵蚀聚合物在此被定义为，当含药物的片剂或珠球中或上以骨架或涂层存在时当置于含水介质中时，在介质中逐渐从片剂或珠球的外层向其中心溶解或分散的聚合物。释放延长可溶胀或可侵蚀聚合物在此被定义为，一种当以药物的配制组合物存在时使药物以比该聚合物不存在下更慢的速率释放到含水介质中。
在另一实施方式中，适用于本发明的聚合物既非高溶胀也非可侵蚀的上述聚合物，但当作为包衣存在于含有药物的片剂或珠球上时，具有释放延长性质。此类聚合物适宜与水溶性聚合物联合使用，从而当将包衣片剂或珠球置于含水介质中时该包衣变得多孔并允许药物缓慢释放。
在另一实施方式中，所述的组合物含有治疗有效量的难溶于水的选择性COX-2抑制药物，其大部分或全部分配在含一种或多种药学可接受可溶胀聚合物的骨架内。在这个实施方式中，所述的可溶胀聚合物含有2％在水中时粘度为约100-约8000cP的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。任选地，该组合物进一步含有一种或多种药学可接受的非上述聚合物的赋形剂。
在又一实施方式中所述组合物含有多种固体珠球，该珠球含有治疗有效量的难溶于水的选择性COX-2抑制药物。大部分或全部的上述珠球还含有一种或多种在该珠球上形成包衣的释放延长聚合物。优选所述的形成包衣的释放延长聚合物包括乙基纤维素或丙烯酸和/或甲基丙烯酸或其酯的聚合物或共聚物。
令人惊奇地，本发明的组合物通过其口服给药可以提供治疗有效量的缓释传递的选择性COX-2抑制药物如西利考昔，尽管上面提及的具体困难，包括溶解度低、剂量要求高和不同患者在吸收速率上的差异性。本发明人还克服了与西利考昔的低可压缩性以及它的其它物理和化学性质有关的问题。业已发现本发明的优选缓释西利考昔制剂具有改进了的生物利用度、化学稳定性、物理稳定性、溶解性能、安全性，和/或其它改进了的药代动力学、化学、生物学和/或物理性质。
本发明包括药物组合物、基于它们的单位剂型，和制备的方法与两者的应用。本发明的其它特征部分显而易见和部分在下文中指出。
                          发明简述
图1.表示8种制剂M4-M11的体外溶解性能，其中西利考昔分配在HPMC骨架内。各制剂的组合物如表3所示。
图2.表示8种制剂M12-M21的体外溶解性能，其中西利考昔分配在HPMC骨架内。各制剂的组合物如表4所示。
图3.表示8种制剂S1-S8的体外溶解性能，其中西利考昔存在于聚合物包衣的珠球内。各制剂的组合物如表7所示。
图4.表示4种制剂Q5-Q8的体外溶解性能，其中伐德考昔分配在HPMC骨架内。各制剂的组合物如表9所示。
图5.表示6种制剂Q11-Q16的体外溶解性能，其中伐德考昔分配在HPMC骨架内。各制剂的组合物如表10所示。
图6.表示3种制剂M12、M13和M17和制剂S4的药代动力学参数，其中西利考昔分配在HPMC骨架中，并且制剂S4中西利考昔存在于具有聚合物包衣的珠球内，其与瞬时释放片剂比较。这些制剂的组合物如表4和7所示。
图7表示3种制剂Q17、Q18和Q20的药代动力学参数，其中伐德考昔分配在HPMC骨架中，与瞬时释放片剂比较。这些制剂的组合物如表11所示。
                         发明详述
本发明的选择性COX-2抑制药物是有效的药物，其抑制COX-2达到治疗上有效的程度，同时对环加氧酶-1(COX-1)产生比常规非甾类抗炎药(NSAIDs)明显弱的抑制作用。
本发明特别适用于低水溶性的选择性COX-2抑制药物，尤其是那些在25℃蒸馏水中溶解度小于约10g/l，优选小于约1g/l和最优选小于约0.1g/l的此类药物。
难溶于水的选择性COX-2抑制药物可以是任何所属领域已知的药物，包括但不限于下列专利和出版物中公开的化合物，其各自分别在此引入作为参考。
Reitz & Li的美国专利号5,344,991
Norman等的美国专利号5,380,738
Reitz等的美国专利号5,393,790
Lee的美国专利号5,401,765
Huang & Reitz的美国专利号5,418,254
Koszyk & Weier的美国专利号5,420,343
Talley & Rogier的美国专利号5,434,178
Black等的美国专利号5,436,265
上面引用的美国专利号5,466,823
Ducharme等的美国专利号5,474,995
Lee & Bertenshaw的美国专利号5,475,018
Lee等的美国专利号5,486,534
Lau等的美国专利号5,510,368
Prasit等的美国专利号5,521,213
Ducharme等的美国专利号5,536,752
Cromlish等的美国专利号5,543,297
Talley等的美国专利号5,547,975
Ducharme等的美国专利号5,550,142
Gauthier等的美国专利号5,552,422
Desmond等的美国专利号5,585,504
Adams等的美国专利号5,593,992
Lee的美国专利号5,596,008
Lau等的美国专利号5,604,253
Guay & Li的美国专利号5,604,260
Lipsky等的美国专利号5,616,458
Khanna等的美国专利号5,616,601
Weier等的美国专利号5,620,999
上面引用的美国专利号5,633,272
Lau等的美国专利号5,639,780
Talley等的美国专利号5,643,933
Adams等的美国专利号5,658,903
Talley等的美国专利号5,668,161
Huang & Reitz的美国专利号5,670,510
Lau的美国专利号5,677,318
Dellaria & Gane的美国专利号5,681,842
Nicolai等的美国专利号5,686,460
Weier等的美国专利号5,686,470
Talley等的美国专利号5,696,143
Ducharme等的美国专利号5,710,140
Adams等的美国专利号5,716,955
Giingor & Teulon的美国专利号5,723,485
Reitz等的美国专利号5,739,166
Lazer等的美国专利号5,741,798
Adams等的美国专利号5,756,499
Isakson & Talley的美国专利号5,756,529
Kreft等的美国专利号5,776,967
Beers & Wachter的美国专利号5,783,597
Black等的美国专利号5,789,413
Nicolai & Teulon的美国专利号5,807,873
Dube等的美国专利号5,817,700
Failli等的美国专利号5,830,911
Atkinson & Wang的美国专利号5,849,943
Sartori等的美国专利号5,859,036
Dube等的美国专利号5,861,419
Sartori & Teulon的美国专利号5,866,596
Failli的美国专利号5,869,524
Adams等的美国专利号5,869,660
Rossen等的美国专利号5,883,267
Zhi等的美国专利号5,892,053
Black等的美国专利号5,922,742
Adams & Garigipati的美国专利号5,929,076
Talley等的美国专利号5,932,598
Khanna等的美国专利号5,935,990
Haruta等的美国专利号5,945,539
Yamazaki等的美国专利号5,958,978
Guay等的美国专利号5,968,958
Nicolai & Teulon的美国专利号5,972,950
Marnett & Kalgutkar的美国专利号5,973,191
Belley等的美国专利号5,981,576
Haruta等的美国专利号5,994,381
Haruta等的美国专利号6,002,014
Li等的美国专利号6,004,960
Hopper等的美国专利号6,005,000
Belley等的美国专利号6,020,343
DeLaszlo & Hagmann的美国专利号6,020,347
Carter等的美国专利号6,034,256
Corley等的美国专利号6,040,319
Davies等的美国专利号6,040,450
Adams等的美国专利号6,046,208
Friesen等的美国专利号6,046,217
Black等的美国专利号6,057,319
De Nanteuil等的美国专利号6,063,804
Chabrier de Lassauniere & Broquet的美国专利号6,063,807
LeBlanc等的美国专利号6,071,954
Cook等的美国专利号6,077,868
Sui & Wachter的美国专利号6,077,869
Ferro等的美国专利号6,083,969
Spohr等的美国专利号6,096,753
Wang等的美国专利号6,133,292
国际专利公开号WO 94/15932
国际专利公开号WO 96/19469
国际专利公开号WO 96/26921
国际专利公开号WO 96/31509
国际专利公开号WO 96/36623
国际专利公开号WO 96/38418
国际专利公开号WO 97/03953
国际专利公开号WO 97/10840
国际专利公开号WO 97/13755
国际专利公开号WO 97/13767
国际专利公开号WO 97/25048
国际专利公开号WO 97/30030
国际专利公开号WO 97/34882
国际专利公开号WO 97/46524
国际专利公开号WO 98/04527
国际专利公开号WO 98/06708
国际专利公开号WO 98/07425
国际专利公开号WO 98/17292
国际专利公开号WO 98/21195
国际专利公开号WO 98/22457
国际专利公开号WO 98/32732
国际专利公开号WO 98/41516
国际专利公开号WO 98/43966
国际专利公开号WO 98/45294
国际专利公开号WO 98/47871
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国际专利公开号WO 99/01452
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国际专利公开号WO 99/10331
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国际专利公开号WO 99/11605
国际专利公开号WO 99/12930
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国际专利公开号WO 99/14205
国际专利公开号WO 99/15505
国际专利公开号WO 99/23087
国际专利公开号WO 99/24404
国际专利公开号WO 99/25695
国际专利公开号WO 99/35130
国际专利公开号WO 99/61016
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国际专利公开号WO 99/62884
国际专利公开号WO 99/64415
国际专利公开号WO 00/01380
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国际专利公开号WO 00/13684
国际专利公开号WO 00/18741
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国际专利公开号WO 00/23426
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国际专利公开号WO 00/26216
国际专利公开号WO 00/31072
国际专利公开号WO 00/40087
国际专利公开号WO 00/56348
欧洲专利申请号0 799 823
欧洲专利申请号0 846 689
欧洲专利申请号0 863 134
欧洲专利申请号0 985 666
本发明的组合物尤其适用式(VI)的化合物：
Figure A0081895000191
其中R3是甲基或氨基，R4是氢或C1-4烷基或烷氧基，X是N或CR5，其中R5是氢或卤素，并且Y和Z独立地是五-至六-员环相邻原子限定的碳或氮原子，其未被取代或在一个或多个位置上被氧、卤素、甲基或卤代甲基取代。优选五-或六-员环是在不超过1个位置上被取代的环戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、异噁唑和吡啶环。
另外，本发明的组合物适合于西利考昔、德拉考昔、伐德考昔、罗非考昔、5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮和(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，特别是西利考昔和伐德考昔，并且最特别是西利考昔。
本发明提供适合口服给药的缓释药物组合物和剂型，含有低水溶性的选择性COX-2抑制药物。虽然本发明在此具体说明西利考昔或伐德考昔，但应理解任何低水溶性的选择性COX-2抑制药物，如果需要，均可以全部或部分代替本发明组合物中的西利考昔或伐德考昔。
本发明的组合物含有一个或多个可口服给药剂量单元。各个剂量单元含有治疗有效量的选择性COX-2抑制药物如西利考昔，所述的治疗有效量优选是约5mg-约1000mg，更优选约10mg-约1000mg。
应理解对于给药对象，选择性COX-2抑制药物的治疗有效量具体取决于该对象的体重。当该药物是西利考昔时并且该对象为儿童或小动物(例如狗)时，譬如，相对低的优选范围约10mg-约1000mg的西利考昔的用量似乎提供与治疗功效吻合的血清浓度。当该对象是成年人或大型动物(例如马)时，获得西利考昔的这种血清浓度可能就需要含有相对更高量的西利考昔的剂量单元。对于成年人来说，在本发明的组合物中每个剂量单元的西利考昔的治疗有效量一般是约50mg-约400mg。尤其优选的每个剂量单元中的西利考昔的含量是约100mg-约200mg，例如约100mg或约200mg。
对于其它选择性COX-2抑制药物，每个剂量单元中药物的含量可以在该药物治疗上有效的已知范围内。更加可取地，每剂量单元的含量是介于治疗上等效于上述剂量范围内的西利考昔的范围内。
本发明的西利考昔组合物具有作为选择性COX-2抑制药物改进了的性能。具体地说，这些组合物给对象提供一定剂量的西利考昔并且释放速率足以提供COX-2的延长释放，由此长时间地提供预期的治疗效益，一般是在长达24小时内，仍然维持在西利考昔的安全廓清时间。从机体清除药物的三种主要机理包括：肝脏代谢、肾排泄和药物消除进入胆汁随后排泄。在此所用的术语“廓清时间”是指机体消除药物的所有清除过程所需的总时间。
本发明的缓释西利考昔组合物的口服给药当以等剂量给药时产生比现有西利考昔组合物更低的早期血浆西利考昔浓度。一般来说，本发明的缓释组合物在给药后的早期时间点获得血浆药物浓度的治疗阈但不产生过度或不必要的高血浆药物浓度。然而，与指定药物有关的具体治疗阈取决于各个对象和使用该药物的治疗适应征。譬如，西利考昔在血浆中的浓度的治疗阈是约50ng/ml-约200ng/ml，例如约100ng/ml。
本发明的方法和组合物中所用的西利考昔可以通过本身已知的方法制备，例如在Talley等的美国专利5,466,823或Zhi & Newaz的美国专利5,892,053中所述的方法，其在此引入作为参考。其它选择性COX-2抑制药物可以通过本身已知的方法制备，包括公开这种药物的专利阐述的制备方法，例如上述美国专利5,633,272的伐德考昔和上述美国专利5,474,995的罗非考昔。
本发明的西利考昔组合物含有口服剂量约10mg至约1000mg的西利考昔。优选这样的组合物含有口服剂量约50mg至约800mg，更优选约75mg至约400mg，和最优选约100mg至约200mg的西利考昔。
本发明的组合物优选是离散的固体单位剂量成品如胶囊或片剂。优选一个这种成品或少量(至多约10个，更优选不超过约4个)的这种成品足以提供日剂量。所以本发明的实施方式是含有一个或多个离散固体口服给药单位剂量成品的上述组合物，例如胶囊或片剂，各自含有西利考昔。
所述的单位剂量成品一般含有约10mg-约400mg的西利考昔，例如10、20、37.5、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350或400mg剂量的西利考昔。优选的成品是片剂或胶囊，其含有约25mg-约400mg，更优选约50mg-约200mg的西利考昔。具体的单位剂型可以选择为与获得规定日剂量所用给药次数相吻合。
本发明的组合物优选含有约1％-约95％，优选约10％-约90％，更优选约25％-约85％，和甚至更优选约30％-约80％(重量)的选择性COX-2抑制药物，单用或与一种或多种赋形剂制成紧密的混合物。
本发明的组合物适用于宽范围由COX-2介导的疾病的治疗和预防，包括但不限于以炎性、疼痛和/或发热为特征的疾病。所述的组合物尤其适于用作抗炎剂，例如在关节炎的治疗中，同时另外的优越性在于比常规非甾类抗炎药物(NSAIDs)具有明显低的副作用，常规非甾类抗炎药物缺乏对COX-2而不是COX-1的选择性。特别是，与常规NSAIDs的组合物相比，本发明的组合物具有低胃肠道毒性和胃肠道刺激性，包括上胃肠道溃疡和出血；降低对肾的副作用，例如减弱肾功能导致液体潴留和加剧高血压；降低对出血时间的影响，包括血小板功能的抑制；并且可以在阿斯匹林敏感性哮喘对象中减弱引起哮喘发作的能力。所以，本发明的组合物特别适合作为常规NSAIDs的替代品，其中所述的NSAIDs在例如患有下列疾病的患者中是禁忌的：消化性溃疡、胃炎、局部肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或具有胃肠道损伤的复发病史；胃肠道出血；凝血性障碍，包括贫血，如血凝血酶原过少、血友病或其他出血问题；肾脏疾病；或手术前患者或使用抗凝剂的患者。
所述的组合物可以有效治疗多种关节炎疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和青年关节炎。
此类组合物适用于下列疾病的治疗中：哮喘，支气管炎，经期痛性痉挛，pretermlabor，腱炎，粘液囊炎，变应性神经炎，巨细胞病毒感染；细胞凋亡，包括HIV引起的细胞凋亡；腰痛；肝病，包括肝炎；皮肤相关性病症，例如牛皮癣、湿疹、痤疮、烧伤、皮炎，和紫外辐射性损伤，包括晒伤；和术后炎症(包括下列眼科手术，例如白内障手术或屈光手术。
所述组合物适于治疗胃肠道病症，例如炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、应激性肠道综合征和溃疡性结肠炎。
所述的组合物适于治疗下面疾病中的炎症，例如偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病(sclerodoma)、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉接点疾病(包括重症肌无力)、白质疾病(包括多发性硬化)、肉样瘤病、肾病综合征、贝切特氏病、多肌炎、齿龈炎、肾炎、过敏症、损伤后出现的肿胀(包括脑水肿)、心肌局部缺血等。
所述的组合物适于治疗眼科疾病，例如视网膜炎、结膜炎、视网膜病、眼色素层炎、眼畏光，和眼组织的急性损伤。
所述的组合物适于治疗肺炎，例如与病毒感染有关的肺炎和囊性纤维变性；并且适于治疗骨吸收，例如与骨关节炎有关的。
所述的组合物适于某些中枢神经系统疾病的治疗，例如皮层痴呆，包括阿耳茨海默氏病、神经变性，以及中风、局部缺血和创伤造成的中枢神经系统损伤。术语″治疗″在本文中包括对痴呆的部分或全部抑制，包括阿耳茨海默氏病、血管性痴呆、多梗塞性痴呆、老年前期痴呆、酒精性痴呆和老年性痴呆。
所述的组合物适于治疗变应性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素休克综合征和肝脏疾病。
所述的组合物适于治疗疼痛，包括但不限于术后疼痛、牙痛、肌肉痛和癌症引起的疼痛。例如，所述的组合物适于减轻许多病症中的疼痛、发热和炎症，所述的病症包括风湿热、流行性感冒和其它病毒性感染，其包括感冒、低背和颈部疼痛、头痛、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎；关节炎，包括类风湿性关节炎；变性性关节病(骨关节炎)、痛风和关节强直性脊椎炎、烧伤，以及手术和牙科处理后创伤。
所述的组合物适于治疗和预防炎性有关的心血管疾病，包括血管性疾病、冠状动脉疾病、动脉瘤、血管排斥(rejection)、动脉硬化；动脉粥样硬化，包括心脏移植性动脉粥样硬化、心肌梗塞、栓塞、中风；血栓形成，包括静脉血栓形成；绞痛，包括不稳定心绞痛；冠状斑炎症；细菌引起的炎症，包括衣原体引起的炎症、病毒引起的炎症，和与手术有关的炎症，例如血管移植，包括冠状动脉搭桥术；血管在造术，包括血管成形术、斯藤特氏移植、动脉内膜切除术，或其它包括动脉、静脉和毛细管在内的介入性手术。
所述的组合物适于治疗对象中血管生成相关性疾病，例如抑制肿瘤血管生成。所述的组合物适于治疗瘤形成，包括转移；眼科病症，例如角膜移植排异，眼新血管形成，包括损伤或感染后新血管形成，糖尿病型视网膜病，黄斑变性、晶状体后纤维组织形成和新血管青光眼；溃疡性疾病，如胃溃疡；病理性但非恶性的病症，例如血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤和骨的无血管坏死；和雌性生殖系统的障碍症，例如子宫内膜异位。
所述的组合物适于预防和治疗良性和恶性肿瘤和瘤形成，包括癌症，例如结肠直肠癌，骨癌，上皮细胞源瘤形成(上皮癌)如基底细胞癌，腺癌；胃肠道癌，如唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌、胃癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌；皮肤癌，例如鳞状细胞和基底细胞癌；前列腺癌，肾细胞癌，和其它已知的影响机体各处的上皮细胞的癌。认为利用本发明的组合物特别有效的瘤小肠是胃肠道癌、Barrett氏食管癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌。所述的组合物也可以用量治疗放射治疗中出现的纤维变性。所述的组合物可以用于治疗患有腺瘤性息肉的对象，包括那些家族性腺瘤性息肉(FAP)。此外，所述的组合物可以用在具有FAP危险的患者中预防形成息肉。
所述的组合物抑制前列腺素类物质引起的胃肌收缩，其通过抑制收缩性前列腺素类物质的合成，并且由此可以应用于痛经、早产、哮喘和嗜曙红细胞相关性疾病的治疗中。它们也可以用于减少骨损失，特别是绝经后妇女(即骨关节炎的治疗)，并且用于青光眼的治疗。
对于本发明的组合物优选的用途是类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，一般性疼痛的控制(特别是口腔手术后疼痛、全身手术后疼痛、矫形外科术后疼痛，和骨关节炎的急性突发)，用于阿耳茨海默氏病的治疗，并且用于结肠癌化学预防中。
对于类风湿性关节炎或骨关节炎，本发明的组合物可以用来提供西利考昔的日剂量是约50mg-约1000mg，优选约100mg-约600mg，更优选约150mg-约500mg，甚至更优选约175mg-约400mg，例如约200mg。当施用本发明的组合物时，一般适合采用的西利考昔的日剂量是约0.7-约13mg/kg体重，优选约1.3-约8mg/kg体重，更优选约2-约6.7mg/kg体重，并且甚至更优选约2.3-约5.3mg/kg体制，例如约2.7mg/kg体重。日剂量可以每天给予1-约4个剂量，优选每天给予1或2个剂量。
对于阿尔茨海默氏病或癌症的治疗，本发明的组合物可以用来提供的西利考昔的日剂量是约50mg-约1000mg，优选约100mg-约800mg，更优选约150mg-约600mg，并且甚至更优选约175mg-约400mg，例如约400mg。当给予本发明的组合物时，约0.7-约13mg/kg体重，优选约1.3-约10.7mg/kg体重，更优选约2-约8mg/kg体重，并且甚至更优选约2.3-约5.3mg/kg体重，例如约5.3mg/kg体重的日剂量一般是适合的。日剂量可以每天给予1-约4个剂量，优选每天给予1或2个剂量。
对于疼痛控制，本发明的组合物可以用来提供西利考昔的日剂量是约50mg-约1000mg，优选约100mg-约600mg，更优选约150mg-约500mg，和甚至更优选约175mg-约400mg，例如约200mg。当给予本发明的组合物时，一般适合采用的西利考昔的日剂量是约0.7-约13mg/kg体重，优选约1.3-约8mg/kg体重，更优选约2-约6.7mg/kg体重，并且甚至更优选约2.3-约5.3mg/kg体重，例如约2.7mg/kg体重。日剂量可以每天施用1-约4个剂量。优选以每天一个50mg剂量单元共4次，每天一个100mg剂量单元或两个50mg剂量单元二次，或者每天一个200mg剂量单元，两个100mg剂量单元或四个50mg剂量单元的比率给药。
对于西利考昔以外的选择性COX-2抑制药物，通过参考上面引入的专利文献可以选择适合的剂量。
通常，本发明的西利考昔组合物优选以适合在给药后约24小时内提供至少约100ng/ml西利考昔的平均血清浓度的剂量施用给对象。
本发明的组合物作为选择性COX-2抑制药物在口服给药后约12-24小时的间隔内提供治疗作用。优选的组合物在约24小时内提供治疗作用，确保了每天口服给药1次。
除了对人体治疗有效以外，本发明的组合物适用于宠物、外来动物、农畜等，特别是哺乳动物的兽医学治疗。更加具体地，本发明的组合物适用于治疗马、狗和猫中COX-2介导的疾病的治疗。
本发明进一步涉及指定采用COX-2抑制药物治疗病症和疾病的治疗方法，该方法包括给需要的对象口服施用本发明的组合物。为了预防、减轻或缓解病症或疾病的给药方案优选相当于每天1次或每天2次的治疗，但可以根据多种因素进行改进。这些因素包括对象的种族、年龄、体重、性别、饮食和医学状况以及疾病的性质和严重性。所以，实际采用的给药方案可以在宽范围内变化，并且因此可以脱离上述优选的给药方案。
初始治疗可以从上述剂量方案开始。治疗一般根据需要在若干周至若干月或若干年内持续进行直至该病症或疾病得到控制或被消除为止。接受本发明的组合物治疗的对象可以通过所属领域公知的方法进行常规监测以测定治疗的有效性。由监测获得的数据的连续分析允许在治疗过程中对治疗方案进行改进，从而可以在任意的时间点施用最佳有效剂量，并且可以测定治疗的持续时间。以这种途径，治疗方案和给药程序表可以在治疗的过程中合理调整，从而施用最低量的但具有满意疗效的所述组合物，并且使给药持续进行，只要是成功治疗病症或疾病需要。
本发明的组合物可以与鸦片类物质和其它镇痛剂联合治疗，包括麻醉镇痛剂、Mu受体拮抗剂、Kappa受体拮抗剂、非麻醉(即不成瘾)镇痛剂、单胺摄取抑制剂、腺苷调节剂、大麻脂类衍生物、物质P拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和钠通道阻断剂。优选的联合疗法包括使用本发明的组合物与一种或多种选自下面的化合物：醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、对乙酰氨基酚、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰水杨酸(阿斯匹林)、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿芬他尼、烯丙罗定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法罗定、双(乙酰基水杨酸)铝、氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羟基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水杨酸铵、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林、水杨酸安替比林、安曲非宁、阿扎丙宗、苄达酸、贝诺酯、苯洛芬、苄哌立隆、苄达明、苄基吗啉、柏莫洛芬、苯腈米特、α-没药醇、溴芬酸、对溴乙酰苯胺、5-溴水杨酸乙酸盐、溴水杨醇、布西汀、布氯酸、布可隆、丁苯羟酸、布马地宗、丁丙诺啡、布他西丁、布替巴芬、布托啡诺、乙酰水杨酸钙、卡马西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙兰、三氯叔丁醇、氯西诺嗪、水杨酸胆碱、辛可芬、桂美辛、西拉马朵、环氯茚酸、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、丁香、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、克罗丙胺、克罗乙胺、地索吗啡、右苯噁啶、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氯芬酸钠、二苯米唑、联苯吡胺、二氟尼柳、双氢可待因、醋氢可待酮、二氢吗啡、乙酰水杨酸二羟基铝、地美沙朵、美沙醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、地匹乙酯、安乃近、地他唑、屈噁昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水杨胺、依索庚嗪、依托沙秦、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、丁子香酸、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁、氟芬那酸、氟诺洛芬、氟苯乙砜、氟吡氨酯、氟丙喹宗、氟比洛芬、磷柳酸、龙胆酸、格拉非宁、葡美辛、水杨酸羟乙酯、愈创蓝油烃、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、水杨酸咪唑、消炎痛、吲哚洛芬、三苯唑酸、异拉朵(isoladol)、异美沙酮、异尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凯托米酮、酮洛芬、酮咯酸、对乳酰乙氨苯胺、来非他胺(lefetamine)、左吗啡、洛芬太尼、氯那唑酸、芬诺昔康、氯索洛芬、乙酰水杨酸赖氨酸、乙酰水杨酸镁、甲氯芬那酸、甲芬那酸、哌替啶、美普他芬、美沙拉胺(mesalamine)、美他佐辛、盐酸美沙酮、左美丙嗪、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、吗拉宗、吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、水杨酸吗啡、麦罗啡、萘丁美酮、纳布啡、1-萘基水杨酸酯、萘普生、那赛因(narceine)、奈福泮、尼可吗啡、尼芬那宗、尼氟灭酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧基乙酰苯胺、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、奥沙拉秦、鸦片、奥沙西罗、奥沙美辛、噁丙嗪、氧可酮、氧吗啡酮、羟布宗、鸦片全碱、瑞尼托林、帕沙米特、喷他佐辛、哌立索唑、非那西汀、苯吗庚酮、非那佐辛、盐酸非那吡啶、非诺可、苯哌利定、非诺吡酮、苯基乙酰水杨酸酯、保泰松、水杨酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米诺定、哌布宗、哌立酮、哌普芬(piprofen)、吡拉唑酸、哌腈米特、吡罗昔康、普拉洛芬、丙谷美辛、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、丙吡胺、丙氧芬、异丙安替比林、普罗喹宗、吩噻嗪丙酸、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利马唑、醋水杨胺、水杨苷、水杨酰胺、柳胺乙酸、水杨酸硫酸酯、双水杨酯、沙维林、西美曲特、水杨酸钠、舒芬太尼、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼达帕、替诺昔康、特罗芬那酯、汉防己碱、噻唑丁炎酮、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替诺立定、托芬那酸、托美丁、曲马朵、托普辛(tropesin)、维米醇、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬和佐美酸(参见默克索引，12版(1996)，Therapeutic Category和Biological Activity Index，在此列出标题″镇痛″、″抗炎″和″解热″)。
特别优选的联合疗法包括本发明组合物与鸦片样化合物一起使用，更具体地其中所述的鸦片类化合物是可待因、哌替啶、吗啡或其衍生物。
本发明的西利考昔组合物还可以与第二种选择性COX-2抑制药物，例如伐德考昔、罗非考昔等联合给药。
与西利考昔联合给药的化合物可以与西利考昔分开配制，或者与西利考昔一起配制在本发明的组合物中。当西利考昔与第二种药物如鸦片类药物一个配制时，该第二药物可以配制为瞬时释放、快速起效、缓释或二元释放形式。
本发明的组合物含有低水溶液的选择性COX-2抑制药物，其与一种或多种适合口服给药的无毒的药学可接受载体、赋形剂和辅料(在此总称为“赋形剂”)结合。所述的赋形剂必须是与组合物的其它组分相容可接受的，同时必须对接受者无害。本发明的组合物可以通过选择适当的赋形剂和药物的治疗有效剂量以任何适当的口服途径给药。所以，所用的赋形剂可以是固体、半固体和/或液体。本发明的组合物可以通过任何熟知的制药技术来制备，包括将组分混合。
本发明的西利考昔组合物可以是例如片剂、丸剂、硬或软胶囊、糖锭剂、囊形片、可分散散剂、颗粒剂、混悬剂、酏剂、液体剂或任何适于口服给药的其它形式。
适合经颊或舌下给药的组合物包括，例如在矫味基质中含有选择性COX-2抑制药物的糖锭剂，所述基质例如是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；和在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有药物的软锭剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学可接受混悬剂、糖浆剂和含有该领域常用惰性稀释剂(如水)的酏剂。此类组合物还可以含有，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂，和甜味剂、矫味剂和香料。
适合口服给药的固体单位剂型含有选择性COX-2抑制药物和一种或多种赋形剂，并且最常配制为片剂或胶囊。
通常，此类组合物是通过均匀地且紧密地将所述药物与细分的和/或液体赋形剂载体混合，并且随后，如果必要，包封和成形为产品。例如，可以通过压缩和模制含药物的粉末或颗粒和一种或多种赋形剂制成片剂。通过在适当机器中压缩自由流动的组合物，如粉末或颗粒，可以制备压缩片剂，其含有任选与一种或多种粘合剂、润滑剂、湿润剂和/或分散剂混合的药物。模制片剂可以通过在适宜的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉化的化合物来制成。
虽然可以使用多种赋形剂，本发明所有组合物中的一类通用赋形剂是在此定义的释放延长聚合物，其可以是可溶胀或可侵蚀聚合物，或是当置于含水介质中时适合与包衣中的水溶性聚合物结合变得多孔的聚合物。本发明的组合物的缓释性质部分或全部归因于此类聚合物的存在，该聚合物在下文中详细描述。
重要的是，不是所有可溶胀或可侵蚀聚合物具有释放延长性质。例如迄今为止发现低粘度的HPMCs(低于100cp)在难溶于水的选择性COX-2抑制药物的缓慢释放中无效。普通技术人员可以容易地通过所属领域已知的标准溶解试验来判断出，某可溶胀或可侵蚀聚合物是否为此处定义的释放延长聚合物，因此可给含有它的制剂提供缓释特性。标准溶解试验的非限定实例可以在下面的专利和出版物中发现，其各自在此引入作为参考。
上面引用的美国专利号5,536,505
上面引用的美国专利号5,523,095
国际专利公告号WO 96/38174
国际专利公告号WO 96/41617
参见Lieberman等的上述文献。
在本发明的缓释组合物中，药物作为固体粒子存在，在此称作“初级粒子”，其一般会附聚，任选地借助于粘合剂，成为较大的附聚物或“二级粒子”如颗粒或珠球。当本文使用术语“粒度”时，该术语是指西利考昔或其它选择性COX-2抑制药物的初级粒子，除非另外说明。粒度在此表示为直径小于规定参考直径的粒子的总重量百分比。譬如，如果一个批次的药物具有60μm的D90粒度，是指在该批次中90％的粒子具有小于60μm的直径。虽然本发明的组合物在宽粒度范围内有效，但现已发现粒度的减小可以提高难溶于水的选择性COX-2抑制药物的生物利用度。所以，药物的D90粒度优选小于约200μm，更优选小于约100μm，甚至更优选小于约75μm，并且甚至更优选小于约40μm。例如，将西利考昔的D90粒度从约60μm减小到约30μm可以达到提高本发明组合物中西利考昔的生物利用度。
虽然本发明的固体单位剂量组合物可以通过例如制剂直接包封或制剂直接压制来制备，但它们优选在包封和压缩之前湿粒化。在其他作用中，湿法制粒使碾磨的组合物的密度增加，从而得到提高的流动性、改进的压缩特性并更加易于组合物在包封和制片时计量和重量调剂。对由制粒得到的二级粒度(即，颗粒大小)没有严格要求，重要的仅仅是平均粒度有利于常规操作和加工，并且对于片剂来说，允许直接压缩混合物制成药学可接受的片剂。
颗粒的预期堆积密度一般是约0.3g/ml-约1.0g/ml。
本发明制备的片剂和胶囊具有预期的溶解性能，与标准瞬时释放组合物相比，其中药物释放在早期较慢但持续时间更长。譬如，在该试验开始后2小时，从本发明的组合物释放出的药物的量明显少于标准组合物释放出的量。从本发明的组合物的药物的释放可以持续至少约8小时，在有效组合物中至少约18小时，而标准组合物的释放一般在非常短的时间内完成。
当一种组合物在置于溶解介质中之后的第一个小时内释放出少于其中所含药物的50％时具有这种溶解性能的组合物被视作缓释组合物。实际上，缓释组合物在置于溶解介质之后1小时时释放出基本上小于约50％的药物，和在置于溶解介质之后24小时时释放出至少约90％的药物。与此相反，瞬时释放组合物在置于溶解介质之后，1小时内一般释放至少所含药物的50％。按照本发明的一个实施方式西利考昔片剂或胶囊在2小时内溶解约5％-约35％，在8小时内溶解约10％-约90％，和在24小时内溶解至少约90％。优选的西利考昔片剂和胶囊在2小时内溶解约5％-约25％，在8小时内溶解约10％-约80％，和在24小时内溶解至少约90％。本发明的首选西利考昔片剂表现在2小时内溶解约5％-约15％，在8小时内溶解约20％-约40％，和在24小时内基本上完全溶解。
为了制备片剂，将足以制备一个均匀批次片剂的量的全部混合物在常规生产规模的制片机(如Craver压片机)中在常规压制压力(例如，约1kP至约15kP)下制片。可以采用任何与操作、制造、储藏和摄取相适应的片剂硬度。对于100mg的片剂，硬度优选4kP，更优选至少约5kP，和甚至更优选至少约6kP。对于200mg片剂，硬度优选至少7kP，更优选至少约9kP，和甚至更优选至少约11kP。对于1000mg片剂，硬度优选至少10kP，更优选至少约12kP，和甚至更优选至少约14kP。然而，所述的混合物不能被压到使随后在与胃液接触时难以获得水合作用的程度。
对于片剂制剂，片剂脆性在标准试验中优选小于约1.0％，更优选小于0.8％，和甚至更优选小于约0.5％。
如上所述，本发明的一个实施方式中的组合物含有治疗或预防有效量的选择性COX-2抑制药物如西利考昔，和释放延长聚合物。优选的组合物进一步含有一种或多种选自下面的药学可接受赋形剂：稀释剂、崩解剂、粘合剂、添加剂、湿润剂、润滑剂和抗粘剂。更优选，此类组合物是骨架组合物的形式，特别是骨架片，或包衣珠球组合物，特别是包衣珠球胶囊。
通过赋形剂的选择和联合，所述的组合物在其他性质中可以提供有关效价、生物利用度、廓清时间、稳定性、药物和赋形剂的相容性、安全性、溶解性能、崩解性能和/或其他药代动力学、化学和/或物理性质方面的改进性能。其中所述的组合物配制为片剂，选用的赋形剂的联合得到片剂，该片剂可以在其它特性中具有改进的溶解性能、硬度、破碎强度和/或脆性。
本发明的组合物任选地含有一种或多种药学可接受稀释剂作为赋形剂。适用的稀释剂实例包括，单用和合用的：乳糖，包括无水乳糖和乳糖一水合物；淀粉，包括可直接压缩淀粉和水解淀粉(例如，CelutabTM和EmdexTM)；甘露糖醇；山梨糖醇；木糖醇；葡萄糖(例如，CereloseTM 2000)和葡萄糖一水合物；二碱价磷酸钙二水合物；含蔗糖稀释剂；糖果店的糖；一碱价硫酸钙一水合物；硫酸钙二水合物；粒状乳酸钙三水合物；右旋糖酐(dextrates)；肌醇；水解谷类固体；直链淀粉；纤维素，包括微晶纤维素，食品级来源的α-和无定形纤维素(例如，RecelTM)和粉状纤维素；碳酸钙；甘氨酸；膨润土；聚乙烯吡咯烷酮；等等。如果存在，所述的稀释剂总共占在组合物总重量的约5％-约99％，优选约10％-约85％，并且更优选约20％-约80％。选择的一种或多种稀释剂适宜具有适当的流动性，并且当希望是片剂时适宜具有可压缩性。
单用或合用的乳糖和微晶纤维素是优选的稀释剂。两种稀释剂在化学上与西利考昔相容。超粒状(extragranular)微晶纤维素(也就是将微晶纤维素在干燥步骤后加入到湿法制粒得到组合物)可以用来提高硬度(对于片剂来说)和/或崩解时间。乳糖，尤其是乳糖一水合物，特别优选。乳糖通常在较低的稀释剂成本下提供具有适当西利考昔释放速率、稳定性、预压缩流动性和/或干燥特性的组合物。它得到有助于在制粒过程中致密化的高密度物质(当采用湿法制粒时)，并且由此改善混合流动性。
本发明的组合物任选地含有一种或多种药学可接受崩解剂作为赋形剂，特别是片剂制剂。适用的崩解剂包括单用或合用的，淀粉，包括淀粉羟乙酸钠(例如，PenWest的ExplotabTM)和预胶凝化玉米淀粉(例如，NationalTM 1551，NationalTM 1550，和ColorconTM 1500)，粘土(例如，VeegumTM HV)，纤维素类如纯化纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠(例如，FMC的Ac-Di-SolTM)，藻酸盐，聚乙烯聚吡咯烷酮，和树胶，例如琼脂、瓜尔胶、槐树豆胶、刺梧桐胶、果胶和黄芪胶。
可以在组合物制备过程中的任何适当步骤中加入崩解剂，特别是在制粒之前或在压缩之前的润滑步骤中。如果存在，所述的崩解剂总共占该组合物总重量的约0.2％-约30％，优选约0.2％-约10％，并且更优选约0.2％-约5％。
交联羧甲基纤维素钠对于片剂或胶囊崩解来说是一种优选的崩解剂，并且如果存在，优选占该组合物总重量的约0.2％-约10％，更优选约0.2％-约7％，并且甚至更优选约0.2％-约5％。交联羧甲基纤维素钠赋予本发明的粒状组合物以优异的颗粒内崩解性能。
本发明的组合物任选地含有一种或多种药学可接受粘合剂或胶粘剂作为赋形剂，特别是对于片剂制剂来说。所述的粘合剂和胶粘剂优选给被制片粉末带来足够的内聚性以允许正常的加工处理，例如定型、润滑、压缩和包装，但仍然允许片剂崩解并使组合物在摄入后被吸收。适用的粘合剂和胶粘剂包括单用或合用的，阿拉伯胶；黄芪胶；蔗糖；明胶；葡萄糖；淀粉，例如但不限于预胶凝淀粉(例如，NationalTM 1511和NationalTM 1500)；纤维素类，例如但不限于，甲基纤维素和羧甲基纤维素钠(例如，TyloseTM)；藻酸和藻酸的盐；硅酸镁铝；PEG；瓜尔胶；多糖酸；膨润土；聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K-15、K-30和K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羟丙基纤维素(例如，KlucelTM)；和乙基纤维素(例如，EthocelTM)。所述的粘合剂和/或胶粘剂，如果存在的话，总共占该组合物总重量的约约0.5％-约25％，优选约0.75％-约15％，和更优选约1％-约10％。
本发明的组合物任选地含有一种或多种药学可接受湿润剂作为赋形剂。所述的湿润剂优选维持选择性COX-2抑制药物与水密切关联，这被确信是一种提高组合物生物利用度的条件。
可以在本发明的组合物中用作湿润剂的表面活性剂的实例包括：季铵化合物，例如苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵和氯化十六烷基吡啶，二辛基磺基琥珀酸钠；聚氧化乙烯烷基苯基醚，例如壬苯聚醇9。壬苯聚醇10和辛苯聚醇9；聚羟体(聚氧化乙烯和聚氧化丙稀嵌段共聚物)、聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如具有氧化乙烯(8)辛酸/癸酸单-和二甘油酯(例如，Gattefosse的LabrasolTM)、聚氧化乙烯(35)蓖麻油和聚氧化乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧化乙烯烷基醚，例如聚氧化乙烯(20)鲸蜡硬脂基醚；聚氧化乙烯脂肪酸酯，例如聚氧化乙烯(40)硬脂酸酯；聚氧化乙烯脱水山梨糖醇酯，例如聚山梨酸酯20和聚山梨酸酯80(例如，ICI的吐温80)；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯(例如，Gattefosse的LauroglycolTM)；十二烷基硫酸钠，脂肪酸及其盐，例如油酸、油酸钠和油酸三乙醇胺，甘油基脂肪酸酯，例如甘油基单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇酯，例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，tyloxapol，和它们的混合物。如果存在，此类湿润剂总共占该组合物总重量的约0.25％-约15％，优选约0.4％-约10％，和更优选约0.5％-约5％。
优选湿润剂是阴离子表面活性剂。十二烷基硫酸钠是特别优选的湿润剂。如果存在的话，十二烷基硫酸钠占该组合物总重量的约0.25％-约7％，更优选约0.4％-约4％，和甚至更优选约0.5％-约2％。
本发明的组合物任选地含有一种或多种药学可接受润滑剂(包括抗粘剂和/或助流剂)作为赋形剂。适用的润滑剂包括，单用和合用的，甘油基behapate(例如，CompritolTM 888)；硬脂酸及其盐，包括硬脂酸镁、钙和钠盐；氢化植物油(例如，SterotexTM)；胶体二氧化硅；滑石粉；蜡；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；富马酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸；PEG(例如，CarbowaxTM 4000和CarbowaxTM 6000)；油酸钠；十二烷基硫酸钠；和十二烷基硫酸镁。如果存在的话，这些润滑剂总共占该组合物总重量的约0.1％-约10％，优选约0.2％-约8％，和更优选约0.25％-约5％。
硬脂酸镁是优选使用的润滑剂，例如为了减少在片剂压缩过程中设备和制粒混合物的摩擦。
适用的抗粘剂包括滑石粉、玉米淀粉、DL-亮氨酸、十二烷基硫酸钠和硬脂酸金属盐。滑石粉是优选的抗粘剂或助流剂，例如，用来减少制剂粘着在设备表面并且还减小混合物中的静电。如果存在的话，滑石粉占该组合物总重量的约0.1％-约10％，更优选约0.25％-约5％，和甚至更优选约0.5％-约2％。
其他赋形剂例如着色剂、矫味剂和甜味剂是药学领域中已知的，并且可以在本发明的组合物中使用。片剂可以被包衣，例如用肠溶包衣，或者没有包衣。本发明的组合物可以进一步含有例如缓冲剂。缓释骨架片
本发明的一个实施方式是含有治疗有效量的低溶解度的选择性COX-2抑制药物如西利考昔的组合物，其大部分或全部分配在含一种或多种药学可接受的可溶胀或可侵蚀聚合物的骨架中。在这个实施方式中，可溶胀聚合物含有以2％存在于水中时粘度为约100-约20,000cP的HPMC。本发明的这个实施方式的组合物在此被称作“骨架组合物”。当配制为片剂时，其是这种实施方式的优选剂型，该组合物在此被称作“骨架片”。
本发明的骨架组合物含有足以延长药物释放量的HPMC。通常，该含量是该组合物重量的约0.1％-约40％(重量)，优选约5％-约30％(重量)，例如约10％(重量)。优选的HPMC与药物的重量比是约1∶1-约1∶12，更优选约1∶1-约1∶6。
HPMCs在其纤维主链的链长度上有所变化。这直接影响HPMC的含水分散体的粘度。粘度一般在水中含有2％(重量)的HPMC浓度下测量。在水中为2％时粘度小于约100cP的HPMCs可以被采用，譬如作为粘合剂，但对于药剂来说没有有效的释放延长性质。所述的HPMCs据称具有良好的粘合性质和较差的预期延效特性。术语″粘合特性″在此是指在通过湿法制粒的片剂生产中作为粘合剂的适合性，其中，例如将HPMC溶解在水中，喷雾在干燥的准备制粒的干粉上。术语″延效特性″在此是指作为缓释骨架的适合性。具有好的延效特性的HPMC通常在湿法制粒技术中作为粘合剂使用时过粘。根据本发明，用来形成骨架的HPMC(一种或多种)在2％水中粘度应该具有约100-约8000cP，优选约1000-约8000cP的粘度，例如约4000cP。
HPMCs在纤维主链上羟基被甲氧基和羟丙氧基取代的程度也有所变化。随着羟丙氧基取代的增加，所得的HPMC在性质上变得更加亲水。本发明的骨架组合物优选使用具有约15％-约35％，更优选约19％-约30％，和首选约19％-约24％的甲氧基取代以及和具有约3％-约15％，更优选约4％-约12％，和首选约7％-约12％羟丙氧基取代的HPMCs。
在性质上相对亲水并且可用于本发明组合物中的HPMCs例如是在下列商标名称下出售的产品：Dow Chemical Co.的MethocelTM和Shin-Etsu Chemical Co.的MetoloseTM。低粘度级的HPMCs的实例，除了作为粘合剂之外，一般不适合本发明的组合物包括MethocelTME5、MethocelTM E15 LV、MethocelTM E50 LV、MethocelTM K100  LV和MethocelTM F50 LV，它们的2％(重量)水溶液分别具有5cP、15cP、50cP、100cP和50cP。具有中等粘度的HPMCs的实例包括MethocelTME4M和MethocelTM K4M，其各自的2％(重量)水溶液具有4000cP的粘度。具有高粘度的HPMCs的实例包括MethocelTM E10M、MemocelTMK15M和MethocelTM K100M，它们的2％(重量)水溶液分别具有10,000cP、15,000cP和100,000cP的粘度。许多HPMC产品公开在Anon.(1997) Fomulating for Controlled Release with Methocel Premium Cellulose Ethers，Dow Chemical Co。所选HPMC产品的甲氧基和羟丙氧基取代类型和含量如下表1所述。
            表1.选择的HPMC产品的性质
MethocelTM E4MP(USP 2910) 标称粘度，2％水中 4,000cP
甲氧基，％ 28-30
羟丙氧基，％ 7-12
MethocelTM K4MP(USP 2208) 标称粘度，2％水中 4,000cP
甲氧基，％ 19-24
羟丙氧基，％ 7-12
MethocelTM EX10MP(USP 2910) 标称粘度，2％水中 10,000cP
甲氧基，％ 28-30
羟丙氧基，％ 7-12
MethocelTM K15MP(USP 2208) 标称粘度，2％水中 15,000cP
甲氧基，％ 19-24
羟丙氧基，％ 7-12
一种具有释放延长性质的示例优选HPMC是具有取代型2208的HPMC，表示约19％-约24％甲氧基取代和约7％-约12％羟丙氧基取代，和在2％水中时标称粘度为约4000cP。尤其优选″控释″级，具有的粒度使至少90％通过100目筛。符合这些规格的市售HPMC的实例是DowChemical Co.的MethocelTM K4M。
关于本发明的HPMC骨架如何提供优异缓释特性，不受任何具体假说的约束，可以确信在口服摄取并与胃肠液接触时，HPMC在片剂表面上或接近于片剂表面处发生部分水合，并且由此溶胀形成具有活性成分的凝胶层，例如西利考昔分配在其中的三维骨架内。还可以确信三维外凝胶骨架层减慢片剂的溶解作用。随着外凝胶层缓慢溶解、分散或侵蚀，西利考昔从该层释放到胃肠液内，在其中被吸收利用。同时，HPMC骨架的水合作用逐渐向片剂的中心推进，通过上面所述的相同假设使西利考昔随时间进一步释放。由于活性成分在整个HPMC骨架中以均匀程度不同的浓度分配于片剂，按照本发明的非限定理论，体内通过溶解、分散或侵蚀片剂的外部可以在每单位时间内释放相当恒定量的活性成分。
总的释放率和药物的生物利用度取决于药物通过外凝胶层的扩散速率和片剂的该层的侵蚀速率。优选体内T-90％(使90％药物释放的时间)小于24小时，这样，廓清时间适合片剂每天给药1次。
下面的方法是举例说明制备西利考昔骨架片的方法。
1.干燥混合：混合器(例如，60L的Baker Perkins搅拌机)中加入乳糖、微粉化西利考昔、微晶纤维素(例如，Avicel产品)、HPMC(例如，MethocelTM K4M)和适合的粘合剂(例如，PharmacoatTM 603)，优选以顺序加入。混合这些物质，例如用慢速主叶片装置和缓慢切碎叶片装置混合3分钟，形成干粉混合物。
2.湿法制粒：将干燥粉末混合物湿法制粒，一般是在同一搅拌机中用主叶片和切碎叶片在快速装置上进行。将一定量的水以适合干粉混合物量的速率加入，例如约1-1.5kg/分钟约3分钟。所得的湿法制粒混合物继续混合一定时间以确保水在制粒中的均匀分配。湿法制粒混合物含有约30％(重量)的水。
3.干燥：将湿法制粒的混合物干燥，例如在空气动力学(Aeromatic)流化床干燥器中，其具有约60℃的内部气温设定，使含水量降低至约1％-约3％(重量)。颗粒的含水量可以监测，例如利用ComputracMoisture Analyzer。
4.干筛分：碾磨和筛分所得的干燥颗粒，例如令其通过带有20目筛、刀向(knives towards)和中速设备(1500-2500rpm)的Fitzpatrick磨(D6A)。收集碾磨的颗粒，例如收集在聚乙烯袋内。
5.润滑：将所得的过筛颗粒置于混合器中，例如Paterson-Kelley2立方英尺V-搅拌机。向颗粒加入滑石粉并将颗粒搅拌约5分钟。随后将硬脂酸镁加入到颗粒中且将颗粒混合约3分钟。所得的润滑颗粒从搅拌机中取出，例如置于排列有双层聚乙烯袋的纤维鼓内。
6.压缩：压缩被润滑的颗粒，例如在Korsch压片机上，形成具有预定重量和硬度的片剂。
7.包衣混悬液的制备：向不锈钢容器内加入例如水并且用带有不锈钢叶轮的电混合器以低速搅拌形成涡旋。向涡旋中慢慢加入约10％(重量)量的适当包衣材料，如Opadry(白色：YS-1-18027-A)。搅拌速率根据需要提高至使Opadry分散在水中，同时避免形成泡沫。混合持续约30分钟或直至所有包衣材料分散并且观察到一种均匀的混悬液为止。在以下包衣步骤中该包衣混悬液保持于恒定缓慢搅拌下。
8.包衣：任何适合的包衣设备如Compulab Coater可以用来把预定量包衣物质，通常约3％(重量)，涂覆在片剂上。包衣片装于如带有双聚乙烯袋的纤维鼓内。缓释包衣珠球胶囊
本发明的包衣珠球制剂优选被包封，然而如果需要可以被制片。令人惊奇地发现，含大量或多或少离散珠球、丸剂或颗粒(在此总称为术语“珠球”)的制剂可以很好地符合缓释制剂的要求，其含有低水溶性的选择性COX-2抑制药物如西利考昔；其大部分或全部具有一个屏障层，该屏障层含有至少一种在胃肠液内基本不溶的聚合物。
在一个实施方式中，所述的珠球任选地含有药学可接受赋形剂，例如乳糖和微晶纤维素，并且具有约0.1mm-约1.0mm，优选约0.18mm-约0.425mm的大小。所述的珠球可以通过常规方法制备，例如包括将药物与赋形剂混合并制粒、挤出、球化、干燥和筛分粒子达到所需大小的范围。
在另一实施方式中，珠球具有一个含药学可接受赋形剂如淀粉或蔗糖的核芯，其被一个或多个外壳包围，所述的外壳包括一个含药物内层和一个聚合物屏障外层。按照这个实施方式，该珠球的直径优选约0.5mm-约2mm，更优选约0.5mm-约1mm。
在本发明的优选屏障层中，含有药物和赋形剂的珠球用一种或多种选自下列的聚合物包衣：HPMC、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素(例如，Colorcon的SureleaseTM)、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钠、聚合物以及丙烯酸和甲基丙烯酸和其酯的共聚物(例如，EudragitTM RL，EudragitTM RS，EudragitTM L100，EudragitTM S100，EudragiTM NE)、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。聚合物可以与水溶性物质如糖、乳糖和盐混合形成包衣，提供非pH依赖性或pH依赖性释放率。
Rohm Pharma的EudragitTM是一类产品的商品名，其适合于缓释粒子的薄膜包衣。这些产品在胃肠液中的溶解度有所不同。EudragitTMRL和EudragitTM RS是由具有低含量的季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯合成的共聚物。EudragitTM RL和EudragitTM RS在铵基的摩尔比例上有所不同，以便保持中性(甲基)丙烯酸酯(分别为1∶20和1∶40)。EudragitTM NE是基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物的含水分散体。EudragitTM聚合物的特征公开在 Eudragit： Sustained-release Formulations for Oral Dosage Forms.Rohm Basic Info 2。
乙基纤维素是另一种适用的物质，可以得到其含水分散体，例如商品名SureleaseTM，其以不同的级别和特定的品质市售，可以用来制备屏障包衣。按照本发明，优选具有约5cP-约15cP粘度的乙基纤维素，但可以使用其他种类的纤维素基聚合物。尤其优选使用与HPMC联合的乙基纤维素。
包衣方法可以通过常规装置进行，例如喷雾设备、流化床和干燥和大小分级的设备。包衣方法中使用的液体含有一种或多种屏障层形成成分和一种或多种溶剂，例如乙醇、丙酮、甲基异丁基酮(MIBK)、水和其他在该技术领域中熟知的溶剂。包衣液体可以是溶液、分散体、乳液和熔融物的形式，这取决于包衣成分的特有性质。
增塑剂和颜料可以任选地用来改进包衣的技术特性和改变渗透性。所述的包衣优选在1.0-7.0的pH范围内具有非pH依赖性渗透性。可以观察到当pH越高时，某些药物如西利考昔的释放速率会有所降低，但这不是由聚合物层的性质造成的，这是因为在高pH值下药物溶解度有所降低。
按照本发明举例的适合包衣的组合物含有乙基纤维素和HPMC以及增塑剂如柠檬酸三乙酯或椰油。这种含有90％聚合物的包衣组合物的具体实例由乙基纤维素和HPMC以55∶35-80∶10的重量比以及10％柠檬酸三乙酯组成。
每个含有选择性COX-2抑制药物的包衣珠球代表一个独立控释单元以预定速率释放药物，优选与其在胃肠道内的位置无关。本发明的包衣珠球可以采用不同类型的剂型，例如明胶胶囊、压缩片剂或小药囊。
药物如西利考昔可以通过以下方法配制为本发明所述的缓释珠球制剂。总的溶解率和药物有效性取决于药物穿过缓释包衣的扩散速率和/或取决于包衣在胃肠道内的侵蚀速率。
下面的方法说明制备西利考昔包衣珠球的方法。
1.混合和制粒：将西利考昔和稀释剂，优选乳糖和/或微晶纤维素，通过以下方法混合并制粒。将西利考昔加入到总量为1000-4000g的乳糖和微晶纤维素(例如，AvicelTM PH-101，AviceITM RC-581，AvicelTM RC-591)的混合物中并在高剪切混合器(例如，Niro-Fielder混合器)中以高混合速率干混2-5分钟。加入水(300-700g)并将所得的物块在高速下制粒2-5分钟。
2.挤出：所得物质的挤出可以在例如NICA E-140挤出机(LejusMedical AB，Sweden)中通过钻口直径为0.2 5-1.0mm的多孔筛。搅拌器和进料器的速率优选设定在最低值。
3.球化：所得挤出物的球化可以在例如NICA球形造粒机(FerroMecano AB，Sweden)中进行。球形造粒机平板的速度调至500-10,000rpm。每次对平板上的约1000g湿挤出物连续球化2-10分钟。
4.干燥：所得的球形珠粒的干燥可以在流化床干燥器中在50-90℃的内温下进行(例如，Aeromatic AG，West Germany)。将网装置安放在流化床的顶部以避免珠粒损失于除尘机出口。该批次适宜再分为200-800g的分批次。各个分批次在100-400m3/小时的风量下干燥10-60分钟，从而得到不会附聚的独立珠球。如果必要的话，分批次随后被混合且整个批次在40-60℃下干燥5-30分钟得到终产物。可以预期产量为1600-2000g的干燥珠球。
5.筛分：利用分析筛可以分级所得干燥珠球。两个筛选自一组筛子尺寸为例如850μm、600μm、425μm、300μm、250μm和180μm。优选筛分本发明珠球的筛子对是425μm和180μm。
6.包衣：如上制备的西利考昔珠球可以用可溶胀或可侵蚀聚合物包衣制成本发明的缓释制剂。例如，利用喷雾包衣设备(例如，Wurster)可以涂覆作为10-20％(重量)固体分散体的ReleaseTM或EudragitTMRS。喷雾枪安装在距床底部0.25cm-5cm的高度处。将如上制备的珠球载荷并优选被预热。利用下列加工参数涂覆包衣：雾化压力1.0-3.0巴，气温50-80℃，空气速率100-400m3/小时和溶液流速10-80ml/分钟。
7.包封：如上制备的包衣珠球，任选地与未包衣珠球一起，通过常规方法包封。
                          实施例溶解试验
片剂和包衣珠球的药物释放性能是在标准体外USP溶解试验中在下列条件下评估。用USP装置II桨叶以50rpm的速率和37℃下搅拌溶液介质(1升水含1％十二烷基硫酸钠)。介质经10mm Van-kel滤膜过滤。样品经UV检测分析。西利考昔骨架片的实例
制备西利考昔的骨架片，实施例M4-M21，其组成如下表2所示。片剂的组合物如表3(M4-M11)和表4(M12-M21)所示。
片剂按照下列方法制备。乳糖、微粉化西利考昔、AvicelTM、MethocelTM K4M和PharmacoatTM603按照这种顺序加入到60L的Baker Perkins搅拌机中，并且用慢速主叶片装置上的主叶片和缓慢切碎叶片装置上的切碎叶片混合3分钟。在约3分钟内用Aeromatic水泵加入约3.1kg的USP水，用搅拌机的快速装置上的主叶片和切碎叶片混合。所得的湿法制粒的混合物，含水量约31％，混合1分钟以保证水在颗粒中的均匀分配，随后置于Aeromatic流化床干燥器中，其内部气温设定在约60℃。在该流化床干燥器中连续干燥直至颗粒的含水量减少到1-3％(重量)，用Computrac水分分析仪监测。干燥的颗粒经具有20目筛、刀向(knives towards)和中速设备(1500-2500rpm)的Fitzpatrick磨(D6A)筛分，并且随后收集在聚乙烯袋中。所得的被碾磨和筛分的颗粒置于Paterson-Kelley 50L V-搅拌机中。将滑石粉置于颗粒的顶部并混合颗粒5分钟。随后将硬脂酸镁置于颗粒的顶部并且进一步混合颗粒3分钟，随后转运到排列有双层聚乙烯袋的纤维鼓中。利用9mm圆形标准凹面工具，将所得的润滑颗粒在Korsch压片机上压片形成预定重量(333.3mg)和硬度(11-13kP)的片剂。制备10％Opadry(白色：YS-1-18027-A)包衣混悬液并且用具有36英寸的包衣锅和一个喷枪的Compulab包衣机涂覆。喷雾气压设定在310kPa。称重片剂并测定获得3％片剂重量增益所需要的喷雾包衣混悬液的量。将片剂加入到锅中并将气流设定在19m3/分钟。通过每2分钟轻摇包衣锅加热片剂约10分钟。入口气温设定在65℃。所得的排气温度为约45℃。喷雾速率设定在50g/分钟同时包衣锅以10rpm旋转。在全部量的包衣混悬液都喷雾完毕后继续旋转包衣锅2-5分钟。令片剂冷却10分钟，在冷却过程中每2分钟轻摇一次包衣锅。从包衣锅取出所得的包衣片置于排列双层聚乙烯袋的纤维鼓中。
这些片剂的西利考昔释放性能在上述标准体外USP溶解试验中进行评估。这些研究获得的溶解数据如图1和2所示。
   表2.实施例M4-M11的西利考昔缓释骨架片：
                 组分和组成
函数项 组分     组成(％)
药物 西利考昔     20-50
稀释剂 AvicelTM或乳糖     适量
可溶胀聚合物 MethocelTM E4MMethocelTME10MMethocelTM K4MMethocelTM K15M     10-40
粘合剂 PharmacoatTM 603     3.0
助流剂 滑石粉     1.0
润滑剂 硬脂酸镁     0.5
                                   表3.实施例M4-M11的片剂的组成(％)
实施例   M4   M5   M6   M7   M8   M9   M10   M11
西利考昔   20.0   20.0   20.0   20.0   50.0   50.0   50.0   50.0
含水乳糖   65.5   -   -   65.5   5.5   -   -   5.5
AvicelTMPH101   -   35.5   35.5   -   -   35.5   35.5   -
MethocelTME4MMethocelTMK4MMethocelTME10MMethocelTMK15M   10.0 40.0 40.0 10.0   40.0 10.0 10.0 10.0
PharmacoatTM603   3.0   3.0   3.0   3.0   3.0   3.0   3.0   3.0
滑石粉   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0
硬脂酸镁   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5
                                     表4.实施例M12-M21的片剂的组成(％)
实施例  M12 M13 M14 M15 M16 M17 M18 M19 M20 M21
西利考昔  40.0 40.0 40.0 40.0 60.0 60.0 60.0 60.0 50.0 50.0
含水乳糖  - 50.5 - 20.5 - 30.5 - 0.5 12.75 12.75
AvicelTM PH 101  50.5 - 20.5 - 30.5 - 0.5 - 12.75 12.75
MethocelTMK4M  5.0 5.0 35.0 35.0 5.0 5.0 35.0 35.0 20.0 20.0
PharmacoatTM603  3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
滑石粉  1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
硬脂酸镁  0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
通常，利用以2％水溶液粘度为4000cp的HPMC制备的组合物比那些用高粘度HPMC(10,000或15,000cp)制备的组合物具有更加优异的缓释溶解性能。通常，含有10％HPMC的组合物具有比含40％HMPC的组合物更加优异的缓释溶解性能。参见附图1，其中最理想的溶解性能是由实施例M9的组合物表现出的，其含有10％MethocelTMK4M，和实施例M4组合物，其含有10％MethocelTME4M。实施例M9的释放比
实施例M4更慢。
图2表示，当选择的HPMC是MethocelTMK4M时，释放速率与HPMC含量成反比。例如，比较具有5％HPMC(实施例12、M13、M16和M17)的组合物与具有20％HPMC(实施例20和21)或35％HPMC(实施例M14、M15、M18和M19)的组合物。
表5是由实施例M4-M21的组合物计算出的T-75％和T-90％(以小时计，分别达到75％和90％溶解的时间)值。
表5.西利考昔骨架片的T-75％和T-90％
    实施例   T-75％(h)   T-90％(h)
    M4     4.2     5.5
    M5     30.9     37.1
    M6     0.9     3.9
    M7     0.8     0.9
    M8     20.5     24.7
    M9     12     17.6
    M10     1.1     2.8
    M11     23.7     28.4
    M12     5.2     7.0
    M13     4.6     6.0
    M14     24.1     28.9
    M15     23.4     28.1
    M16     20.0     24.1
    M17     8.7     11.4
    M18     25.0     30.0
    M19     28.8     34.6
    M20     18.8     22.5
    M21     16.2     20.0
西利考昔包衣珠球胶囊的实施例
按照上述方法制备西利考昔的包衣珠球胶囊，实施例S1-S8具有如下表6所示组分和下表7所示的组成。这些包衣珠球的西利考昔释放性能在上述标准体外USP溶解试验中评估。由这些研究获得的溶解数据如图3所示。
   表6.实施例S1-S8的西利考昔缓释包衣珠球胶囊：
              组分和组成
函数项 组分     组成(％)
活性剂 西利考昔     50
稀释剂 AvicelTM PH 101AvicelTM RC 581乳糖     50(全部)
包衣 SureleaseTMEudragitTMRS     3-15
                                      表7.实施例S1-S8的胶囊的组成(％)
实施例     S1     S2       S3     S4       S5     S6     S7     S8
西利考昔     50.0     50.0       50.0     50.0       50.0     50.0     50.0     50.0
AvicelTM PH 101     50.0     50.0       -     -       25.0     25.0     -     -
AvicelTM RC 581     -     -       50.0     50.0       -     -     25.0     25.0
乳糖     -     -       -     -       25.0     25.0     25.0     25.0
SureleaseTM     3.0     -       15.0     -       15.0     -     3.0     -
EudragitTM RS     -     15.0       -     3.0       -     3.0     -     15.0
表8是由实施例S1-S8的组合物计算出的T-75％和T-90％(以小时计，分别达到75％和90％溶解的时间)值。
表8.西利考昔包衣珠球胶囊的T-75％和T-90％
    实施例   T-75％(h)   T-90％(h)
    S1     7.4     15.0
    S2     21.4     25.7
    S3     9.0     18.8
    S4     8.3     17.1
    S5     4.1     18.0
    S6     8.8     15.4
    S7     8.1     13.7
    S8     20.4     24.3
伐德考昔骨架片的实施例
首先通过直接压缩制备伐德考昔的骨架片，其表现出不良的流动性和压缩特性。随后用上述西利考昔的湿法制粒方法制备伐德考昔片剂，实施例Q5-Q8和Q11-Q29。这些片剂的组成如下表9(Q5-Q8)、表10(Q11-Q16)、表11(Q17-Q20)和表12(Q21-Q29)所示。这些片剂的物理特性示于下面表13。片剂Q5-Q8和Q11-Q20的伐德考昔释放性能在上述标准体外USP溶解试验中评估。由这些研究获得的溶解数据如图4和5所示。
                 表9.伐德考昔骨架片的组成(％)
制剂号     Q5     Q6     Q7     Q8
伐德考昔     20.0     20.0     20.0     20.0
AvicelTM PH 302     51.7     10.0     21.7     10.0
乳糖     20.0     61.7     20.0     31.7
MethocelTM K4M     5.0     5.0     35.0     35.0
AerosilTM 200     0.5     0.5     0.5     0.5
滑石粉     2.5     2.5     2.5     2.5
硬脂酸镁     0.3     0.3     0.3     0.3
                              表10.伐德考昔骨架片的组成(％)
制剂号     Q11     Q12     Q13     Q14     Q15     Q16
伐德考昔     1.0     1.0     25.0     25.0     13.0     13.0
乳糖     60.5     20.5     36.5     0.0     28.5     28.5
AvicelTM PH 302     10.0     10.0     10.0     10.0     10.0     10.0
MethocelTM K4M     25.0     65.0     25.0     65.0     45.0     45.0
PharmacoatTM 603     3.0     3.0     3.0     3.0     3.0     3.0
硬脂酸镁     0.5     0.5     0.5     0.5     0.5     0.5
                    表11.伐德考昔骨架片的组成(％)
制剂号     Q17     Q18     Q19     Q20
伐德考昔     5.0     5.0     5.0     5.0
乳糖     45.5     49.5     33.5     17.5
AvicelTM PH 302     10.0     10.0     10.0     10.0
MethocelTM K100LV     35.0     -     -     -
MethocelTM K4M Premium     -     31.0     47.0     63.0
PharmacoatTM 603     4.0     4.0     4.0     4.0
硬脂酸镁     0.5     0.5     0.5     0.5
                                              表12.伐德考昔骨架片的组成(％)
制剂号   Q21   Q22   Q23   Q24   Q25   Q26   Q27   Q28   Q29
伐德考昔   5.0   5.0   5.0   5.0   2.5   12.5   2.5   1.25   1.25
乳糖   46.3   46.3   18.3   46.3   48.8   50.05   48.8   50.05   48.05
MethocelTM 100LV   33.2   7.0   -   7.0   7.0   7.0   -   -   -
MethocelTM K4M   1.8   28.0   63.0   28.0   28.0   28.0   35.0   35.0   37.0
PharmacoatTM 603   3.5   3.5   3.5   3.5   3.5   3.5   3.5   3.5   3.5
AvicelTM PH 302   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0
硬脂酸镁   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2
                  表13.伐德考昔骨架片的物理特征
制剂 平均重量(mg) 平均厚度(mm)   平均硬度(kP)     脆性(％)     堆密度(g/ml)
 Q5   245.1   4.205     8.28     0.213     0.420
 Q6   244.8   4.107     8.55     0.317     0.430
 Q7   256.6   4.409     10.39     0.214     0.384
 Q8   256.8   4.300     13.32     0.164     0.385
 Q11   201.0   3.414     9.07     0.260     0.420
 Q12   201.7   3.754     8.14     0.238     0.313
 Q13   200.0   3.457     11.56     0.161     0.448
 Q14   203.0   3.776     10.83     0.264     0.345
 Q15   198.1   3.508     11.67     0.274     0.367
 Q16   200.8   3.695     9.25     0.361     0.349
 Q17   197.9   3.349     9.00     0.30     0.442
 Q18   203.4   3.476     9.76     0.28     0.426
 Q19   202.6   3.597     9.29     0.42     0.345
 Q20   199.6   3.698     7.65     0.40     0.342
药代动力学性质
在4只雄性和4只雌性猎犬中按照非随机化交叉设计测定实施例S4、M12、M13和M17的西利考昔制剂的药代动力学性质，与瞬时释放的西利考昔片剂比较。西利考昔在5mg/kg的剂量下给药。收集给药之前与口服给药后1、1.5、2、2.5、3、4、、6、8、12和24小时时的静脉血。通过在3000G下离心从血液中分离出血浆，把样本储藏在-20℃下直至分析。血浆中西利考昔的浓度利用HPLC法测定。结果如图6所示。
此外，在23只猎犬中测定实施例Q17、Q18、Q19和Q20的伐德考昔制剂的药代动力学性质，与瞬时释放的伐德考昔片剂比较。伐德考昔是在20mg/天的剂量下给药。收集给药之前与口服给药后1、1.5、2、2.5、3、4、、6、8、12和24小时时的静脉血。通过在3000G下离心从血液中分离出血浆，把样本储藏在-20℃下直至分析。血浆中伐德考昔的浓度利用HPLC法测定。结果如图7所示。

Claims (37)

1.一种可口服给药的药物组合物，含有治疗有效量的低水溶性选择性环加氧酶-2抑制药物与一种或多种药学可接受的聚合物，其中该组合物在置于标准溶解介质中后提供体外缓释溶解性能，表现出
(a)在上述放置后2小时释放约5％-约35％的药物；
(b)在上述放置后8小时释放约10％-约85％的药物；和
(c)在上述放置后18小时释放约30％-约90％的药物。
2.权利要求1的组合物，其中所述的聚合物是可溶胀或可侵蚀聚合物。
3.权利要求1的组合物，其中所示聚合物是释放延长聚合物。
4.权利要求1的组合物，在放置约4-约18小时后表现出释放75％药物。
5.权利要求1的组合物，在放置后约5-约20小时表现出释放90％药物。
6.权利要求1的组合物，表现出至少下面的一种
(a)在放置后2小时释放约5％-约25％的药物；
(b)在放置后8小时释放约10％-约80％的药物；和
(c)在放置后18小时释放约75％-约90％的药物。
7.权利要求1的组合物，表现
(a)在放置后2小时释放约5％-约25％的药物；
(b)在放置后8小时释放约10％-约80％的药物；和
(c)在放置后18小时释放约75％-约90％的药物。
8.权利要求1的组合物，其中所述的选择性COX-2抑制药物具有下式：其中R3是甲基或氨基，R4是氢或C1-4烷基或烷氧基，X是N或CR5，其中R5是氢或卤素，并且Y和Z独立地是五-至六-员环相邻原子限定的碳或氮原子，其未被取代或在一个或多个位置上被氧、卤素、甲基或卤代甲基取代。
9.权利要求8的组合物，其中该五-至六-员环选自在不超过一个位置上取代的环戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、异噁唑和吡啶环。
10.权利要求1的组合物，其中所述的选择性环加氧酶-2抑制药物选自西利考昔、德拉考昔、伐德考昔、罗非考昔、5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮和(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
11.权利要求1的组合物，其中所述的选择性环加氧酶-2抑制药物是西利考昔和伐德考昔。
12.权利要求1的组合物，其中所述的选择性环加氧酶-2抑制药物是西利考昔。
13.权利要求12的组合物，其含有一个或多个各含约10mg-约1000mg西利考昔的剂量单元。
14.权利要求17的组合物，其中，在每个剂量单元中含约100mg-约200mg西利考昔。
15.权利要求1的组合物，其适合在每天一次经口服施用给对象时提供治疗或预防有效的环加氧酶-2抑制作用。
16.权利要求1的组合物，含有一个或多个离散固体成品形式的剂量单元。
17.权利要求26的组合物，其中所述的成品是片剂或胶囊。
18.权利要求1的组合物，进一步含有一种或多种选自下面的附加药学可接受赋形剂：润滑剂、粘合剂、助流剂、染料、填充剂和增量剂。
19.一种可口服给药的组合物，含有治疗有效量的低水溶性的选择性COX-2抑制药物，所述的化合物的大部分或全部分配在含羟丙基甲基纤维素的骨架中，所述的羟丙基甲基纤维素在2％水溶液中时具有约100-约8,000cP的标称粘度。
20.权利要求19的组合物，其中所述的羟丙基甲基纤维素的含量是约0.1％-约40％(重量)。
21.权利要求19的组合物，其中所述的羟丙基甲基纤维素的含量是约5％-约30％(重量)。
22.权利要求19的组合物，其中所述的羟丙基甲基纤维素在2％水溶液中时具有约1000-约8,000cP的粘度。
23.权利要求19的组合物，其中所述的羟丙基甲基纤维素具有约15％-约30％甲氧基取代度和约5％-约15％的羟丙氧基取代度。
24.权利要求19的组合物，其中所述的羟丙基甲基纤维素具有约15％-约27％甲氧基取代度和约7％-约12％的羟丙氧基取代度。
25.权利要求19的组合物，其在每天一次经口服施用给对象时适合提供治疗或预防有效的环加氧酶-2抑制作用。
26.权利要求19的组合物，含有一个或多个离散固体成品形式的剂量单元。
27.权利要求26的组合物，其中所述的成品是片剂。
28.权利要求19的组合物，进一步含有一种或多种选自下面的附加药学可接受的赋形剂：润滑剂、粘合剂、助流剂、染料、填充剂和增量剂。
29.一种可口服给药的药物组合物，含有治疗有效量的低水溶性的选择性COX-2抑制药物，所述的药物的大部分或全部存在于珠球中，所述的珠球具有含释放延长聚合物或共聚物的包衣。
30.权利要求29的组合物，其中所述的聚合物或共聚物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素以及丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物和共聚物。
31.权利要求29的组合物，其中所述的包衣含有乙基纤维素。
32.权利要求29的组合物，其中所述的包衣含有丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物和共聚物。
33.权利要求29的组合物，其中所述的包衣含有乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和增塑剂。
34.一种其中指示使用环加氧酶-2抑制药物治疗对象中的医学病症或疾病的方法，该方法包括给该对象每天口服施用一次权利要求1的组合物。
35.权利要求34的方法，其中所述的病症或疾病是类风湿关节炎。
36.权利要求34的方法，其中所述的病症或疾病是骨关节炎。
37.权利要求34的方法，其中所述的病症或疾病，或该病症或疾病的症状是疼痛。
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