ES2278455T3 - Sistema de liberacion de farmaco multiple adecuado para la administracion oral. - Google Patents
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Abstract
Un sistema de liberación de agente activo múltiple para la administración oral, que comprende al menos dos compartimentos de liberación inmediata sustancialmente envueltos por un compartimento de liberación prolongada graduado, donde el compartimento de liberación prolongada está graduado de manera que cuando el sistema de liberación del agente activo se separa a lo largo de la graduación en secciones, cada sección contiene un compartimento de liberación inmediata sustancialmente envuelto por el compartimento de liberación prolongada y donde cada uno de los al menos dos compartimentos de liberación inmediata comprende una cantidad eficaz de un agente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el compartimento de liberación prolongada graduado comprende una cantidad eficaz de un agente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla comprimida con una combinación de un polímero hidrófilo y un material hidrófobo.
Description
Sistema de liberación de fármaco múltiple
adecuado para la administración oral.
La presente invención hace referencia a una
unidad de liberación de un solo fármaco adecuada para la
administración oral que contiene al menos dos envases de
dosificación de fármaco distintos. Este sistema múltiple contiene
al menos dos compartimentos de liberación inmediata sustancialmente
envueltos por un compartimento de liberación prolongada graduado.
La naturaleza graduada del compartimento de administración
prolongada facilita la separación por el paciente del sistema de
liberación de fármaco múltiple en envases de dosificación de fármaco
individuales para la administración oral de la dosificación
prescrita. Tras la separación, cada envase de dosificación de
fármaco individual puede mostrar un perfil de liberación
equivalente, y preferiblemente idéntico, para el agente activo en
comparación con otro y con el del sistema múltiple completo. Por
consiguiente, en una realización preferida, la separabilidad del
sistema de liberación de fármaco múltiple permite su uso a lo largo
de todo el curso de un régimen de dosificación variable, y de este
modo, facilita el consentimiento del paciente con la eficacia
del
coste.
coste.
En FR-A-1603314
se describe una forma farmacéutica del tipo en el que un núcleo es
incorporado en una masa externa. Las formas farmacéuticas incluyen
al menos dos núcleos distintos que se colocan uno al lado del otro
pero que están separados entre sí por la masa externa mencionada
antes que los recubre simultáneamente por todas
partes.
partes.
En
US-A-4,892,741 se describen
preparaciones de medicamento sólidas que tienen una acción de larga
duración en forma de una tableta recubierta y que contienen un
compuesto activo de dihidropiridina escasamente soluble de fórmula
general I donde la tableta recubierta consta de un núcleo que
contiene al menos una de las dihidropiridinas en una forma de
liberación rápida y consta de un recubrimiento entorno al núcleo,
conteniendo este recubrimiento al menos una de las dihidropiridinas
en una forma de liberación lenta que muestra una eficacia de una
duración sorprendentemente prolongada.
En
US-A-4.353.887 se describe una
tableta divisible que tiene una liberación controlada y retardada de
la sustancia activa y que consta de un compacto que es proporcionado
opcionalmente con un recubrimiento y está formado al menos por una
sustancia activa en una composición adjunta que efectúa una
liberación retardada y controlada de la sustancia activa.
En FR-A-12585948
se describe un procedimiento para la fabricación de tabletas de
indometacina del tipo que posee una matriz hidrófila donde antes de
la granulación se realiza una humectación de la mezcla de
indometacina/agente densificante con una solución alcohólica acuosa
y los excipientes hidrófilos se añaden solamente después de secar
las partículas hasta que se obtiene un contenido en humedad del 2 al
4%.
La eficacia del fármaco depende del
mantenimiento de los niveles terapéuticos apropiados del fármaco a
lo largo del período de tratamiento requerido. Con respecto a los
fármacos administrados oralmente, la eficacia del tratamiento
depende, en parte o a veces del todo, del consentimiento del
paciente con el régimen de dosificación prescrito. Concretamente
cuando la dosificación prescrita aumenta o disminuye durante el
período de tratamiento, el consentimiento del paciente puede
perderse debido a la no disponibilidad, o la incomodidad en la
obtención, de la dosificación apropiada de la medicación prescrita
en diferentes momentos.
Por lo tanto sería beneficioso para los
pacientes tener una unidad de liberación de fármaco que permita a
los propios pacientes regular la cantidad de fármaco a administrar.
Semejante capacidad permitiría a los pacientes utilizar la misma
unidad de liberación de fármaco a lo largo de todo el período de
tratamiento incluso cuando se prescriban cambios en la dosificación
durante ese tiempo. Los pacientes en tales circunstancias tendrían
la conveniencia y la eficacia de coste de obtener en una unidad y al
mismo tiempo las diferentes dosificaciones de su fármaco prescrito
que serían necesarias durante su período de tratamiento.
Una contribución valiosa a la técnica sería por
lo tanto el desarrollo de un sistema de liberación de fármaco
múltiple adecuado para la administración oral que contenga al menos
dos compartimentos de liberación inmediata sustancialmente
envueltos por un compartimento de liberación prolongada graduado que
facilite la separación del sistema de liberación de fármaco
múltiple en envases de dosificación de fármaco individuales para la
administración oral de la dosificación prescrita, cada uno de los
cuales muestra un perfil de liberación del agente activo
equivalente, y preferiblemente idéntico, comparados entre sí y con
el del sistema múltiple completo.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención es una unidad de liberación de fármaco individual adecuada
para la administración oral que los pacientes puedan separar en
envases de dosificación de fármaco individuales. Estos envases de
dosificación de fármaco individuales pueden mostrar un perfil de
liberación equivalente, y preferiblemente idéntico, para el agente
activo cuando se comparan entre sí o cuando se comparan con el
sistema de liberación de fármaco múltiple intacto, completo. La
presente invención logra este objetivo por medio de un sistema de
liberación de fármaco múltiple adecuado para la administración oral
que comprende al menos dos compartimentos de liberación inmediata
sustancialmente envueltos por un segundo compartimento de
liberación prolongada graduado, donde el compartimento de liberación
prolongada está graduado de manera que el sistema de liberación del
agente activo esté separado a lo largo de la graduación en
secciones, cada sección contiene un compartimento de liberación
inmediata sustancialmente envuelto por el compartimento de
liberación prolongada y donde cada uno de los al menos dos
compartimentos de liberación inmediata comprende una cantidad
eficaz de un agente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo y el compartimento de liberación prolongada graduado
comprende una cantidad eficaz de un agente activo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla comprimida con
una combinación de un polímero hidrófilo y un material
hidrófobo.
El compartimento de liberación prolongada
graduado de la invención permite la separación del sistema de
liberación de fármaco múltiple en envases de dosificación de
fármaco individuales para la administración oral de la dosificación
prescrita, cada uno de los cuales puede mostrar un perfil de
liberación equivalente, y preferiblemente idéntico, para el agente
activo comparando uno con otro y con el del sistema múltiple
completo.
El compartimento de liberación prolongada
comprende una combinación de un polímero hidrófobo y un material
hidrófobo. El polímero o los polímeros hidrófilos se disuelven hasta
debilitar el compartimento de liberación prolongada, mientras el
material hidrófobo retrasa el agua, ayudando de este modo a
conservar la integridad del sistema de liberación de fármaco.
Cada compartimento de liberación inmediata
comprende una cantidad eficaz de un agente activo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y el compartimento de
liberación prolongada graduado comprende una cantidad eficaz de un
agente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
una mezcla comprimida con la combinación de un polímero hidrófilo y
un material hidrófobo.
En una realización preferida adicional, cada
compartimento de liberación inmediata comprende adicionalmente una
cantidad eficaz de un agente activo, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en una mezcla comprimida con un polímero.
Variando la composición del polímero o los polímeros en los
compartimentos de liberación inmediata y/o la composición relativa
del polímero hidrófilo y el material hidrófobo en el compartimento
de liberación prolongada, se pueden ajustar los respectivos
períodos de tiempo para la disolución del agente activo o el efecto
de
estallido.
estallido.
En una realización preferida de la invención
reivindicada, el agente activo contenido en el sistema de liberación
de fármaco múltiple puede ser un fármaco. En otras realizaciones
ese fármaco puede ser un fármaco terapéutico o profiláctico.
En una realización preferida de la invención
reivindicada, el fármaco del sistema de liberación de fármaco
múltiple puede ser diltiazem, trapidil, urapidil, benziodarona,
dipiridamol, isosorbida mononitrato, o lidoflazina. En otra
realización, el fármaco puede ser un fármaco antiinflamatorio no
esteroideo (FAINE) o un fármaco antiinflamatorio esteroideo. En una
realización, el fármaco antiinflamatorio esteroideo puede ser
diclofenaco sódico, ibuprofeno, cetoprofeno, diflunisal, piroxicam,
motrin, o naproxeno. En otra realización más, el fármaco puede ser
acetaminofeno, aldosterona, alprenolol, amitriptilina, aspirina,
beclometasona, diproprionato, bromocriptina, butorfanol tartrato,
clormetiazol, clorfeniramina, clorpromazina HCl, cimetidina,
codeína, cortisona, ciclobenzamina HCl, desmetilimipramina,
dextropropoxifeno, dihidroergotamina, diltiazem HCl, dobutamina HCl,
domperidona, dopamina HCl, doxepina HCl, epinefrina, mesilatos
ergoloides, ergotamina tartrato estradiol, etinilestradiol,
flunisolida, fluorouracilo, flurazepam HCl,
5-fluoro-21-desoxiuridina,
furosemida, glipizida, gliburida, gliceril trinitrato, guanetidina
sulfato, hidralazina HCl, imipramina HCl, indoramin, isoetorina HCl,
isoetorina mesilato, isoprenalina, isoproterenol sulfato,
isosorbida dinitrato, levalorfan tartrato, levodopa, lidocaína HCl,
lignocaína, lorcainida, meperidina HCl,
6-mercaptopurina, metaproterenol sulfato, metoxamina
HCl, metilfenidato, metilprednisolona, metiltestosterona mesilato,
metoclopramida, metoprolol tartrato, morfina sulfato, nalbufina HCl,
naloxona HCl, neoestigmina, nifedipina, nitrendipina,
nitroglicerina, norepinefrina bitartrato, noretindrona,
nortriptileno HCl, oxprenolol, oxifenbutazona, penicilamina,
pentazocina HCl, pentazocina lactato, pentobarbital, petnidina,
fenacetin, fentolamina HCl, fentolamina mesilato, fenilefrina HCl,
fenilefrina bitartrato, fenitoína, pindolal, prazosin, prednisona,
progesterona, propoxifeno HCl, propoxifeno napsilato, propranolol
HCl, quinidina, reserpina, ritodrina HCl, salicilamida, salbutamol,
secobarbital, testosterona, terbutalina, timolol maleato,
tolbutamida, o verapamil HCl.
En otra realización preferida de la invención
reivindicada, el agente activo puede ser preferiblemente
isosorbida-5-mononitrato.
En una realización preferida, el agente activo
del sistema de liberación de fármaco múltiple puede mostrar el
siguiente perfil de disolución in vitro cuando se mide en un
aparato de disolución de tipo 2 (paleta) según la U.S. Pharmacopeia
XXII a 37ºC \pm 0,5ºC en agua desionizada a 75 rotaciones por
minuto:
de aproximadamente el 0% a aproximadamente el
90% de dicho agente activo es liberado entre 1 hora y 16 horas de la
medición en dicho aparato; y
de aproximadamente el 0% a aproximadamente el
100% de dicho agente activo es liberado entre 1,5 horas y 28 horas
después de la medición en dicho aparato.
En semejante realización preferida, el agente
activo de dicho sistema de liberación de fármaco múltiple puede ser
isosorbida-5-mononitrato.
En otra realización preferida más, el agente
activo del sistema de liberación de fármaco múltiple puede mostrar
el siguiente perfil de disolución in vitro cuando se mide en
un aparato de disolución de tipo 2 (paleta) según la U.S.
Pharmacopeia XXII a 37ºC \pm 0,5ºC en agua desionizada a 75
rotaciones por minuto:
de aproximadamente el 10% a aproximadamente el
75% de dicho agente activo es liberado entre 1 hora y 5 horas de
medición en dicho aparato; y
no menos de aproximadamente el 90% de dicho
agente activo es liberado después de 6 horas de medición en dicho
aparato.
En una realización preferida de la invención
reivindicada, el polímetro del sistema de liberación de fármaco
múltiple puede ser ácido algínico, sal de calcio de
carboximetilcelulosa, sal de sodio de carboximetilcelulosa, goma
guar, metilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa, almidón
pregelatinizado, alginato de sodio, almidón, etilcelulosa, gelatina
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil
metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona, goma laca, o zeína, y
preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa.
En otra realización preferida más, el polímero
hidrófilo del sistema de liberación de fármaco múltiple puede ser
carboximetilcelulosa, goma guar, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa,
o povidona, y preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa.
En una realización preferida de la invención
reivindicada, el material hidrófobo del sistema de liberación de
fármaco múltiple puede ser cera carnauba, etilcelulosa, gliceril
palmitoestearato, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal
hidrogenado, cera microcristalina, polimetacrilatos, o ácido
esteárico, y preferiblemente aceite vegetal hidrogenado.
La presente invención también logra estos y
otros objetivos por medio de un método para preparar un sistema de
liberación de fármaco múltiple adecuado para la administración oral
que se compone de las etapas de: combinar una cantidad eficaz de un
agente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
polímero para formar al menos dos compartimentos de liberación
inmediata; combinar una cantidad eficaz de un agente activo, o una
sal aceptable del mismo, y un polímero hidrófilo y un material
hidrófobo para formar un compartimento de liberación prolongada;
recubrir a presión el compartimento de liberación prolongada para
envolver sustancialmente los al menos dos compartimentos de
liberación inmediata, y graduar el compartimento de liberación
prolongada de manera que los compartimentos de liberación inmediata
sean separables.
En una realización preferida, el método para
preparar un sistema de liberación de fármaco múltiple adecuado para
la administración oral puede incluir combinar mediante mezcla,
recubrimiento total perforado, recubrimiento de partículas
fluidificado, granulación en mojado, granulación en lecho fluido, o
granulación en seco según los métodos reconocidos en la técnica.
Otros objetos, rasgos y ventajas de la presente
invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción
detallada. La descripción detallada y los ejemplos específicos, no
obstante, indican solamente las realizaciones preferidas de la
invención.
La Figura 1 es un esquema de una realización
preferida del sistema de liberación de fármaco múltiple adecuado
para la administración oral, que contiene dos compartimentos de
liberación inmediata sustancialmente envueltos por un compartimento
de liberación prolongada graduado. El compartimento de liberación
prolongada graduado de la invención permite la separación del
sistema de liberación de fármaco múltiple en envases de dosificación
de fármaco individuales para la administración oral de la
dosificación prescrita, cada uno de los cuales puede mostrar un
perfil de liberación equivalente, y preferiblemente idéntico, para
el agente activo comparando uno con otro y con el del sistema
múltiple completo.
En esta realización preferida, el sistema
múltiple consiste en una tableta oblonga graduada en el medio para
permitir la fácil rotura de la tableta. Cada mitad de la tableta
contiene un compartimento de liberación inmediata localizado
concéntricamente en los bordes de la tableta redonda, permitiendo
una pared ligeramente más gruesa desde el borde central cuando la
tableta se rompe por la mitad. La distancia entre los compartimentos
de liberación inmediata no necesitan ser mayores de dos veces la
distancia entre la interfaz de los compartimentos de liberación
inmediata y de liberación prolongada y que la del compartimento de
liberación prolongada y la superficie externa o el compartimento
cosmético opcional, con tal que una vez separados, cada envase de
dosificación de fármaco individual pueda mostrar un perfil de
liberación equivalente, y preferiblemente idéntico, para el agente
activo comparándolos entre sí y con el del sistema múltiple
completo.
La Figura 2 es un gráfico que muestra el perfil
de disolución in vitro (% disuelto versus tiempo) de
tabletas de liberación prolongada de isosorbida mononitrato (Lotes
127-19A y 127-19B), según una
realización de la presente invención, en agua desionizada utilizando
un aparato de disolución de tipo 2 (método de la paleta) a 37 \pm
0,5ºC a 75 rotaciones por minuto (rpm). Ver U.S. Pharmacopeia XXII
<711> Dissolution.
La Figura 3 es un gráfico que muestra los
perfiles de disolución in vitro (% disuelto versus
tiempo) de un sistema de liberación de fármaco múltiple completo que
contiene dos compartimentos de liberación inmediata (comprendiendo
cada uno el agente activo isosorbida mononitrato) (Lote
127-19A "tableta entera"), y un envase de
dosificación de fármaco individual del mismo después de la
separación (Lote 127-19A "media tableta"),
según las respectivas realizaciones de la presente invención, en
agua desionizada utilizando un aparato de disolución de tipo 2
(método de paletas) a 37 \pm 0,5ºC a 75 rotaciones por minuto
(rpm). Ver U.S. Pharmacopeia XXII <711> Dissolution.
Según la presente invención, el término
"agente activo" incluye uno o más fármacos, sus sales, formas
profármaco, metabolitos, y derivados farmacéuticamente
aceptables.
Los agentes activos incluyen compuestos
terapéuticos o profilácticos como los descritos en Physicians' Desk
Reference, incluyendo muy preferiblemente (pero no limitados a)
aquellos prescritos para la prevención y/o el tratamiento de la
angina y la hipertensión: diltiazem, trapidil, urapidil,
benziodarona, dipiridamol, isosorbida mononitrato, y lidoflazina; y
aquellos prescritos para la prevención y/o el tratamiento de las
enfermedades reumáticas tales como la artritis reumatoide: fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (FFAINE) y fármacos
antiinflamatorios esteroideos tales como diclofenaco sódico,
ibuprofeno, cetoprofeno, diflunisal, piroxicam, motrin, y naproxeno,
y combinaciones de los mismos.
El agente activo de la presente invención
también incluye preferiblemente fármacos que están sujetos al efecto
del primer pase. Varios ejemplos de tales fármacos incluyen (pero no
están limitados a) acetaminofeno, aldosterona, alprenolol,
amitriptilina, aspirina, beclometasona, diproprionato,
bromocriptina, butorfanol tartrato, clormetiazol, clorfeniramina,
clorpromazina HCl, cimetidina, codeína, cortisona, ciclobenzamina
HCl, desmetilimipramina, dextropropoxifeno, dihidroergotamina,
diltiazem HCl, dobutamina HCl, domperidona, dopamina HCl, doxepina
HCl, epinefrina, ergoloide mesilatos, ergotamina tartrato estradiol,
etinilestradiol, flunisolida, fluorouracilo, flurazepam HCl,
5-fluoro-21-desoxiuridina,
furosemida, glipizida, gliburida, gliceril trinitrato, guanetidina
sulfato, hidralazina HCl, imipramina HCl, indoramin, isoetorina HCl,
isoetorina mesilato, isoprenalina, isoproterenol sulfato,
isosorbida dinitrato, levalorfan tartrato, levodopa, lidocaína HCl,
lignocaína, lorcainida, meperidina HCl,
6-mercaptopurina, metaproterenol sulfato, metoxamina
HCl, metilfenidato, metilpreonisolona, metiltestosterona mesilato,
metoclopramida, metoprolol tartrato, morfina sulfato, nalbufina HCl,
naloxona HCl, neoestigmina, nifedipina, nitrendipina,
nitroglicerina, norepinefrina bitartrato, noretindrona,
nortriptileno HCl, oxprenolol, oxifenbutazona, penicilamina,
pentazocina HCl, pentazocina lactato, pentobarbital, petnidina,
fenacetina, fentolamina HCl, fentolamina mesilato, fenilefrina HCl,
fenilefrina bitartrato, fenitoína, pindolal, prazosin, prednisona,
progesterona, propoxifeno HCl, propoxifeno napsilato, propranolol
HCl, quinidina, reserpina, ritodrina HCl, salicilamida, salbutamol,
secobarbital, testosterona, terbutalina, timolol maleato,
tolbutamida, y verapamil HCL.
En una realización preferida de la presente
invención, el agente activo puede incluir el fármaco,
isosorbida-5-mononitrato, un nitrato
orgánico, que es un vasodilatador que afecta tanto a arterias como a
venas. La fórmula empírica es C_{6}H_{9}NO_{6} y el peso
molecular es 191,14. El nombre químico para la isosorbida
mononitrato es
1,4:3,6-dianhidro-D-glucitrol
5-nitrato.
La isosorbida mononitrato es el principal
metabolito activo de la isosorbida dinitrato y la mayor parte de la
actividad clínica del dinitrato puede ser atribuible al mononitrato.
Una acción farmacológica principal de la isosorbida mononitrato es
la relajación del músculo liso vascular y la consiguiente dilatación
de las arterias y venas periféricas, especialmente las últimas. Se
sabe que la dilatación de las venas promueve la reunión de la sangre
periférica y disminuye el retorno venoso al corazón, reduciendo de
ese modo la presión ventricular izquierda y diastólica y la presión
capilar pulmonar en cuña (precarga). La relajación arteriolar reduce
la resistencia vascular sistémica, la presión arterial sistólica, y
la presión arterial media (postcarga). También se produce la
dilación de las arterias coronarias. La importancia relativa de la
reducción de la precarga, la reducción de la postcarga, y la
dilatación coronaria permanece indefinida. El mecanismo por el cual
la isosorbida mononitrato alivia la angina de pecho no se conoce
completamente.
La isosorbida mononitrato es rápida y
completamente absorbida del tracto gastrointestinal. En humanos, la
isosorbida mononitrato no está sometida al metabolismo de primer
pase en el hígado. La vida media de eliminación total de isosorbida
mononitrato es de aproximadamente 6 horas. La tasa de aclaramiento
es la misma en adultos jóvenes sanos, y en pacientes con diversos
grados de disfunción renal, hepática, o cardíaca.
Según la presente invención, el término
"polímero" incluye sustancias poliméricas individuales o
múltiples, que pueden hincharse, gelificarse, degradarse o
erosionarse en contacto con un entorno acuoso (v.g., agua), tal
como uno o más de ácido algínico, sal de calcio de
carboximetilcelulosa, sal de sodio de carboximetilcelulosa, goma
guar, metilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa, almidón
pregelatinizado, alginato de sodio, almidón, etilcelulosa,
gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil
metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona, almidón pregelatinizado,
goma laca, y zeína, y combinaciones de los mismos.
Los "polímeros hidrófilos" de la presente
invención incluyen uno o más de carboximetilcelulosa, goma guar,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil
metilcelulosa, metilcelulosa, y povidona. Los "materiales
hidrófobos" de la presente invención incluyen uno o más de cera
carnauba, etilcelulosa, palmitoestearato de glicerilo, aceite de
ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, cera
microcristalina, polimetacrilatos, y ácido esteárico.
Sin más elaboración, se cree que un experto en
la técnica, utilizando la descripción anterior, puede poner en
práctica la presente invención en toda su extensión. Los siguientes
ejemplos son meramente ilustrativos, y no limitantes del resto de la
descripción en modo alguno.
El método de más abajo se empleó para obtener un
sistema de liberación de fármaco múltiple, cuya composición se
muestra en las tablas inmediatamente después en la Tabla 1:
Compartimento de Liberación inmediata.
Primero se mezcló isosorbida mononitrato con dióxido de silicio en
una mezcladora en V Patterson-Kelley junto con
celulosa microcristalina, sal de sodio de croscarmelosa, y
estearato de magnesio durante 15 minutos. La mezcla en polvo se
comprimió después utilizando un troquel Manesty
Dry-cota con un diámetro 0,4 cm (3/16''), redondo,
plano y se ajustó el punzón. La dureza de las tabletas se mantuvo a
4 \pm 2 kp.
Compartimento de Liberación Inmediata Más
Compartimento de Liberación Prolongada. Se mezcló isosorbida
mononitrato con dióxido de silicio en una mezcladora en V
Patterson-Kelley junto con
hidroxipropilmetilcelulosa 2208, celulosa microcristalina, aceite
vegetal hidrogenado, y estearato de magnesio durante 15 minutos. Las
tabletas núcleo se recubrieron a presión utilizando troqueles en
forma de cápsula Korsch Core Coater de 0,7 x 0,4 cm (5/16'' x
3/4''). La dureza de las tabletas se mantuvo a 12 \pm 4 kp.
Además, la formulación de los respectivos
compartimentos de liberación se puede producir mediante métodos de
granulación apropiados. En la granulación en húmedo, las soluciones
del agente de unión (polímero) se añaden con agitación hasta que la
masa tiene la consistencia de nieve mojada o azúcar moreno. El
material granulado en húmedo se hace pasar a la fuerza a través de
un dispositivo tamizador. El material húmedo de la etapa de molienda
se seca colocándolo en un recipiente a una temperatura controlada.
Después de secar, se reduce el tamaño de partícula del material
granulado haciéndolo pasar a través de un dispositivo tamizador. Se
añade lubricante, y después la mezcla final se comprime.
En la granulación en lecho fluidificado, las
partículas de material inerte y/o agente activo se suspenden en una
columna vertical con una corriente de aire ascendente. Mientras las
partículas están suspendidas, los materiales granuladores comunes
en solución se rocían a la columna. Hay una construcción de la
partícula gradual en un conjunto controlado de condiciones que dan
como resultado la granulación de la tableta. Después de secar y
añadir lubricante, el material granulado está listo para la
compresión.
En la granulación en seco, el agente activo, el
diluyente, y el lubricante se combinan y se comprimen en tabletas
grandes. Las tabletas grandes comprimidas son pulverizadas a través
de un tamiz de malla deseable mediante un equipo de tamizado. Se
añade algo más de lubricante al material granulado y se mezcla
suavemente. Después el material es comprimido en tabletas.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La invención ha sido descrita ampliamente e
ilustrada en referencia a las realizaciones representativas
descritas antes.
Claims (20)
1. Un sistema de liberación de agente activo
múltiple para la administración oral, que comprende al menos dos
compartimentos de liberación inmediata sustancialmente envueltos por
un compartimento de liberación prolongada graduado, donde el
compartimento de liberación prolongada está graduado de manera que
cuando el sistema de liberación del agente activo se separa a lo
largo de la graduación en secciones, cada sección contiene un
compartimento de liberación inmediata sustancialmente envuelto por
el compartimento de liberación prolongada y donde cada uno de los al
menos dos compartimentos de liberación inmediata comprende una
cantidad eficaz de un agente activo, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y el compartimento de liberación prolongada
graduado comprende una cantidad eficaz de un agente activo, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla comprimida
con una combinación de un polímero hidrófilo y un material
hidrófobo.
2. Un sistema de liberación de agente activo
múltiple según la reivindicación 1, donde cada uno de los al menos
dos compartimentos de liberación inmediata comprende la cantidad
eficaz de un agente activo, o la sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, está en una mezcla comprimida con un polímero.
3. Un sistema de liberación de agente activo
múltiple según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el
polímero hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en
carboximetilcelulosa, goma guar, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelullosa y
povidona.
4. Un sistema de liberación de agente activo
múltiple según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, donde, el material hidrófobo se selecciona del
grupo que consiste en cera carnauba, etilcelulosa, palmitoestearato
de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal
hidrogenado, cera microcristalina, polimetacrilato y ácido
esteárico.
5. Un sistema de liberación de agente activo
múltiple según la reivindicación 2, donde el polímero se selecciona
del grupo que consiste en ácido algínico, sal de calcio de
carboximetilcelulosa, sal de sodio de carboximetilcelulosa, sal de
sodio de croscarmelosa, goma guar, metilcelulosa, celulosa, almidón
pregelatinizado, alginato de sodio, almidón, etilcelulosa, gelatina,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, polimetacrilato, povidona, goma laca y
zeína.
6. Un sistema de liberación de agente activo
múltiple según cualquiera de las reivindicaciones
1-5, donde el agente activo es un fármaco.
7. Un sistema de liberación de agente activo
múltiple según la reivindicación 6, donde el fármaco se selecciona
del grupo que consiste en diltiazem, trapidil, urapidil,
benziodarona, dipiridamol, isosorbida mononitrato y lidoflazina.
8. Un sistema de liberación de agente activo
múltiple según la reivindicación 6, donde el fármaco se selecciona
del grupo que consiste en un fármaco antiinflamatorio no esteroideo
y un fármaco antiinflamatoiro esteroideo.
9. Un sistema de liberación de agente activo
múltiple según la reivindicación 6, donde el fármaco se selecciona
del grupo que consiste en acetaminofeno, aldosterona, alprenolol,
amitriptilina, aspirina, beclometasona, diproprionato,
bromocriptina, butorfanol tartrato, clormetiazol, clorfeniramina,
clorpromazina HCl, cimetidina, codeína, cortisona, ciclobenzamina
HCl, desmetilimipramina, dextropropoxifeno, dihidroergotamina,
diltiazem HCl, dobutamina HCl, domperidona, dopamina HCl, doxepina
HCl, epinefrina, ergoloide mesilatos, ergotamina tartrato
estradiol, etinilestradiol, flunisolida, fluorouracilo, flurazepam
HCl,
5-fluoro-21-desoxiuridina,
furosemida, glipizida, gliburida, gliceril trinitrato, guanetidina
sulfato, hidralazina HCl, imipramina HCl, indoramina, isoetorina
HCl, isoetorina mesilato, isoprenalina, isoproterenol sulfato,
isosorbida dinitrato, levalorfan tartrato, levodopa, lidocaína HCl,
lignocaína, lorcainida, meperidina HCl,
6-mercaptopurina, metaproterenol sulfato,
metoxamina HCl, metilfenidato, metilpreonisolona, metiltestosterona
mesilato, metoclopramida, metoprolol tartrato, morfina sulfato,
nalbufina HCl, naloxona HCl, neoestigmina, nifedipina, nitrendipina,
nitroglicerina, norepinefrina bitartrato, noretindrona,
nortriptileno HCl, oxprenolol, oxifenbutazona, penicilamina,
pentazocina HCl, pentazocina lactato, pentobarbital, petnidina,
fenacetina, fentolamina HCl, fentolamina mesilato, fenilefrina HCl,
fenilefrina bitartrato, fenitoína, pindolal, prazosin, prednisona,
progesterona, propoxifeno HCl, propoxifeno napsilato, propranolol
HCl, quinidina, reserpina, ritodrina HCl, salicilamida, salbutamol,
secobarbital, testosterona, terbutalina, timolol maleato,
tolbutamida, y verapamil
HCl.
HCl.
10. Un sistema de liberación de agente activo
múltiple según cualquiera de las reivindicaciones
2-9, donde el agente activo muestra el siguiente
perfil de disolución in vitro cuando se mide en un aparato de
disolución de tipo 2 con paletas según U.S. Pharmacopeia XXII a
37ºC \pm 0,5ºC en agua desionizada a 75 rotaciones por minuto:
de aproximadamente el 0% a aproximadamente el
90% del agente activo es liberado entre 1 hora y 16 horas de la
medición en el aparato; y
de aproximadamente el 0% a aproximadamente el
100% del agente activo es liberado entre 1,5 horas y 28 horas de la
medición en el aparato.
\newpage
11. Un sistema de liberación de agente activo
múltiple según cualquiera de las reivindicaciones
2-9, donde el agente activo muestra el siguiente
perfil de disolución in vitro cuando se mide en un aparato de
disolución de tipo 2 con paletas según U.S. Pharmacopeia XXII a
37ºC \pm 0,5ºC en agua desionizada a 75 rotaciones por minuto:
de aproximadamente el 10% a aproximadamente el
75% del agente activo es liberado entre 1 hora y 5 horas de medición
en el aparato; y
no menos de aproximadamente el 90% del agente
activo es liberado después de 6 horas de medición en el aparato.
12. Un sistema de liberación de agente activo
múltiple según cualquiera de las reivindicaciones
2-11, donde cada sección del sistema de liberación
de agente activo separada muestra un perfil de liberación
equivalente para el agente activo cuando se comparan entre sí.
13. Un sistema de liberación de agente activo
múltiple según cualquiera de las reivindicaciones
2-11, donde cada sección del sistema de liberación
de agente activo separada muestra un perfil de liberación
equivalente para el agente activo cuando se comparan entre sí y
cuando se comparan con el sistema de liberación de agente activo en
su totalidad.
14. Un método para preparar un sistema de
liberación de fármaco múltiple adecuado para la administración oral
que comprende las etapas de:
- (a)
- combinar una cantidad eficaz de un agente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero para formar al menos dos compartimentos de liberación inmediata;
- (b)
- combinar una cantidad eficaz de un agente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero hidrófilo y un material hidrófobo para formar un compartimento de liberación prolongada;
- (c)
- recubrir a presión dicho compartimento de liberación prolongada para envolver sustancialmente dichos al menos dos compartimentos de liberación inmediata, y;
- (d)
- graduar dicho compartimento de liberación prolongada de manera que dichos compartimentos se liberación prolongada sean separables.
15. Un método según la reivindicación 14, donde
dicha combinación se selecciona del grupo que consiste en mezclado,
recubrimiento total perforado, recubrimiento de partículas
fluidificado, granulación en mojado, granulación en lecho fluido y
granulación en seco.
16. Un, método según la reivindicación 14 o la
reivindicación 15, donde dicho agente activo es un fármaco como se
define en cualquiera de las reivindicaciones
7-9.
17. Un método según la reivindicación 14 o la
reivindicación 15, donde dicho agente activo es
isosorbida-5-mononitrato.
18. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 14-17, donde dicho polímero
hidrófilo se define como en la reivindicación 3.
19. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 14-18, donde dicho material
hidrófobo se define como en la reivindicación 4.
20. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 14-19, donde dicho polímero se
define como en la reivindicación 5.
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