CN108968976B - 具有化学传感器的植入式医疗设备 - Google Patents

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Abstract

本文的实施方案涉及用于检测生理分析物的化学传感器。在一个实施方案中，提供了包括用于检测体液中的离子浓度的化学传感器的植入式医疗设备。化学传感器可包括具有形成顶部、底部和相对面的外部阻挡层的传感元件，其中外部阻挡层的顶部可由可渗透钠离子、钾离子和水合氢离子的聚合物基质产生。活性剂可被设置在外部阻挡层的顶部内，所述活性剂具有抗炎作用。化学传感器可包括被配置为照明传感元件的光学激发组件。化学传感器还可包括被配置为从传感元件接收光的光学检测组件。本文还包括其它实施方案。

Description

具有化学传感器的植入式医疗设备
技术领域
本文的实施方案涉及用于检测生理分析物的植入式化学传感器和包括其的医疗设备。
背景技术
植入式医疗设备(IMD)通常用于为患者提供治疗或疗法。某些生理分析物对设计IMD以治疗的很多问题产生影响。举例来说，钾离子浓度可以影响患者的心律。因此，当诊断心律问题时，医护人员经常评估生理钾离子浓度。然而，测量诸如钾的分析物的生理浓度通常需要从患者抽取血液。抽血通常在医疗诊所或医院进行，因此通常要求患者身体访问医疗设施。因此，尽管它们具有重要意义，但是通常仅偶尔测量生理分析物浓度。
发明内容
本文的实施方案涉及用于检测生理分析物的化学传感器。
在第一方面中，提供了包括化学传感器的植入式医疗设备。化学传感器可被配置为检测体液中的离子浓度。化学传感器可包括传感元件。传感元件可包括形成传感元件的顶部、底部和相对面的外部阻挡层。外部阻挡层的顶部可由可渗透生理分析物的聚合物基质制成。活性剂可被设置在外部阻挡层的顶部内，所述活性剂具有抗炎作用。化学传感器可包括被配置为照明传感元件的光学激发组件。化学传感器还可包括被配置为从传感元件接收光的光学检测组件。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第二方面中，外部阻挡层的底部和相对面可包括或可以是可渗透钠离子、钾离子、水合氢离子、尿素和肌酐的聚合物基质。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第三方面中，外部阻挡层的底部和相对面可包括或可以是不可渗透钠离子、钾离子和水合氢离子的物质。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第四方面中，化学传感器被耦合到植入式壳体，并且植入式壳体限定传感元件配合到其中的槽盘。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第五方面中，植入式壳体限定由透明构件遮挡的孔，设置在槽盘底部的孔、通过透明构件与激发组件和检测组件光学通信的传感元件。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第六方面中，水溶液被设置在传感元件的至少一部分内，水溶液包含浓度为约3.0至约6.0mmol/L的钾离子。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第七方面中，外部阻挡层围绕内部空间，并且化学传感器还包括设置在外部阻挡层的内部空间内的活性剂释放颗粒。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第八方面中，外部阻挡层围绕内部空间，并且所述活性剂释放颗粒包括被配置为在第一时间段期间释放抗炎剂的第一颗粒类型和被配置为在经过第一时间段之后释放血管生成剂的第二颗粒类型。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第九方面中，外部阻挡层围绕内部空间，并且传感元件还包括设置在内部空间内的第一指示剂珠和第二指示剂珠。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第十方面中，活性剂是或包括皮质类固醇。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第十一方面中，聚合物基质包括选自甲基丙烯酸羟乙酯、纤维素、聚乙烯醇、葡聚糖、聚氨酯、季铵化聚苯乙烯、磺化聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸羟烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚酰胺、聚酯及它们的混合物和共聚物的聚合物。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第十二方面中，聚合物基质是或包括聚甲基丙烯酸羟乙酯。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第十三方面中，设备包括设置在传感元件的顶部上的不透明覆盖层，所述不透明覆盖层包括离子可渗透聚合物基质。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第十四方面中，化学传感器被配置为检测选自钾、钠、氯化物、钙、镁、锂和水合氢离子的离子。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第十五方面中，激发组件包括光源，所述光源包括发光二极管。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第十六方面中，检测组件包括选自光电二极管、光电晶体管、电荷耦合器件(CCD)、结型场效应晶体管(JFET)光学传感器、互补金属氧化物半导体(CMOS)光学传感器、集成光电检测器集成电路和光-电压转换器的组件。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第十七方面中，包括具有化学传感器的植入式医疗设备。化学传感器可被配置为检测体液中的离子浓度。化学传感器可包括传感元件。传感元件可包括形成传感元件的顶部、底部和相对面的外部阻挡层。外部阻挡层的顶部可由可渗透生理分析物的聚合物基质制成。化学传感器可包括被配置为照明传感元件的光学激发组件。化学传感器还可包括被配置为从传感元件接收光的光学检测组件。化学传感器还可包括位于传感元件的相对面周围的在其中设置有活性剂的药物洗脱物质。活性剂可包含具有抗炎作用的活性剂。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第十八方面中，具有设置在其中的活性剂的药物洗脱物质形成围绕所述传感元件的环。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第十九方面中，具有设置在其中的活性剂的药物洗脱物质形成围绕所述传感元件的一个或多个离散的贮库。
除了上述或以下方面中的一个或多个之外，或者在一些方面的替代方案中，在第二十方面中，活性剂被设置在传感元件的一部分内。
该发明内容是本申请的一些教导的概述，并不意图是对本主题的排他性或详尽的处理。进一步的细节在详细描述和所附权利要求中获悉。在阅读和理解以下详细描述和查看形成其一部分的附图之后，其它他方面对于本领域技术人员将是显而易见的，其各自不被视为限制性意义。本文的范围由所附权利要求及其合法等同物限定。
附图说明
结合以下附图可更全面地理解各个方面，其中：
图1是根据本文的实施方案的植入式医疗设备的示意性顶视图。
图2是根据本文的各实施方案的化学传感器的示意图。
图3是沿着图2的线3-3'截取的化学传感器的截面图。
图4是根据本文的另外的实施方案的植入式医疗设备的示意性顶视图。
图5是沿着图4的线5-5'截取的化学传感器的截面图。
图6是根据本文的另外的实施方案的植入式医疗设备的示意性顶视图。
图7是根据本文的实施方案的传感元件的示意性截面图。
图8是根据本文的另外的实施方案的传感元件的示意性截面图。
图9是根据本文的另外的实施方案的传感元件的示意性截面图。
图10是根据本文的另外的实施方案的传感元件的示意性截面图。
图11是根据本文的另外的实施方案的化学传感器的示意性截面图。
图12是根据本文的另外的实施方案的化学传感器的示意性截面图。
图13是根据本文的各实施方案的植入式医疗设备的示意性截面图。
图14是根据本文的各实施方案的植入式医疗设备的组件的示意图。
虽然实施方案易受各种修改和替代形式影响，但是通过实例和附图已经示出了其具体细节，并且将被详细描述。然而，应当理解，本文的范围不限于所描述的特定实施方案。相反，目的在于涵盖落入本文的精神和范围内的修改、等同物和替代方案。
具体实施方式
当评估患者的病况和/或诊断问题时，医护人员经常需要评价患者的化学分析物浓度。然而，测量诸如钾等分析物的生理浓度通常需要从患者抽取血液。抽血通常在医疗诊所或医院进行，因此通常要求患者身体访问医疗设施。因此，尽管它们具有重要意义，但是通常仅偶尔测量生理分析物浓度。
即使在患者离开医疗设施时，植入式化学传感器也提供能够采集关于分析物浓度的数据的可能。例如，植入式化学传感器可连续或半连续地测量分析物浓度，为医护人员提供更丰富的数据集以进行评估。
然而，植入式化学传感器在它们在相对长的时间内能够正常工作的能力方面受到阻碍。例如，患者的异物反应可能导致成纤维细胞浸润，该成纤维细胞倍增并铺设开始形成无血管结缔组织包膜或“口袋”的胶原蛋白。该过程可持续数月，并且可导致化学传感器和/或医疗设备完全包封在具有50μm至200μm厚的壁的无血管口袋中。这种无血管口袋可不利地影响医疗设备的功能。
然而，本文的实施方案可包括洗脱活性剂以减弱异物反应并防止或减少无血管口袋的厚度。改善传感器与生理环境之间的局部通信。
现在参考图1，根据本文的实施方案示出了植入式医疗设备(IMD)100。IMD100可包括植入式壳体102和耦合到植入式壳体102的顶盖104。可使用各种材料。然而，在一些实施方案中，壳体102可由诸如金属、陶瓷、聚合物或复合材料的材料形成。顶盖104可由各种材料形成，但在一些实施方案中，顶盖104可由诸如环氧材料的半透明聚合物形成。在一些实施方案中，顶盖104可以是中空的。在其它实施方案中，可使用组件和/或诸如环氧树脂或另外的材料的结构材料填充顶盖104，使得它是非中空的。
IMD 100还可包括耦合到植入式壳体102的化学传感器106。化学传感器106可被配置为当植入体内时检测体液的离子浓度。体液可包括血液、间质液、血清、淋巴、浆液、脑脊液等。在一些实施方案中，化学传感器106可被配置为检测电解质、蛋白质、糖、激素、肽、氨基酸和代谢产物中的一种或多种。在一些实施方案中，化学传感器106可被配置为检测选自钾、钠、氯、钙、镁、锂、水合氢离子、磷酸氢盐、碳酸氢盐等的离子。然而，在本文中还考虑许多其它分析物。
应当理解，化学传感器106可被布置在沿着IMD 100的任何位置处，包括沿着植入式壳体102和沿着顶盖104。IMD 100可具有各种尺寸。在本文的一个具体实施方案中，它的长度可为约2至3英寸、宽度为0.4至0.6英寸、厚度为0.15至0.35英寸。然而，在一些实施方案中，IMD 100的长度可为约0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0或5.0英寸。在一些实施方案中，长度可在其中任何前述长度可用作该范围的上限或下限的范围内，条件是上限大于下限。在一些实施方案中，IMD 100的宽度可为约0.25、0.5、0.75、1.0或2.0英寸。在一些实施方案中，宽度可在其中任何前述宽度可用作该范围的上限或下限的范围内，条件是上限大于下限。在一些实施方案中，IMD 100可为约0.10、0.25、0.50、0.75或1.0英寸厚。在一些实施方案中，厚度可在其中任何前述厚度可用作该范围的上限或下限的范围内，条件是上限大于下限。
现在参考图2，示出相对于图1放大的化学传感器106的自上而下的视图。化学传感器106可包括传感元件202和设置在传感元件202的外周长周围的活性剂洗脱物质204(或活性剂洗脱基质)。在一些实施方案中，活性剂洗脱物质204形成围绕传感元件202的外周长的环结构。应当理解，化学传感器106可具有许多几何形状和尺寸。
现在参考图3，示出了沿着图2的线3-3'的化学传感器106的截面图。化学传感器106可包括但不限于传感元件202、设置在传感元件202的外周长周围的活性剂洗脱物质204、光学激发组件302和光学检测组件304。图3示出光化学传感器。然而，在其他实施方案中，化学传感器可以是电位型化学传感器。
传感元件202可包括全部或部分地由可渗透材料形成的外部阻挡层306，例如离子可渗透的聚合物基质材料。下面更详细地描述用于外部阻挡层306的示例性材料。外部阻挡层306可形成顶部308、底部310以及相对面312和314以围绕传感元件202的内部空间320。外部阻挡层306的底部310以及相对面312和314将在下面参照图7-9更详细地讨论。然而，简略地，它们可由与顶部308相同的材料形成，或者它们可由不同的材料形成。在一些实施方案中，至少外部阻挡层306的顶部308可渗透钠离子、钾离子、水合氢离子、肌酐、尿素等。外部阻挡层306还可包括在其中设置的活性剂，其包括但不限于抗炎剂、血管生成剂等。示例性的活性剂在下面更详细地描述。
然而，将会理解，底部310可以是或可以不是离散层。例如，在一些实施方案中，底部310和透明构件318可与不同材料融合或者融合成具有相同类型的材料的一层。
植入式壳体102可包括传感元件202配合到其中的槽盘316。在一些实施方案中，槽盘316的顶部可与传感元件202的顶部基本齐平。
在一些实施方案中，植入式壳体102可限定由透明构件318遮挡的孔。透明构件318可以是玻璃(包括但不限于硼硅酸盐玻璃)、聚合物或其它透明材料。孔可被设置在槽盘316的底部。孔可提供允许传感元件202与光学激发组件302和光学检测组件304之间的光学通信的接口。
应当理解，外部阻挡层或其部分(例如底部310)可以由透明聚合物基质材料制成，以允许传感元件202与光学激发组件302和光学检测组件304之间的光学通信。
光学激发组件302可被设计为照明传感元件202。光学激发组件302可包括诸如发光二极管(LED)、垂直腔表面发射激光器(VCSEL)、电致发光(EL)器件等的光源。光学检测组件304可包括选自光电二极管、光电晶体管、电荷耦合器件(CCD)、结型场效应晶体管(JFET)光学传感器、互补金属氧化物半导体(CMOS)光学传感器、集成光电检测器集成电路、光-电压转换器等的组件。以下将进一步详细地讨论光学激发组件302和光学检测组件304。
现在参考图4和图5，示出了根据本文的附加实施方案的植入式医疗设备400。图4示出了具有耦合到顶盖104的植入式壳体102的IMD 400。示出化学传感器106耦合到顶盖104。现在参考图5，以沿着图4的线5-5'的截面示出了IMD 400。图5示出了具有如图3所示的化学传感器106的许多特征的化学传感器106。然而，图5示出了耦合在顶盖104的槽盘316内的传感元件202。
现在参考图6，示出了根据本文的附加实施方案的IMD 600。IMD 600可包括耦合到顶盖104的植入式壳体102。IMD 600还可包括位于植入式壳体104中或可备选地位于顶盖104中的化学传感器106。化学传感器106示出为被设置介于在活性剂洗脱物质中分散的两个活性剂的贮库602之间。在一些实施方案中，两个贮库602包含相同的活性剂。在一些实施方案中，两个贮库602包含不同的活性剂。用于本文实施方案的合适的活性剂将在下面进一步讨论。在一些实施方案中，分散在活性剂洗脱物质内的活性剂可形成围绕化学传感器的环。
现在参考图7-9，示出了根据本文的各种实施方案的传感元件202。如上述参考图3所讨论的，传感元件202可包括外部阻挡层306。外部阻挡层306可形成顶部308、底部310以及相对面312和314以围绕传感元件202的内部空间320。
特别地，图7示出了具有外部阻挡层306的传感元件202，其全部可由可渗透钠离子、钾离子和水合氢离子等的聚合物基质形成。在下面进一步讨论适用于外部阻挡层306的聚合物基质材料。
本文呈现的(多个)传感元件202可包括内部空间320，并且还可包括设置在内部空间320内的各种指示剂珠用于当植入体内时检测体液的离子浓度。例如，图7示出了第一指示剂珠702和第二指示珠704。第一和第二指示剂珠702和704可包括如下文更充分地描述的聚合物支撑材料和一种或多种离子选择性传感组分。诸如钾离子、钠离子、水合氢离子等的生理分析物可扩散通过外部阻挡层306的顶部308并且扩散到第一和第二指示剂珠702和704之上和/或内部，在此处它们可与离子选择性传感器结合以产生荧光或比色响应。在一些实施方案中，可设计第一指示剂珠702以检测对照分析物。在一些实施方案中，可使用或不使用内部分隔器将第一指示剂珠702隔离到的内部空间320的一侧。在一些实施方案中，可设计第一指示剂珠704以检测测试分析物。在一些实施方案中，第二指示剂珠704可被隔离到与第一指示剂珠702相比不同的内部空间的一侧。在一些实施方案中，可通过具有两个单独的外部阻挡306将第一指示剂珠702和第二指示剂珠704分隔开。例如，代替单个外部阻挡306，可有两个离散的外部阻挡306，其中每个围绕单独的一组指示剂珠。在各种实施方案中，两组珠可被间隔一定距离，例如至少约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、5、10或15毫米，并且小于100、70、50、40、30或20毫米。
除了扩散通过顶部，在一些实施方案中，生理分析物的附加扩散也可能通过底部310和相对面312和314。
同时，图7示出了离散的指示剂珠，应当理解，指示剂组分也可以诸如单个较大质量等的其它形式存在。
在一些实施方案中，本文呈现的(多个)传感元件202可包括设置在内部空间320内的水溶液706。在一些实施方案中，水溶液706可包含浓度为约3.0至约6.0mmol/L的钾离子。在一些实施方案中，水溶液706可包括浓度为约1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0或8.0mmol/L的钾离子。在一些实施方案中，水溶液706中的钾离子的浓度可在任何前述倍数之间的范围内，条件是该范围的上限大于该范围的下限。
应当理解，外部阻挡层的一些部分可由不同的材料形成，而在其它实施方案中，整个外部阻挡层全部由相同的材料形成。图8示出了具有外部阻挡层306的传感元件202的实施方案，顶部308是由可渗透钠离子、钾离子和水合氢离子等的聚合物基质形成的唯一部分。在该实施方案中，图8中所示的外部阻挡层306的底部310和相对面312和314可以由诸如金属、金属合金、聚合物、陶瓷等的无孔材料形成。应当理解，底部310可由透明材料形成，以有助于与光学激发组件302和光学检测组件304的光学通信。在一些实施方案中，底部310可包括透明孔。
图9示出了具有如在图7和8中所示的那些的外部阻挡层306的传感元件202的实施方案。应当理解，图9的外部阻挡层306可由多孔材料形成或部分地由多孔材料形成且部分由无孔材料形成。应当理解，外部阻挡层306的底部310可由透明材料形成，以有助于与光学激发组件302和光学检测组件304的光学通信。
如图9所示，传感元件202可包括设置在外部阻挡层的内部空间内的活性剂释放颗粒902。在一些实施方案中，设置在活性剂释放颗粒902内的活性剂可具有抗炎作用。在一些实施方案中，设置在活性剂释放颗粒902内的活性剂可具有血管生成作用。在一些实施方案中，设置在活性剂释放颗粒902内的活性剂的释放性质可随时间变化。在一些实施方案中，活性剂释放颗粒902的释放性质可包括配置为在第一时间段内释放抗炎剂的第一颗粒类型和配置为在通过第一时间段后释放血管生成剂的第二颗粒类型。第一时间段可以是0至2周、0至3周、0至4周、0至6周、0至8周、0至10周、0至12周或其它时间段。
现在参考图10，示出了具有设置在传感元件202的顶部308上方的多孔外涂层1002的化学传感器106的实施方案。多孔外涂层1002可渗透钠离子、钾离子、水合氢离子等。多孔外涂层1002可由各种多孔材料形成，包括但不限于多孔聚合物、多孔陶瓷、多孔玻璃、多孔金属、多孔复合材料等。诸如本文其它地方描述的那些的活性剂可被设置在多孔外涂层1002内，其可被配置为在植入设备之后扩散出。在一些实施方案中，活性剂被设置在多孔外涂层1002中而不是设置在下面的传感元件202的外部阻挡层306的顶部308内。
在一些实施方案中，可能期望将化学传感器与可能以其它方式进入化学传感器的环境光隔离。现在参考图11，示出了具有设置在传感元件202的顶部308上的不透明覆盖层1102的化学传感器106的实施方案。在一些实施方案中，不透明覆盖层1102可光学隔离传感元件202与体内化学传感器周围的组织，以防止来自背景光散射的干扰。多孔外涂层1102可包括具有遮光剂的聚合物材料。示例性的遮光剂可包括炭黑或碳基遮光剂、氧化铁、金属酞菁等。在一些实施方案中，遮光剂可以是炭黑。遮光剂可以有效地提供期望的不透明度从而提供期望的光学隔离的量分散在多孔外涂层1102中或隔离层中。
在一些实施方案中，可期望地在传感器预先浸湿的情况下(例如，浸入在水溶液中)运送化学传感器和/或医疗设备。现在参考图12，示出了具有在传感元件202的顶部308上方的密封件1202的化学传感器106的实施方案。当包装时，密封件1202可提供外部环境和化学传感器106之间的紧密密封。例如，密封件1202可提供有效的屏障以将水溶液1204保持在槽盘316内，使得传感元件202可在植入之前不断地浸入在水溶液1204中。
在一些实施方案中，存在于槽盘316中的水溶液1204还可包含浓度为约3.0至约6.0mmol/L的钾离子。在一些实施方案中，水溶液1204可包括浓度为约1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0或8.0mmol/L的钾离子。在一些实施方案中，水溶液1204中的钾离子的浓度可在任何前述量之间的范围内，条件是该范围的上限大于该范围的下限。
可就在植入之前，由医护人员从化学传感器106上移除密封件1202。在一些实施方案中，密封件1202对于水溶液的通过可以是无孔的。在一些实施方案中，密封件1202可由诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚乙烯、聚苯乙烯等的聚合物制成。在一些实施方案中，密封件1202可由诸如金属箔的箔制成。在一些实施方案中，密封件1202可由不透射线材料制成。
现在参考图13，示出了根据本文的各实施方案的IMD 100的示意性截面图。IMD100可包括植入式壳体102。IMD 100的植入式壳体102可包括诸如金属、聚合物、陶瓷等的各种材料。在一些实施方案中，植入式壳体102可以是单个集成单元。在其它实施方案中，植入式壳体102可包括如上所述的植入式壳体102和环氧树脂顶盖104。在一些实施方案中，植入式壳体102或其一个或多个部分可由钛形成。在一些实施方案例中，植入式壳体102的一个或多个段可被气密密封。
植入式壳体102可限定内部空间1304，其在一些实施方案中相对于IMD 100外部的区域1306气密密封。IMD 100可包括电路1308。电路1308可包括各种组件，例如组件1310、1312、1314、1316、1318和1320。在一些实施方案中，这些组件可被集成，并且在其它实施方案中，这些组件可以是分开的。在一些实施方案中，组件可包括微处理器、存储器电路(例如，随机存取存储器(RAM)和/或只读存储器(ROM))、记录器电路、遥测电路、化学传感器接口电路、供电电路(其可包括一个或多个电池)、归一化电路、化学传感器控制电路等中的一个或多个。在一些实施方案中，记录器电路可记录由化学传感器产生的数据并且记录关于其的时间戳。在一些实施方案中，电路可被硬连线以执行各种功能，而在其它实施方案中，电路可被实现为在微处理器或其它计算设备上执行的指令。
可提供遥测接口1322用于与诸如编程器、基于家庭的单元和/或移动单元(例如，蜂窝电话、便携式计算机等)的外部设备通信。在一些实施方案中，可提供遥测接口1322用于与诸如治疗递送设备(例如，起搏器、心律转复除颤器)或只监测设备(例如，植入式循环记录器)的植入式设备通信。在一些实施方案中，电路可从在外部或植入的设备中任一个上执行的指令等经由近场、远场、传导的、体内或体外通信远程实现。在一些实施方案中，遥测接口1322可位于植入式壳体102内。在一些实施方案中，遥测接口1322可位于顶盖104中。
化学传感器106的光学激发组件302和光学检测组件304可与内部空间1304内的电路1308电通信。在一些实施方案中，控制电路1308被配置为选择性地激活化学传感器106的光学激发组件302和光学检测组件304。
现在参考图14，根据本文的各实施方案的IMD 100的组件的示意图。应当理解，一些实施方案可包括除了图14中所示的那些之外的附加元件。此外，一些实施方案可能缺少图14中所示的一些元件。IMD 100可通过一个或多个传感通道收集信息。微处理器1402可经由双向数据总线与存储器1404通信。存储器1404可包括用于程序存储的只读存储器(ROM)或随机存取存储器(RAM)以及用于数据存储的RAM或它们的任何组合。植入式医疗设备还可包括一个或多个化学传感器106和可与微处理器1402的端口通信的一个或多个化学传感器通道接口1406。化学传感器通道接口1406可包括各种部件，例如用于数字化信号输入的模拟-数字转换器、传感放大器、可由控制电路写入以调整用于传感放大器的增益和阈值的寄存器、源极驱动器、调制器、解调器、多路复用器等。还提供遥测接口1322用于与诸如编程器、基于家庭的单元和/或移动单元(例如，蜂窝电话、便携式计算机等)的外部设备，诸如起搏器、心律转复除颤器、循环记录器的植入设备等通信。
离子可渗透的聚合物基质材料
如上所述，在一些实施方案中，传感元件的外部阻挡层可由离子可渗透的聚合物基质材料形成。用作离子可渗透聚合物基质材料的合适的聚合物可包括但不限于形成水凝胶的聚合物。本文的水凝胶可包括均聚水凝胶、共聚水凝胶和多元聚合物互穿聚合物水凝胶。本文的水凝胶可具体地包括非离子水凝胶。在一些实施方案中，本文的水凝胶可从各种单体或大分子单体的聚合制备，其包括甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸2-羟丙酯(HPMA)、丙烯酰胺、丙烯酸、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)、甲氧基聚乙二醇单丙烯酸酯(PEGMA)等中的一种或多种。在一些实施方案中，聚合物可包括但不限于聚甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、纤维素、聚乙烯醇、葡聚糖、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸羟基烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮及它们的混合物和共聚物。在一些实施方案中，与本文所述的离子可渗透聚合物基质一起使用的合适的聚合物包括透明的那些。
活性剂
活性剂可以是任何药物或生物活性剂，其可在释放到患者中时充当有用的治疗剂、预防剂或甚至诊断剂。示例性的生物活性剂包括但不限于以下：抗炎剂；抗增生剂；抗心律不齐剂；抗迁移剂；抗肿瘤剂；抗生素；抗再狭窄剂；抗凝血剂；抗感染剂；抗氧化剂；抗巨噬细胞剂(例如，二磷酸盐)；抗凝结剂(例如，肝素、香豆素、阿司匹林)；抗血栓形成剂；免疫抑制剂；促进愈合的药剂；类固醇(例如，糖皮质类固醇))；及它们的组合。
用于本文的实施方案的合适的活性剂可具体包括但不限于抗炎剂。在一些实施方案中，合适的抗炎剂可包括类固醇，通常且特别是皮质类固醇。在一些实施方案中，抗炎剂可包括酮咯酸、地塞米松、氢化可的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、吲哚美辛、双氯芬酸、酮洛芬、吡罗昔康、安乃近镁等。在一些实施方案中，可将抗炎剂配置为在植入设备后不久被洗脱。
在一些实施方案中，合适的活性剂还可包括血管生成剂，以促进毛细血管的长入。在一些实施方案中，血管生成剂可被配置为在稍后的时间(例如，洗脱抗炎剂之后的适时的较早时间点)被洗脱以促进毛细血管向化学传感器的长入。
在一些实施方案中，合适的血管生成剂可包括生长因子，例如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)等。在一些实施方案中，另外的活性剂可包括固定化肝素以防止印迹凝块形成。
本文的活性剂可以是各种形式，包括在溶液中、悬浮液形式、微粒形式等。
活性剂洗脱物质
本文的各实施方案可包括活性剂洗脱物质或基质。活性剂洗脱物质可用于提供基质，活性剂可被设置在该基质中并且在将化学传感器和/或医疗设备植入患者体内之后活性剂可从该基质洗脱。然而，在其它实施方案中，活性剂可被设置为伴有或不伴有洗脱物质或基质，并且位于该传感元件的部分或该设备的其它部分之中或之上，包括但不限于阻挡层的顶部、底部或相对面，在邻近传感元件的贮库中，在传感元件周围的通道中，传感元件上方，传感元件下方，在传感元件的侧面，在传感元件内部等。
活性剂洗脱物质可包括但不限于以下聚合物中的一种或多种：
Figure BDA0001309556290000151
(
Figure BDA0001309556290000152
21508聚合物)；来自Solvay,Brussels,Belgium的聚偏二乙烯-六氟丙烯或聚(VF2-HFP)；乙酰氧基固化、室温硫化(RTV)硅酮弹性体；UV可固化硅酮；UV可固化聚合物；铂催化的加成固化液体硅橡胶；苯乙烯异丁烯苯乙烯(SIBS)；过氧化物固化硅橡胶；全氟磺酸；硅酮(包括LSR)、基于结构单元R2SiO的聚合物，其中R是有机基团；医用粘合剂；氰基丙烯酸酯；Rehau 1511；乙烯乙烯基醇(E/VAL；热塑性聚合物)；聚乙二醇(PEG)；聚乙烯醇；聚乙烯基丙烯；透明质酸；聚丙烯酰胺；聚己内酯、聚丙交酯(PLA)；聚乙交酯(PGA)；聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)；聚氨酯；聚甲基丙烯酸甲酯；聚乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸；聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)；pHEMA聚丙烯酰胺；聚乙烯-乙酸乙烯酯；聚酸酐；聚原酸酯；聚酰亚胺；聚酰胺；聚酸酐；聚醚酮；聚芳基醚酮；聚硅氧烷聚氨酯；聚异丁烯共聚物；及它们的共聚物和组合。
活性剂洗脱物质可以是各种形式，包括但不限于贮库、斑点、离散颗粒、层、填充物形式，在本文的其它物质中的颗粒形式，例如形成阻挡层的至少一部分的物质等。
光学激发和检测组件
在一些实施方案中，光学激发组件302可包括处于或在最大吸收波长附近持续足以发射返回信号的时间的诸如GaAs、GaAlAs、GaAlAsP、GaAlP、GaAsP、GaP、GaN、InGaAlP、InGaN、ZnSe或SiC发光二极管或激发(多个)传感元件202的激光二极管的固态光源。然而，应当理解，在一些实施方案中，最大吸收/反射的波长作为比色传感器中浓度的函数而变化。
在一些实施方案中，光学激发组件302可包括具有白炽组件的其它发光组件。在一些实施方案中，光学激发组件302可包括波导。光学激发组件302还可包括一个或多个带通滤波器、高通滤波器、低通滤波器、抗反射元件和/或聚焦光学器件。
在一些实施方案中，光学激发组件302可包括具有带通滤波器的多个LED，每个LED-滤波器组合在不同的中心频率下发射。根据各实施方案，LED可在不同的中心频率下操作，在测量期间依次打开和关闭，照明传感元件202。由于依次进行多个不同的中心频率测量，因此在一些实施方案中可使用单个未滤波的检测器。然而，在一些实施方案中，多色光源可与多个检测器一起使用，各个检测器被带通滤波到特定的中心频率。
传感元件202可包括在其中嵌入各种类型的离子选择性传感器的一种或多种类型的指示剂珠。关注的生理分析物可扩散进入和离开传感元件202并与离子选择性传感器结合以产生荧光或比色响应。参考分析物可类似地扩散进和离开传感元件202并用作对照样品。在下面更充分地描述示例性的离子选择传感器。
光学检测组件304可被配置为从传感元件202接收光。在一个实施方案中，光学检测组件304可包括用于接收光的组件。举例来说，在一些实施方案中，光学检测组件304可包括电荷耦合器件(CCD)。在其它实施方案中，光学检测组件304可包括光电二极管、结型场效应晶体管(JFET)型光学传感器或互补金属氧化物半导体(CMOS)型光学传感器。在一些实施方案中，光学检测组件304可包括光学传感组件的阵列。在一些实施方案中，光学检测组件304可包括波导。光学检测组件304还可包括一个或多个带通滤波器和/或聚焦光学器件。在一些实施方案中，光学检测组件304可包括一个或多个光电二极管检测器，各个具有调谐到特定波长范围的光学带通滤波器。
光学激发和检测组件302和304可分别使用分叉光纤集成，其将来自光源的激发光引导到一个或多个传感元件202，或同时引导到(多个)传感元件202和参考通道。返回纤维可以将来自(多个)传感元件202和参考通道的发射信号引导到一个或多个光学检测器组件304用于通过诸如微处理器的处理器分析。在一些实施方案中，使用分束器组件和聚焦光学透镜来集成光学激发和检测组件，所述聚焦光学透镜将来自光源的激发光引导到传感元件，并将来自传感元件的发射或反射光引导到用于通过处理器分析的光学检测器。
离子选择性传感器
根据本文的实施方案，传感元件202可包括一个或多个离子选择性传感器。离子选择性传感器可依赖于表面现象或在大部分相内部的浓度变化。离子选择性传感器可包括光学传感器，包括非载体光学传感器和基于载体的光学传感器以及离子选择性电极(ISE)。在一些实施方案中，离子选择性传感器是荧光的，并且可包括络合部分和荧光部分。基于分析物与络合部分的络合，荧光离子选择性传感器可显示不同的荧光强度。在一些实施方案中，离子选择性传感器可以是比色的，并且可包括络合部分和比色部分。基于分析物与络合部分的络合，比色离子选择性传感器可显示不同的光吸收。
在一些实施方案中，离子选择性传感器包括非载体或基于载体的荧光或比色离子载体组合物，其包含用于可逆地结合待分析的离子的络合部分，以及当络合剂结合或释放离子时改变其光学性质的荧光或比色部分。本发明的络合剂可任选地附加一个或多个有机取代基，所述有机取代基被选择以赋予可用于配制离子传感组合物的期望性质。举例来说，可选择取代基以使络合剂在浸出到待感测的溶液中方面稳定，例如通过结合疏水或聚合尾部或通过提供用于将络合剂共价附接到离子选择传感器内的聚合物载体的方法。
在一些实施方案中，传感元件可包括离子选择性传感器，例如离子载体或氟离子载体。用于本文的实施方案的合适的离子载体可包括但不限于钠特异性离子载体、钾特异性离子载体、钙特异性离子载体、镁特异性离子载体和锂特异性离子载体。用于本文实施方案的合适的荧光团可包括但不限于锂特异性氟离子载体、钠特异性氟离子载体和钾特异性氟离子载体。
示例性的离子选择性传感器及其使用方法在共同受让的美国专利号7,809,441中公开，其整体内容通过引用并入本文。
本文描述的实施方案并不旨在是详尽的或将本发明限制在下面详细描述中公开的精确形式。相反，选择和描述实施方案使得本领域技术人员可以理解和明白原理和实践。已经参考各具体和优选的实施方案和技术描述了各方面。然而，应当理解，可在保持在本文的精神和范围内进行许多变化和修改。
应当注意，如本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一种”和“所述(the)”包括复数指示物，除非内容另有明确规定。因此，例如，对包含“一种化合物”的组合物的引用包括两种或多种化合物的混合物。还应注意，这个术语“或”通常在其包括“和/或”的意义上被使用，除非内容另有明确规定。
还应注意，如本说明书和所附权利要求中所使用的，短语“配置”描述被构造或配置为执行特定任务或采用特定配置的系统、装置或其它结构。短语“配置”可与其它类似的短语互换使用，例如布置和配置、构造和布置、构造、制造和布置等。
本说明书中的所有出版物和专利申请均表示本发明所属领域的普通技术人员的水平。所有出版物和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请是通过引用具体和单独地指出的。本文中的任何内容都不应被解释为承认发明人无权先于任何出版物和/或专利，包括本文引用的任何出版物和/或专利。

Claims (16)

1.一种植入式医疗设备，其包括：
化学传感器，其被配置为检测体液中的离子浓度，所述化学传感器包括：
传感元件，所述传感元件包括
形成传感元件的顶部、底部和相对面的外部阻挡层；
所述外部阻挡层的顶部包括可渗透分析物的聚合物基质；
设置在所述外部阻挡层的顶部内的活性剂，所述活性剂具有抗炎作用；
配置成照明所述传感元件的光学激发组件；和
配置成接收来自所述传感元件的光的光学检测组件；和
植入式壳体，所述化学传感器和活性剂与所述植入式壳体耦合，所述植入式壳体限定了多层槽盘，其中所述传感元件配合在所述多层槽盘的下层中，并且所述活性剂配合在所述多层槽盘的上层中，其中所述下层在所述多层槽盘中设置得比所述上层更深，使得所述多层槽盘的顶表面与所述传感元件的顶部和所述活性剂的顶表面基本齐平，其中的活性剂形成围绕所述传感元件的环。
2.如权利要求1所述的植入式医疗设备，所述植入式壳体限定由透明构件遮挡的孔，所述孔设置在所述多层槽盘的底部，所述传感元件通过所述透明构件与所述激发组件和所述检测组件光学通信。
3.如权利要求1所述的植入式医疗设备，其还包括设置在所述传感元件的至少一部分内的水溶液，所述水溶液包含浓度为约3.0至约6.0mmol/L的钾离子。
4.如权利要求1所述的植入式医疗设备，所述外部阻挡层围绕内部空间，所述化学传感器还包括设置在所述外部阻挡层的内部空间内的活性剂释放颗粒。
5.如权利要求1所述的植入式医疗设备，所述外部阻挡层围绕内部空间；所述传感元件还包括设置在所述内部空间内的第一指示剂珠和第二指示剂珠。
6.如权利要求1所述的植入式医疗设备，所述活性剂包含皮质类固醇。
7.如权利要求1所述的植入式医疗设备，所述聚合物基质包含选自甲基丙烯酸羟乙酯、纤维素、聚乙烯醇、葡聚糖、聚氨酯、季铵化聚苯乙烯、磺化聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸羟烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚酰胺、聚酯及它们的混合物和共聚物的聚合物。
8.如权利要求1所述的植入式医疗设备，所述聚合物基质包含聚甲基丙烯酸羟乙酯。
9.如权利要求1所述的植入式医疗设备，所述化学传感器被配置为检测选自钾、钠、氯、钙、镁、锂和水合氢离子的离子。
10.如权利要求1所述的植入式医疗设备，所述激发组件包括光源，所述光源包括发光二极管。
11.如权利要求1所述的植入式医疗设备，所述检测组件包括选自光电二极管、光电晶体管、电荷耦合器件(CCD)、结型场效应晶体管(JFET)光学传感器、互补金属氧化物半导体(CMOS)光学传感器、集成光电检测器集成电路和光-电压转换器的组件。
12.如权利要求1所述的植入式医疗设备，所述外部阻挡层的底部和相对面包括可渗透钠离子、钾离子、水合氢离子、尿素和肌酐的聚合物基质。
13.如权利要求1所述的植入式医疗设备，所述外部阻挡层的底部和相对面包括不可渗透钠离子、钾离子和水合氢离子的物质。
14.如权利要求4所述的植入式医疗设备，所述外部阻挡层围绕内部空间，所述活性剂释放颗粒包括被配置为在第一时间段期间释放抗炎剂的第一颗粒类型和被配置为在经过第一时间段之后释放血管生成剂的第二颗粒类型。
15.如权利要求1所述的植入式医疗设备，其还包括设置在所述传感元件的顶部上的不透明覆盖层，所述不透明覆盖层包括离子可渗透聚合物基质。
16.一种植入式医疗设备，其包括：
化学传感器，其被配置为检测体液中的离子浓度，所述化学传感器包括：
传感元件，所述传感元件包括
形成所述传感元件的顶部、底部和相对面的外部阻挡层，所述外部阻挡层的顶部包含可渗透分析物的聚合物基质；
配置成照明所述传感元件的光学激发组件；和
配置成接收来自所述传感元件的光的光学检测组件；
位于所述传感元件的相对面周围的其中设置有活性剂的药物洗脱物质，所述活性剂包含具有抗炎作用的活性剂；和
植入式壳体，所述化学传感器和药物洗脱物质与所述植入式壳体耦合，所述植入式壳体限定了多层槽盘，其中所述传感元件配合在所述多层槽盘的下层中，并且所述药物洗脱物质配合在所述多层槽盘的上层中，其中所述下层在所述多层槽盘中设置得比所述上层更深，使得所述多层槽盘的顶表面与所述传感元件的顶部和所述药物洗脱物质的顶表面基本齐平，所述其中设置有活性剂的药物洗脱物质形成围绕所述传感元件的环。
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