JP4189322B2 - 近赤外線分光によるブドウ糖の非侵襲的測定のためのコンパクトな装置 - Google Patents

Description

本発明は、一般的には、近赤外線分光による生体パラメータの非侵襲的測定に関するものである。特に、組織中のブドウ糖のような生体パラメータを、非侵襲的に、および、連続的または半連続的に、モニタするための装置および方法が、開示される。

関連出願の相互参照
本出願は、Apparatus For Noninvasive Blood Analyte Determination（非侵襲的血中分析対象物質量定のための装置）という名称の米国仮特許出願第60/362,885号（2002年3月8日受理）、Calibration Methods In Noninvasive Blood Analyte Determination（非侵襲的血中分析対象物質量定のキャリブレーション法）という名称の米国仮特許出願第60/362,899号（2002年3月8日受理）、および、Compact Apparatus for Noninvasive Measurement of Glucose through Near-Infrared Spectroscopy（近赤外線分光によるブドウ糖の非侵襲的測定のためのコンパクトな装置）という名称の「譲渡されていない」米国仮特許出願（2003年2月19日受理）に対する優先権を主張する。

糖尿病
糖尿病は、インシュリン、即ち、細胞へのブドウ糖摂取を促進するホルモンの不正常な生成および消費を引き起こす慢性疾患である。糖尿病は、大まかに、4つの型：糖尿病、難ブドウ糖吸収、自然な生理機能(normal physiology)、高血中インシュリン（低血中ブドウ糖） に分類することができる。糖尿病の厳密な原因は、未知であるが、遺伝因子、環境因子、および、肥満が、その役割を果たしているようである。糖尿病患者は、3つの広いカテゴリ：心臓血管に関する心臓疾患、網膜症、神経障害において、危険を増している。糖尿病患者は、以下の合併症：心臓疾患および脳卒中、高血圧、腎臓疾患、神経障害（神経疾患および神経切断）、網膜症、糖尿病性ケトアシドーシス、皮膚病、歯周病、インポテンツ、胎児合併症の1つ以上を持っているかもしれない。糖尿病は、世界的に、死および身体障害の主要な原因である。

糖尿病の罹患率および傾向
糖尿病は、一般的な、増大しつつある疾患である。世界保険機構(WHO)は、糖尿病が、現在、世界的に、1億5400万人を苦しめていると推算している。5400万人の糖尿病患者が、先進国に住んでいる。WHOは、糖尿病を持った人々の数が、2025年までに、3億人に増大すると推算している。米国では、1570万人、即ち、人口の5.9 %が、糖尿病を持っていると推算されている。米国内では、糖尿病と診断された大人の罹患率は、1999年に6パーセント増加し、1990年と1998年との間に33パーセント上昇した。これは、米国内で、毎年、ほぼ80万人の新患者に相当する。米国経済単独に対して推算された総コストは、1年当たり900億ドルを超える（Diabetes Statistics（糖尿病統計資料）、メリーランド州ベセスダ： 国立衛生研究所、発行番号98-3926、1997年11月）。

長期的な臨床研究は、血中ブドウ糖濃度の適切な制御を通じて、糖尿病に関連する合併症の発症を著しく低減することができることを示している（糖尿病制御および合併症試験研究グループ「The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus（インシュリン依存型糖尿病における長期的合併症の発生と進行に対する糖尿病の集中治療の効果）」N. Eng. J. of Med.、1993年、329巻、977-1036頁；英国予測調査糖尿病研究(UKPDS)グループ「Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes（2型糖尿病を持った患者の従来の治療および合併症の危険性と比較した、スルフォニール尿素またはインシュリンによる集中血中ブドウ糖制御）」Lancet、352巻、837-853頁、1998年；Y. Ohkubo, H. Kishikawa, E. Araki, T. Miyata, S. Isami, S. Motoyoshi, Y. Kojima, N. Furuyoshi, M. Shichizi「Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study（集中インシュリン療法は、インシュリン非依存型糖尿病を持つ日本人患者における糖尿病の微小血管合併症の進行を防ぐ：任意抽出された予測調査6年の研究）」Diabetes Res. Clin. Pract, 28巻、103-117頁、1995年）。糖尿病管理の不可欠な要素は、家庭環境における糖尿病患者による血中ブドウ糖レベルの自己モニタリングである。しかしながら、現在のモニタリング技術は、分析に先立って皮膚を通して血液を採る、不便で、痛みを伴う性質によって常用する気を失わせる（糖尿病制御および合併症試験研究グループ「The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications of insulin-dependent diabetes mellitus（インシュリン依存型糖尿病における長期的合併症の発生と進行に対する糖尿病の集中治療の効果）」N. Engl. J. Med.、329巻、1993年、997-1036頁）。残念ながら、最近の報告は、糖尿病を持つ個々人によるブドウ糖の定期的な測定（例えば、1日につき7回）でさえ、重要なブドウ糖の変動を検出して、疾患を適切に管理するのには不十分であることを指摘している。さらに、ブドウ糖レベルの夜間のモニタリングには、重要な価値があるが、現存する技術様相のために実行するのが難しい。したがって、ブドウ糖レベルの非侵襲的で、自動的で、かつ、ほぼ連続的な測定を供給するデバイスは、糖尿病を持つ人々にとって、重要な価値を持つ。人工膵臓を備えたインシュリン送出システムに最終的には結合される、埋め込み可能型ブドウ糖アナライザも、追求されている。

関連技術の記述
一般的な技術が、静脈採血アプローチ、および、毛細血管刺入アプローチによって収集されたサンプルの血中ブドウ糖濃度を分析するために用いられている。ブドウ糖分析には、比色定量ブドウ糖分析、および、酵素によるブドウ糖分析のような技術が、含まれる。侵襲的ブドウ糖アナライザの多く、即ち、通常の侵襲的ブドウ糖アナライザ、代替の侵襲的ブドウ糖アナライザ、および、低侵襲的ブドウ糖アナライザは、これらの技術を用いる。最も一般的な酵素ベースのブドウ糖アナライザは、酸素とのブドウ糖の反応に触媒作用を及ぼして、グルコノラクトンと過酸化水素とを形成する（式1）、ブドウ糖オキシダーゼを用いる。ブドウ糖量定は、サンプルのpHの変化を通しての、または、過酸化水素の形成を介しての、サンプル中の酸素の喪失に基づく技術によって達成してもよい。多くの比色定量技術および電気分解酵素技術は、さらに、反応生成物を、スタート反応物として用いる。例えば、過酸化水素は、白金の存在のもとで反応（分解）して、水素イオン、酸素、および、電流を形成し、それらの何れも、ブドウ糖濃度を決定するために用いることができる（式2）。
式1.

式2

本分野における幅のある、幾分厳密でない専門用語のため、用語「通常の侵襲的」、「代替の侵襲的」、「非侵襲的」、「埋め込み可能型」を、ここで、概述する。

通常の侵襲的ブドウ糖量定
通常の（伝統的な）侵襲的ブドウ糖量定の3つの主なカテゴリがある。最初の2つの体系は、注射針で、それぞれ、動脈、静脈から採られた血液を用いる。第3のグループは、手指先またはつま先からランセットによって得られた毛細血管の血液で構成される。過去20年間に渡って、この最後の方法が、家庭、仕事場、または、公共的な環境における、血中ブドウ糖の自己モニタリングのための最も一般的な方法になっている。

代替の侵襲的ブドウ糖量定
ブドウ糖濃度を決定する、いくつかの代替の侵襲的方法がある。

代替の侵襲的ブドウ糖アナライザの第1のグループは、従来の侵襲的ブドウ糖アナライザとのいくつかの類似点を持っている。1つの類似点は、血液サンプルが、ランセットで取得されるということである。代替の侵襲的ブドウ糖量定のこの型は、分析用に静脈または動脈の血液を収集するためには用いられないかもしれないが、毛細血管の血液サンプルを収集するために用いられるであろうことは、明白である。第2の類似点は、血液サンプルが、上述の比色定量分析、および、酵素による分析に類似の化学分析を用いて分析されるということである。主要な違いは、代替の侵襲的ブドウ糖量定においては、血液サンプルが、手指先またはつま先から収集されないということである。例えば、パッケージ・ラベリングにしたがえば、TheraSense（登録商標）FreeStyle Meter^TMを、前腕から血液を収集して、分析するために用いることができる。これは、ランセット採血の、位置による代替の侵襲的ブドウ糖量定である。

ランセットによる採血に基づいた代替の侵襲的方法のこの第1のグループにおいて、この代替の侵襲的ブドウ糖量定と、従来の侵襲的ブドウ糖量定との間の主要な違いは、身体からの血液取得の位置である。それ以外の差には、ランセットのゲージ、ランセットの挿入の深さ、流出の時間調節、取得される血液量のような要因、および、酸素分圧、高度、温度のような環境要因が、含まれる。代替の侵襲的ブドウ糖量定のこの型には、手の平領域、親指の基部、前腕、上腕、頭、耳たぶ、胴、腹部領域、もも、ふくらはぎ、および、足裏領域から収集されるサンプルが、含まれる。

代替の侵襲的ブドウ糖アナライザの第2のグループは、それらのサンプル取得のモードによって区別される。ブドウ糖アナライザのこのグループは、その後の分析のためにランセットを用いることなくサンプルを集めるために、身体から生体サンプルを取得するか、または、皮膚表面を幾分変えるという共通の特性を持っている。例えば、レーザ・ポレーション（孔あけ）に基づくブドウ糖アナライザは、フォトンのバーストまたはストリームを用いて、皮膚表面内に小さな孔を創出する。基本的に間質液のサンプルが、生じた孔の中に集まる。サンプルが、創出された孔から実際に取り除かれたにしろ、取り除かれなかったにしろ、その後のサンプルのブドウ糖のための分析が、代替の侵襲的ブドウ糖分析を構成する。第2の共通の特性は、サンプルからブドウ糖を量定するためのデバイスとアルゴリズムとが用いられるということである。

レーザ・ポレーション、印加電流、および、吸引を含む、代替の侵襲的測定のためのサンプル収集のいくつかの体系が、存在する。最も一般的なものを、ここで要約する。

A. レーザ・ポレーション：これらのシステムでは、1つ以上の波長のフォトンが、皮膚バリアに小さな孔を創出するために、皮膚に印加される。これは、間質液の少量を、いくつかのサンプリング法に利用可能にする。

B. 印加電流：これらのシステムでは、小電流が、間質液を、皮膚を通して滲出させるために、皮膚に印加される。

C. 吸引：これらのシステムでは、不十分な真空が、皮膚表面上の局所的なエリアに適用される。間質液が、皮膚に滲出して、収集される。

例えば、Cygnus（登録商標） GlucoWatch^TMのような、イオン導入を介してサンプルを取得するデバイスは、代替の侵襲的技術である。

これらの技術の全てにおいて、分析されるサンプルは、間質液である。しかしながら、これらの技術のいくつかは、血液を採るようなやり方で皮膚に適用することができる。本明細書において、用語「代替の侵襲的技術」には、間質液、全血、間質液と全血との混合、および、選択的にサンプルされた間質液のようなバイオサンプルを分析する技術が、含まれる。選択的にサンプルされた間質液の一例は、多かれ少なかれ、流動的な構成成分が、生じたサンプル中に完全には表わされていない、収集された液である。代替の侵襲的ブドウ糖アナライザのこのグループにおいては、サンプリング部位に、手、手指先、手の平領域、親指の基部、前腕、上腕、頭、耳たぶ、目、胸、胴、腹部領域、もも、ふくらはぎ、脚、足裏領域、および、つま先が、含まれる。本文書において、手指先、または、つま先へのランセットの使用を伴わずに、皮膚からバイオサンプルを採る、如何なる技術も、代替の侵襲的技術と呼ばれる。

さらに、代替の侵襲的システムは、各々、相異なる間質液のサブセットが収集されるに至る、相異なるサンプリング・アプローチを持つことが、認識される。例えば、より小さく、より拡散し易い要素を、優先的にサンプルする間、大きなタンパク質を、皮膚内に遅らせておいてもよい。これは、分析対象物質および干渉（妨害）物質の濃度を変動させてサンプルを収集するように導く。別の一例は、全血と間質液との混合を収集してもよいということである。別の一例は、レーザ・ポレーション法が、血液小滴に帰着する場合があるということである。これらの技術を、組み合わせて用いてもよい。例えば、Soft-Tact（ヨーロッパにおいてはSoftSense）は、皮膚に吸引を加えた後、ランセット刺入を後続させる。サンプリングの違いにもかかわらず、これらの技術は、間質液をサンプルする代替の侵襲的技術と呼ばれる。

時々、文献は、代替の侵襲的技術を、代替部位のブドウ糖量定、または、低侵襲的技術と呼んでいる。「低侵襲的」という用語は、サンプルが収集される方法に由来する。本文書において、血液または間質液を、たとえ1/4マイクロリットルでも採る代替部位のブドウ糖量定は、上に定められたような代替の侵襲的ブドウ糖量定技術であるとみなされる。代替の侵襲的技術の例には、手指先またはつま先をサンプルしないときにはTheraSense（登録商標） FreeStyle^TM、および、Cygnus（登録商標） GlucoWatch^TM、One Touch（登録商標） Ultra^TM、および、等価な技術が、含まれる。

代替の侵襲的技術で収集されたバイオサンプルは、広範な技術を介して分析される。これらの技術の中で最も一般的なものを、以下に要約する。

A. 通常的： 幾分かの変更で、間質液サンプルを、血清、血漿、または、全血中のブドウ糖濃度を量定するために用いられる、ほとんどの技術によって分析することができる。それらには、電気化学的アプローチ、電気分解酵素によるアプローチ、および、比色定量的アプローチが、含まれる。例えば、上述の酵素によるアプローチ、および、比色定量的アプローチを、間質液サンプル中のブドウ糖濃度を量定するためにも用いることができる。

B. 分光光度測定的： 分光光度測定技術に基づくいくつかのアプローチが、バイオサンプル中のブドウ糖濃度の量定のために、開発されている。それらの技術には、ラマン技術、蛍光技術、および、紫外線から赤外線までの光［紫外線（200〜400 nm）、可視光（400〜700 nm）、近赤外線（700〜2500 nm即ち14,286〜4000 cm^-1）、赤外線（2500〜14,285 nm即ち4000〜700 cm^-1)］を用いる技術が、含まれる。

本文書において、侵襲的ブドウ糖アナライザは、従来の侵襲的ブドウ糖アナライザ種と、代替の侵襲的ブドウ糖アナライザ種との両方からなる属である。

非侵襲的ブドウ糖量定
ブドウ糖量定のためのいくつかの非侵襲的アプローチが、存在する。それらのアプローチは、非常に多様であるが、少なくとも2つの共通のステップを持つ。第1に、生体サンプルを得ることなく、身体からの読み取りを取得するための装置が、用いられる。第2に、この読み取りをブドウ糖量定に変換するためのアルゴリズムが、用いられる。

非侵襲的ブドウ糖アナライザの1つの種は、スペクトルの収集と分析とに基づいたものである。通常、非侵襲的装置は、身体からの信号またはスペクトルを得るために、なんらかの型の分光を用いる。使用される分光技術には、ラマン技術、蛍光技術、および、紫外線から赤外線までの光［紫外線（200〜400 nm）、可視光（400〜700 nm）、近赤外線（700〜2500 nm即ち14,286〜4000 cm^-1）、赤外線（2500〜14,285 nm即ち4000〜700 cm^-1)］を用いる技術が含まれるが、それらに限定されない。拡散反射モードにおける非侵襲的ブドウ糖量定のための特定の範囲は、約1100〜2500 nmであるか、または、その内部に分布する（Hazen, Kevin H.「Glucose Determination in Biological Matrices Using Near-Infrared Spectroscopy（近赤外線分光を用いる、生体マトリックス内のブドウ糖量定）」博士論文、アイオワ大学、1995年）。これらの技術は、分析されるサンプルが、人体から取得された生体サンプルではなく、インシトゥの（そのままの場所での）人体の一部であるという点で、上にリストされた通常の侵襲的技術および代替の侵襲的技術とは異なることに注目することは、重要なことである。

通常、3つのモードが、非侵襲的スキャンを収集するために用いられる（透過、トランスフレクタンス、および／または、拡散反射）。例えば、収集される光、スペクトル、または、信号は、身体領域を通って透過する光であっても、拡散透過する光であっても、拡散反射される光であっても、トランスフレクトされる光であってもよい。本明細書において、「トランスフレクトされる」は、入射点または入射エリア（拡散反射）でもなく、サンプルの反対側（透過）でもなくて、透過収集エリアと、拡散反射収集エリアとの間の身体の、ある点または領域における信号の収集のことをいう。例えば、トランスフレクトされる光は、1つの領域において手指先または前腕に入り込んで、別の1つの領域に出る。近赤外線を用いた場合、トランスフレクトされた放射は、用いた波長に依存して、通常、入射フォトンから半径方向に0.2〜5 mm、または、それ以上、遠ざかるように分散する。例えば、1450 nmまたは1950 nmにおける水吸光度極大近傍の光のような、身体によって強く吸収される光は、検出のために、半径方向の発散を小さくした後に収集しなければならず、また、1300 nm, 1600 nm, 2250 nmにおける水吸光度極小近傍の光のような、より吸収の少ない光は、入射フォトンからの半径方向の距離、または、トランスフレクトされる距離を、より大きくして収集してもよい。

非侵襲的技術は、手指先に限定されない。その他の、非侵襲的測定にさらされる身体の領域または容積は、手、指、手の平領域、親指の基部、前腕、前腕の手の平側、前腕の背面側、上腕、頭、耳たぶ、目、舌、胸、胴、腹部領域、もも、ふくらはぎ、脚、足裏領域、および、つま先である。非侵襲的技術が、分光に基づかなくともよいことに注目することは、重要なことである。例えば、バイオインピーダンス・メータは、非侵襲的デバイスである。本文書において、皮膚内に挿入すること、および、生体サンプルを収集することなく、身体からブドウ糖を読み取る、如何なるデバイスも、非侵襲的ブドウ糖アナライザと呼ばれる。本文書のこの意図のために、X線およびMRIは、非侵襲的技術の分野内にあると定義されるとみなされない。

ブドウ糖量定のための埋め込み可能型センサ
ブドウ糖量定のために、身体にブドウ糖センサを埋め込む、いくつかのアプローチが、存在する。それらの埋め込み可能型を、さらなる分析のためのサンプルを収集するために用いてもよいし、サンプルの読み取りを、ブドウ糖に関して直接に、または、ブドウ糖に対して生じる直接反応に基づいて、取得するために用いてもよい。埋め込み可能型ブドウ糖アナライザの2つのカテゴリ：短期的および長期的が、存在する。

本文書において、デバイスの一部が、3時間より長く、1か月よりも短い期間、皮膚内に挿入される場合、そのデバイスまたは収集装置は、短期的な埋め込み可能型（長期的な埋め込み可能型と対比して）と呼ばれる。例えば、間質液中ブドウ糖濃度を表わすブドウ糖含有量を得るために、取り除かれて、分析される、夜通し、サンプルを収集するために皮下に置かれたウィック（ガーゼ）は、短期的な埋め込み可能型と呼ばれる。同様に、ブドウ糖濃度またはレベルに関して直接に、または、ブドウ糖濃度またはレベルに対して生じる直接反応に基づいて、読み取る、3時間よりも長い期間、皮膚の下に置かれるバイオセンサまたは電極は、短期的な埋め込み可能型デバイスと呼ばれる。逆に、ランセットのようなデバイス、印加電流、レーザ・ポレーション、または、吸引は、それらが、皮膚パラメータについての3時間と挿入との両方を満たさないから、従来の侵襲的技術、または、代替の侵襲的技術のどちらか、と呼ばれる。短期的な埋め込み可能型ブドウ糖アナライザの一例は、MiniMed（登録商標）連続ブドウ糖モニタリング・システムである。本文書において、長期的な埋め込み可能型は、それらを、皮膚内に挿入しなければならず、また、1か月以上の期間、用いなければならないという基準を持つことによって、短期的な埋め込み可能型と区別される。長期的な埋め込み可能型は、1か月、1年、または、相当な年数よりも長く、体内にあってもよい。

埋め込み可能型ブドウ糖アナライザは、非常に多様であるが、少なくともいくつかのステップを共通に持つ。第1に、少なくともデバイスの一部が、皮膚内に挿入される。より一般的には、デバイス全体が、体内に埋め込まれる。第2に、身体のサンプル、または、体内のブドウ糖濃度に直接関連する信号、または、体内のブドウ糖濃度に対して生じる直接反応に基づく信号のいずれかを取得するための装置が、用いられる。埋め込み可能型デバイスが、サンプルを収集する場合には、サンプルの読み取りまたは測定を、身体から取り除いた後に収集してもよい。それに代えて、読み取りを、デバイスが体内にある間に、そのデバイスによって身体から伝送してもよいし、または、インシュリン送出のような目的に用いてもよい。第3に、信号を、ブドウ糖濃度に関する直接的な読み取り、または、ブドウ糖濃度に対して生じる直接反応に基づいた読み取りに変換するためのアルゴリズムが、用いられる。埋め込み可能型アナライザは、動脈血、静脈血、毛細血管血液、間質液、および、選択的にサンプルされた間質液を含むが、それらに限定されない、多様な体液または組織の1つ以上から読み取ってもよい。埋め込み可能型アナライザは、また、皮膚組織、脳脊髄液、臓器組織から、または、動脈または静脈を通して、ブドウ糖情報を収集してもよい。例えば、埋め込み可能型ブドウ糖アナライザを、皮膚を通して、腹膜腔内、動脈内、筋肉内、または、肝臓または脳のような臓器内に置いてもよい。埋め込み可能型ブドウ糖センサは、人工膵臓の1つの成分であってもよい。

関連技術の記述
代替の侵襲的連続ブドウ糖モニタリング・システムの1つのクラスは、イオン導入に基づくものである。イオン導入プロセスを用いると、ブドウ糖のような非荷電分子は、小さな電流の印加で皮膚バリアを横切って移動するであろう。この分野において、いくつかの特許および刊行物が、利用可能である（Tamada, J.A., S. Garg, L. Jovanovic, K.R. Pitzer, S. Fermi, R.O. Potts「Noninvasive Glucose Monitoring Comprehensive Clinical Results（非侵襲的ブドウ糖モニタリングの包括的な臨床結果）」JAMA、282巻、19号、1839-1844頁、1999年11月17日；Berner, Bret; Dunn, Timothy C.; Farinas, Kathleen C.; Garrison, Michael D.; Kurnik, Ronald T.; Lesho, Matthew J.; Potts, Russell O.; Tamada, Janet A.; Tierney, Michael J.「Signal Processing for Measurement of Physiological Analysis（生理学的分析の測定のための信号処理）」米国特許第6,233,471号明細書、2001年5月15日； Dunn, Timothy C.; Jayalakshmi, Yalia; Kurnik, Ronald T.; Lesho, Matthew J.;Oliver, Jonathan James; Potts, Russell O.; Tamada, Janet A.; Waterhouse, Steven Richard; Wei, Charles W.「Microprocessors for use in a Device Predicting Physiological Values（生理学的値を予測するデバイスに用いるためのマイクロプロセッサ）」米国特許第6,326,160号明細書、2001年12月4日； Kurnik, Ronald T.「Method and Device for Predicting Physiological Values（生理学的値を予測するための方法およびデバイス）」米国特許第6,272,364号明細書、2001年8月7日； Kurnik, Ronald T.; Oliver, Jonathan James; Potts, Russell O.; Waterhouse, Steven Richard; Dunn, Timothy C.; Jayalakshmi, Yalia; Lesho, Matthew J.;Tamada, Janet A.; Wei, Charles W.「Method and Device for Predicting Physiological Values（生理学的値を予測するための方法およびデバイス）」米国特許第6,180,416号明細書、2001年1月30日； Tamada, Janet A.; Garg, Satish; Jovanovic, Lois; Pitzer, Kenneth R.; Fermi, Steve; Potts, Russell O.「Noninvasive Glucose Monitoring（非侵襲的ブドウ糖モニタリング）」JAMA、282巻、1999年、1839-1844頁； Sage, Burton H.「FDA Panel Approves Cygnus's Noninvasive GlucoWatch^TM（FDA団は、Cygnusの非侵襲的GlucoWatch^TMを承認する）」Diabetes Technology & Therapeutics、2巻、2000年、115-116頁；「GlucoWatch Automatic Glucose Biographer and AutoSensors（GlucoWatch Automatic Glucose BiographerおよびAutoSensors）」Cygnus社、文書番号1992-00、改訂版、2001年3月）。

Cygnus Glucose Watch（登録商標）は、この技術を用いている。GlucoWatch（登録商標）は、それぞれ、測定過程のために少なくとも10分遅れる、20分毎にただ1つの読み取りしか供給しない。測定は、イオン導入を用いて皮膚を通して採られる間質液のサンプルへの、代替の侵襲的電気化学酵素センサを通してなされる。したがって、このデバイスの制約には、相当な皮膚の痛みと引き換えの電位、生物学的有害物質の収集、および、1時間につき3回の読み取り制限が、含まれる。

半埋め込み可能型ブドウ糖アナライザの1つのクラスは、オープンフロー・マイクロパーヒュージョン（微少局所潅流）に基づくものである（Trajanowski, Zlatko; Brunner, Gernot A.; Schaupp, Lucas; Ellmerer, Martin; Wach, Paul;Pieber, Thomas R,; Kotanko, Peter; Skrabai, Falko「Open-Flow Microperfusion of Subcutaneous Adipose Tissue for ON-Line Continuous Ex Vivo Measurement of Glucose Concentration（ブドウ糖濃度のオンライン連続生体外測定のための皮下脂肪組織のオープンフロー・マイクロパーヒュージョン）」Diabetes Care、20巻、1997年、1114-1120頁）。通常、これらのシステムは、バイオセンサおよびアンペロメトリック・センサに基づく（Trajanowski, Zlatko; Wach, Paul; Gfrerer, Robert「Portable Device for Continuous Fractionated Blood Sampling and Continuous ex vivo Blood Glucose Monitoring（連続分留血液サンプリング、および、連続生体外血中ブドウ糖モニタリングのための携帯デバイス）」Biosensors and Bioelectronics、11巻、1996年、479-487頁）。半埋め込み可能型デバイス、および、埋め込み可能型デバイスの共通の問題は、タンパク質によるコーティングである。MiniMed（登録商標）連続ブドウ糖モニタリング・システム（短期的な埋め込み可能型）は、このクラスで最初の商業的に利用可能な、半連続的なブドウ糖モニタである。MiniMed（登録商標）システムは、72時間までの間のブドウ糖プロファイルを供給することができる。そのシステムは、5分毎に、ブドウ糖値を記録する。MiniMed（登録商標）システムを推進している技術は、皮下領域に侵襲的に埋め込まれた後、ブドウ糖オキシダーゼをベースとした、過酸化水素を生成する反応が後続する、プローブに頼っている。過酸化水素は、白金電極で酸化されて、分析に利用される電流を生成する。明らかに、MiniMed（登録商標）システムは、血中ブドウ糖と間質液中ブドウ糖との間の、起こり得る動的な時間的ずれを調整するために、10分間だけ、自動的に、ブドウ糖量定をシフトさせる（Gross, Todd M.; Bode, Bruce W.; Einhorn, Daniel; Kayne, David M.; Reed, John H.;White, Neil H.; Mastrototaro, John J.「Performance Evaluation of the MiniMed Continuous Glucose Monitoring System During Patient Home Use（患者のホームユース中のMiniMed連続ブドウ糖モニタリング・システムの性能評価）」Diabetes Technology & Therapeutics、2巻、2000年、49-56頁； Rebrin, Kerstin; Steil, Gary M.;Antwerp, William P. Van; Mastrototaro, John J.「Subcutaneous Glucose Predicts Plasma Glucose Independent of Insulin: Implications for Continuous Monitoring（皮下ブドウ糖は、インシュリンと独立に血漿中ブドウ糖を予測する：連続モニタリングに対する意味合い）」Physiol.、277巻、1999年、E561-E571頁、0193-1849/99、The American Physiological Society、1999年）。

Gross等によって報告された連続モニタリング・システムのような他のアプローチ (Gross, T.M., B.W. Bode, D. Einhorn, D.M. Kayne, J.H. Reed, N.H. White, J.J. Mastrototaro「Performance Evaluation of the MiniMed（登録商標） Continuous Glucose Monitoring System During Patient Home Use（患者のホームユース中のMiniMed（登録商標）連続ブドウ糖モニタリング・システムの性能評価）」Diabetes Technology & Therapeutics、2巻、1号、2000年）は、皮膚を通しての外部コネクタを持つ、組織内へのセンサの埋め込みを伴っている。これらのアプローチに本来的なことは、センサ埋め込み、感染、患者の不便、および、測定遅延による健康上の危険性である。

連続ブドウ糖モニタリングへの他の1つのアプローチは、蛍光の使用による。例えば、Sensors for Medicine and Science社(S4MS)は、テレメトリ（遠隔測定法）を介して外部デバイスに結合される埋め込み可能型デバイスに一体に組み合わされるブドウ糖選択標識分子を開発している。そのデバイスは、ブドウ糖に可逆的に結合する標識分子を介して作動する。LEDで励起すると、その標識分子は、ブドウ糖の存在する状態で蛍光を発する。このデバイスは、長期的な埋め込み可能型に展開できる、短期的な埋め込み可能型の一例である（Colvin, Arthur E.「Optical-Based Sensing Devices Especially for In-Situ Sensing in Humans（特に人間からの情報をインシトゥに検出するための、光学ベースの検出デバイス）」米国特許第6,304,766号明細書、2001年10月16日； Colvin, Arthur E.; Dale, Gregory A.; Zerwekh, Samuel, Lesho, Jeffery C.; Lynn, Robert W.「Optical-Based Sensing Devices（光学ベースの検出デバイス）」米国特許第6,330,464号明細書、2001年12月11日； Colvin, Arthur E.; Daniloff, George Y.; Kalivretenos, Aristole G.; Parker, David; Ullman, Edwin E.; Nikolaitchik, Alexandre V.「Detection of Analytes by fluorescent Lanthanide Metal Chelate Complexes Containing Substituted Ligands（置換されたリガンドを含む蛍光性ランタナイド金属キレート錯体による分析対象物質の検出）」米国特許第6,334,360号明細書、2002年2月5日； Lesho, Jeffery「Implanted Sensor Processing System and Method for Processing Implanted Sensor Output（埋め込まれたセンサの出力を処理するための、埋め込まれたセンサの処理システムおよび方法）」米国特許第6,400,974号明細書、2002年6月4日）。

明らかに、これらの技術のいずれもが、非侵襲的でない。さらに、これらの技術のいずれもが、連続的なブドウ糖量定を提示しない。

他の1つの技術、近赤外線分光は、比較的短いサンプリング間隔で、ブドウ糖を非侵襲的に測定する機会を提供する。このアプローチは、近赤外線電磁放射（波長範囲700〜2500nmの光）による、身体へのスポット照射を伴う。入射光は、組織の構成成分との、その相互作用にしたがって、部分的に吸収され、部分的に散乱される。サンプルされる実際の組織容積は、そこから、光が、サンプルによって拡散反射されて、または、トランスフレクトされて、または、透過されて、分光計検出システムに光学的に結合する、照射された組織の部分である。ブドウ糖による信号は、信号処理の種々の方法、および、1つ以上の数学的モデルを通して、スペクトル測定から抽出される。それらのモデルは、毛細血管（手指先）、代替の侵襲的サンプル、または、静脈血の分析に基づいた、スペクトル測定、および、それに連結したレファレンス血中ブドウ糖値の典型的なセット（キャリブレーション・セット）を基としたキャリブレーション・プロセスを通して展開されている。現在までのところ、離散的なブドウ糖量定しか、近赤外線技術を用いて報告されていない。

近赤外線技術を用いた非侵襲的ブドウ糖量定に関する一連の研究が存在し、その最も適切なものを、ここで引用する（Robinson, Mark Ries;Messerschmidt, Robert G「Method for Non-invasive Blood Analyte Measurement with Improved Optical Interface（改良された光学的インターフェイスによる非侵襲的血中分析対象物質測定のための方法）」米国特許第6,152,876号明細書、2000年11月28日； Messerschmidt, Robert G.; Robinson, Mark Ries「Diffuse Reflectance Monitoring Apparatus（拡散反射モニタリング装置）」米国特許第5,935,062号明細書、1999年8月10日； Messerschmidt, Robert G.「Method for Non-invasive Analyte Measurement with Improved Optical Interface（改良された光学的インターフェイスによる非侵襲的分析対象物質測定のための方法）」米国特許第5,823,951号明細書、1998年10月20日； Messerschmidt, Robert G.「Method for Non-invasive Blood Analyte Measurement with Improved Optical Interface（改良された光学的インターフェイスによる非侵襲的血中分析対象物質測定のための方法）」米国特許第5,655,530号明細書； Rohrscheib, Mark; Gardner, Craig; Robinson, Mark R.「Method and Apparatus for Non-invasive Blood Analyte Measurement with Fluid Compartment Equilibration（液区分平衡による非侵襲的血中分析対象物質測定のための方法および装置）」米国特許第6,240,306号明細書、2001年5月29日； Messerschmidt, Robert G.; Robinson, Mark Ries「Diffuse Reflectance Monitoring Apparatus（拡散反射モニタリング装置）」米国特許第6,230,034号明細書、2001年5月8日； Barnes, Russell H.;Brasch, Jimmie W.「Non-invasive Determination of Glucose Concentration in Body of Patients（患者の身体のブドウ糖濃度の非侵襲的量定）」米国特許第5,070,874号明細書、1991年12月10日； Hall, Jeffrey;Cadell, T.E.「Method and Device for Measuring Concentration Levels of Blood Constituents Non-invasively（非侵襲的に血中構成成分の濃度レベルを測定するための方法およびデバイス）」米国特許第5,361,758号明細書、1994年11月8日）。いくつかのSensys Medical社の特許も、非侵襲的ブドウ糖アナライザに取り組んでいる：Schlager, Kenneth J.「Non-invasive Near Infrared Measurement of Blood Analyte Concentrations（血中分析対象物質濃度の非侵襲的近赤外線測定）」米国特許第4,882,492号明細書、1989年11月21日； Malin, Stephen; Khalil, Gamal「Method and Apparatus for Multi-Spectral Analysis in Noninvasive Infrared Spectroscopy（非侵襲的赤外線分光における多重スペクトル分析のための方法および装置）」米国特許第6,040,578号明細書、2000年3月21日； Garside, Jeffrey J.; Monfre, Stephen; Elliott, Barry C.; Ruchti, Timothy L.;Kees, Glenn Aaron「Fiber Optic Illumination and Detection Patterns, Shapes, and Locations for Use in Spectroscopic Analysis（分光分析で用いるための光ファイバ照射および検出パターン、形状、および、位置）」米国特許第6,411,373号明細書、2002年6月25日； Blank, Thomas B.; Acosta, George; Mattu, Mutua; Monfre, Stephen L.「Fiber Optic Probe and Placement Guide（光ファイバ・プローブおよび配置ガイド）」米国特許第6,415,167号明細書、2002年7月2日； Wenzel, Brian J.; Monfre, Stephen L.; Ruchti, Timothy L.; Meissner, Ken;Grochocki, Frank「A Method for Quantification of Stratum Corneum Hydration Using Diffuse Reflectance Spectroscopy（拡散反射分光を用いた、角質層の水和の定量化のための方法）」米国特許第6,442,408号明細書、2002年8月27日。

分析のモード
組織中のブドウ糖による光の吸収によって、正味の分析対象物質が、種々の信号処理の方法、および／または、1つ以上の数学的モデルを通じて、スペクトル測定から抽出される場合、そのブドウ糖の測定は、「直接的」と名付けられる。本文書においては、関心を寄せている分析対象物質が、化学反応にかかわる場合、その分析は、「直接的」と呼ばれる。例えば、式1において、ブドウ糖は、ブドウ糖オキシダーゼの存在する状態で酸素と反応して、過酸化水素とグルコノラクトンとを形成する。それらの反応生成物は、その後、式2の反応のような反応にかかわってもよい。そこでは、いずれの反応成分または反応生成物の測定も、ブドウ糖の直接的読み取りとなる。本文書においては、ブドウ糖の直接的読み取りとは、さらに、発生した電磁信号が、ブドウ糖またはブドウ糖の化合物との相互作用によるものである、如何なる読み取りのことも意味する。例えば、Sensors for Medicine and Science社による、上にリストされた蛍光アプローチは、本明細書において、ブドウ糖の直接的読み取りと名付けられる。

身体内のブドウ糖の移動が、生理学的パラメータに影響を与える場合、そのブドウ糖の測定は、「間接的」と名付けられる。要約すれば、間接的ブドウ糖量定とは、比較的大きい付随的な生理学的、物理的、または、化学的な応答を引き起こす、ブドウ糖濃度の変化に基づくものであってよい。ブドウ糖の非侵襲的測定に関連するキー所見は、重要な生理学的応答が、ブドウ糖の変化に伴って起こり、その応答を、組織特性に生じる変化を通して、非侵襲的に検出することができるということである。

相関する組織特性、および／または、生理学的応答の査定を通しての血中ブドウ糖の間接的測定は、ブドウ糖のスペクトル信号の直接的測定と比較したとき、異なるストラテジを必要とする。ブドウ糖の直接的測定は、ブドウ糖の正味の分析対象物質信号を増強するために、他の構成成分および特性によるスペクトル変動を取り除くことを必要とする。組織中のブドウ糖に直接起因する信号は小さいので、相関する構成成分または特性に対する間接的キャリブレーション、例えば、ブドウ糖に対する生理学的応答、は、相対的に信号の大きさを増すため、魅力的である。例えば、ブドウ糖の濃度の変化は、種々の組織区分における水の分布を変える。水は、ブドウ糖に比して、測定することが相対的に容易な、大きなNIR（近赤外線）信号を持つから、区分された水の活性度に少なくとも部分的に基づいたキャリブレーションは、ブドウ糖に関連する、拡大された信号を持つ。間接的測定は、ターゲット分析対象物質の付随的な効果の測定と言うこともできる。間接的測定は、ブドウ糖濃度の変化による付随的な効果が、測定されていることを意味する。

身体の主成分は、水である。血管区分と血管外区分との間、および、細胞内区分と細胞外区分との間の水の再分布は、血中ブドウ糖が変化している期間中の、それらの区分におけるブドウ糖濃度の差に対する応答として観察される。Fickの拡散の法則、および、水は、ブドウ糖よりもはるかに速く、身体内を拡散するという事実によって予測されるように、水は、他の分析対象物質から抜きん出て、組織区分の間を移動して、ブドウ糖濃度の変化に関連する浸透性の不均衡を平衡化させる。したがって、液再分布に関連する近赤外線信号を利用する、ブドウ糖の間接的測定のためのストラテジは、血中ブドウ糖と液再分布との間に最大の相関を引き出す測定プロトコルを設計することである。これは、ブドウ糖に直接的に関係する近赤外線信号と、液に直接的に関係する近赤外線信号とを弁別しなければならず、また、身体区分内のブドウ糖を均一にしようという試みがなされる、血中ブドウ糖の直接的測定に要求されるストラテジと反対のストラテジである。液および分析対象物質（ブドウ糖以外の）の再分布、および、それに関連する組織の光学特性の変化に、少なくとも部分的に基づくブドウ糖の信頼できる間接的測定は、その間接的信号が、主に、血中ブドウ糖濃度の変化によるものであることを必要とする。関心を寄せている間接的信号を変更または変化させる他の変数および源は、ブドウ糖の信頼できる間接的測定を確実にするために、防止するか、または、最小にしなければならない。

間接的に測定される血液／組織中ブドウ糖濃度の量定に対する1つの干渉は、血液潅流の急速な変化であり、それは、さらに、区分間の液移動に導く。この型の生理学的変化は、間接的測定の分析対象物質信号に、建設的に、または、破壊的に干渉する。血中ブドウ糖／液シフト・キャリブレーションを保護するために、局所的な血液潅流を含む液シフトに影響を及ぼす他の要因を制御することは、有益である。

近赤外線機器編成
組織が関連する変数の測定を含む、ブドウ糖を非侵襲的に測定するための、いくつかの技術が、報告されている。非侵襲的ブドウ糖アナライザの1つの種は、身体からの信号またはスペクトルを取得するために、ある型の分光を用いる。それらの例には、遠赤外線吸光分光技術、組織インピーダンス技術、ラマン技術、蛍光技術、および、紫外線から赤外線までの光［紫外線（200〜400 nm）、可視光（400〜700 nm）、近赤外線（700〜2500 nm即ち14,286〜4000 cm^-1）、赤外線（2500〜14,285 nm即ち4000〜700 cm^-1)］を用いる技術が含まれるが、それらに限定されない。拡散反射モードにおける非侵襲的ブドウ糖量定のための特定の範囲は、約1100〜2500nmであるか、または、その内部に分布する（Hazen, Kevin H.「Glucose Determination in Biological Matrices Using Near-Infrared Spectroscopy（近赤外線分光を用いた、生体マトリックス内のブドウ糖量定）」博士論文、アイオワ大学、1995年）。これらの技術は、分析されるサンプルが、人体から取得された生体サンプルではなくて、インシトゥの人体の一部であるという点で、侵襲的技術とは異なることに注目することは、重要なことである。サンプルされる実際の組織容積は、そこから、光が、分光計検出システムに拡散反射される、または、トランスフレクトされる、または、透過される、照射された組織の部分である。これらの技術は、その後に収集されるデータから、ブドウ糖濃度を導出するためのキャリブレーションが、必要とされるという共通の特性を共有する。

身体領域の非侵襲的スペクトルを収集するための、いくつかの分光計構成が、存在する。通常、分光計は、光源から検出器への1つ以上のビーム・パスを持っている。光源は、黒体光源、タングステン・ハロゲン光源、1つ以上のLED、または、1つ以上の半導体レーザを具備してもよい。マルチ波長分光計においては、波長選択のために、波長選択デバイスを用いてもよいし、または、一連の光学フィルタを用いてもよい。波長選択デバイスには、1つ以上の平面回折格子、凹面回折格子、ルールド回折格子、または、ホログラフィック回折格子のような分散素子が、含まれる。その他の波長選択デバイスには、干渉計、LEDアレイの素子の連続する照射、プリズム、および、波長選択フィルタが、含まれる。しかしながら、どのLEDまたはダイオードを発光させるかを変更するような、光源の変更を用いてもよい。検出器は、1つ以上の単素子検出器の形態であってもよいし、1つ以上の検出器のアレイまたはバンドルの形態であってもよい。検出器は、InGaAs, 拡張InGaAs, PbS, PbSe, Si, MCT、または、同様のものを含んでもよい。検出器は、さらに、InGaAs, 拡張InGaAs, PbS, PbSe, Si, MCT、または、同様のもののアレイを含んでもよい。光ファイバ、レンズ、および、ミラーのような光収集光学系は、光を、光源から、サンプルを経由して、検出器まで導くために、分光計内の種々の構成に、一般的に用いられる。動作モードは、拡散透過、拡散反射、または、トランスフレクタンスであってもよい。全体としての分光計の性能変化のために、レファレンス波長標準が、しばしばスキャンされる。通常、波長標準は、組織を調べる直前または直後に、または、その日の最初に収集されるが、その分光計が、最初に製造されたときのような、はるかに隔たったときに生じていてもよい。通常、レファレンス波長基準は、ポリスチレン、または、ホルミウム、エルビウム、ジスプロシウムの酸化物のような希土類酸化物である。レファレンス標準として用いることができる、安定した、鋭いスペクトル特質を持つ、多くのさらなる物質が、存在する。

組織に対するブドウ糖アナライザのインターフェイスには、近赤外線放射のような光を、組織に、および、組織から、直接に、または、光パイプ、光ファイバ、レンズ系、または、光を導くミラー系を通して導くモジュールが、含まれる。近赤外線放射が印加される組織表面エリアと、戻ってくる近赤外線放射が検出される組織表面エリアとは異なり、定められた距離だけ離れており、そして、関心を寄せている特性の測定に貢献する組織容積をターゲットとするように選択される。患者インターフェイス・モジュールは、ひじ支え、手首支え、手支え台、および／または、選ばれた照射メカニズムと、関心を寄せている組織とをインターフェイスさせる助けとなるガイドを具備してもよい。一般に、光結合液が、皮膚内への入射フォトンの侵入を増加させ、かつ、皮膚表面からの鏡面反射を最小にするために、サンプリング表面に置かれる。インターフェイスの重要なパラメータには、温度および圧力が、含まれる。

サンプル部位は、分光計システムによって照射される被験者の特定の組織、および、測定プローブが接触する被験者の表面または点である。サンプル部位の理想的な質には、均質性、不変性、および、ターゲット分析対象物質へのアクセシビリティが、含まれる。腹、上腕、もも、手（手の平、または、手の裏）、耳たぶ、手指、前腕の手の平側、または、前腕の背の部分を含めて、いくつかの測定部位を用いることができる。

さらに、測定は、拡散反射モード、拡散透過モードのいずれでも、なすことができるが、好適な方法は拡散反射である。脈動効果が、テストされている組織エリアに影響を与えないときには、組織のスキャンニングを連続的に行うことができ、そうでなければ、スキャンニングを、パルスの間に断続的に行うことができる。

収集された信号（この場合には、近赤外線放射）は、電圧に変換され、マイクロプロセッサベースのシステムによる分析、および、結果の表示のために、アナログ／デジタル変換器を通してサンプリングされる。

前処理
サンプルおよび機器の変動に関連するスペクトルの変動を取り除くために、正規化、平滑化、導関数、乗算信号訂正（Geladi, P., D. McDougall and H. Martens.「Linearization and Scatter-Correction for Near-Infrared Reflectance Spectra of Meat（肉の近赤外線反射スペクトルに対する線形化および散乱訂正）」Applied Spectroscopy、39巻、491-500頁、1985年）、標準的な正規変量変換（R.J. Barnes, M.S. Dhanoa, S. Lister、Applied Spectroscopy、43巻、772-777頁、1989年）、区分的乗算散乱訂正（T. Isaksson, B. R. Kowalski、Applied Spectroscopy、47巻、702-709頁、1993年）、拡張乗算信号訂正（H. Martens, E. Stark、J. Pharm. Biomed. Anal.、9巻、625-635頁、1991年）、化学モデリングおよび最適化されたスケーリングによる経路長訂正（「GlucoWatch Automatic Glucose Biographer and AutoSensors（GlucoWatch Automatic Glucose BiographerおよびAutoSensors）」 Cygnus社、文書番号1992-00、改訂版、2001年3月）、FIRフィルタリング（Sum, S.T.「Spectral Signal Correction for Multivariate Calibration（多変量キャリブレーションのためのスペクトル信号訂正）」博士論文、デラウェア大学、1998年夏； Sum, S., S.D. Brown「Standardization of Fiber-Optic Probes for Near-Infrared Multivariate Calibrations（近赤外線多変量キャリブレーションのための光ファイバ・プローブの標準化）」Applied Spectroscopy、52巻、6号、869-877頁、1998年； T. B. Blank, S.T. Sum, S.D. Brown, S.L. Monfre「Transfer of near-infrared multivariate calibrations without standards（標準を用いない近赤外線多変量キャリブレーションの転移）」Analytical Chemistry、68巻、2987-2995頁、1996年）を含む、様々な前処理方法を使用する、いくつかのアプローチが、存在する。さらに、様々な信号、データ、または、前処理技術が、一般的に、正味の分析対象物質信号のアクセシビリティを増強するという基本的なゴールを持って報告されている（Massart, D.L., B.G.M. Vandeginste, S.N. Deming, Y. Michotte, L. Kaufman「Chemometrics: a textbook（ケモメトリックス：教本）」New York、Elsevier Science Publishing Company社、215-252頁、1990年； Oppenheim, Alan V., R. W. Schafer「Digital Signal Processing（デジタル信号処理）」Englewood Cliffs, NJ、Prentice Hall社、1975年、195-271頁； Otto, M.「Chemometrics（ケモメトリックス）」Weinheim、Wiley-VCH社、51-78頁、1999年； Beebe, K.R., R.J. Pell, M.B. Seasholtz「Chemometrics A Practical Guide（ケモメトリックス：実践ガイド）」New York、John Wiley & Sons社、26-55頁、1998年； M.A. Sharaf, D.L. Illman, B.R. Kowalski「Chemometrics（ケモメトリックス）」New York、John Wiley & Sons社、86-112頁、1996年； Savitzky, A., M. J. E. Golay「Smoothing and Differentiation of Data by Simplified Least Squares Procedures（単純化された最小二乗手続きによるデータの平滑化および微分）」Anal. Chem.、36巻、8号、1627-1639頁、1964年）。これらの技術全てのゴールは、関心を寄せている信号に影響を与えることなく、ノイズ、および、機器の変動を減衰させることである。

有効に前処理するための方法は、機器に関連する変動、および、サンプルの物理的変化を補償し、ノイズおよび干渉の存在の中で、正味の分析対象物質信号を増強するが、それらは、しばしば、組織が関連する変動源を補償することには不適切である。例えば、異なる組織位置をサンプルすることに関連した、高度に非線形な効果は、サンプルが多層、かつ、それぞれ異質であるから、経路長訂正によって有効に補償することができない。さらに、スペクトル範囲全体に渡っての乗算効果および加算効果の一定性、および、ノイズの等分散性のような、これらの方法に本来的な、基本的な仮定が、非侵襲的組織への適用においては違背される。

近赤外線キャリブレーション
1つの非侵襲的技術、近赤外線分光は、ブドウ糖の常習的で、かつ、無痛の非侵襲的測定のために、その適用において大量に研究されている。このアプローチは、近赤外線(NIR)電磁放射、即ち、700〜2500nmの波長範囲の光による、身体へのスポット照射を伴う。その光は、組織の構成成分との、その相互作用にしたがって、部分的に吸収され、部分的に散乱される。近赤外線分光に関しては、生体内の近赤外線測定と、実際の血中ブドウ糖値との間の数学的な関係を展開する必要がある。これは、YSI、HemoCue、または、任意の適切で正確な従来の侵襲的レファレンス・デバイスまたは代替の侵襲的レファレンス・デバイスのような測定ツールの使用を通して直接的に得られている血中ブドウ糖値と対応させて、生体内のNIR測定を収集することによって達成される。

分光測光ベースのアナライザにおいては、この数学的関係を展開するために用いることができる、一変量および多変量の方法がある。しかしながら、解かれている基本式は、Beer-Lambertの法則として知られている。この法則は、式3のように、吸光度／反射率測定の強度が，測定されている分析対象物質の濃度に比例するということを述べている。
式3.

ここで、Aは、与えられた光の波長における吸光度／反射率測定であり、eは、同じ与えられた波長における、関心を寄せている分子に連結したモル吸光率であり、bは、光がたどる距離（即ち、経路長）であり、Cは、関心を寄せている分子（ブドウ糖）の濃度である。

ケモメトリック・キャリブレーション技術は、1つ以上の数学的モデルを含む、信号処理とキャリブレーションとの種々の方法を通して、測定されたスペクトルから、ブドウ糖が関連する信号を抽出する。それらのモデルは、キャリブレーション・セットとして知られているスペクトル測定の典型的なセット、および、それに連結する、手指先の毛細血管血液、静脈血、または、それらに代わる部位のサンプルの分析に基づいたレファレンス血中ブドウ糖値のセットを基としたキャリブレーション・プロセスを通じて展開される。典型的なレファレンス・ブドウ糖濃度と、それに連結するサンプル・スペクトルとのセットを必要とする一般的な多変量アプローチには、PLS（partial least squares：部分最小二乗）、および、PCR（principal component regression：主成分回帰）が、含まれる。多くのさらなる型のキャリブレーションが、ニューラル・ネットワークのような技術において、よく知られている。

全ての方法が、誤差を持つから、血中ブドウ糖を測定するために用いられる主デバイスが、展開される数学的関係を通して伝播する誤差を最小にするために、できるだけ正確であることは、有益なことである。米国FDAが認可した任意の血中ブドウ糖モニタを用いることができることは、直感的に認識されると思われるが、二次的な方法の正確な検証のためには、（誤差が）5%未満の精度を持つモニタが、望ましい。キャリブレートされるデバイスの誤差は、増加するであろうが、10%程度の、誤差の増加したメータも、許容し得る。

現在、ブドウ糖の非侵襲的測定のために近赤外線分光を用いているデバイスは、貧弱な感度、サンプリング問題、時間遅れ、キャリブレーションの偏り、長期的な再現性、安定性、および、機器ノイズを含む、技術的な制限のために、糖尿病を持った人達による使用を是認されていない。しかしながら、根本的には、血中ブドウ糖の正確な非侵襲的推算は、現在、利用可能な近赤外線技術、他の構成成分に比してのブドウ糖の微量濃度、および、患者の皮膚および生きている組織の動的な性質によって制限されているのである。商業化へのさらなる制限には、貧弱な形状因子（大きなサイズ、大重量、および、全くない、または、貧弱な携帯性）、および、貧弱な有用性が、含まれる。例えば、現存する近赤外線技術は、ブドウ糖の（ほぼ）連続的な、または、自動化された測定を備えておらず、また、消費者が操作するのが難しい大型のデバイスに制限されている。

自動的に、ほぼ連続的な読み取りを与えるブドウ糖の測定に対する、完全に非侵襲的なアプローチの必要性が存在することは、明らかである。

米国特許第6,233,471号明細書 米国特許第6,326,160号明細書 米国特許第6,272,364号明細書 米国特許第6,180,416号明細書 米国特許第6,304,766号明細書 米国特許第6,330,464号明細書 米国特許第6,334,360号明細書 米国特許第6,400,974号明細書 米国特許第6,152,876号明細書 米国特許第5,935,062号明細書 米国特許第5,823,951号明細書 米国特許第5,655,530号明細書 米国特許第6,240,306号明細書 米国特許第6,230,034号明細書 米国特許第5,070,874号明細書 米国特許第5,361,758号明細書 米国特許第4,882,492号明細書 米国特許第6,040,578号明細書 米国特許第6,411,373号明細書 米国特許第6,415,167号明細書 米国特許第6,442,408号明細書 米国国立衛生研究所「Diabetes Statistics」メリーランド州ベセスダ 1997年11月 N. Eng. J. of Med. 1993年 329巻 977-1036頁 Lancet 1998年 352巻 837-853頁 Diabetes Res. Clin. Pract. 1995年 28巻 103-117頁 Hazen, Kevin H.「Glucose Determination in Biological Matrices Using Near-Infrared Spectroscopy」博士論文 アイオワ大学 1995年 JAMA 1999年 282巻 1839-1844頁 Diabetes Technology & Therapeutics 2000年 2巻 115-116頁 Cygnus社「GlucoWatch Automatic Glucose Biographer and AutoSensors」改訂版 2001年3月 Diabetes Care 1997年 20巻 1114-1120頁 Biosensors and Bioelectronics 1996年 11巻 479-487頁 Diabetes Technology & Therapeutics 2000年 2巻 49-56頁 Physiol. 1999年 277巻 E561-E571頁 Applied Spectroscopy 1985年 39巻 491-500頁 Applied Spectroscopy 1989年 43巻 772-777頁 Applied Spectroscopy 1993年 47巻 702-709頁 J. Pharm. Biomed. Anal. 1991年 9巻 625-635頁 Sum, S.T.「Spectral Signal Correction for Multivariate Calibration」博士論文 デラウェア大学 1998年夏 Applied Spectroscopy 1998年 52巻 869-877頁 Analytical Chemistry 1996年 68巻 2987-2995頁 Massart, D.L. 他著「Chemometrics: a textbook」Elsevier Science Publishing Company 1990年 215-252頁 Oppenheim, Alan V. 他著「Digital Signal Processing」Prentice Hall 1975年 195-271頁 Otto, M. 著「Chemometrics」Wiley-VCH 1999年 51-78頁 Beebe, K.R. 他著「Chemometrics A Practical Guide」John Wiley & Sons 1998年 26-55頁 M.A. Sharaf 他著「Chemometrics」John Wiley &Sons 1996年 86-112頁 Anal. Chem. 1964年 36巻 1627-1639頁

本発明には、コンパクトなアナライザを用いた、生体パラメータのモニタリングが、含まれる。その好適な装置は、人間の被験者に連続的、または、半連続的に取り付けられて、サンプルされた組織の生体パラメータを量定するために用いられるスペクトル測定を収集する、分光計ベースのシステムである。その好適なターゲット分析対象物質は、ブドウ糖である。その好適なアナライザは、身体中のブドウ糖濃度を量定するための、近赤外線ベースのブドウ糖アナライザである。

本発明の、現在、好適な一実施例は、ベース・モジュールに結合されたサンプリング・モジュールを用いている。サンプリング・モジュールは、白熱電球を基にした照射系を具備している。ベース・モジュールは、回折格子および検出器アレイを具備している。ベース・モジュールは、通信バンドルを通じてサンプリング・モジュールに接続してもよい。本文書においては、互いに組み合わされたサンプリング・モジュール、通信バンドル、ベース・モジュール、および、それらに連結するエレクトロニクスおよびソフトウェアは、分光計、および／または、ブドウ糖アナライザと呼ばれる。図1において、サンプリング・モジュール10は、被験者12の前腕に半永久的に取り付けられており、通信バンドル14は、テーブル上に位置するベース・モジュール16に、および／または、から、光学信号および／または電気信号を運び、また、通信バンドルは、ベース・モジュールからサンプリング・モジュールにパワーを運ぶ。

非侵襲的ブドウ糖アナライザのブロック図が、図2に与えられている。このブドウ糖アナライザの必須の要素は、光源21と、その光源をサンプルに結合させ、また、サンプルを検出器23に結合させるための、サンプルの前および／または後のガイド光学系14と、検出器とそれに連結されたエレクトロニクス24と、データ処理システム25である。図2には、任意選択の光学フィルタ30、光ブロッカ31、および、標準化物質32が、示されている。これらの成分は、サンプルの後で、検出器の前に位置していてもよい。この単純なブロック図の変形例を、当業者であれば、容易に認識し、理解する。

サンプリング・モジュール、ベース・モジュール、および、通信バンドルについて、ここで、さらに記述する。本発明のキー特質には、以下のものを含んでもよいが、それらに制限されない。

目立たないサンプリング・インターフェイス34、サンプルされる部位のすぐ近くの低ワット数の安定化光源21、励起収集キャビティ(excitation collection cavity)または光学系、ガイド、フロリナート（フッ素系不活性液体）（登録商標）のような、あらかじめ加熱されたインターフェイス溶液、温度制御された皮膚サンプルを維持するための手段、サンプルされた皮膚組織に一定圧力および／または一定変位を与えるためのメカニズム、光刺激源、収集光学系または収集ファイバ、の少なくとも1つを組み込んだ、半永久的な患者／機器インターフェイス・サンプリング・モジュール10。

好適な一実施例において、サンプリング・モジュールは、皮膚測定部位から2センチメートル未満しか突き出さない。サンプリング・モジュールは、人体のサンプリング位置に半永久的に取り付けてもよいガイドとインターフェイスしていてもよい。ガイドは、最小の擾乱で反復可能に、サンプリング・モジュールを、組織測定部位に、連続的および／または周期的に、物理的および光学的に結合する助けとなる。さらに、サンプリング・モジュールと組み合わせたガイドは、鏡面反射を減少させ、適切な皮膚温度変更にアプローチして、維持し、また、皮膚水和変化を引き起こす目的で、皮膚へのサンプリング・デバイスの適切な接触を与えるための、サンプル部位の前処理としての役目を負っている。サンプリング・モジュールは、皮膚のサンプルされた領域から拡散反射された、または、トランスフレクトされた信号を収集するのが好ましい。

好適な一実施例において、ベース・モジュール、または、半遠隔システムは、少なくとも、回折格子35のような波長選択デバイス、および、ポリスチレンのような、任意選択の波長レファレンス標準36と、99 %以上の反射率を持つLabsphere（登録商標）ディスクのような、任意選択の強度レファレンス標準とを持つ検出器アレイであることが好ましい検出器を具備する。この遠隔システムは、少なくとも光学信号と、任意選択にパワーと、を運ぶ通信バンドル14を介して、サンプリング・モジュールに結合される。さらに、通信バンドルは、サンプリング・モジュールと遠隔システムとの間で、制御信号およびモニタリング信号を伝送してもよい。遠隔システムは、内蔵コンピュータ25、ディスプレイ37、および、外部コンピュータ・システムに対するインターフェイスのうちの少なくとも1つを持っている。遠隔システムは、ガイド素子のすぐ近くにあってもよい。

本発明の一バージョンにおいて、サンプリング・モジュールおよびベース・モジュールは、コンパクトなハンドヘルド・ユニットに一緒に統合される。通信バンドルは、2つのシステム間に統合される。

本発明のサンプリング・モジュールの一バージョンが、図3に提示されている。ハウジング301は、シリコンで作られている。ランプ302は、反射部303に結合された、0.8 Wのタングステン・ハロゲン光源 (Welch-Allyn 01270) である。フォトダイオード309は、ランプをモニタし、ランプ出力制御回路の使用を通して、特にパワー・アップの直後に、その出力を安定に保つために用いられる。反射部、従ってまた、入射光は、収集ファイバのための空間を与えるために、皮膚に対する垂線から6度の角度に中心がくるように合わせられている。光は、1mm厚のシリコン窓306を通過して、皮膚上の開口に集光される。シリコンは、ロングパス（長波長通過）・フィルタとして動作する。皮膚の照射開口は、2.4mmの直径を持っている。サンプリング部位への位置決めは、ガイドを通して実行される。患者サンプリング・モジュールは、再現性の良い接触圧力およびサンプリング位置のために、ガイドに取り消し可能に結合する。磁石312は、プローブの位置決めを助け、ガイド開口へのプローブの適切な挿入を確実にし、そして、サンプルされる皮膚308に対する一定圧力インターフェイスおよび／または一定変位インターフェイスを可能にするように、ガイド内で用いられる。ガイドへのサンプリング・モジュールの結合の取り消し可能な性質は、サンプリング・モジュールを、取り外して、それを、同じガイド・インターフェイスを持ち、ベース・モジュールに収容されているのが好ましい強度レファレンスおよび／または波長レファレンスに結合させることを可能にする。好適な強度レファレンスは、99 %以上の反射率を持つLabsphere（登録商標）物質であり、好適な波長レファレンスは、ポリスチレンである。好適なサンプリング・モジュールは、皮膚を一定温度に維持するためのヒータを用いる。600 μm検出ファイバ310が、シリコン窓の中心から拡散反射光を収集する。検出ファイバは、光源からのフォトンが、クラッドを通してコアに入り込むことを阻止するようにコーティングされている。例えば、金属シースを、検出ファイバを取り囲むように置いてもよい。この構成においては、検出ファイバの長さは、0.7メートルである。通信バンドルには、ベース・ユニットからのパワー供給が含まれる。検出器の暗電流またはベースラインの検出を可能にするためのブロッキング・メカニズムを、含んでいてもよい。回折格子、検出器アレイ、それらに連結したエレクトロニクス、および、それらに連結したソフトウェアを組み込んだベース・モジュールが、このバンドルを介して、サンプリング・モジュールに結合される。この構成においては、サンプリング・モジュールは、腕から、およそ3インチに及ぶ。

好適な一実施例において、これらの成分の多くは、任意選択、および／または、可変であることを認識されたい。いくつかの特定の変形例が、このセクションで記述される。このセクションで検討される成分または特性は、本発明の範囲および意図を変えることなく、変形することができ、いくつかの場合には、取り除くこともできるということが、認識される。

好適な一実施例において、ベース・モジュールは、テーブル上に据えられており、サンプリング・モジュールは、半永久的に取り付けられたガイドを通して、前腕の背面側にインターフェイスしており、通信バンドルは、2つのモジュール間で、パワーおよび光学信号を運ぶ。それに代えて、ベース・モジュールを、人の身に、例えばベルトに、つけてもよい。サンプリング・モジュールは、手、手指、手の平領域、親指の基部、前腕、前腕の手の平側、前腕の背面側、上腕、頭、耳たぶ、目、舌、胸、胴、腹部領域、もも、ふくらはぎ、脚、足の裏領域、つま先の何れにも結合させることができる。ベース・モジュールが、テーブル上にある場合には、そのプラグを、パワー供給のために標準の壁コンセントに差し込んでもよい。人の身につけられているときには、そのモジュールを、電池で動かしてもよい。ベース・モジュールが、人の身につけられているときには、任意選択のドッキング・ステーションを、パワー供給およびデータ解析のために、以下に記述されるように、備えてもよい。ここで、ベース・モジュールを、通信バンドルなしで、サンプリング・モジュールに直接結合させてもよいことが、注目される。組み合わされたベース・モジュールとサンプリング・モジュールとを、任意選択のガイドを通じてサンプリング部位に結合する、ハンドヘルドの近赤外線ベースのブドウ糖アナライザに統合してもよい。

サンプリング・モジュール
好適な一実施例におけるサンプリング・モジュールのハウジングは、1mm厚で、700〜1000nmの紫外線、可視光線、近赤外線において最低6 O.D.のブロッキングを与えること、および、低価格、製作容易性、耐久性、耐水性、および、可用性を含むが、それらに限定されない多くの要因に基づいて、シリコンで作るように選択した。重要なのは、ハウジングの機能性であって、上にリストされた特性は、本発明の範囲および意図を変えることなく、金属、合成物、プラスチックのような様々な物質によって得ることができることが認識される。

0.8 Wのタングステン・ハロゲン光源が、そのパワー要件、および、色温度、スペクトル出力、寿命のような性能仕様、および、頑丈さ、携帯性、価格、サイズのようなパラメータを含むが、それらに限定されない多くの理由によって好適である。光源パワーは、発現する正味の分析対象物質信号の総量、および、検出システムに達する光量に基づいて選択されることが、認識される。好適な一実施例の開口および収集ファイバと組み合わせた0.8 Wの光源は、1150〜1850 nm範囲の特質を用いるブドウ糖の間接的量定において、フォトンの満足な信号および侵入深さを与えることが、量定されている。しかしながら、0.05 Wから5 Wにわたる光源を、本発明で用いることができる。代替の一実施例セクションにおいて記述したように、発光ダイオード(LED)を、光源として用いてもよい。その光源には、以下に記述される接続ケーブルを通して、ベース・モジュールからパワーを供給するのが好ましい。しかしながら、特に、より小さな光源に対しては、電池電源を、サンプリング・モジュールに組み込んでもよい。

フォトダイオードが、好適な一実施例において、フィードバック制御エレクトロニクスとともに用いられて、データ収集中に、光源を、データ取得中に望ましい一定のパワー出力に維持する。フォトダイオードは、光源からの可視光を検出するために、オーダ・ソータ（シリコン・ロングパス・フィルタ）の前に置かれる。好適なフォトダイオードは、シリコン検出器である。それよりは劣る、望ましい他のフォトダイオードには、InGaAs, InPGaAs, PbS, PbSeが、含まれるが、それらに制限されない。この成分配置は、光学トレインにおいて後に用いられる、以下に検討されるロングパス・フィルタが、フィードバック・ループに用いられる光学信号をブロックする、700〜1000 nmの可視光および近赤外線において利用可能な検出器の低価格、耐久性、および、可用性のために、好適である。制御エレクトロニクスは、光源を、データ取得中の、および、それに先立った種々の時点において、種々のレベルで駆動することを可能にする。好適な一実施例において、光源は、アナライザのウォームアップ時間を最小にするために、初期に、より高いパワーで運転される。フォトダイオードおよびフィードバック・エレクトロニクスは、任意選択であるが、好適な一実施例においては用いられる。光源強度をモニタするための個別の検出器を用いない多くの分光計が、当業技術において一般に知られている。

好適な一実施例における光源ハウジング／反射部の組合せは、サンプル部位への許容されるエネルギー送出の供給、反射率、製作容易性、頑丈性、サイズ、価格、および、サンプル部位への適切な加熱／温度調節の供給を含むが、それらに限定されない多くの要因に基づいて選択された。好適な一実施例における特定の反射部は、放物状である。その特性は、ランプ・フィラメントを、サンプリング位置を定める開口上に結像させるように、標準的な光線追跡ソフトウェアを用いて、最適化された。その光学的な処方は、特定のスペクトル範囲(1100〜1900 nm)に対して同調を取るように合わせられ、また、コーティングは、この範囲において最適に反射するように設計される。反射部は、楕円状であっても、さらには、球状でさえあってもよいこと、および、反射部の機械的および光学的な特性を、本発明の範囲および意図を変えることなく、変更してもよいことが、認識される。例えば、最も単純な一実施例において、光源は、反射部を用いることなく、サンプルされた表面に、直接、光を向けてもよい。そのような場合には、開口を通してサンプルされた皮膚に同等のエネルギーを送出するために、より大きな光源が、必要とされる。別の一例において、反射部の固有の焦点距離を変更してもよく、それは、機能性に影響を与えることなく、インターフェイスの寸法全体に強く影響する。同様に、別の基板を、反射部として用いてもよく、または、金、銀、アルミニウムのようなメタライズされたコーティングを、その基板に塗ってもよい。

好適な一実施例において、光源ハウジング／反射部を、皮膚表面にほとんど平行な光源光をもたらすように変更してもよい。目立たない設計の1つの目的は、サンプリング部位に半永久的に取り付けることができるようにサンプリング・モジュールを維持することである。目立たないサンプリング・モジュールは、消費者による受け入れやすさを増加させるという利点を持ち、普段着中に、出っ張ったり、不快な感じを与える可能性を少なくする。半永久的なインターフェイスは、以下に記述されるように、自動的に連続に、または、半連続に、一貫したブドウ糖量定を可能にする。皮膚に対して低角度にもたらされる光を、フォールディング光学系を用いて、皮膚内に向けてもよい。簡単なミラーを用いることができる。しかしながら、集光ミラーが、光を開口に最適に結合させるために好適である。代表的な一実施例が、図4に与えられている。

本実施例および他の実施例において用いることのできる1つの特質は、迅速接続光学系の使用である。この場合には、600 μmファイバ40が、収集光学系として用いられる。600 μmファイバは、サンプリング・モジュール41内に固着されている。このサンプリング・モジュールは、300 μmファイバ42を受け入れるためのコネクタを持っており、そのファイバ42は、次に、ベース・モジュール内の回折格子に先立ったスリットに結合する。光の結合は、拡大することができる、または、縮小することができる、または、開口数とつりあうように適切な注意を払ったフォールディング・ミラー44を持つ、レンズによって行うことができる。この設計における重要なコンセプトは、サンプリング・モジュールを、腕に接触して残したままで、第2の収集光学系が、サンプリング・モジュールから、容易に取り除かれるということである。さらに、この迅速接続光学系は、ユーザが、次の読み取りが望まれるまで、ベース・モジュールから離れて旅行することを可能にする。

光源および反射部のハウジングを、皮膚の近くに位置させることによって、皮膚の温度調節／ウォームアップが、可能になる。光源は、熱源である。皮膚温度は、近赤外線非侵襲的ブドウ糖量定において、重要な変数である。サンプリング・モジュール温度または患者の皮膚温度を感知して、サンプリングに先立って、フィードバック・エレクトロニクスを介して、その情報を光源にフィードバックするサーミスタ45を、摂氏30〜40度のような、望ましいサンプリング範囲まで皮膚温度を上げるために、スペクトル・データ取得に先立って用いてもよい。ヒータ、サーミスタ、および、それらに連結するフィードバック・エレクトロニクスを含めることは、本発明に対する任意選択である。別の一実施例において、皮膚温度を、取得された近赤外線スペクトル中の水、脂肪、および、タンパク質の相対的位置によってスペクトル的に、または、多変量解析を通して測定してもよい。

好適な一実施例において、光学フィルタが、光源とサンプリング部位との間に置かれる。好適な一実施例において、その光学フィルタは、シリコンである。シリコン窓は、いくつかの要因に基づいて選択された。1つの要因は、シリコンが、紫外線から可視光を通って1000 nmまで、1 mm厚で、少なくとも6光学濃度ユニットのブロッキングを持つロングパス・フィルタとしてふるまうということである。第2に、シリコンのロングパス特性は、ベース・モジュール中の回折格子・検出器組み合わせに利益を与えるオーダ・ソータとして働く。第3に、シリコンのロングパス特性は、吸光プロセスを介しての、光の熱への変換によって、望まれない深さで、また、望ましくない温度に皮膚を加熱する紫外線、可視光、近赤外線の望まれないフォトンを取り除く。それどころか、シリコンは、それらのフォトンによって加熱されて、伝導を介して、表面近傍の皮膚温度を維持する結果となる。第4に、シリコンは、1150〜1850nmの、関心を寄せているスペクトル領域にわたる近赤外線において、優れた透過特質を示す。明らかに、シリコンは、光源ハウジングおよび光源反射部と同じ物質である。したがって、単一のモールディングまたは部品を、3つの成分の全体のために用いることができる。好適な一実施例において、シリコン窓は、鏡面反射を最小にするために、皮膚に接している。好適な一実施例において、この窓は、フォトン入射側の雰囲気の特性に基づいて、また、光学系の皮膚表面側上の結合液の光学的特性に基づいて、反射防止コーティングされる。

ロングパス・フィルタが、皮膚と直接接触していない、多くの構成が、存在する。第1に、ロングパス・フィルタを、光源の後であるが、皮膚に接触せずに置いてもよい。例えば、そのフィルタを、瞳面に、または、瞳面の周りに置いてもよい。この構成において、フィルタを加熱する結果となる、フィルタによって取り除かれたフォトンは、伝導を介して、サンプル部位を直接加熱する結果にはならない。それどころか、はるかに遅く、かつ、はるかに効率的でない対流プロセスが、この熱を伝える。これは、皮膚を過熱する危険性を減少させる。それに代えて、2つのフィルタを、光源と皮膚との間に置いてもよい。それらのフィルタは、同じであってもよいし、そうでなくてもよい。第1のフィルタは、上述のように、熱を取り除く。第2のフィルタは、上述のように、スペクトル反射を減少させる。第3の構成においては、ロングパス・フィルタのオーダ・ソータ性質が、中心をなす。シリコンは、1050 nmよりも波長の短い光を取り除く。これは、ロングパス・フィルタ（シリコン）が、回折格子の前に置かれている限り、回折格子から二次光、または、それ以上の高次光を検出することなく、回折格子を、1150〜1850 nmの領域で用いることを可能にする。したがって、第3の構成においては、ロングパス・フィルタは、サンプルの後にあってもよい。

多くのフィルタ設計が存在することが、認識される。好適な一実施例において、シリコン・ロングパス・フィルタが、用いられる。それらのフィルタを、1900〜2500 nmのような特定の領域をブロックするようにコーティングしてもよいし、屈折率を合わせるように反射防止コーティングして、光スループットを増加させてもよいし、および／または、ショートパス・フィルタのような他のフィルタと組み合わせて用いてもよい。1つの構成は、1900〜2500 nmのブロッカで、シリコンをコーティングする。これは、シリコンによってブロックされない、通常のタングステン・ハロゲン光源の黒体曲線の最大強度を取り除いて、1150〜1850nmの望ましい領域に帰着するという長所を持つ。このブロッキング・バンドは、約1800 nmから3000 nmまでの如何なる領域をカバーしていてもよい。別の１つの構成は、約2500 nmで遮断するRG-850のようなRGガラスと組み合わせて用いるシリコン・ロングパス・フィルタである。この組合せは、約1100 nmから2500 nmまでの光を通す、非常に費用効果性が高く、再現性の容易なバンドパス・フィルタを提供する。明らかに、このフィルタの組合せを、1100〜1900 nmのバンドパスを供給するために、1900〜2500 nmのブロッカのようなコーティング層とともに用いてもよい。当業者であれば、上述のユーティリティ要件を満たす、上述の1つ以上の位置に置いてもよい、規格品の、または、注文製のロングパス、ショートパス、バンドパスのフィルタの複数の構成が、存在することを認識するであろう。光源／反射部／フィルタの代替の一実施例が、図5に示されている。この実施例においては、シリコンが、光源51の一部を取り囲む、放物形状の光学系50に形作られている。シリコンの外側は、金のような反射部52でコーティングされている。本実施例は、皮膚に結合された、目立たない光源を可能にする。皮膚からの全高は、この構成で、1 cm未満にできる。金のような反射性物質を、シリコンの外側にコーティングしたシリコン光学系のこの形状は、皮膚へのフォトンの効率的な結合を可能にする。反射部物質上への、さらなる任意選択の保護コーティングは、シリコン光学系が、上にリストしたシリコンの益を持つサンプリング・モジュールのためのハウジングとしても働くことを可能にする。明らかに、シリコンのはじめの表面（光源の近くの）は、皮膚に接触する前に光源光学系を加熱させることになる、高エネルギー側のフォトンを取り除く。収集ファイバと組み合ったシリコンの後の部分（皮膚の近くの）は、鏡面反射を減少させるためのメカニズムとして働く。この構成は、熱とスペクトル反射とが、1つの光学系で扱われるから、任意選択の2つのフィルタ・システムを省略させる。本質的に、シリコンは、非常に目立たないサンプリング・モジュールを可能にするためのターニング光学系として、ロングパス・フィルタとして、オーダ・ソータとして、熱ブロッカとして、スペクトル反射ブロッカとして、および、非常に製造性に富んだ、安価で、耐久性の高い成分として、働いている。

光源／反射部／フィルタの代替の一実施例が、図6に示されている。この実施例においては、光源フィラメント60が、収集ファイバ61に巻きついている。反射部は、このとき、光学系62を通して、皮膚開口に光を向ける。その光学系に、入射光側の表面上での反射のための表面コーティングをなしてもよい。それに代えて、上述のように、反射部は、透過性であってもよく、また、反射部の外側表面を、反射性にコーティングしてもよい。上述のように、これは、反射部が、ハウジングとして働くことを可能にする。この実施例においては、皮膚に隣接する収集光学系、ファイバ、または、チューブとともに鏡面反射をブロックするフィルタが、皮膚に隣接して存在する。

代替の一実施例は、回折格子を用いずに、広帯域光源を、単素子検出器と組み合わせる。1つの場合において、エアギャップによって隔てられた、2枚の平行な、反射性の高いプレートから構成される干渉計を用いてもよい。それらの平行なプレートの1枚を、それらのプレート間の距離が変動するように、機械的に平行移動させてもよい。技術的には、これは、ファブリペロー干渉計である。ミラー距離が、インバールまたは石英のようなスペーサによって、平行に固定・調節されたとき、そのシステムは、ファブリペロー・エタロンと呼ばれる。このシステムは、時間の関数として、狭い励起線を可能にする。したがって、分散素子は、必要ではなく、また、単素子検出器を用いることができる。干渉計は、光学トレインの複数の位置の1つに置いてもよい。

好適な一実施例において、照射される皮膚の開口は、2.4 mmの直径を持っている。好適な一実施例における開口は、サンプル内に、身体内のブドウ糖濃度を間接的にモニタするための光学的経路長を供給すること、サンプル部位に許容されるエネルギー送出を供給すること、サンプル部位の適切な加熱／温度制御を供給すること、を含むが、それらに限定されない多くの要因に基づいて選択された。以下で検討されるように、光ファイバの収集ファイバが、この照射エリアの中心に置かれる。これは、入射フォトンに、照射点から収集ファイバまで、およそ1mmの半径方向の行程を与える。これは、水、脂肪、および、タンパク質のバンドを調べることのできる浸入深さ、および、ブドウ糖の間接的量定に用いることができる散乱効果に転化する。開口の寸法は、好適な一実施例の正確な寸法である必要がないことが認識される。重要な観点は、皮膚組織にフォトンを送出し、それらのフォトンを、ブドウ糖の間接的量定を可能にする深さまで浸入させ、そして、それらのフォトンを検出することができるということである。

これらの特性を、本発明の範囲および意図を変えることなく、変更することができるということが認識される。例えば、2.4 mmの開口を、変更してもよい。開口は、光源からのフォトンが、皮膚に浸入することができる外側の限界を与える。これは、次に、観察される最大の浸入深さと光学的経路長とを定める。開口は、直径で1.2〜5 mmまで変更してもよいが、2.4 mmの直径が、ブドウ糖の間接的測定のための優れた特質を備えたスペクトルの収集を可能にする。それより小さな開口では、収集されるフォトンの平均浸入深さが、減少する。したがって、開口の変更は、サンプルされる組織の正味の分析対象物質信号に影響を与える。開口の形状が、フォトンの浸入深さ、および、光学的経路長の分布に影響を与えるように、開口の形状を変更することが可能である。ブドウ糖の間接的量定は、深さの関数として分布している脂肪、タンパク質、および、水のようなサンプル構成成分から実行することもできる。したがって、間接的信号の大きさは、開口に応じて変動する。さらに、複数の励起部位および収集部位が、可能である。これは、例えば、皮膚の代表的なセクションをサンプルする助けとなることができる。例えば、1つのプローブが、毛包に位置していたとき、他のプローブを、ブドウ糖を量定するために必要な分析信号を取得するために、その第1の部位と独立に、または、一緒に用いてもよい。

ガイド
好適な一実施例において、PIM全体が、取り替え可能な接着剤で皮膚に半永久的に取り付けられたガイドに結合する。ガイドは、サンプリングを繰り返す助けとなる。ガイドは、精密な位置でサンプリングする目的のために、インターフェイスする光学系を囲むように意図される。通常、これは、インターフェイス・プローブを囲むインターフェイスでなされる。主実施例において、ガイドは、被験者の目覚めている時間の間、取り付けられる。ガイドは、特に、以下に検討される連続モニタリング・ブドウ糖アナライザにおいて、一週間または一か月間のように、より永久的に取り付けてもよい。ガイドは、サンプリング位置の改善された精密さを可能にする。サンプリング位置の精密さは、中央平均化(mean centering)のようなプロセスが、アルゴリズムに用いられる場合には、偏りを取り除くことを可能にする。これは、以降の前処理セクションにおいて取り組まれる。加えて、ガイドは、より一定の圧力／一定の変位を、サンプリング位置に印加することを可能にし、それは、さらに、ブドウ糖量定の精密さおよび正確さを増強する。ガイドは、位置決めを非常に増強し、そして、連結するデータ処理を、より簡単で、より強健にするが、このガイドは、サンプリング・モジュールの絶対的な要件ではない。

本発明の好適な一実施例において、磁石が、サンプルされる部位にサンプリング・モジュールを結合するためのユーザ・フレンドリなメカニズムの助けになるように用いられる。さらに、磁石は、ガイドを、サンプリング・モジュールに取り消し可能に取り付けることを可能にする。さらに、ガイドは、光学的プローブを、ガイド開口に適切に挿入する助けとなる。加えて、磁石は、サンプリング・プローブとサンプルされる部位との間に、一定で、既にわかっている、精密なアラインメントを可能にする。好適な一実施例において、アラインメントを増強するために、サンプルされる部位の各側に1つの、2つの磁石が、用いられる。1つ以上の磁石が、同じ効果を与えてもよい。錠と鍵のメカニズム、電磁石、機械加工された嵌合、VELCRO（マジックテープ（登録商標））、接着剤、スナップ、および、上述のキー素子を備えることを可能にする、当業者には一般的に知られた、多くの他の技術のような、2つのデバイスを、互いに結合させる多数の機械的な方法が存在することが、認識される。加えて、磁石を電気的に活性にして、ガイド開口へのプローブの制御された移動を容易にし、かつ、磁極の反転を通して、プローブを、ガイド上で引っ張ることなく、ガイドから取り去ることを可能にしてもよい。

ガイドは、任意選択に、ロングパス／バンドパス・フィルタであってもよい、開口内の窓を含んでもよい。それに代えて、開口を、取り除くことが可能なプラグで充填してもよい。窓またはプラグの皮膚との接触は、プローブと同じ組織の変位を与えることによって、組織を安定させ、局所的な皮膚表面および浅い深さの水和を増加させる。取り除くことが可能なプラグの使用と対照的に、接触窓の使用は、サンプリング部位の適切な水和のための連続的なバリアおよび一定圧力のインターフェイスを与える。プラグまたは接触窓の使用は、サンプリング部位における乾燥した皮膚、または、あばた状になった皮膚に連結する問題を取り除くことによって、ブドウ糖量定における精度、正確さを増大させる。

ガイドは、任意選択に、サンプリング部位と、手指先のような毛細血管部位とにおけるブドウ糖濃度間の平衡を増強するように設計された、いくつかの素子の何れを含んでもよい。時間とともに急速に動いていくブドウ糖値は、代替部位の血中ブドウ糖濃度と、手指の血中ブドウ糖濃度との間に、相当の相違を導く場合がある。それらの濃度差は、互いに組み合って平衡プロセスの速度を制限する拡散と潅流とに、直接的に関係する。2つの部位間の平衡は、代替部位において測定されたブドウ糖関連の信号の使用を、手指の血中ブドウ糖値を予測するのに、より正確なものとする。

いくつかの任意選択の素子をサンプリング・モジュール、および／または、ガイドに組み込んで、サンプリングの精度を増加させ、かつ、間接的ブドウ糖量定のための正味の分析対象物質信号を増加させてもよい。それらの任意選択の素子には、ベース・モジュール、および、以下に記述される接続ケーブルを通してパワーを供給するのが好ましいが、電池で作動させてもよい。均一化アプローチには、光刺激、超音波前処理、機械的刺激、および、加熱が、含まれる。明らかに、サンプルされる部位と、手指先の動脈または毛細血管床のような、十分に潅流される領域との間のブドウ糖濃度の平衡は、欠かせないわけではない。それら2つの領域間のブドウ糖濃度差の最小化は、その後のブドウ糖量定の助けとなる。

ガイドは、任意選択に、毛細血管の拡張を引き起こすことが知られている、890nm付近の光刺激を与えるLEDを具備していてもよい。この技術を、代替部位のブドウ糖濃度と、毛細血管血液中のブドウ糖濃度との平衡の助けとなるように、用いてもよい。血管拡張を増加させ、それによって、代替部位への血流速度を増加させることによって、質量転送速度の有限性、および、組織の血中ブドウ糖差に対するそれらの影響が、最小にされる。生じる効果は、手指と代替部位との血中ブドウ糖濃度間の差を減少させるということである。好適な一実施例において、腕ガイドにセットされた、制御エレクトロニクスを持つアレイ状の（公称）890 nmのLEDが、用いられる。それらのLEDは、それらが、組織インターフェイスにおいて、プローブの検出先端に置かれている連続モニタリング応用にも用いることができる。刺激に必要な励起期間のため、ガイド中の再充電可能なバッテリによって、890nmのLEDにパワーを供給するのが好ましく、それによって、通信バンドルが用いられていないときに、LEDにパワーが供給される。

ガイドは、任意選択に、サンプル部位に超音波エネルギーを送出することができる装置を具備していてもよい。ここでもやはり、この技術を、潅流および／または血流を刺激することによって、代替部位のブドウ糖濃度と、毛細血管血液中のブドウ糖濃度との平衡の助けとなるように用いてもよい。

ガイドは、任意選択に、スペクトル・データ取得に先立って、サンプルされる部位に機械的な刺激を与える装置を具備していてもよい。一例は、連続的に、または、デューティサイクルで、皮膚表面に対して、およそ20〜50 μmの距離、出たり入ったり律動する圧電モジュレータである。

ガイドは、任意選択に、ストリップ・ヒータまたはエネルギー伝達パッド（energy transfer pad）のような、加熱素子および／または冷却素子を含んでいてもよい。加熱は、ブドウ糖区分平衡の1つのメカニズムである。それらの素子を、核体温と合わせるために、血液の局所的灌流を操作するために、汗を出すことを回避するために、および／または、種々の組織区分間の液の分布を変更するために用いてもよい。

サンプリング・モジュールが、ガイドを用いることなく、サンプルしている皮膚に直接インターフェイスできることが認識される。

本発明の好適な一実施例において、結合液が、入射フォトンを、組織サンプルに効率的に結合させるために用いられる。好適な結合液は、フロリナート（登録商標）である。種々の処方が、FC-40およびFC-70を含んで利用可能である。FC-40が、好適である。多くの結合液が、屈折率を合わせるために利用可能であるが、フロリナートが、皮膚に適用するとき無毒な性質のため、また、干渉として働く近赤外線吸光バンドが存在しないため、好適である。好適な一実施例において、結合液は、90〜95°Fに、好ましくは92°Fに、あらかじめ加熱される。結合液をあらかじめ加熱することによって、接触される部位の表面温度の変化が、最小になり、それによって、サンプルされる組織から観察されるスペクトルの変化が、最小になる。その結合液を、光源エネルギー、または、任意選択のサンプル部位のヒータ・エネルギーを用いて、または、補助的な熱源を通して、あらかじめ加熱してもよい。FC-70をあらかじめ加熱することが、その、かなり乏しい粘性のために、望ましい。あらかじめ加熱されたFC-70は、サンプル部位から流れないようである。サンプリングに先立っての自動送出は、任意選択である。そのようなシステムは、サンプル・モジュール内のフロリナートのゲート制御された貯液槽であってもよい。結合液の手動送出も、スプレー瓶送出システムのような任意選択である。サンプル部位のカバレッジが、任意の送出システムにおけるキー基準である。

本発明の好適な一実施例において、サンプリング部位は、前腕の背面側である。さらに、手の平および前腕の前面側も、優れたサンプリング位置である。さらに、ガイドを、手、手指先、手の平領域、親指の基部、前腕、上腕、頭、耳たぶ、胸、胴、腹部領域、もも、ふくらはぎ、脚、足の裏領域、および、つま先のような他のサンプリング位置に取り付けてもよいことが、認識される。手指先、または、その近くの関節のように、用いたことによって変動しない、または、上腕の背面のように、重力によって時がたつにつれて変化する、または、足の裏領域または腹部領域のように、非常に厚い皮膚を持っている、皮膚領域をサンプルするのが好適であるが、欠かせないわけではない。

収集光学系のいくつかの可能な構成がある。好適な一実施例において、光が、皮膚に接しているロングパス・フィルタを通してサンプルに入射する。好適な一実施例において、ロングパス・フィルタの中央に、穴が存在する。収集ファイバが、皮膚に接して、その穴に置かれる。この構成は、光ファイバへの収集に先立って、サンプルされた皮膚に、入射フォトンを押し込む。光ファイバが、フィルタに単にあてがわれているものであれば、光は、皮膚にはいることなく、フィルタを介して、収集ファイバに直接跳ね返ることができ、その結果、スペクトル反射項が生じる。収集ファイバが、皮膚に接していれば、1450 nm, 1900 nm, 2500 nm近傍の大きな水吸光バンドの信号（もっと正確に言えば、観察される強度がなくなること）を、装置が、サンプルされる皮膚と良好なスペクトル接触にあるときを決めるために用いることができる。好適な一収集光学系は、単一の600 μm検出ファイバである。それらの穴とファイバとを、300 μm検出ファイバのような、別のサイズのファイバに結合するように寸法を変えてもよいことが、認識される。当業者であれば、認識するように、ファイバ直径は、それが、検出システムに光学的に最適に結合したとき、最も効率的である。したがって、検出器システムのスリット、および、検出器素子のサイズを変更するにつれて、収集光学系も、変更すべきである。2.4mmの開口と組み合わされた600 μmの中心収集ファイバは、バンドルからの入射光を収集する中央ファイバと関連している。収集光学系は、必ずしも、光ファイバに限定されない。さらなる構成には、光パイプ、または、均質な光学ガラス片が含まれるが、それらに限定されない。

好適な一実施例において、サンプリング・モジュールの高さを最小にするために、収集された信号が、90°オフアクシスに曲げられて、アームにおおよそ平行な信号が、送られる。これは、上述のように、フォールディング・ミラー、または、光ファイバの折り曲げのような通常の手段によって遂行することができる。

一実施例において、収集された光が、ベース・モジュールに反対端で接続する第2の収集系に結合される。この構成の目的は、サンプリング・モジュールを、本明細書においてベース・モジュールと呼んでいる分光計の残りの大部分を持たない人の身につけることを可能にすることである。迅速接続コネクタが、再現性良く、かつ、ユーザ・フレンドリに、ベース・モジュールの、サンプリング・モジュールへの迅速接続を可能にするために用いられる。接続ケーブルは、少なくとも、光学信号を運ぶ。好適な一実施例において、接続ケーブルは、さらに、光源、および、サーミスタ、ヒータ、サンプル区分ブドウ糖濃度平衡装置のような任意選択の素子にパワーを運ぶ。このコネクタは、さらに、収集ファイバの直径を変えることを可能にする。例えば、当業者にとっては明らかなように、結合光学系および開口数への適切な注意によって、600 μm収集ファイバを、300 μm接続ファイバにダウンサイズすることができる。より小さな直径の接続ファイバのいくつかの利点を、ここで記述する。第1に、より小さな直径ファイバであればあるほど、より小さな曲がり半径を持つ。第2に、スリットが、分光計の前に用いられている場合には、ファイバを、そのスリットに結合させるための適切な寸法に作ることができる。第3に、より小さな直径ファイバであればあるほど、より破損を受けにくくなる。さらなる考慮すべき事がらは、コストである。

収集／検出素子を、表面反射の直接検出を避けるために、窓から離して置いてもよいことが認識される。さらに、結合液を、収集素子の検出素子に対して張る角度を増加させるために用いることができることが、認識される。

ベース・モジュール
好適な一実施例において、ベース・モジュールは、少なくとも分光計（回折格子および検出器システム）を具備している。回折格子は、1600 nm付近でピーク・エネルギーを送出するように最適化される。検出器は、1100〜1900 nmの範囲をカバーするInGaAsアレイである。分光計の主な目的は、波長分離および検出である。この回折格子／検出器システムの変形例は、当業者によって、容易に理解される。

代替の一実施例において、広帯域光源が、分散素子を用いることなく、検出器アレイと組み合わされる。1つの場合において、フィルタが、検出器の前に置かれる。フィルタの1つのタイプは、ファブリペロー干渉フィルタにおけるような、薄い誘電体膜である。それらのフィルタを、光が、どのように検出器と結合するかに依存して、線形、バンドル、または、矩形のパターンに置いてもよい。例えば、スリットを、矩形のフィルタと検出器とのアレイとともに用いてもよい。それに代えて、1本のファイバを、フィルタのバンドル、および、それに連結する検出器とともに用いてもよい。フィルタの別の1つのタイプは、線形可変フィルタである。例えば、線形可変フィルタが、フィルタの線形アレイの前に位置していてもよい。これらの光学レイアウトの多くの変形例が、当業者には既知である。

パワー／制御モジュールを、測定部位以外に、ユーザのベルト、または、その他の位置に結合してもよい。代替の一実施例において、患者インターフェイス・モジュールは、バッテリ、および、両方向の無線通信システムを具備している。この構成においては、制御／パワー・モジュールを、患者が、持っていることができる。例えば、ハンドヘルド・コンピュータ、または、パーム・コンピューティング・プラットフォームに、患者インターフェイス・モジュールからデータを受信して、指示を送信するための両方向の無線通信システムを装備することができる。したがって、そのコンピュータ・システムは、システムに、分析能力を与える。

代替の一実施例において、ベース・モジュールが、バッテリ、および、両方向の無線通信システムを具備している。この構成においては、制御／パワー・モジュールには、患者が持っている、または、持っていないリモート・ロケーションが、含まれている。例えば、ハンドヘルド・コンピュータ、または、パーム・コンピューティング・プラットフォームに、患者インターフェイス・モジュールからデータを受信して、指示を送信するための両方向の無線通信システムを装備することができる。したがって、そのコンピュータ・システムは、システムに、分析能力を与える。

制御／パワー・モジュールは、制御エレクトロニクス、パワー・システム、バッテリ、内蔵コンピュータ、および、インターフェイス・エレクトロニクスを具備している。制御エレクトロニクスは、内蔵の、または、付属のコンピュータ・システムからのイベントを開始するための手段、および、検出された光強度に関連する電圧を供給する検出器エレクトロニクス（増幅器）にインターフェイスするための手段を備えている。アナログ／デジタル変換器を用いて、検出された電圧のデジタル化が、実行される。検出された信号を用いて、拡散反射されて、検出された光強度対波長を表わすスペクトルが、形成される。さらに、履歴測定が、ディスプレイ、および／または、コンピュータまたはコンピュータ・システム、例えばパームトップ、の外部通信ポートを通して利用可能になる。代替の一実施例において、測定情報および付随的情報が、無線通信を通して、ハンドヘルド・コンピュータまたはスタンドアロン・ディスプレイ・モジュールのような、リモート・ディスプレイ、および、受信ユニットに転送される。この最後のシステムにおいて、ディスプレイおよび受信ユニットを、腕時計、ペン、PDA（personal desktop assistance：情報携帯端末）、セル電話、または、血中ブドウ糖モニタリング・デバイスに組み込んでもよい。

分光計
ここで、ある1つの成分の変更は、他の成分の最適特性または好適特性に影響を与えるであろうことが、 注意される。例えば、光源における変更は、反射部の質または設計、フィルタの厚さ、用いられる開口サイズ、皮膚および／またはフロリナート（登録商標）を維持または加熱する時間またはパワーの要求条件、および、収集ファイバの直径に影響を与えるであろう。同様に、収集ファイバの直径のような別の成分の変化は、他の素子に影響を及ぼす。当業者であれば、それらの素子の相互作用を認識するであろう。当業者であれば、また、分光計の1つ以上の成分を、本発明の範囲を変えることなく、変更してもよいことを、直ちに、認識するであろう。

検出するべき重要な領域は、1450, 1900, 2600 nm付近に中心を置く水によるバンド、1180, 1280, 1690, 1730, 2170, 2285 nm付近に中心を置くタンパク質バンド、1210, 1675, 1715, 1760, 2130, 2250, 2320 nm付近に中心を置く脂肪バンド、または、1590, 1730, 2150, 2272 nm付近に中心を置くブドウ糖バンドの系列および組み合わせである。

分光計の好適な物理的な向きは、垂直位である。例えば、手の平を、支持台上で下向きにして、前腕の背面側上でサンプリングする場合、サンプリング・モジュールが、腕上を、上から下がるのが好適である。これは、サンプリング・モジュールの重量の再現性を高くする。

標準
近赤外線デバイスは、製造公差のため変動し、光学的配置において変動し、摩耗および歪みのような機械的要因、および、温度変動のような環境的要因によって時間とともに変化する、光学的成分および機械的成分からなる。これは、与えられた分光計のx軸の時間変化、および、装置から装置への変動に帰着する。身体中のブドウ糖濃度のような、サンプルに関する情報を抽出するためのキャリブレーション・モデルが、用いられる場合、これらの機器に関連する変化は、関心を寄せている性質と関連する信号のアクセシビリティを減少させる波長の不確かさに帰着する。キャリブレーション・モデルが、ある1つの機器から別の機器に転送されたとき、これらの変動は、さらに、デバイスの正確さの評価を落とす。

多くの波長で光を測定する、近赤外線光学系の波長軸を標準化するためのシステムが、このセクションで記述される。好適な一実施例は、図2に提示された実施例である。このセクションにおいて記述されるシステムを、この文書の残りの部分に記述される機器構成に用いてもよい。分光計システムが、指定された波長範囲内にある、サンプルから透過された、または、反射された近赤外線放射を検出し、アナライザが、標準化手続きの後、種々の波長において吸光度を決定する。分光計ベースのシステムのX軸を標準化する方法は、標準化物質のマスタ・スペクトルとスレーブ・スペクトルとの比較分析にたよる。ターゲット波長領域内に吸収バンドを持つ物質が、X軸を決定するために用いられる。通常、レファレンス吸光バンドまたは標準吸光バンドは、かなり鋭く、安定していて、関心を寄せている波長領域(1100〜1900 nm)にわたって分布している。この目的のための一般的な物質は、多数のプラスチックを用いることができるが、ポリスチレン、酸化エルビウム、酸化ジスプロシウム、および、酸化ホルミウムである。内蔵のポリスチレンが、FOSS社、以前はNIRSystems社の分光計において、レファレンスとして用いられている。しかしながら、これらのシステムにおいては、ポリスチレンは、アクチュエータで駆動されて回転する回折格子、および、単一の検出器とともに用いられる。本発明の好適な一実施例において、アクチュエータで駆動される回折格子は、用いられない。

標準化に用いられる物質を、外部マウンティング・システムを備えた分光計システムの外部で測定してもよい。しかしながら、分光計の外部の、分離した標準マウンティング・システムにマウントされた物質を、指定の時間枠に、ユーザが、そのデバイスに置かなければならない。このプロセスは位置決めエラーを受けやすく、ユーザの見地からすれば、測定プロトコルの複雑さを増加させる。これは、特に、ユーザが技術的に適応しなくてもよい非侵襲的ブドウ糖センサのような、消費者指向のデバイスにおいて問題である。

それに代えて、レファレンスを、機器の内部に、光路を分離して、連続的にマウントしてもよい。この構成において、内部波長標準を、サンプルと同時に測定してもよい。それに代えて、レファレンスを、適切な時に、任意選択に自動プロセスで、アクチュエータを通して、主光学トレインに移動してもよい。これらのシステムの何れにおいても、レファレンス・スペクトルを、反射モードまたは透過モードで収集してもよい。しかしながら、拡散反射モードで、外部レファレンスを収集するのが、好適である。例えば、鏡面反射を最小にするような、入射光に対する角度に置かれたポリスチレン・ディスクの背面に、Labsphere（登録商標）レファレンスのような反射部をつけてもよい。内部レファレンスに対しては、同様の配置を用いてもよいが、透過スペクトルが、好適である。

波長標準化システムには、無吸収物質、および、既知で、不変のスペクトル吸光バンドを持つ物質の、それぞれの、分光測定による、それに連結する、レファレンス・スペクトル、および、(波長)標準化スペクトルの測定方法が、含まれる。標準化物質のスペクトルは、それに連結する、その後に収集されるサンプルのスペクトルのx軸を標準化する方法といっしょに用いられる。その方法には、標準化物質のマスタ・スペクトル、および、マスタ・スペクトルと機器標準化スペクトルとの間の相違を量定する方法が、含まれる。マスタ・スペクトルおよび波長領域が、機器コンピュータ・システムの不揮発性メモリに記憶される。マスタ・スペクトルとスレーブ・スペクトルとの間の位相差、または、x軸シフトを計算する1つの方法は、相互相関の使用を通すものである。例えば、マスタ・スペクトルと、取得されたスペクトルとの間のX軸位相シフトのスペクトル全体を通しての1つ以上のウィンドウが、機器に関連するベースライン変動を取り除いた後に、相互相関関数を通して量定される。その位相シフトが、取得されたスペクトルのX軸を、マスタ・スペクトルと対比して訂正する（標準化する）ために用いられる。他のアプローチには、補間またはウエーブレット変換が、含まれる。

前処理
フォトンの、強度ユニット、および、任意選択に吸光度ユニットへの変換の後に、前処理が、生じる。検出されたスペクトルを、異常値分析、標準化、吸光度計算、フィルタリング、訂正、および、ユーザに表示される、ターゲットとされた分析対象物質または構成成分の推算（測定）を発現させるための線形モデルまたは非線型モデルの適用を含む複数の前処理ステップを通して処理してもよい。

特に重要なのは、X（スペクトル）データとY（ブドウ糖濃度）データの一方、または、両方に収集されるスペクトル・データの偏り訂正の前処理ステップである。特に、一日の最初のスキャンは、レファレンス・ブドウ糖濃度を、それに連結させてもよい。このブドウ糖濃度を、次のキャリブレーションまでに集められるブドウ糖量定のための偏り訂正として用いてもよい。同様に、その日の最初のスペクトルを、Xブロックからのキャリブレーション成分を調節するために用いてもよい。明らかに、ガイドは、そのガイドが取り除かれるまで、同じサンプリング位置を得ることを可能にする。これは、最初のスペクトルとレファレンス・ブドウ糖濃度の使用に直接影響して、前処理と、その後のモデルの適用に基づいてモデルを調節する。

さらなる前処理技術が、冒頭のセクションで扱われている。これらの技術は、当業者には、よく理解されるものである。

モデリング
その後のデータ解析には、PCRまたはPLSのような、ソフトモデル、即ち、キャリブレーションを含んでもよい。データ解析の他の多くのモードが、ニューラル・ネットのように存在する。キャリブレーション・データセットに基づいて、デバイスを、個人、または、個人のグループに対してキャリブレートする方法が、発明されている。キャリブレーション・データセットは、処理されたスペクトル測定とレファレンス生体パラメータ値とのペアになったデータ点で構成される。例えば、ブドウ糖測定の場合には、レファレンス値は、以下の、手指の毛細血管血中ブドウ糖、代替部位（即ち、手指以外の身体部位）の毛細血管血中ブドウ糖、間質液中ブドウ糖、または、静脈血中ブドウ糖、の1つ以上である。キャリブレーション・データは、異常値、付随的な要因に関連するデータ、および、過度の変動を持つデータを取り除くための、最適なサンプル選択を受ける。スペクトル測定は、フィルタリングおよび散乱訂正を通して、キャリブレーションに先立って前処理され、また、ガイド・システムが皮膚組織に取り付けられるたびに収集されるバックグラウンド・テンプレートに対して正規化される。測定は、ガイドが取り付けられたときの生体パラメータの値に関しての、生体パラメータの変動を測定するためのキャリブレーション、即ち、モデルを通しての、上に検討したようなキャリブレーションに引き続いて収集されるデータを前処理した後、実行される。それらの技術の範囲は、従来技術のセクションにおいて取り組まれており、また、当業者には、よく知られている。

非侵襲的ブドウ糖アナライザを用いた研究の結果が、ここで提示される。その研究は、注文で造った非侵襲的近赤外線ブドウ糖アナライザを用いた。分光計が、その全体としての寸法において、好適な一実施例におけるよりも大きかったけれども、そのアナライザは、コンセプト的には、タングステン・ハロゲン光源、背面反射部、バンドパス光学フィルタ、光ファイバ照射バンドル、ガイド、フロリナート（登録商標）結合液、ガイド、開口、前腕サンプリング部位を維持するための手段、収集ファイバ、スリット、分散回折格子、および、InGaAsアレイ検出器を含む成分を持つ好適な一実施例において提示されている通りである。しかしながら、小型化したサンプリング・モジュールは、サンプル部位に、等量のエネルギーを送出することが実証されている。1つのキャリブレーション・モデルが、作られた。全てのパラメータが、そのキャリブレーション・モデルにおいて固定された2週間後に、次の予測データセットが、開始された。次の予測データ（スペクトル）は、7週間の期間にわたって、7人に対して、2つの分光計を用いて集められた。前処理には、27ポイントと中央平均化を用いるSavitsky-Golay一次導関数が、含まれた。PLSモデルが、15因子モデルで、1200〜1800 nmの範囲にわたって生じるデータに適用された。合計976個のブドウ糖量定が、なされた。異常値分析プログラムが、自動化された。結果が、Clarkeエラー・グリッドをかぶせた濃度相関プロットで、図7に提示されている。全体的に言えば、ブドウ糖予測の99.9 %が、Clarkeエラー・グリッドの「A」または「B」領域にはいった。これらのブドウ糖予測は、臨床的に正確であるとみなされる。

ドッキング・ステーション
好適な一実施例において、ベース・モジュールは、ドッキング・ステーションに、その一部として不可欠に接続されている。回折格子、検出器アセンブリ、および、電源に加えて、ドッキング・ステーションは、コンピュータ、および、ブドウ糖管理センタを具備している。ブドウ糖管理システムは、ブドウ糖摂取、インシュリン送出、ブドウ糖濃度量定のようなときに生じるイベントを追跡してもよい。それらを、時間とともにグラフ化するか、または、医師のコンピュータのような外部デバイスにエクスポートしてもよい。

反復測定または連続測定の統計的分析を通して、測定の精度を推算するためのプロセスが、提供される。生体パラメータが、いつ、将来の分析対象物質予測の信頼限界の統計的推算を通して、あらかじめセットされたレベルに接近するかを量定するための方法が、実施される。その予測は、単純な傾き、例えば、時間変化に関する生体パラメータの変化、および、指数関数的な移動平均に基づいた推算を通してなされ、そして、信頼限界は、精度の推算に基づく。それに代えて、予測は、標準的な時系列分析を通してなされる。連結する現在のアラーム・レベルが、将来の生体パラメータ予測の信頼間隔内にあれば、アラームが、行使される。このプロセスは、例えば、近い将来（例えば、10〜30分以内）における、糖尿病患者の低血中ブドウ糖の潜在性を検出するために用いられる。さらに、このプロセスは、特定の測定の、その期待値との統計的整合性の判定を通して、潜在的な異常値を検出するために用いられる。

連続的な／半連続的なブドウ糖量定
サンプリング・モジュールが、サンプリング部位に接しているときには、連続的な、または、半連続的な測定をとってもよい。測定プロセスが連続的であるように、生体パラメータの測定が、生体パラメータの変化に比して短い間隔でなされる。好適な一実施例において、測定を、6秒ごとになしてもよい。現実的に、ブドウ糖濃度は、6秒以内では、測定可能なレベルまで変化しない。したがって、1, 5, 10, 20, 30または60分ごとのように、それほど頻繁でない間隔でとられる読み取りを、なすことができる。この間隔でとられた読み取りは、やはり、連続的、および／または、半連続的であると呼ばれる。連続的な読み取りを、自動的に実行してもよい。

生体パラメータが、ゆっくり変動しているときには、ガイドを、個人に取り付けたままにしておく一方、システムの残りを、連続的または半連続的な読み取りをなすために、特定の間隔で、間欠的に取り付けることができることが注目される。

本発明の一要素は、精度の推算、信頼間隔、および、将来のイベントの予測のような他の機能を実行するために、時間ベースの情報および傾向を用いることである。

反復測定または連続測定の統計的分析を通して、測定の精度を推算するためのプロセスが、提供される。生体パラメータが、いつ、将来の分析対象物質予測の信頼限界の統計的推算を通して、あらかじめセットされたレベルに接近するかを量定するための方法が、実施される。その予測は、単純な傾き、例えば、時間変化に関する生体パラメータの変化、および、指数関数的な移動平均に基づいた推算を通してなされ、そして、信頼限界は、精度の推算に基づく。それに代えて、予測は、標準的な時系列分析を通してなされる。連結する現在のアラーム・レベルが、将来の生体パラメータ予測の信頼間隔内にあれば、アラームが、行使される。このプロセスは、例えば、近い将来（例えば、10〜30分以内）における、糖尿病患者の低血中ブドウ糖の潜在性を検出するために用いられる。さらに、このプロセスは、特定の測定の、その期待値との統計的整合性の判定を通して、潜在的な異常値を検出するために用いられる。

制御／パワー・モジュールを，サンプル部位を乱すことなく、確保することができる状況においては、それら2つのモジュールは、ガイド・インターフェイス・システムを通して被験者に取り付けられる一つのものに併合される。最後に、生体パラメータが、ゆっくり変動しているときには、ガイドを、個人に取り付けたままにしておく一方、システムの残りを、特定の間隔で、間欠的に取り付けることができる。

インシュリン送出システムに対するリンクが、開示される。モニタされる生体パラメータが、ブドウ糖である場合、インシュリン送出システムに対するリンクが、制御目的のフィードバック・メカニズムを供給するために、備えられる。そのリンクは、直接接続または無線接続のいずれかである。さらに、患者のモニタされたブドウ糖レベルを、彼の医者に伝送するための通信システムが、備えられる。

代替実施例
好適な一実施例におけるように、本発明の1つの主要な代替実施例は、2つの主なモジュール：通信バンドルを通して接続されたサンプリング・モジュールとベース・モジュール、を具備している。それらのモジュールは、光源、および、それに連結する波長選択／検出成分を除いて、好適な一実施例に記述されるとおりである。本発明の代替の一実施例においては、分光計システムは、あらかじめ定められた波長範囲にわたって、サンプルに近赤外線放射を供給するためと、波長選択を実行するためとの両方において、LEDを用いる。本実施例は、波長選択の目的のために、分散素子、または、干渉計ベースのシステムを必要としないという重要な利点を持つ。もっと正確に言えば、各LEDは、波長バンドにわたる近赤外線放射を供給し、また、それによって、波長選択のために必要な手段を与える。

LEDの波長は、ターゲット分析対象物質の正味の分析対象物質信号の信号対雑音比を最適化するように、特に選択され、微分測定の平均化および量定の目的で種々の組織容積をサンプリングする手段を供給するように、検出素子に対して種々の距離に配置される。それらのLEDは、特定の波長または波長バンドにおいて、種々の組織容積の拡散反射の種々の推算を得るために、一度に1つ、および／または、グループで、逐次的に作動される。さらに、LEDをパルス駆動して、高い信号対雑音比を持つ短い測定をもたらすこともできる。これは、サンプルされる組織容積の光加熱を回避すると同時に、より大きな照射強度を供給する。それに代えて、LEDを、特定のデューティサイクルおよび周波数で変調して、付加的なノイズを取り除くための手段、および、複数の波長の同時測定を供給することができる。

LEDの波長は、ターゲット生体パラメータの正味の分析対象物質信号の信号対雑音比を最適化するように、特に選択され、微分測定の平均化および量定の目的で種々の組織容積をサンプリングする手段を供給するように、検出素子に対して種々の距離に配置される。それらのLEDは、種々の組織容積の拡散反射の種々の推算を得るために、一度に1つ、および／または、グループで、逐次的に作動される。さらに、LEDをパルス駆動して、サンプルされる組織容積の光加熱を回避すると同時に、高い信号対雑音比を持つ短い測定をもたらすこともできる。それに代えて、LEDを、特定のデューティサイクルおよび周波数で変調して、付加的なノイズを取り除くための手段、および、複数の波長の同時測定を供給することができる。

LED光源に関して、分光計の残りの部分は、好適な一実施例、および、その種におけるとおりのままである。例えば、LEDを、制御エレクトロニクスで安定化してもよく、サンプルされた開口に光源強度をガイドするための光学系を用いてもよく、ガイドを用いてもよく、結合液を用いてもよく、光源および／またはサンプルの温度安定化を用いてもよく、収集光学系を、サンプルされた皮膚に直接的に結合してもよく、通信バンドルを使用してもよく、また、ベース・モジュールを、ドッキング・ステーションありで、または、なしで用いてもよい。好適な一実施例におけるように、検出器が、組織を直接的に凝視してもよい。

実施例
代替実施例のいくつかの機器構成が、以下に提示される。当業者であれば、これらの実施例の置き換えおよび組合せが、可能であることを認識するであろう。

最も単純な一実施例において、LEDは、図8のように、サンプルを直接照射してもよい。図8において、結合液84が、上に開示されたように、デバイスと組織サンプルとの間に備えられるように示されている。反射面を持つ任意選択のミキシング・チャンバを、LED 80と光学窓81との間に用いて、検出ファイバ83の周辺の組織領域82上に、ほぼ一様な分布を与えてもよい。スペーサ85を、さらに、そのファイバとLEDとの間に備えてもよい。この実施例においては、LEDは、測定を可能にする帯域幅で設計されており、また、LEDは、特定の波長バンドで特定の組織容積のサンプリングおよび検出を可能にするように配置されている。各LEDを、図9に示されるように、反射面90を持つ物質91に埋め込んでもよい。

このシナリオでは、2つの配置が、用いられる。第1に、ミキシング・チャンバが、光学窓の場所にフィルタを挿入して、図8に示されるように存在する。これは、LEDを、広帯域光源とほとんど同じように用いることを可能にする。

第2に、ミキシング・チャンバを取り除き、また、LEDを、任意選択のフィルタを介して、サンプリング部位全面のすぐ近くに、または、さらには、接触して置けば、照射−検出距離を、測定用途に用いることができる。この第2のモードにおいて、LEDの照射スポットから収集光学系までの距離は、既知である。これは、フォトンの平均の浸入深さ、および、平均の経路長を知ることを可能にする。これは、収集スポットからの深さおよび半径方向の変動の波長依存スキャンニングを可能にし、また、波長特定情報を、ブドウ糖濃度の間接的読み取りに用いることを可能にする。

好適な一実施例において、LED（図10；参照番号100）のグループが、その各グループに、2つ以上の物理的なフィルタを必要としてもよい、単一のフィルタ・タイプを連結して、使用される。LEDは、検出ファイバを囲む距離に配置され、（各）検出距離に対して相異なる波長バンドと相異なる照射とを連結された光の検出を可能にするストラテジにしたがって作動される（図10を参照のこと）。一実施例（図10a）において、LEDのグループは、検出ファイバを囲む特定の距離に、環形（リング形）に配置される。フィルタが、検出ファイバを囲んで、かつ、それらのフィルタに連結するLEDを覆って、リング形に配置される。各フィルタの環状リングは、それ独自のフィルタ特性を持ってもよい。第2の配置（図10b）において、LEDのグループは、検出ファイバを囲んで、くさび形に配置される。第2の実施例において、フィルタは、くさび形状であっても、三角形形状であってもよく、そして、それらに連結するLEDを覆うように配置される。各くさび形フィルタは、それ独自のフィルタ特性を持ってもよい。

別の一実施例において、各LED、または、LEDの各グループは、出射された光の帯域幅を制限するために用いられる、それに連結された光学フィルタを持っている。それと異なるフィルタが、LEDからサンプルに出射され、送出された光が、そのフィルタを通過するようにマウントされる。LEDに連結したフィルタは、特定の帯域幅で設計され、LEDの固有の帯域幅内にある特定の波長に中心がくるように合わせられる。より広い照射パターンを供給するか、または、サンプルに送出される光エネルギーを増加させるために、（複数の）LEDのグループを、同一のフィルタに連結させることができる。LEDの交互の作動を通して、または、相異なる周波数で、各LEDまたはLEDのグループを変調する（そして、検出の後に復調する）ことによって、およそ5〜100 nmの狭い波長バンドを、単素子検出器を通して識別して、測定することができる。

別の一実施例において、LEDは、正味の分析対象物質信号および干渉信号より相対的に広い帯域幅を持っている。検出ファイバによって収集された光は、スリットを通過して、検出された光のバンドを、検出器素子のアレイ上に分散させる分散素子上に結像する。この構成においては、LED上に、光学フィルタは、使用されない。

別の一実施例において、LEDは、分散素子、および、単素子検出器のない分光計において用いられる。1つの場合において、薄い誘電体フィルムが、ファブリペロー干渉フィルタにおけるように用いられる。1つのフィルタが、各LEDに連結している。第2の場合において、エアギャップによって隔てられた、2枚の平行な、反射率の高いプレートから構成される干渉計を用いてもよい。それらの平行なプレートの1枚を、それらのプレート間の距離が変化するように、機械的に平行移動させてもよい。技術的には、これは、ファブリペロー干渉計である。ミラー距離が、インバールまたは石英のようなスペーサによって、平行に固定・調節されたとき、そのシステムは、ファブリペロー・エタロンと呼ばれる。両方の場合とも、狭い励起線を可能にし、上述のように、LEDを逐次的に光らせることによって用いることができる。

いくつかの分光計構成が、上に概説したように、この測定に対して可能である。基本的には、分光測定システムは、近赤外線放射源、波長選択システム、患者へのインターフェイス、フォトンをガイドする光学系、および、検出器を具備している。

本発明は、いくつかの好適な実施例を参照して、本明細書に記述されているが、当業者であれば、他の適用を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に述べられている適用に対して置き換えることができることを容易に認識するであろう。したがって、本発明は、請求項によってしか、制限されるべきではない。

サンプリング・モジュール、通信バンドル、ベース・モジュールを示す。 回折格子および検出器アレイを備えた、好適な一実施例を示す。 サンプリング・モジュールの好適な一実施例を示す。 サンプリング・モジュールの目立たない一実施例を示す。 サンプリング・モジュールの単一フィルタの一実施例を示す。 サンプリング・モジュールの代替の一実施例を示す。 濃度相関プロットにおける非侵襲的ブドウ糖予測を示す。 サンプリング・モジュールのLEDベースの一実施例を示す。 可能なLED反射部を示す。 LEDに任意選択に結合されるフィルタ形状を示す。

符号の説明

10, 41 サンプリング・モジュール
12 被験者
14 通信バンドル
16 ベース・モジュール
21, 51 光源
23 検出器
30 光学フィルタ
32 標準化物質
36 波長レファレンス標準
80, 100 LED
81 光学窓
83, 310 検出ファイバ
301 ハウジング
302 ランプ（タングステン・ハロゲン光源）
306 シリコン窓
309 フォトダイオード
312 磁石

Claims (86)

1. 回折格子と検出器アレイとを有するベース・モジュールと、
   サンプル部位にしっかりと、かつ、取り除き可能に取り付けられ、当該ベース・モジュールに結合されたサンプリング・モジュールであって、照射源を有する当該サンプリング・モジュールと、
   当該ベース・モジュールと当該サンプリング・モジュールとの間で、光学信号および電気信号を運ぶため、かつ当該ベース・モジュールから当該サンプリング・モジュールにパワーを運ぶための通信バンドルと、
   を有する、近赤外線分光によるブドウ糖の非侵襲的測定のための装置。
2. 当該照射源を当該サンプルに、また、当該サンプルを当該検出器アレイに結合するために、当該サンプル部位の前に位置する光学システムを、さらに、有する請求項1に記載の装置。
3. 当該光学システムが、光学フィルタ、光ブロッカ、標準化物質のいずれかを有する請求項2に記載の装置。
4. 当該サンプリング・モジュールが、さらに、
   目立たないサンプリング・インターフェイスと、
   当該サンプル部位のすぐ近くの低ワット数の安定化された光源と、
   励起収集キャビティまたは光学系と、
   ガイドと、
   あらかじめ加熱されたインターフェイス溶液と、
   温度制御された皮膚サンプルを維持するための手段と、
   サンプルされた皮膚組織の一定変位のためのメカニズムと、
   光刺激源と、
   収集光学系またはファイバと、
   の少なくとも1つを有する請求項1に記載の装置。
5. 当該サンプリング・モジュールが、さらに、
   当該サンプリング部位にしっかりと、かつ、取り除き可能に取り付けられるガイドであって、当該サンプリング・モジュールを、当該サンプリング部位に対して、反復可能に、かつ、当該サンプリング部位への最小の擾乱で、連続的および／または周期的に、物理的および光学的に位置させる当該ガイドを有する請求項1に記載の装置。
6. 当該サンプリング・モジュールが、当該サンプリング部位から拡散反射された信号、または、トランスフレクトされた信号を収集する請求項1に記載の装置。
7. 当該ベース・モジュールと当該サンプリング・モジュールのいずれかが、波長レファレンス標準と強度レファレンス標準のいずれかを有する請求項1に記載の装置。
8. 当該通信バンドルが、当該サンプリング・モジュールと当該ベース・モジュールとを結合している請求項1に記載の装置。
9. 当該サンプリング・モジュールと当該ベース・モジュールとが、ともに、ハンドヘルド・ユニットに結合されている請求項1に記載の装置。
10. 当該サンプリング・モジュールが、
    シリコンで作られることが好ましいハウジングと、
    反射部と、
    当該反射部に結合された、タングステン・ハロゲン光源を有することが好ましい、ランプと、
    当該ランプをモニタして、当該ランプの出力を、ランプ出力コントローラによって安定に維持するためのフォトダイオードと、
    のいずれかを有する請求項1に記載の装置。
11. 当該反射部、したがって、そこから出てくる入射光が、収集ファイバのための空間を与えるために、当該サンプル部位に対する垂線から、ある角度に中心がくるように合わせられている請求項１０に記載の装置。
12. 光が、シリコン窓を通して、当該サンプル部位の開口上に合焦され、当該シリコン窓が、ロングパス・フィルタを有する請求項１０に記載の装置。
13. 当該サンプリング・モジュールが、再現可能なサンプリング位置のために、当該ガイドに可逆的に取付けられている請求項5に記載の装置。
14. 当該ガイドが、さらに、
    サンプリング・モジュール・プローブの位置決めを助けて、ガイド開口への当該プローブの適切な挿入を確実にし、また、当該サンプリング部位の変位インターフェイスを可能にするための少なくとも1つの磁石を有する請求項１３に記載の装置であって、当該磁石が、ガイド開口への制御された移動を容易にし、かつ、当該磁極の反転を通して、当該ガイド開口から、引っ張ることなく、取り除くことを可能にするために、電気的に活性にされる装置。
15. 当該ガイドへの当該サンプリング・モジュールの当該取り消し可能な結合は、当該サンプリング・モジュールを、取り除いて、そして、同じガイド・インターフェイスを持つ強度レファレンスに結合させることを可能にする請求項１３に記載の装置。
16. 当該強度レファレンスが、99 %以上の反射率を持つ物質を有し、また、当該波長レファレンスが、ポリスチレンである請求項１５に記載の装置。
17. 当該サンプリング・モジュールが、さらに、
    当該サンプリング部位を、一定温度に維持するためのヒータを有する請求項1に記載の装置。
18. 当該サンプリング・モジュールが、さらに、
    拡散反射光を収集するための検出ファイバを有する請求項1に記載の装置。
19. 当該ベース・モジュールは、支持台面上に据えられるか、または、当該ベース・モジュールは、人の身につけられるかのどちらかである請求項1に記載の装置。
20. 当該サンプリング・モジュールが、手、手指、手の平領域、親指の基部、前腕、前記前腕の手の平側、前記前腕の背面側、上腕、頭、耳たぶ、目、舌、胸、胴、腹部領域、もも、ふくらはぎ、脚、足の裏領域、つま先のいずれかに結合する請求項1に記載の装置。
21. 当該ベース・モジュールのためのドッキング・ステーションを、さらに、有する請求項1に記載の装置。
22. 当該ベース・モジュールは、当該通信バンドルが、必須の一部を形成している当該サンプリング・モジュールに、直接結合している請求項1に記載の装置。
23. 当該照射源が、0.05 Wから5 Wのパワーにおよぶタングステン・ハロゲン光源を有する請求項1に記載の装置。
24. 当該照射源が、少なくとも1つの発光ダイオード(LED)を有する請求項1に記載の装置。
25. フォトダイオードと、
    当該照射源を、データ取得中、および、それに先立つ種々の時点において、種々のレベルで駆動することを可能にするためのフィードバック・コントローラと、を、さらに、有する請求項1に記載の装置であって、
    当該フォトダイオードが、当該照射源からの可視光線を検出するために、オーダ・ソータの前に置かれ、
    当該フォトダイオードが、シリコン、InGaAs, InPGaAs, PbS, PbSe検出器のいずれかを有する装置。
26. 当該照射源が、さらに、放物形状、楕円形状、球形状のいずれかを持つ反射部を有する請求項1に記載の装置。
27. 当該光源、当該ハウジング、および、当該反射部が、当該サンプル部位表面にほぼ平行な光源光をもたらすように配置されている請求項29に記載の装置。
28. 当該サンプリング・モジュールが、さらに、
    当該サンプリング部位表面に対して低角度に光をもたらすためのフォールディング光学系を有する請求項1に記載の装置であって、当該フォールディング光学系が、ミラーと集光ミラーとのいずれかを有する装置。
29. 当該通信バンドルが、さらに、
    当該通信バンドルに固着された第1の収集光学系と、
    次には当該ベース・モジュールに結合する第2の収集光学系を受け入れるための、当該通信バンドル内のコネクタと、を有する迅速接続光学系を有する請求項1に記載の装置。
30. 拡大レンズ、縮小レンズ、フォールディング・ミラーのいずれかによって、光を結合するための少なくとも1つの光学デバイスを、さらに、有する請求項32に記載の装置。
31. 当該サンプリング・モジュールを、当該サンプリング部位に接して残したままで、当該第2の収集光学系が、当該サンプリング・モジュールから容易に取り除かれる請求項３０に記載の装置。
32. 当該照射源が、さらに、熱源を有する請求項1に記載の装置。
33. 当該光学フィルタは、
    第1のフィルタが、熱を取り除き、第2のフィルタが、スペクトル反射を減少させる、当該照射源と当該サンプリング部位との間に位置する、少なくとも2つのフィルタを、さらに、有する請求項１に記載の装置。
34. 当該光学フィルタが、
    1050 nmよりも波長の短い光を取り除くためのシリコン・フィルタを有する請求項１に記載の装置であって、回折格子を、当該回折格子から、二次光、または、それ以上の高次光を検出することなく、1150〜1850 nmの領域で用いることが可能であり、かつ、当該シリコン・フィルタが、前記回折格子の前で、当該サンプリング部位の後に置かれる装置。
35. 当該光学フィルタが、下記の
    シリコン・ロングパス光学系であるフィルタと、
    特定の領域、特に、1900〜2500 nmをブロックするようにコーティングされたフィルタと、
    屈折率を合わせかつ光スループットを増加させるように反射防止コーティングされていて、ショートパス・フィルタと組み合わせて用いられるフィルタと、
    シリコンによってブロックされない、通常のタングステン・ハロゲン光源の黒体曲線の最大強度を取り除くためのブロッカをコーティングされたフィルタであって、当該ブロッキング・バンドが、約1800 nmから3000 nmまでの如何なる領域もカバーし得るフィルタと、
    約2500 nmで遮断するRGガラスと組み合わせて用いて、約1100 nmから2500 nmまでの光を通すバンドパス・フィルタを供給するフィルタであって、当該フィルタの組合せが、1100〜1900 nmのバンドパスを供給するために、コーティング層、特に1900〜2500 nmのブロッカ、とともに用いられるフィルタ、
    のいずれかを有するフィルタを有する請求項１に記載の装置。
36. 当該サンプリング・モジュールが、さらに、
    当該照射源の一部を取り囲む、放物形状の光学系に形作られたメンバを有する請求項1に記載の装置であって、当該メンバの外側が、反射部、特に金、でコーティングされている装置。
37. 当該サンプリング・モジュールが、さらに、
    収集ファイバに巻きついている照射源フィラメントと、
    光を、当該サンプリング部位に入れるための開口に向けるための反射部であって、入射光表面で、反射コーティングされた表面と、当該反射部の外側表面が反射コーティングされた透過性の表面と、のいずれかを持つ当該反射部と、を有する請求項1に記載の装置。
38. 当該照射源と当該サンプリング部位との間に定められた窓を、さらに、有する請求項３７に記載の装置であって、
    当該窓が、フィルタを有する装置。
39. 当該サンプリング・モジュールが、さらに、
    単素子検出器と機能的に組み合わされた広帯域光源を有する請求項1に記載の装置。
40. 当該サンプリング・モジュールが、
    身体内のブドウ糖濃度を間接的にモニタするために、サンプル内に光学的経路長を供給し、当該サンプリング部位に許容されるエネルギー送出を供給し、そして、当該サンプリング部位の適切な加熱／温度制御を供給するための開口を定める表面を有する請求項1に記載の装置であって、
    当該開口の変更が、サンプルされる組織の正味の分析対象物質信号に影響を与える装置。
41. 当該開口によって定められる照射エリアの中心に置かれた、光ファイバの収集ファイバを、さらに、有する請求項４０に記載の装置。
42. 脂肪、タンパク質、水のいずれかを有し、サンプルの深さの関数として分布しているサンプル構成成分からブドウ糖の間接的量定を実行するための手段を、さらに、有する請求項４０に記載の装置であって、
    間接的信号の大きさが、当該開口に応じて変動する装置。
43. 当該サンプリング・モジュールが、当該サンプリングに半永久的に取り付けられる請求項1に記載の装置。
44. 当該開口に置いて、プローブと同じ組織変位を与えることによって、当該サンプリング部位の組織を安定させるための、取り除くことが可能なプラグを、さらに、有する請求項４０に記載の装置。
45. 当該サンプリング部位の水和のための連続的なバリア、および、一定圧力インターフェイスを与えるための接触窓を、さらに、有する請求項４０に記載の装置。
46. サンプリング・モジュールが、さらに、
    光刺激、超音波前処理、機械的刺激、冷却、加熱のいずれかのための手段のいずれかを有する請求項1に記載の装置。
47. サンプリング・モジュールが、さらに、
    毛細血管の拡張を引き起こす光刺激を与えるためのLEDを有する請求項1に記載の装置。
48. 入射フォトンを組織サンプルに結合させるために、当該サンプリング・モジュールと当該サンプリング部位との間に配置される、フロリナート（登録商標）であることが好ましい結合液を、さらに、有する請求項1に記載の装置であって、当該結合液が、当該サンプリング部位の表面温度の変化を最小にし、また、当該組織サンプルから観察されるスペクトル変化を最小にするために、あらかじめ加熱され、また、当該結合液が、あらかじめ加熱される場合には、照射源エネルギー、サンプリング部位のヒータ・エネルギー、補助的な熱源のいずれかを用いて、あらかじめ加熱される装置。
49. サンプリングに先立っての、当該結合液の自動送出のための手段を、さらに、有する請求項４８に記載の装置。
50. 当該サンプリング・モジュールが、さらに、
    ベースを通して形成された開口に置かれた収集ファイバであって、サンプリング部位表面に接している当該収集ファイバを有する請求項1に記載の装置。
51. 1450 nm, 1900 nm, 2500 nm近傍の大きな水吸光バンドにおける信号、および、観察される強度がなくなることのいずれかを用いて、当該サンプリング・モジュールが、サンプリング部位表面と良好なスペクトル接触にあるときを決めるための手段を、さらに、有する請求項1に記載の装置。
52. 当該ベース・モジュールが、さらに、
    当該ベース・モジュールと、当該サンプリング・モジュールとデータ収集／処理システムのいずれかとの間で、データを転送するための両方向無線通信システムを有する請求項1に記載の装置。
53. 標準化物質のマスタ・スペクトルとスレーブ・スペクトルとの比較分析に基づいて、標準化された近赤外線の波長軸を、さらに、有する請求項1に記載の装置。
54. X軸を決定するための、ターゲット波長領域内に吸収バンドを持つ物質であって、ポリスチレン、酸化エルビウム、酸化ジスプロシウム、酸化ホルミウムのいずれかを有する物質を、有する請求項５３に記載の装置。
55. 当該標準化物質が、
    当該ベース・モジュールの外部で測定されるか、
    当該ベース・モジュールの内部に、光路を分離して、連続的に、マウントされて、測定され、当該内部波長標準が、当該サンプルと同時に測定されるか、
    適切な時に、アクチュエータにより、主光学トレインに移動される、
    のいずれかである請求項５４に記載の装置。
56. 無吸収の物質、および、既知で、不変のスペクトル吸光バンドを持つ物質の、それぞれの、分光測定を通して、レファレンス・スペクトル、および、（波長）標準化スペクトルを測定するための手段を、さらに、有する請求項５３に記載の装置。
57. 当該測定するための手段が、さらに、
    標準化物質のマスタ・スペクトルと、
    当該マスタ・スペクトルと機器標準化スペクトルとの間の相違を量定するための手段と、を、有する請求項５６に記載の装置であって、
    当該マスタ・スペクトルおよび波長領域が、不揮発性メモリーに記憶される装置。
58. 当該マスタ・スペクトルと、取得されたスペクトルとの間のX軸位相シフトの、スペクトル全体を通しての少なくとも1つのウィンドウが、機器関連のベースライン変動を取り除いた後に、相互相関関数を通して量定され、そして、当該位相シフトが、当該取得されたスペクトルのX軸を、当該マスタ・スペクトルと対比して訂正するために用いられる請求項５７に記載の装置。
59. 当該ベース・モジュールが、さらに、
    処理されたスペクトル測定とレファレンス生体パラメータ値とのペアになったデータ点で構成されるキャリブレーション・データセットに基づいて、個人、または、個人のグループに対してキャリブレートするための手段を有する請求項1に記載の装置。
60. ブドウ糖測定において、当該レファレンス値が、以下の、手指の毛細血管血中ブドウ糖、前記手指以外の前記身体の部位における代替部位毛細血管血中ブドウ糖、間質液中ブドウ糖、または、静脈血中ブドウ糖、の少なくとも1つを有する請求項５９に記載の装置。
61. 当該ベース・モジュールが、ドッキング・ステーションに、その一部として不可欠に接続されており、当該ドッキング・ステーションが、コンピュータ、および、ブドウ糖管理センタを有しており、当該ブドウ糖管理センタは、ブドウ糖摂取、インシュリン送出、ブドウ糖濃度量定のいずれかを含んでもよいときに生じるイベントを追跡する請求項1に記載の装置。
62. 当該ベース・モジュールが、さらに、
    反復測定または連続測定の統計的分析を通して、測定の精度を推算するための手段と、
    生体パラメータが、単純な傾き（時間変化に関する当該生体パラメータの変化）、および、指数関数的な移動平均に基づいた推算を通してなされる、将来の分析対象物質予測の信頼限界の統計的推算を通して、いつ、あらかじめセットされたレベルに接近するかを量定するための手段であって、当該信頼限界が、当該精度の推算に基づく手段と、を有する請求項1に記載の装置。
63. 当該ベース・モジュールは、さらに、
    生体パラメータが、標準的な時系列分析を通して、いつ、あらかじめセットされたレベルに接近するかを決めるための手段を有する請求項1に記載の装置であって、連結する現在のアラーム・レベルが、将来の生体パラメータ予測の信頼間隔内にあれば、アラームが、行使される装置。
64. 当該サンプリング・モジュールと当該ベース・モジュールのいずれかは、さらに、
    当該サンプリング・モジュールが、当該サンプリング部位に接しているときに、連続的な測定、半連続的な測定のいずれかをとるための手段を有する請求項1に記載の装置。
65. 当該ベース・モジュールと当該サンプリング・モジュールのいずれかが、
    あらかじめ定められた波長範囲にわたって、当該サンプル部位に近赤外線放射を供給するためのLEDを有する分光計システムを有する請求項1に記載の装置であって、当該LEDの各々が、波長バンドにわたる近赤外線放射を供給する装置。
66. 当該LEDが、特定の波長または波長バンドにおいて、種々の組織容積の拡散反射の種々の推算を得るために、逐次的に作動される請求項６５に記載の装置。
67. サンプルされる組織容積の光加熱を回避すると同時に、より大きな照射強度を供給するために、当該LEDをパルス駆動して、高い信号対雑音比を持つ短い測定をもたらす請求項６５に記載の装置。
68. 当該LEDを、特定のデューティサイクルおよび周波数で変調して、付加的なノイズを取り除き、複数の波長の同時測定を備える請求項６５に記載の装置。
69. 当該LEDが、当該サンプル部位を、直接的に照射する請求項６５に記載の装置。
70. 検出ファイバの周辺のサンプル組織領域上に、ほぼ一様な分布を与えるために、当該LEDと光学窓との間に位置する反射面を持つミキシング・チャンバを、さらに、有する請求項６５に記載の装置であって、各LEDが、反射面を持つ物質に埋め込まれている装置。
71. LEDのグループが、その各グループに単一のフィルタ・タイプを連結して使用され、また、当該LEDが、検出ファイバを囲む距離に配置されて、検出距離に対して相異なる波長バンドと相異なる照射とを連結された光の検出を可能にするように作動される請求項６５に記載の装置。
72. 各LED、または、LEDの各グループが、出射された光の帯域幅を制限するために用いられる、それに連結された光学フィルタを持っており、それと異なるフィルタが、当該LEDから当該サンプリング部位に出射され、送出された光が、当該フィルタを通過するようにマウントされ、LEDに連結されたフィルタが、特定の帯域幅を持って、当該LEDの固有の帯域幅内にある特定の波長に中心がくるように合わせられ、（複数の）LEDのグループが、任意選択に、同一のフィルタに連結されている請求項７１に記載の装置。
73. 当該LEDが、正味の分析対象物質信号および干渉信号より相対的に広い帯域幅を持っている請求項７１に記載の装置。
74. 当該サンプリング・モジュールと当該ベース・モジュールとが、それぞれ、個別のハウジング内に収納されている請求項1に記載の装置。
75. 当該照射源が、広帯域照射源を有する請求項1に記載の装置。
76. 入射フォトンが、光ファイバを介在させずに当該サンプル部位に伝導される請求項７５に記載の装置。
77. 前記照射源が、少なくとも2個のLEDを有する請求項1に記載の装置。
78. 個人への補正をキャリブレートする手段を、さらに、有する請求項1に記載の装置。
79. 当該照射源と当該サンプル部位の間に光ファイバを、さらに、有する請求項1に記載の装置。
80. 当該サンプル部位の表面の光刺激の手段を、さらに、有する請求項1に記載の装置。
81. 当該サンプリング・モジュールが、サンプル内に光学的経路長を供給する開口を規定する表面を、さらに、有する請求項1に記載の装置。
82. 当該サンプリング・モジュールが、さらに、当該サンプリング部位に近接する光学フィルタと、当該光学フィルタを介して、当該サンプリング部位に接触する収集ファイバとを有する請求項1に記載の装置。
83. 当該サンプリング・モジュールが、さらに、当該サンプル部位を照射する開口を規定する表面を有し、当該開口が、約1.2-5 mmの直径を持つ、請求項1に記載の装置。
84. 当該装置が、拡散反射光を収集しかつ使用する請求項1に記載の装置。
85. 当該拡散反射光が、1100〜2500 nmの範囲で1個または複数の波長を有する請求項８４に記載の装置。
86. 回折格子と検知器アレーとを有するベース・モジュールと、
    サンプル部位に確実にかつ離脱可能に取りつけられ、かつ当該ベース・モジュールに結合されている、照射源を有するサンプリング・モジュールと、
    当該ベース・モジュールと当該サンプリング・モジュールの間に光学的信号および電気信号を運び、かつ当該ベース・モジュールから当該サンプリング・モジュールにパワーを運ぶための通信バンドルと、
    を有し、
    当該装置が拡散反射光を収集しかつ使用するスペクトロメータ。

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