TWI284200B

TWI284200B - Compact apparatus for noninvasive measurement of glucose through near-infrared spectroscopy

Info

Publication number: TWI284200B
Application number: TW092105038A
Authority: TW
Inventors: George Acosta; James R Henderson; N Alan Abul-Haj; Timothy L Ruchti; Stephen L Monfre
Original assignee: Sensys Medcial Inc
Priority date: 2002-03-08
Filing date: 2003-03-07
Publication date: 2007-07-21
Also published as: TW200404156A; US7787924B2; CA2476421A1; MXPA04008713A; AU2003218012A8; WO2003076883A2; US20060211927A1; US20060195023A1; US20060173254A1; JP4189322B2; EP1499231A2; WO2003076883B1; WO2003076883A8; CN1638690A; IL163538A0; US20060116562A1; EP1499231A4; WO2003076883A3; CN100421615C; US20060183983A1

Description

1284200 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明大體上係關於以近紅外線光譜分析進行參數之非侵入性測定。尤其是揭露了一裝置與一方法夠非侵入性且持續地或半持續地監控一生物參數，例織内之葡萄糖。【先前技術】糖尿病糖尿病為一種會造成胰島素製造與利用失調之病，騰島素為一種可幫助細胞攝入葡萄糖之荷爾蒙。病可大略分為四大類··糖尿病、葡萄糖财受性減損、生理、以及高胰島素症（低血糖）。雖然並不知道引起病的明確原因，遺傳因子、環境因子、以及肥胖似乎了重要的角色。糖尿病會使罹患三大類疾病扁風險增心血管心臟病、視網膜病變、與神經病變。糖尿病可成一或多種下列併發症：心臟病與中風、高血壓、腎病、神經病變（神經疾病與截肢）、視網膜病變、糖尿酸中毒、皮膚病、牙齦疾病、陽痿與胎兒併發症。在各地，糖尿病皆為造成死亡與殘障的主要原因。糖尿病之流行舆趨勢糖尿病是種常見且增加中的疾病。世界衛生 (WHO )估計，目前全世界有一億五千四百萬人為_ 生物，能如組慢性糖尿正常糖尿扮演加：能造臟疾病酮世界組織尿病 1284200 其中有五千四百萬的糖尿病患者居住於已開發國家。WHO估計到了 2G25年，羅患糖尿病的人數將成長至三億。據估計，在美國約有一千五百七十萬人或總人口的 5.9%患有糖尿病。在美國境内，經診斷患有糖尿病的成年人’在1999年便增加了 6%，且在1990至1998年間，提高了 33%。這個現象與美國每年增加的約八十萬個病例相符。美國經濟每年花費在此的總支出，估計超過九百億美 f 金。（Diabetes Statistics. Bethesda, MD ： National Institutes of Health, Publication No. 98-3926, Nov. 1997) 〇長期臨床研究顯示，適當控制血糖濃度，能夠有效抑制併發症之發生（The Diabetes Control and Complications Trial Research Group，The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term in insulin-dependent diabetes mellitus, N Eng J of Med 1993;329:977-86 ； U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, “Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes，” Lancet, vol. 3 5 2, pp.837-853, 1 998 ; Y.

Ohkubo, H. Kishikawa, E. Araki, T. Miyata, S. Isami, S. Motoyoshi， Y. Kojima， N· Furuyoshi, M. Shichizi， “Intensive insulin therapy prevents the progression of 1284200 diabetes micro vascular complications in Japanese patients with non-lnsulin-dependent diabetes mellitus: a

randomized prospective 6-year study，，’ Diabetes Res Clin Pract, vol· 28，pp· 103-117，1995)。糖尿病管理的一個要素就是由糖尿病患者在居家環境中，自我監控血糖濃度。然而現有的監控技術需在分析之前抽血，其所造成的不便與疼痛，阻卻了其之經常性應用。（The Diabetes Control and Complication Trial Research Group, “The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term in insulin-dependent diabetes mellitus，，，N Eng J of Med·，329, 1 993，977-1 036 )。不幸的是，近來的報告指出，即使是由糖尿病患者自行進行週期性葡萄糖測定（如一天七次），仍不足以偵測重大的葡萄糖波動，亦無法適當管理該疾病。此外，葡萄糖濃度之夜間監控也非常重要，但在現有技術狀態下難以進行。因此，一種能提供非侵入性、自動化、且幾乎能持續測定葡萄糖濃度之裝置，對糖尿病患者有極大的價值。目前也在發展最終能和一胰島素投遞系統耦合之植入式葡萄糖分析儀，以便做為一人工膜腺。相關技術之敘述對於以靜脈抽血與指尖微血管等方式取得之樣本，可利用常見的技術來分析其血糖濃度^葡萄糖分析技術包括如比色性與酵素性葡萄糖分析。許多侵入性、傳統侵入性、 8 1284200

替代侵入性、以及最小侵入性葡萄糖分析儀皆利用這些技術。最常見的酵素性葡萄糖分析儀利用葡萄糖氧化酶，其可以催化葡萄糖與氧的反應，以產生葡萄糖酸内酯與過氧化氫，如下方程式一所示。葡萄糖測定包括以消耗樣本中氧氣，經由改變樣本之pH值、或形成過氧化氫為基礎之技術來達成。一些比色性與電酵素性技術進一步利用該反應產物做為反應試劑。例如，過氧化氫遇到始可反應產生氫離子、氧氣、與電流；其中任何一樣都可用來間接測定葡萄糖濃度，如方程式二所示。葡萄糖+氧氣―葡萄糖酸内S旨+過氧化氫 (方程式一） H202 -^2H+ +02+2e~ (方程式二）

由於該領域中所用之專有名詞廣泛且較不嚴謹，此處指出了傳統侵入性、替代侵入性、非侵入性、與植入式等名詞：傳統侵入性葡萄糖測定有三種主要的傳統（典型）侵入性葡萄糖測定類別。前兩種分別利用針頭自一動脈或靜脈抽血。第三種係利用 9 1284200 刺血針自指尖或腳趾取得微血管血液。在過去二十年間，最後這種是在家中、工作場所、或公眾場所進行血糖自我監控最常見的方法。替代侵入性葡萄糖測定有數種替代侵入性方法可測定葡萄糖濃度。

第一類替代侵入性葡萄糖分析儀與傳統侵入性葡萄糖分析儀有某些相似處。一相似處在於該血液樣本係以一刺血針取得。顯而易見的，這種形式的替代侵入性葡萄糖測定不能用於收集靜脈或動脈血液，但可用來收集微血管血液樣本。第二個相似處在於利用類似前述比色性與酵素性分析之化學分析法來分析該血液樣本。然而，其主要的差異在於在一替代侵入性葡萄糖測定中，血液樣本並非由指尖或腳趾取得。例如，根據包裝標示，TheraSense® Freestyle分析儀顶可用來收集並分析前臂之血液。因為刺血針抽血的位置，這屬於一種替代侵入性葡萄糖測定。

在此第一類的替代侵入性方法中，係以刺血針抽取血液，替代侵入性與傳統侵入性葡萄糖測定之間的主要差異在於自身體取得血液之位置。其他的差異包括如刺血針的尺寸、刺血針刺入的深度、時間問題、取得的血液體積、以及環境因子，如氧氣的分壓、海拔高度、與溫度。此種形式之替代侵入性葡萄糖測定包括自手掌區域、拇指基部、前臂、上臂、頭部、耳垂、軀幹、腹部區域、大腿、小腿、與腳底區域取得之樣本。 10 1284200 第二類替代侵入性葡萄糖分析儀可利用其樣本取得模式來區分。此類葡萄糖分析儀的常見特徵是自身體或改變皮膚表面來取得一生物樣本用於後續分析，而不需利用一刺血針來取得樣本。例如，以雷射穿孔為基礎之葡萄糖分析儀，可利用一光子脈衝或光子束在皮膚表面產生一小孔。自該產生的小孔取得一含大量組織液之樣本。以該樣本進行後續的葡萄糖分析，即為一替代侵入性葡萄糖分析，不論是否自所得之小孔移除該樣本。其第二種常見的特徵是利用一裝置與演算法來測定樣本之葡萄糖濃度。一些可用於替代侵入性測定的樣本收集方法包括：雷射穿孔、應用電流、以及抽吸。此處摘要了最常見的方法· A ·雷射穿孔：在此類系統中，向皮膚施用一或多種波長之光子’以便在皮膚上產生一小孔。可以利用一些取樣技術得到小體積的組織液。 B.施加電流：在此類系統中，向皮膚施用一小股電流，使得組織液能夠滲過皮膚。 C ·抽吸：在此類系統中，向皮膚表面的一局部區域施用一局部真空裝置。使得組織液滲過皮膚，並收集之。例如，一裝置可經由離子導入術（i〇ntophoresis)取得一樣本，如Cygnus，® Glue〇Watch™，也是一種替代侵入性技術。在所有前述技術中，所分析的樣本為組織液。然而，可利用某些相同的技術在皮膚上抽取jk液。此處，『替代侵入性（alternative invasive)』一詞包括可分析生物樣本之技 1284200 術，該樣本例如組織液、全血、組織液與全血之混合物、以及選擇性取樣的組織液。選擇性取樣組織液的一種實施例係收集體液，其中或多或少有些流動組成份會流失。此類替代侵入性葡萄糖分析儀之取樣位置包括：手部、指尖、手掌區域、拇指基部、前臂、上臂、頭部、耳垂、眼睛、胸膛、軀幹、腹部區域、大腿、小腿、腳、腳底區域、與腳趾。在此處，任何可以自皮膚抽取生物樣本之技術，而不需在指尖或腳趾使用刺血針者，可稱為一替代侵入性技術。此外，已知使用不同取樣方式之替代侵入性系統所收集之組織液種類也不同。例如，大分子蛋白質可能被擔在皮膚之下’而較小、擴散性較佳的分子較容易被取樣。因此可在不同的分析物與干擾物濃度下收集到樣本。另一個實施例可能可以收集到全血與組織液之混合物。另一個實施例為利用雷射穿孔方法，得到小滴的也液。這些技術可以組合使用。例如S 〇 f t - T a c t ’歐洲稱為s 〇 f t S e n s e，先對皮膚施以抽吸，之後刺入一刺血針。雖然取樣方式有異，這些技術皆稱為替代侵入性技術組織液取樣。有時，文獻會將替代侵入性技術稱為一異位性葡萄糖測定或一最小侵入性技術。最小侵入性這個名稱來自其樣本收集之方法。在此說明書中，凡抽取血液或組織液之異位性葡萄糖測定，即使只抽取1 /4微升，皆被視為上述定義之替代侵入性葡萄糖測定技術。替代侵入性技術之實施例包括非從指尖或腳趾處採樣的 T h e r a S e n s e ® 12 1284200

One Touch®

FreeStyle™ 、 cygnus，® GlucoWatch™

Ultra™、以及均等技術。將替代侵入性技術收集之生物樣本，利用多種技術分析之。這些技術中最常見的摘要如下：

A ·傳統·多數用來測定血清、血漿、或全血葡萄糖濃度之技術，經過某些修改後，可能可以用於分析組織液樣本。其包括電化學性、電酵素性、與比色性方式。例如，前述之酵素性與比色性方式，可以用來測定組織液樣本中的葡萄糖濃度。 B.光谱法·以光谱技術為基礎’發展出一此方式來決定生物樣本中的葡萄糖濃度。這些技術包括：拉曼（Raman) 與螢光、以及利用波長介於紫外線至紅外線之光線的技術[紫外線（200至400 nm)、可見光（4〇〇至7〇〇㈣）、近紅外線（ 700 至 2500 nm* 14,286 至 4〇〇〇 cnrl)、以及紅外線（2500 至 14,285 nm 或 4〇〇〇 $ ιΛΛ , Ν 王 /cm ) ] 〇析儀包括傳統侵入分析儀兩種類別。

在本說明書中，一侵入性葡萄糖分性葡萄糖分析儀以及替代侵入性葡萄糖非侵入性葡萄糖測定方式。這些方式差異 ’ #用一裝置自身體第二，利用一演算光譜原理。其特色是還有一些非侵入性的葡萄糖測定極大，但至少有兩個共同步驟。第一獲取一信號，而不需取得一生物樣本法將該信號轉換成葡萄糖濃度。一類非侵入性葡萄糖測定係利用 13 1284200

以一非侵入性裝置，利用某些形式的光譜分析自身體獲得該信號或光譜。所用之光譜分析技術包括，但不限於：拉曼（Raman)光譜與螢光光譜，以及利用波長介於紫外線至紅外線之光線的技術[紫外線（200至400 nm)、可見光（400 至 700 nm)、近紅外線（ 700 至 2500 nm 或 14,286 至 4000 cm-1))]]、以及紅外線（2500 至 14,285 nm 或 4000 至 700 cnT1 ))。利用擴散反射率模式進行非侵入性葡萄糖測定時，其特有的範圍介於1100至2500 nm或介於其中。（K. Hazen, “Glucose Determination in Biological Matrices Using Near-Infrared Spectroscopy”，doctoral dissertation, University of Iowa, 1995)。需特別注意這些技術與上述之傳統侵入性及替代侵入性技術不同，其所用之樣本為原位地位於人體的一部份，而非自人體收集之生物樣本。

一般可利用三種模式來收集非侵入性掃瞄：穿透率、反射率、和/或擴散反射率。例如所收集之光線、光譜、或信號，可能經由光線穿透體内的一區域後，擴散傳送、擴散反射、或反射（transflected)。此處「反射」係指不在入射點或區域（擴散反射）而且也不在樣本之對面（穿透）進行之信號收集，而是在身體上位於傳送與擴散反射收集區域之間的某一點收集信號。例如，反射光線由指尖或前臂之某一區域進入，並由另一個區域出去。當利用近紅外線時，依所使用波長之不同，反射之射線在距離光子入射點徑向0 · 2至5毫米或更遠處發散出去。例如波長接近水 14 1284200 最收於之入入指耳腳要號非光用萄或讀期植大吸收度 1450或1950 nm的光線會被身體會大量吸，而需在一小的徑向轄散（radial divergence)後收集以便偵測；對於較不易被吸收的光線，如接近水最小吸收度波長為1300、1600、或2250 nm的光線，則必須在大於射光子之徑向輻射或反射距離處收集。非侵入性技術不限於以指尖為測定位置。可進行非侵性測定之不同位置包括··一手部、手指、手掌區域、拇基部、前臂、前臂之手掌面、前臂之背面、上臂、頭部、垂、眼睛、舌頭、胸膛、軀幹、腹部區域、大腿、小腿、 · 、腳底區域、與腳趾。需特別注意非侵入性技術不一定以光譜分析為基礎。例如，一生物阻抗分析儀也可做為非侵入性裝置。在本說明書中，任何可以自身體讀取信之裝置且不需穿透皮膚並收集一生物樣本者，稱為一侵入性葡萄糖分析儀。在本說明書的目的下，不認為X 與核磁共振影像（MRI)屬於非侵入性技術之範圍。於見_麵_ ,糠之植入式残見！_ 還有- 方式可植入一葡萄糖感應器至體内進行帛Φ 糖測定。這些植入物可用來收集一樣本供進一步分析，可以直接或間接地根據其與葡萄糖之反應取得一樣本之數有兩類植入式葡萄糖分析儀存在：短期與長期。在本說明書中，若一裝置或一收集裝置穿透皮膚之時長於3小時且短於丨個月，該裝置至少可稱為一種短期入物（相對於一長期植入物）。例如，將一芯（wick)置於 15 l2842〇〇皮"ΤΓ F隔夜收集一樣本，然後移除並分析可代表該組織液葡萄掩濃度之葡萄糖成分，可稱為一短期植入物。相同地，直接或間接地將一可讀取受信號誘導之葡萄糖濃度的生物感應器或電極置於皮膚下大於3小時，至少可稱為一種短期植入式骏置。相反地，如一刺血針、應用電流、雷射穿孔、或抽吸等裝置，稱為一傳統侵入性或替代侵入性技術，因為他們不符合3小時與穿透皮膚兩個參數。一種短期植 Λ式葡萄糖分析儀的實施例為一 MiniMed’s®持續葡萄糖 ^控系統。在本說明書中，長期植入物與短期植入物之區別在於兩者皆必須穿透皮膚，且前者可以使用一個月或更長的時期。長期植入物可在體内留存多年。不同植入式葡萄糖分析儀間有極大的差異，但至少有數項共同特徵。第一，該裝置至少部分穿透皮膚。更常見的情形是，整個裝置埋入體内。第二，利用該裝置自身體取得一樣本或—直接或間接與體内葡萄糖濃度相關之信號。若該植入式裝置收集一樣本，當將之自身體移除後，可收集樣本上之讀數或測定值。此外，該裝置可將體内之讀數或信號傳出體外，或當其留在體内時，可用於騰島素投遞之目的。第三，利用一演算法，將信號轉換成與葡萄糖濃度直接或間接相關之讀數。一植入式分析儀可以讀取一或多種來自多種體液或組織的信號，其包括但不限於：動脈血液、靜脈血液、微血管血液、組織液、與選擇性取樣的組織液。一植入式分析儀亦可自皮膚組織、大腦脊椎液、器s組織、或經由〆動脈或靜脈收集to萄糖資訊。例 16 1284200 如，一植入式葡萄糖分析儀可經皮置入腹膜腔、一動脈、肌肉、或一器官如肝臟或腦部。植入式葡萄糖感應器可以是一人工胰腺之一構件。相關技術之敘述一種替代侵入性持續性葡萄糖監控系統係以離子導入術為基礎。利用離子導入過程，在施用一小電流時，不帶電之分子如葡萄糖可以通過皮膚障礙。本領域中，已有多種專利與已發表之文獻（Tamada，J.A·，S· Garg，L· Jovano vie , K.R. Pitzer, S . Fermi, R.O. Potts, ”Noninvasive Glucose Monitoring Comprehensive Clinical Results，’，JAMA, Vol. 282, No. 19, pp. 1839-1 844, Nov. 17, 1999; Berner, Bret; Dunn, Timothy c.; Farinas, Kathleen C.; Garrison, Michael D.; Kurnik, Ronald T·; Lesho, Matthew J.; Potts, Russell 0.; Tamada, Janet A.; Tierney, Michael J. ” Signal Processing for Measurement of

Physiological Analysis”，U. S. Patent # 6,233,471, May 15, 2 0 01; Dunn, Timothy C.; Jayalakshmi, Yalia; Kurnik， Ronald T.; Lesho, Matthew J.; Oliver, Jonathan James; Potts, Russell 0·; Tamada, Janet A.; Waterhouse, Steven Richard; Wei, Charles W. ”Microprocessors for use in a Device Predicting Physiological Values’’，U.S. Patent # 6,326,160，December 4，2001; Kurnik, Ronald T. ’’Method 17 1284200

and Device for Predicting Physiological Valuesf,, U.S. Patent # 6,272,364, August 7，2001; Kurnik, Ronald T.: Oliver, Jonathan James; Potts, Russell O.; Waterhouse, Steven Richard; Dunn, Timothy C.; Jayalakshmi，Yalia; Lesho, Matthew J.; Tamada, Janet A.; Wei, Charles W." Method and Device for Predicting Physiological Values ’’， U.S. Patent # 6,180,416, January 30，2001; Tamada, Janet A.; Garg, Satish; Jovanovic, Lois; Pitzer，Kenneth R.; Fermi, Steve; Potts， Russell O. "Noninvasive Glucose Monitoring，丨，JAMA, 282· 1999，1 839-1 844; Sage, Burton H. "FDA Panel Approves Cygnus’s Noninvasive GlucoWatch™'1, Diabetes Technology & Therapeutics, 2, 2000， 115-116 ;以及 ’’GlucoWatch Automatic Glucose

Biographer and Autosensors”， Cy gnus Inc., Document #1992-00，Rev. March 2001 )。Cygnus Glucose Watch® 禾J 用此一技術。GlucoWatch®每二十分鐘僅產生一讀數，由於測定過程，每一讀數至少延誤十分鐘。以離子導入術透過皮膚抽取一組織液樣本，並利用一替代侵入性電化學悸酵素性感應器測定之。因此，該裝置之限制包括可能造成顯著之皮膚發炎、收集到一生物災害、以及受限於每小時僅能得到三個讀數。一種半植入式葡萄糖分析儀係以開放式微灌注為基礎（Trajanowski，Zlatko; Brunner, Gernot A.; Schaupp， 18 1284200

Lucas; Ellmerer, Martin; Wach, Paul; Pieber，Thomas R.; Kotanko， Peter; S krabai, Falko "Open-Flow Microperfusion of Subcutaneous Adipose Tissue for ON-Line Continuos Ex Vivo Measurement of Glucose

ConcerntrationM, Diabetes Care, 20, 1997, 1114-1120)。傳統上，這些系統係以生物感應器與安培計感應器為基礎 (Trajanowski， Zlatko; Wach, Paul; Gfrerer， Robert

"Portable Device for Continuous Fractionated Blood Sampling and Continuous ex vivo Blood Glucose Monitoringf,, Biosensors and Bioelectronics, 11, 1996, 479-487 )。半植入式與植入式裝置一常見的問題是受到蛋白質覆蓋。MiniMed®持續性葡萄糖監控系統，為一種短期

植入物，是第一個商業化的此類半持續性葡萄糖監控器。 Mini Med®系統可提供一長達72小時之葡萄糖量變曲線。該系統每隔5分鐘紀錄一葡萄糖值。MiniMed®系統所用之技術，係將一探針以侵入性方法植入一皮下區域，之後經過一以葡萄糖氧化酶為基礎之反應，產生過氧化氫，其可在一鉑電極上氧化，以產生一分析用電流。值得注意的是，為了調節在血液與組織間隙之間，葡萄糖可能發生之動態遲滯，MiniMed®系統可於每10分鐘自動位移葡萄糖測定值（Gross，Todd Μ.; Bode, BruceW.; Einhorn, Daniel;

Kayne, David M.; Reed, John H.; White, Neil H.; Mas tro tot aro, John J. "Performance Evaluation of the 19 1284200

MiniMed Continuous Glucose Monitoring System During Patient Home Use,f, Diabetes Technology & Therapeutics， 2000, 49-56.; Rebrin, Kerstin; Steil, Gary M.; Antwerp, William P. Van; Mastrototaro, John J. ’’Subcutaneous

Glucose Predicts Plasma Glucose Independent of Insulin: Implications for Continuous Monitoringn 5 Am.fJ. Physiol., 277, 1999, E561-E571, 0193-1849/99, The American

Physiological Society, 1999 )。其他方式，如Gross等人提出之持續性監控系統，係關於在組織内植入一感應器，其有一經皮之外部連接器。這些方式固有之健康風險係來自於植入感應器、感染、患者之不便、以及測定之延遲（Gross，T.M·，B.W. Bode，D·

Einhom, D .M. Kayne, J.H. Reed, N.H. White and J.J. Mastrototaro, "Performance Evaluation of the MiniMed®

Continuous Glucose Monitoring System During Patient Home Use，’’ Di_abetes Technology & Therapeutics. Vol. 2, Num· 1，2000 )。另一種持續性葡萄糖監控所用的方式，係利用螢光。例如醫療與科學整合感應器（sensors for medicine and science incorporated，S4MS )，係開發一葡萄糖選擇性指標分子’並將之耦合至一植入式裝置，且該植入式裝置係以遙測技術與一外部裝置結合。該裝置經由一會和葡萄糖產生可逆結合之指標分子來作用。以一發光二極體（L e D)做 20 1284200

為刺激，該指標分子在出現葡萄糖時會發螢光。該裝置為一短期植入物之一實施例，且其目前正朝一長期植入物之方向發展（Colvin, Arthur E. M Optical-Based Sensing Devices Especially for In-Situ Sensing in Humans", U.S. Patent # 6,304,766，October 16，20 01; Colvin, Arthur E.; Dale, Gregory A.; Zerwekh, Samuel, Lesho，Jeffery C.; Lynn，Robert W. "Optical-Based Sensing Devices”，U.S. Patent # 6,330,464, December 11，2001; Colvin, Arthur E·; Daniloff, George Y.; Kali vretenos，Ari stole G.; Parker, David; Ullman, Edwin E.; Nikolai tchik, Alexandre V. "Detection of Analytes by fluorescent Lanthanide Metal Chelate Complexes Containing Substituted Ligands"，U.S. Patent #6,334,360, February 5, 2002 ；以及 Lesho, Jeffery "Implanted SensorProcessing System and Method for Processing Implanted Sensor Output" » U.S. Patent #

6,400,974，June 4，2002 ) ° 值得注意的是，這些技術都不屬於非侵入性。此外，這些技術皆未提供持續性之葡萄糖測定。另一種技術，近紅外線光譜分析，提供了一種非侵入性之葡萄糖測定，且其取樣間隔相對較短。該方式係關於以近紅外線電磁輻射照射身體上某一點（光線之波長範圍在7 00至25 00 nm之間）。根據其與組織組成份間的交互作用，該入射光線會被局部地吸收與散射。實際取樣之組 21 !2842〇〇織體積，就是受照射組織之部分本擴散反射、反射、或傳送，並偵測系統。可利用多種信號模型，自光譜測定值抽離因型係經由根據由一組標準光 ’而光線亦是在該處由樣以光學方式耦合至光譜儀處理方法，以及一或多種數學葡萄糖所產生之信號。該等模譜測定值所作之校準程序，以及利用根據分析微血管（指尖）、替代侵入性樣本、或靜脈血液所得之相關參考金糖值（校準組）而發展出來。迄今，

只有不連續之葡萄糖測定經報導可利用近紅外線技術。有許多利用近紅外線技術進行非侵入性葡萄糖測定之方式’此處&及其中隶相關的技術（R〇binson，Mark Ries

Messerschmidt, Robert G "Method for Non-invasive Blood

Analyte Measurement with Improved Optical Interfacef,, U.S. Patent #6,152,876, November 28, 2000;

Messerschmidt, Robert G.; Robinson, Mark Ries "Diffuse Reflectance Monitoring Apparatusf,, U.S. Patent #

5,935,062, August 10, 1999; Messerschmidt, Robert G. "Method for Non-invasive Analyte Measurement with Improved Optical Interface", U.S. Patent # 5,823,951,

October 20，1998; Messerschmidt, Robert G. "Method for

Non-invasive Blood Analyte Measurement with Improved Optical Interface1', U.S. Patent # 5,655,530; Rohrscheib, Mark; Gardner, Craig; Robinson, Mark R. n Method for Non-invasive Blood Analyte Measurement with Fluid 22 1284200

Compartment Equilibration”， U. S. 6,240,306, May 29， 2001; Messerschmidt，Robert G·; Robinson，Mark Ries ” Diffuse Reflectance Monitoring Apparatus", U. S. Patent #6,230,034，May 8，2 0 01; Bames, Russell H.; Brasch, Jimmie W. " Non-invasive Determination of Glucose Concentration in Body of Patients", U.S. Patent #5,070,874, December 10， 19 9 1;以及 Hall， Jeffrey;

Cade 11 ， T.E. "Method and Device for Measuring

Concentrarion Levels of Blood Analyte Non-invasively,', U.S. Patent #5,36 1,758, November 8, 1994 )。多種 Sensys 醫學專利亦以非侵入性葡萄糖分析儀為主題：Schlager， Kenneth J. ” Non-invasive Near Infrared Measurement of Blood Analyte Concentration’’，U.S. 4,882,492, November 21，19 8 9.; Malin, Stephen; Khalil, Gamal "Method and Apparatus for Multi - spec tral Analysis in Non-invasive Infrared Spectroscopy’’，U.S. 6,040,578，Mar c h 21, 2000; Garside, Jeffrey J.; Monfre，Stephen; Elliott, Barry C.; Ruchti, Timothy L; Kees, Glenn Aaron "Fiber Optic Illumination and Detecion Patterns, Shapes，and Locations for Use in Spectroscopic Analysis*’，U.S. 6,411,373，June 25， 2 0 0 2; Blank, Thomas B.; Acosta, George; Mattu,

Mutua; Monfre, Stephen L. "Fiber Optic Probe and Placement Guide"，U.S. 6,415,167, July 2, 2002;以及 23 1284200

Wenzel, Brian J.; Monfre, Stephen L.; Ruchti, Timothy L.; Meissner, Ken; Grochocki, Frank "A Method for

Quantification of Stratum Corneum Hydration Using Diffusive Reflectance Spectroscopy", U. S. 6,442,408, A u g u s t 2 7，2 0 0 2 〇分析模式

當組織中的葡萄糖吸收光線後產生之淨分析物利用不同信號處理方法和/或一或多種數學模型，將之自光譜測定中抽離，則此葡萄糖測定方式稱為『直接』。在本說明書中，若該目標分析物牽涉到一化學反應時，則此分析稱為直接。例如，在方程式一中，當葡萄糖氧化酶存在時，葡萄糖和氧氣反應產生過氧化氫與葡萄糖酸内酯。該反應產物可能用於後續反應中，如方程式二。此處，對於任何反應成份或產物之測定值，為一葡萄糖之直接讀數。在本說明書中’ 一葡萄糖之直接讀數亦可能包括任何讀數，其中所產生之電磁信號係因為其和葡萄.糖或_葡萄糖化合物相互反應。例如，此冑，上文所列之㈣醫療與科學感應器之螢光方式為一葡萄糖之直接讀數。當葡萄糖在體内之移動影響生理上參數時，葡萄糖定方式稱為『間接』。簡而言之，一間接葡萄糖測定之基可能是以一葡萄糖濃度改變所引發之一附屬之生理^ 理、或化學反應為基礎，且此等反應為相對顯著。關於 24 1284200 侵入性葡萄糖測定方式的一種主要發現在於，伴隨葡改變的重要生理反應，且其可經由非侵入性方式測定特性中的改變而得。與葡萄糖光譜信號之直接測定相較之下，經由評相關性之組織性質和/或生理上之反應，進行血糖之間定時，需要一種不同之策略。直接測定葡萄糖需移除他組成份與性質造成之光譜變動，以便加強葡萄糖之析物信號。由於在組織内直接歸因於葡萄糖之信號很對具有相關性之組成份或性質（如對葡萄糖之生理反行一間接校準，可在信號之相對大小上得到增益，故有利。例如，葡萄糖濃度之改變會使得不同組織分區水的分佈情形改變。因為水有較大的NIR信號，相較萄糖，較容易測定，至少部分以各分區内水的活性為之校準，會產生一關於葡萄糖之強化信號。一間接測稱為該目標分析物的一附屬作用之測定。一間接測定其測定一種由葡萄糖濃度改變引發之附屬作用。水是身體的一種主要組成份。在血糖改變的期間因為不同分區内葡萄糖濃度之差異，可以觀察到的反水分在血管與血管外分區以及細胞内與細胞外分區之重新分佈。在其他分析物中，水分會在組織分區間移以平衡因葡萄糖濃度改變引起之滲透壓不平衡，此現 Fick’s擴散法則之預測相同，且水分在體内之擴散比糖快得多。因此，一種進行間接葡萄糖測定之策略係萄糖組織估具接測因其淨分

I )進較為内，於葡基礎定可代表内，應為間的轉，象與葡萄利用

25 1284200

關於組織液重新分佈之近紅外線信號，所設計之測定方式可使得血糖與組織液重新分佈之間的相關性達到最大。這與直接測定血糖時，必須區分直接相關於葡萄糖和組織液之近紅外線信號，以及必需使身體分區内葡萄糖平衡之策略相反。一種至少部分根據組織液與分析物（葡萄糖以外）之重新分佈以及組織光學性質相關改變的可靠之間接葡萄糖測定方式，所要，求的是該間接信號大部分係起因血糖濃度之改變。必須預防或最小化其他可修改或改變目標間接信號之變數與來源，以便確保其為一可靠之間接葡萄糖測定。對於間接測定所得之血液/組織葡萄糖濃度，可以推論血液灌注之快速改變，亦可導致組織液在分區之間的運動。此類生理上之改變正面或負面地干預了間接測定之分析物信號。為了保持一血糖厂组織液變動校準，需控制其他會影響組織液變動之因子，包括局部血液灌注。

近紅外線（Near-IR)設備已報導一些技術可非侵入地測定性葡萄糖測定值，其需要測定一與組織相關之變數。一種非侵入性葡萄糖分析儀利用某些形式之光譜分析，自身體得到信號或光譜。實施例包括但不限於，遠紅外線吸收光譜分析、組織阻抗、拉曼（Raman)、與螢光、以及利用由紫外線至紅外線之光線的技術[紫外線（200至400 nm)，可見光（400至700 nm)， 26 1284200 近紅外線（700至2500 nm或14,286至4000 cm.1 )，與紅外線（2500 至 14,285 nm 或 4000 至 700 cm-1)]。利用擴散反射率模式進行非侵入性葡萄糠測定時，其特有的範圍介於 1100 至 25 00 nm 或介於其中。（K· Hazen，“Glucose Determination in Biological Matrices Using Near-Infrared Spectroscopy”，doctoral dissertation, University 〇f i〇wa，

199 5 )。需特別注意這些技術與上述之傳統侵入性及替代侵入性技術不同，其所用之樣本為位於原位之人體的一部份，而非自人體收集之生物樣本。實際取樣之組織體積，就是受照射組織之部分，而光線亦是在該處由樣本擴散反射、反射、或擴散傳送至光譜儀偵測系統。這些技術分享著共同的特徵，就是需要校準以便自後續收集之資料產生一葡萄糖濃度。

一些光譜儀的配置可用於收集身體區域之非侵入性光譜。一般而言，一光譜儀含有一或多種光束路徑，可自光源射向一感測器。一光源可以至少包含一黑體光源、一鎢-鹵素光源、一或多種LED光源、或一或多種雷射二極體。對於有多種波長之光譜儀，可利用一波長選擇装置，或利用一系列光學濾波器來選擇波長。波長選擇駿置至少包含色散元件（dispersive element)，如一或多種平面鏡、凹透鏡、分格或全像光栅。額外的波長選擇裝置包括一干涉儀、一 LED陣列的後續照明元件、棱鏡、以及波長選擇型濾波器。然而，如可能利用不同之LED或二極體，會造 27 1284200 成光源的不同。感測器的形式可能為一戋吝箱s · 4 7裡早一元件感測器、一或多種感測器陣列或一組感測器。感測器可能包括砷化鎵銦（InGaAs )、擴大之砷化鎵銦、硫化錯（pbs)、 ^Mt^^PbSe)、矽、汞鑛碲（MCT)、或其他相似物。感測器可能更包括砷化鎵銦、擴大之砷化鎵銦、硫化鉛、砸化鉛、矽、汞鎘碲（MCT )、或其他相似物之陣列。在一光譜儀内’通常會利用不同配置之光線收集光學鏡片，如光纖、透鏡、與鏡子等，以便將光線由光源通過一樣本而導向感 φ 應器。其操作模式可以是擴散透射、擴散反射、或反射 (transflectance)。因為整體光譜儀表現的改變，需經常掃猫參考波長標準。傳統上’會在檢測該組織之前或之後戈一天開始時’立刻收集波長標準，但也可在光譜·儀最初製造一段時間後發生。一典型之參考波長標準可以是聚來乙烯或一種稀土族金屬氧化物，例如鈥、铒、或鏑氧化物。許多具有穩定明顯光譜特性之額外的材料，也玎以做為一參考標準。 · 葡萄糠分析儀與組織之間的介面包括一模組’在^處可直接或利用一光導管、光纖、一透鏡系統、或一光導向，a 姐織鏡系統，將光線，如將近紅外線輻射，導向組織或目、、、、導出。受近紅外線輻射的組織表面區域，以及偵測到 - 明之近紅外線輻射的組織表面區域，兩者是不同且間隔一確之距離，並加以選擇以鎖定一有助於測定目楳性質之、组織體積。該患者介面模組可能包括一手肘架、/手腕米 28 1284200 一手部支撐件和/或一導引物，其能幫助介面接合該所選之照明機械裝置與目標組織。一般而言，將一光學耦合流體置於取樣表面上，以增加入射光子滲透進入皮膚，且最小化來自皮膚表面的反射率。該介面中重要之參數包括溫度與壓力。取樣位置就是在受測者身體表面與探針接觸之點或區域，以及受光譜儀系統照射的特定組織。一取樣位置之理想特性包括同質性、恆定性、以及對目標分析物之可取得性。可以利用數種不同之取樣位置，包括腹部、上臂、大腿、手部（手掌或手背）、耳垂、手指、前臂之手掌面、或前臂之背面。此外，雖然可利用擴散反射率或擴散性穿透率模式來測定，較佳的方法為擴散反射率。當欲檢測之組織不會受到脈搏影響、或可在脈搏之間間歇地掃瞄該組織時’可持續地掃瞒該組織。將收集到的信號（在本例中為近紅外線輻射）轉換成一電壓，並以一類比數位轉換器來取樣，並以微處理器系統分析並顯示結果。前處理許多方式應用不同之前處理方法來移除關於樣本之光譜變動以及儀器變動，包括正規化（n〇rmalizati〇n)、平滑化、微分、相乘性信號修正（Geladi，p.，d. McDougall and H. Martens. "Linearization and Scatter-Correction for 29 1284200

Near-Infrared Reflectance Spectra of Meat，，， Applied Speciscop)；，vol. 39，pp· 491-500，1985)、標準常態變量轉換（R.J· Barnes，M.S. Dhanoa，and S. Lister，AppZ/ed 43，pp· 772-777，1989)、片段式相乘性散射修正（T. Isaksson and Β· R. Kowalski, Applied 47，pp，702-709，1993)、沿生式相乘性信號修正（H. Martens and E. Stark, 7. P harm Biomed Anal, 9, pp· 625-635，1991 )、以化學模型建構與最佳化比例分析進行光程長度修正（“GlucoWatch Automatic Glucose Biographer and AutoSensors，’， Cygnus Inc., Document #1992-00, Rev. March 2001)、以及 FIR 過濾(Sum, S.T., ’’SpectralSignal Correction for Multivariate Calibration,” Doctoral Dissertation, University of Delaware, Summer 1998; Sum, S. and S .D. Brown, “Standardization of

Fiber-Optic Probes for Near-Infrared Multivariate Calibrations,” Applied Spectroscopy，Vol. 52, No. 6，pp. 869-877，1998; and T. B. Blank, S.T. Sum, S.D. Brown and S .L. Monfre， “Transfer of near-infrared multi variate calibrationss without standards，’’ Analytical Chemistry, 68, pp. 29 87-2995，1996 )。此外，已發表多種信號、資料或前處理技術，其基本目標係加強淨分析物信號之可取得性 (Massart, D.L., B.G.M. Vandeginste, S.N. Doming, Y. Michotte and L. Kaufman, Chemornetrics: A textbook. New 30 1284200

York: Elsevier Science Publishing Company, Inc., 215-252, 1990: Oppenheim, Alan V. and R. W. Schafer, Digital Signal Processing, Englewood Cliffs, N J: Prentice Hall, 1975， pp. 195-271; Otto， M., Chemometrics， Weinheim:

Wiley-VCH, 5 1-78, 1999; Beebe, K.R., R.J. Pell and M.B. Seasholtz, Chemometrics A Practical Guide， New York:

John Wiley & Sons, Inc., 26-55，19 9 8; M. A. Sharaf，D.L Illman and B.R. Kowalski » Chemometrics, New York: John Wiley & Sons, Inc., 86- 112，1996 ；以及 Savitzky, A. and M. J. E. Golay. “Smoothing and Differentiation of Data by Simplified Least Squares Procedures，，，Anal· Chem·，vol. 36，no. 8，pp. 1627-1639，1964 )。所有這些技術之目標在於減弱雜訊與儀器變動，同時不會影響目標信號。

雖然前處理之方法能有效補償關於儀器與樣本實質改變之變動，以及在有雜訊與干擾時加強淨分析物信號，它們通常無法適當補償與來源組織相關之變動。例如，與不同取樣組織位置有關的高度非線性影響，不能以一光程長度修正而有效補償，因為該樣本為多層的且為異質性。此外，以及在非侵入性組織應用中，這些方法固有之基礎假設’例如在整個光譜範圍内相乘性與相加性效應之怪定性’以及無關資料強度之雜訊變異（homoscadasticity)會受到干擾。 31 1284200 近紅外線校準

近紅外線光譜分析為一種非侵入性技術，其提供了一種可經常性進行且無痛之非侵入性葡萄糖測定方式。本方式係以近紅外線（NIR )電磁輻射照射身體上的一點，其波長介於700至2500 nm。依據射線與該組織的組成份的互相作用，該射線被局部吸收與散射。利用近紅外線光譜分析時，在一活體内近紅外線測定值與實際血糖值之間，需發展一數學關係。為達成該目標，可經由收集活體内NIR 測定值，並利用測定工具，如Y s I之H e m o C u e、或任何適當且準確的傳統侵入性相關裝置，直接得到相對應的血糖值0 對於以分光光度性為基礎之葡萄糖分析儀，可利用數種單變數與多變數方法來發展測定信號與實際血糖值之間的數學關係。然而，已知的基本方程式為比爾-藍伯 (Beer-Lambert)定理。該定理指出一吸收度/反射率測定值的強度與所測定之分析物的濃度成正比，如方程式三’

其中 A為在特定波長射線下之吸收度/反射率測定值，ε為在相同特定波長下目標分子的莫耳吸收率，6為光線移動的距離（或路徑長度），而C為目標分子（葡萄糖）之濃度。 32 1284200

4匕學4 θ 叶Ϊ校準技術利用不同的信號處理方式與含有一或多插奴歎學模型的較準方法，自所測定之光譜得到葡萄糖信鱿。插很據一組標準光譜測定值（稱為校準組），以及經由一級葬士 > 9田“尖微血管血液、靜脈血液或其他部位之樣本分析所彳曰于之相關的血糖參考值來建構出該等模槊。一般需、、、、^準葡萄糖參考濃度與一相關樣本光譜的多變數方

法包括部彳公具* N 敢小平方（partial least square，PLS)與主成分回歸（Ώ .

Principai comp〇nent regressi〇n，pCR)。還有多種其他4交準开彡々& 〜武為該領域之技術者所熟之，例如神經網路。 «fcAv 角〜

;母一種方法都有誤差，理想的情況是用來測定血糖的初級梦番a I 、罝犯盡可能的準確，使得因為發展數學關係而產生的誤差能減到最小。雖然可合理假設任何美國fda許可的血糖凰控器應該適於準確地確認次級方法，仍然需要誤差率纟5%以下的監控器。誤差率較大的分析儀，如 1 0 %也可以接受，跄处4 & …、、該裝置因校準產生的誤差可能增加。由於技^軒卜> UP I # 限制，目前沒有任何利用近紅外線光譜分析進行之非侵入性結益k、et A^ ^

匍萄糖測疋I置經許可供糠展病患者使用，因為具有以下枯你L认相 ’、 ^ 技術上的限制包括：低敏感性、取樣問題、時間遲滯、校進旱偏誤、長期再現性、穩定性、以及儀器雜訊。然而基本〜 ^ ，血糖之準確非侵入性估計目前笑限於可用之近紅外綾姑I , 術、相較於其他組成份而言葡萄糖濃度屬於微量、以及束去由倉命、雜 ^皮膚"、活體組織的動態本質。關於商業化的更進一步限制6 k ^ ^ 制包括外型因素不佳（大體積、重量重以及缺乏可攜性或飞了攜14差）、以及可用性不佳。例 33 1284200 如，現有之近紅外線技術僅限於較大之裝置，無法提供（近乎）持續性或自動化之葡萄糖測定方式，且也不易於消費者操作。明顯地，需要一種完全非侵入性之葡萄糖測定方式，可以自動化形式提供一近乎持續性之讀數。【内容】本發明係關於利用一小型分析儀監控一生物參數。較佳的裝置為一種以光譜儀為基礎之系統，其可持續地或半持續地連接至一人類受測者，並收集可用於測定該取樣组織内-生物參數之光譜測定I。較佳的目標分析物為葡萄糖。較佳的分析儀為一種以近紅外線為基礎之葡萄糖分析儀’可用於測定體内葡萄糖濃度。本發明現有之較佳具體實施例係利用一取樣模

合至一基本模卜該取樣棋組包括以_白熾照射器為之一種照明系統。該基本模一，、、I括一光栅與感測器陣該基本模組可能經由一通 α ^ ^ 果連接至該取樣模組。在明曰中，該結合之取樣模組、奸> + 7 通Λ束、基本模組、以關之電子儀器與軟體，稱為一蓋 & $ ”曰儀和/或葡萄糖分析在弟1圖中，該取樣模組1〇係丰水久地連接至一受 12之前臂，一通訊束14可將杏又將先予和/或電子信號傳」 34 1284200 或傳自位在一桌上之—基本模組16,且該通訊束自該基本模組提供電源至該取樣模組。第2圖提出非侵入性葡萄糖分析儀之一方塊圖。葡萄糖分析儀之必須凡件為光源2 1 ;在樣本之前和/或之後為導引光學鏡片14’可將光源耦合至樣本，並將樣本耦合至感測器（們）23 ;感測器（們）與關聯之電子儀器24 ;以及資料處理糸統25。第2圖中顯示了一非必須之光學滤波器30、阻光器31、以及標準化材料32。這些構件亦可能被置於樣本之後與感測器之前。習知技藝人士可輕易地發現並暸解該簡單方塊圖之不同形式。此處更敘述了該取樣模組、基本模組、以及通訊束。本發明之主要特徵可能包括但不限於：一半永久之患者/儀器介面取樣模組1 0，其帶有至少一種小規格取樣介面（low profile sampling interface)34 ; 一接近取樣位置之低瓦數之穩定光源2 1 ; —收集激發光之腔室或光學鏡片；一導引物；一預熱之介面溶劑如惰性氟化物；一受溫度控制之皮膚樣本；一種維持壓力怪定和/ 或取代該取樣皮膚組織之裝置；一光子刺激源；以及收集用之光學鏡片或光纖。在較佳具體實施例中，該取樣模自組皮膚測定位置突出小於2公分。該取樣模組可與一導引物相接，該引導物可能半永久地連接至〆人類身體上之一取樣位置。該導引物有助於在最小干擾下，可重複地以持續地和/或週期性地 35 1284200 以物理性或光學方式將該取樣模組耦合至組織測定位置。此外，該導引物與該取樣模組結合後，負責取樣位置之前處理，使得取樣裝置能適當地與皮膚接觸，以便減少鏡反射率，達到並維持適當之皮膚溫度變動，以及誘導皮膚水合改變。該取樣模組之較佳情況是自皮膚之取樣區域收集一擴散反射或反射的信號。在較佳具體實施例中，該基本模組或半遠端系統包括至少一波長選擇裝置（例如一光柵35)和一感測器，較佳的情況是一感測器陣列，其具有一非必須之波長象考柄準36 如聚苯乙烯，以及一非必須之強度參考標準如_ 99%反射性之Labsphere®圓盤。由至少帶有光學信號與選擇性之電源的一通訊束14，將該遠端系統耦合至哕王邊取樣模組。此外，該通訊束可能在取樣模組與遠端系統之p ^ ^ ^ 心^間，傳送控制與監控信號。遠端系統擁有至少一種内嵌之雷〜电細25、一顯示器37、與一至外界電腦系統之介面，端系統可能位在和導引物相近的位置。一巫+镇組兩者整在本發明之一態樣中，取成為一小型手持式單位。將該通訊束整合〇主一系統之間第3圖中顯示本發明取樣模組之一離匕、樣。座301係 <鎢_素光源 303。利用一發

石夕為原料。照射器302為一 0.8瓦 (Welch-Allyn 01270)並輕合至一反射器光二極體309監控該照射器，並利用一昭 …、射裔輪出控制線路維持其輸出之穩定性，特別是在雷廣付洌疋隹电原剛啟動後。該反射 36 1284200 器與入射光線，聚集在距皮膚法線6度之角度，以便為收集用光纖提供空間。光線集中通過一 1毫米厚的石夕窗 306，到達位在皮膚上的一孔隙。梦是做為一種長波域濾波器。皮膚上該受照射之孔隙其直徑為2.4毫米。利用一導引物定位至一取樣位置。该患者取樣模組可逆地麵合至導引物中’以便得到可再現之接觸壓力與取樣位置。導引物中利用磁鐵312 ’幫助探針之定位，以便確保探針適當地穿透進入導引物孔隙’並確保Μ力悝定和/或取樣皮膚3 〇 8 之取代介面。取樣模組可逆地耦合至導引物之特性，允許該取樣模組可被移除，並耦合至含有相同導弓丨物介面的一強度參考和/或一波長參考，且較佳的情況是其收納於該基本模組内。較佳的強度參考為一 99%反射性之Labsphere® 材料，且較佳的波長參考為聚苯乙烯。較佳的取樣模組利 600 μπι 用一加熱器309使皮膚維持在一恆定溫度。偵測光纖Μ0可自矽窗之中心收集擴散反射光線。利用將芯材包裹住，將偵測光纖氅覆，以便阻擋光源光子穿透。例如可在該偵測光纖之周圍放置一金屬護套。在該配置中，偵測光纖之長度為〇 · 7公尺 ^ A尺該通讯束包括來自該基本單元之電源供應。可能魚枯 ^ j此匕括一種阻擋裝置，能夠偵測感測器之暗電流或基線。將合古， ^ 將3有一光栅、可偵測之陣列、相關電子儀器、與相關敕艚之其士關軟體之基本模組經由該通訊束耦合至取樣模組。在該配置中，呤勒口直宁該取樣模組自手臂延伸約三必須瞭解，在較佳且沪香、 …體實施例中，許多構件為非必要 37 1284200 和/或可變的。某些特定變動已在本節敘述。已知本節所討論之構件或性質可以改變，或在某些例子中可以排除，而不會影響本發明目的之範圍。

在較佳具體實施例中，該基本模組位於一桌子上，該取樣模組以一半永久連接之導引物為介面，連接至前臂之背面，且一通訊束可在該二模組間傳遞電源與光學信號。此外，使用者可以穿戴該基本模組，例如在一皮帶上。該取樣模組可以連接至下列任一部位：一手部、手指、手掌區域、拇指基部、前臂、前臂之手掌面、前臂之背面、上臂、頭部、耳垂、眼睛、舌頭、胸膛、軀幹、腹部區域、大腿、小腿、腳、腳底區域、與腳趾。當該基本模組位在桌子上時，它可以插頭插入一標準之牆壁電源插座。當由使用者穿戴時，該模組可以電池做為電源。當該基本模組由使用者穿戴時，可提供一非必須性之對接站（如下所述），用於電源與資料分析。此處需注意，該基本模組可能不需一通訊束，而直接耦合至該取樣模組。該結合之基本模組與取樣模組可以整合成一手持式近紅外線葡萄糖分析儀，其可經由一非必須性之導引物耦合至該取樣位置。取樣模組在較佳具體實施例中，選擇以矽建構該取樣模組座，其所持之理由包括但不限於：在厚度為1毫米下可對於紫外線、可見光、與自700至1000 nm之近紅外線提供最小 38 1284200 為6 Ο. D.之遮蔽；成本低；可大量製造性；耐久性；防水性；與可利用性。已知該座之功能性非常重要，且上列性質可經由多種材料達到，如金屬、複合材料、與塑膠製品，而不會改變本發明目的與範圍。

基於某些原因，包括但不限於，電源需求、性能規格如色溫度、光譜輸出、與使用期限，以及其他參數如穩固性、可播性、成本、與體積，0.8瓦之鎢鹵素光源為較佳選擇。已知光源功率之選擇，係以所產生之總淨分析物信號以及到達偵測系統之光線量為基礎。經測定，在較佳的具體實施例中，進行範圍介於11 50至1 850 nm之葡萄糖間接測定時，0.8瓦之光源配合該孔隙與收集用光纖，能提供適當之信號，與適當之光子穿透深度。然而，範圍介於 0.05瓦至5瓦之間的光源，皆可用於本發明中。如同其他具體實施例章節所述，發光二極體（LED ’ s )可做為光源。該光源較佳的情況是經過下述之連接纜線由該基本模組提供電源。然而，特別是使用較小型的光源時，可以在取樣模組中加入一電池電源供給。在較佳具體實施例中，將一發光二極體與回饋控制電子儀器一起使用，以便使光源在資料收集過程中維持穩定功率，此有利於資料收集。為了偵測來自光源之可見光，該發光二極體置於階層分類器（矽長波域濾波器）之前。較佳的發光二極體為一矽感測器。其他次選的發光二極體包括但不限於砷化鎵銦、InPGaAs、硫化鉛、與硒化鉛 39 1284200 (PbSe) °這種構件的排列較佳，因為其成本低、耐久、以中能用於可見光與7°。至_一近紅外線感測歹1 4娜之長波域濾波器，可於之後用在光線列中阻播用於回饋迴路中之光學信冑。在取得資料當中或之刖’可利用該控制電子儀器’使該光源在不同時間點上強 > 5纟具體實施例中’ _開始光源以較高之功率行進，以便使分析儀暖機之時間最小"光二極體與回饋電子儀盗為選擇性，但較佳具體實施例中會使用之。呼多相關領域中常見之光譜儀，不會利用一獨立之感測器來監控光源強度。在較佳具體實施例中，光源座/反射器組合之選擇，其根據之因素句括^ . :匕括仁不限於·向該取樣位置提供可接受之能量投遞、反射性、可大量製造性、穩固性、體積、成本、以及在取樣位置提供適當之加熱/溫度控制。在較佳具體實施例中，該特定反射器為拋物線型。利用標準射線追縱軟體將照射器射線照射置由該孔隙所定義出來的該取樣位置，可使該性質最佳化。將該光學鏡片調整至一特定光譜範圍（1100至1900 nm)，且塗覆之設計使得在該範圍内有最佳化之反射。已知該反射器可能為橢圓形或甚至球形，且可在不會改變本發明目的與範圍下變化反射器之機械與光學性質。例如，在最簡單之具體實施例中，該光源可能直接將光線照射至該取樣表面上，而不利用一反射器。在此類例子中，為了經由孔隙傳遞相似之能量至取樣皮膚， 40 1284200 而要較大之光源。在另一實施例中，該反射器特定之焦距可此不同，其可能影響該介面總體尺寸，但不會影響功能性。相似的，’可以利用一種不同基質做為反射器或金屬化塗覆層，例如可將金、銀、與鋁塗覆於基質上。在較佳具體實施例中，光源/座反射器可經過改變，使付照射之光源光線近乎平行於皮膚表面。一小規格 profile) δ又计之目的，係在維持一可以半永久地連接至取樣位置的取樣模組。一小規格取樣模組之優點在於，可以增加患者之接受度，以及在日常穿戴時較不易碰撞。一半永久”面’使得持續性葡萄糖測定能夠以下述之自動化持續性或半持續性方式進行。以小角度射入皮膚之光線，可能可以利用折疊式之光學鏡片導入皮膚。可利用一簡單之鏡面’然而’一聚焦鏡較佳，以便使光線以最理想之狀態耦合至該孔隙。第4圖中提供了一典型之具體實施例。在本具體實施例與其他具體實施例中，可以運用的一種4寺徵為利用快速連接鏡片。在本例中，利用一 600 μιη <光纖40來作為收集光學鏡片。該6〇〇 μιη光纖固定在取樣模組41中。該取樣模組有一連接器可接收一 300 μιη之光纖42 ’其並可依序耦合至模組之光柵前的一狹缝。可經由透鏡來進行光線之耦合，該偶合動作可以利用折疊式的鏡子44以適當方式來放大或反放大以匹配數值孔隙。該設 β中一重要的觀念為可輕易自該取樣模組移除該第二收集光學鏡片’且使得取樣模組仍能與手臂接觸。此外，該快 41 1284200 速連接光學鏡片使得使用者能遠離該基本模組，直到需要下一個讀數為止。

在接近皮膚處設置光源與反射器座，可以進行皮膚之溫度控制或預熱動作。該光學光源為一熱光源。在近紅外線非侵入性葡萄糖測定中，皮膚溫度為一重要變數。在獲取光譜資料之前，可使用一種電熱調節器45，其可感應取樣模組或患者皮膚溫度，並在取樣前透過回饋電子儀器將該資訊回饋至光源，以便將皮膚溫度提高至一理想的取樣範圍，例如攝氏30至40度。一加熱器、電熱調節器、與相關之回饋電子儀器皆為本發明之選用裝置。在另一具體實施例中，可以光譜方式來測定皮膚溫度，其可經由所得之近紅外線光譜中水、脂肪、與蛋白質的相對位置，或經由一多變數分析進行。

在較佳具體實施例中，將一光學濾波器置於光源與取樣位置之間。在較佳具體實施例中，該光學濾波器為矽。該矽窗之選擇係以一些因子為基礎。第一個因子為以厚度 1毫米之矽可如同一長波域濾波器般，對於自紫外線至可見光1000 nm範圍内之光線，其可阻擋至少6光學密度單位。第二，矽的長波域特性可做為一階層分類器，有助於基本模組内之光柵感測器組合。第三，矽的長波域特性可移除紫外線、可見光、與近紅外線中多餘的光子，因為這些多餘的光子在吸收的過程中，會將光線轉換成熱，可能會使不想要之深度處的皮膚升溫，或產生不理想的溫度。 42 1284200

而這些光子會加熱矽，經過傳導作用，使得接近該表面之皮膚溫度得以維持。第四，在近紅外線中，即目標光譜區域的範圍1150至1850 nm之内，矽提供了絕佳的傳導特性。值得注意的是，矽與光源座以及光源反射器為同一種材料。因此，可以利用一單一鑄模或部分鑄模，來製造三種構件。在較佳具體實施例中，一矽窗會和皮膚接觸，使得鏡面反射率減到最小。在較佳具體實施例中，係根據光子入射處的空氣性質以及光學鏡片靠近皮膚表面處之耦合流體的光學性質來決定使該矽窗塗覆抗反射塗料。

在許多配置中，該長波域濾波器並非直接與皮膚接觸。第一，該長波域濾波器可能置於光源之後，但並未與皮膚接觸。例如，該濾波器可能置於透光孔平面鏡（pupil plane，或稱光瞳面）之内或附近。在該配置中，該濾波器所移除之光子會使濾波器受熱，但不會經由傳導作用使該取樣位置直接受熱。反而可經由較慢且效率較低之對流作用來傳遞該熱能。這可以減低皮膚過熱之風險。此外，可以在光源輿皮膚之間，放置兩個濾波器。這些濾波器可以是相同或不同的。該第一個濾波器可如上述移除熱能。該第二個濾波器可如上述減低光反射率。在一第三種配置中，其重點為該長波域濾波器具有階層分類器之特性。矽可移除1050 nm以下的光線。只要將該長波域濾波器，矽，置於光柵之前，就可允許一光栅用於1150至1850nm之區域内，而不會偵測到離開光柵之第二或較高階層的光線。 43 1284200 因此，在該第三種配置中，該長波域濾波器可能置於樣本之後。

已知多種現有之濾波器設計。在較佳具體實施例中，可利用一矽長波域濾波器。該濾波器可能經過塗覆以阻隔特定區域如1900至2500 nm ;也可能進行抗反射塗覆，以便符合折射率與增加光輸出量；和/或和例如短波域濾波器等其他濾波器組合使用。一種配置以介於1900至2500 nm 間的阻擋物來塗覆矽。其優點在於可移除一典型鎢鹵素光源中未能被矽阻隔或未位於11 5 0至1 8 5 0 nm之理想區域内的黑體曲線最大強度。該阻擋帶可能涵蓋任何介於約從 1800 nm上至3000 nm之區域。另一種配置中，利用一矽長波域濾波器與一 RG鏡結合，例如RG-850,其可在約2500 nm切斷。該組合提供了一種非常經濟且可輕易再現之通頻帶濾波器，其可傳遞約介於11〇〇至2500 nm間之光線。值得注意的是該濾波器組合可以和一塗覆層共同使用，如一阻斷波長介於1900至2500 nm間之阻斷物，以便提供一自11 0 0至1 9 0 0 n m之通頻帶。習知技藝人士會發現多種現成或量身訂做的長波域、短波域、與通頻帶濾波器配置，其可置於一或多種前述位置中，以便實現前述之功效需求。第5圖中顯示一光源/反射器/濾波器之另一種具體實施例。在該具體實施例中，矽被塑造成環繞部份光源 51 的拋物線型光學鏡片50。矽的外層塗覆了一反射器52,如金。該具體實施例使得一小規格（1 〇 w p r o f i 1 e)的光源可與皮 44 1284200 膚結合。利用該配置，其高於皮膚之總高度可能小於1公分。矽光學鏡片之形狀，加上利用一反射性材料，如金來塗覆矽之外層，使得光子能有效率地耦合至皮膚内。在反射性材料進行一額外的非必須之保護性塗覆，使得矽光學鏡片亦可做為一取樣模組之座，其具有前述矽之優點。值得注意的是，矽的起始表面（接近光源）移除較高能階之光子，會使得該光源光學鏡片在與皮膚接觸前升温。矽的後面部分（接近皮膚）與一收集光纖結合後，可做為一減低鏡面反射率之裝置。該配置除去了該非必須之二濾波器系統，因為其利用一光學鏡片處理熱與分光反射率。實質上，矽可做為一允許極小規格取樣模組的轉向光學鏡片、一長波域濾波器、一階層分類器、一熱阻隔物、一光反射率阻隔物、以及做為一能大量製造、便宜且耐用之構件。第6圖中顯示一光源/反射器/濾波器之另一種具體實施例。在該具體實施例中，將該光源燈絲60圍繞一收集光纖6 1 .周圍。此時該反射器可利用一光學鏡片6 2，將光線導引至皮膚孔隙内。該光學鏡片之表面可以經過塗覆，已提供入射光線表面之反射率。此外，如上所述，該反射器可能具有傳遞能力，且該反射器之外表面可能經過塗覆而具有反射能力。如上所述，這使得該反射器可做為座。在該具體實施例中，可具有一鄰近皮膚且與一收集光纖結合之濾波器、或鄰近皮膚之小管，可以阻擋鏡面反射率。一另一種具體實施例將一寬頻帶光源與一單一元件 45 !2842〇〇 =測器結合’而不使用—光柵。在一例子中，可利用订、具有高反射性且以-线間隔分離的兩個極由平之一干涉儀。平行極板的Α中之 -Γ r 、且成可以利用機械性的使兩個極板之間的距離改變。就技術上而言，其、轉法比-派若（Fabry-PerQt)干涉儀。當鏡面距離固定由-間隔層如鎳鐵合金或石英的調整形成平行時了經 σΓ ^ ^ °我系# 稱為—法比-派若（Fabry_Perot)標準具（❿⑷。該 '死得小範圍之刺激行列成為一時間函數…，不需.要：:吏

疋件，且可利用—單一元件感測器。料涉儀可以置二：線列多種位置的其中之一。、光 2 ^較佳具體實施例中，皮膚中受照射之孔隙之直徑為 2.4宅米。在較佳具體實施例中’選擇該素包括但不限於：提供樣本内之光學路徑長度以便間接監控身體内葡萄糖濃度；向取樣位置提供可接受之能^ 傳遞，以及提供取樣位置適當之加熱/溫度控制。士人 r又將

:及二將-光纖收集光纖置於此照明區域之中'。這使得 *亥半徑約1毫米之入射光子自照明點行進至收集光纖。這可以說明可探測水、脂肪、與蛋白質帶之穿透深度，以及可用於間接葡萄糖測定之散射效應。需了解到，該孔隙之大小不需和較佳具體實施例中之大小完全相同。一重要之態樣為將光子傳送至一皮膚組織之能力；使其穿透至可進行間接葡萄糖測定所需深度之能力；以及可偵測該光子之能力。 46 1284200

需了解到，可在不改變本發明之目的與範圍下，改變這些性質。例如，該2 · 4毫米之孔隙可能不同。該孔隙提供了一外層的限制，限制來自光源之光子可穿透皮膚之位置。此因而定義出最大穿透深度以及觀察到的光學路徑長度。雖然孔隙直徑可以介於1.2至5毫米之間，在直徑為 2.4毫米時收集到的光譜，其特性最適合間接葡萄糖測定。孔隙較小時，所收集光子之平均穿透深度減低。因此，孔隙之變動會影響取樣組織的淨分析物信號。亦可能有不同之孔隙形狀，而其形狀會影響光子穿透深度與光學路徑長度之分佈。進行葡萄糖之間接測定可能取自於樣本組成份，例如脂肪、蛋白質、與水，其分佈為一深度函數。因此，間接信號之強度隨孔隙而不同。此外，可能有多重刺激位置以及收集位置。這可以幫助，例如在皮膚之一代表性部位取樣。例如，若一探針位在一毛囊上時，其他可以獨立使用，或和該第一位置聯合使用，以便得到測定葡萄糖濃度必須之分析信號。導引物在較佳具體實施例中，整個PIM耦合至一導引物中，該導引物可經由一可替換之膠黏劑半永久地連接至皮膚。該導引物有助於重複地取樣。為了在一精確之位置進行取樣，使該導引物環繞介面光學鏡片。傳統上利用一介面環繞該介面探針即可達成。在主要具體實施例中，在受測者 47 1284200 ✓月醒時將導引物連接至患者。一導引物可能以更永久之形式連接’例如一週或一個月，特別針對在下文將論及之持續性監控葡萄糖分析儀。該導引物有助於改進取樣位置之精密度。若演算法中利用特定程序，如利用平均值中心化時，取樣位置之精密度可除去偏誤。在下文之前處理一節中將詳述之。此外，導引物可對取樣位置提供一更怪定之壓力/怪疋之位移，這也可加強葡萄糖測定之精密度與準確性。雖然導引物可顯著加強定位以及使相關資料處理更簡單與更健全，導引物並非該取樣模組之絕對必需品。在本發明之較佳具體實施例中，利用磁鐵幫助取樣模組耦合至取樣位置，以提供使用者一友善機制。更有甚者，磁鐵使得導引物能可逆地連接至該取樣模組。更進一步，導引物有助於光學探針適當地穿透進入該導引物孔隙。此外，磁鐵在取樣探針與取樣位置之間，提供了一恆定、已知、且精密的對準。在較佳具體實施例中，使用兩個磁鐵，各位在取樣位置的兩側，以便加強其對準。一或多個磁鐵可以達到相同之效果。已知有多種機械方法可將兩種裝置耦合至一起，例如鎖鑰裝置、電磁鐵、機械配合、vELCR〇、膠黏劑、對點配合、以及許多其他習知技藝人士普遍知乘的技術’其可提供上述主要元件。此外，可利用電活化= 磁鐵，以便促進探針經由受控制之運動進入導引物孔隙/ 且可經由反轉磁極使得該探針自該導引物分離而不需扱該導引物。 @ 48 1284200 該導引物孔隙中可以選擇性地帶有一小窗，其可能為長波域/通頻帶遽波器。此外，該孔隙可能由一可移除：拾塞來填塞。利用一小窗或拴塞和皮膚之接觸可提供與探針相同之組織位#，使得該組織穩定；並可增加局部皮膚表面與較淺深度之水合作用。若反對利用一可移除之拴塞，可利用-接觸小窗以提供一持續性阻障，得到取樣位置之適當水合作用及一恨定之愿；/7八而。去丨丨田丨疋之壓力介面。利用一拴塞或接觸小窗可除去在取樣位置乾燥或置入皮膚相關之議題，並導致

葡萄糖測定之精密度與準確性之增加。許多元件之設計能夠加強取樣位置與一微血管位置’如Μ ’之間葡萄糖濃度的平衡，該導引物可以選擇性地帶有任何一種前述元件。葡萄糖值隨時間的快速改變會導致不同位置金糖濃度與手指内血糖濃度之間顯著的差異。該濃度差異係直接關於擴散與灌注兩者結合後限制平衡過程之速率。該二位置之間的平衡，可使得利用在不同

位置所測得之葡萄糖相關信號能更準確地預測手指血糖值0 在取樣模組和/或導引物内可加入一些選擇性元件，以便增加取樣精密度並增加可用於間接葡萄糖測定之淨分析物信號。較佳的情況下，it些選擇性元件是由該基本模組與下述之連接纜線來提供動力，但亦可能是由電池運作。平衡方式包括光子刺激、超音波前處理、機械刺激、以及加熱。值得注意的是，在取樣位置與—灌注良好之區 49 1284200 域之間，例如一動脈或指尖微血管叢，葡萄糖濃度之平衡並非必須。使該二區域之間葡萄糖濃度差異最小化，有助於後續葡萄糖測定。

該導引物可以選擇性地含有一 LED可提供約890 nm 之光子刺激，已知其可誘導微血管血管擴張。該技術可以用於幫助不同位置與微血管血液間葡萄糖濃度之平衡。藉由增加血管擴張，亦即增加該不同位置的血流速率，可使得質傳速率之限制性本質及其對組織間血糖差異之影響最小化。其所產生之效果是減低手指與不同位置血糖濃度之間的差異。較佳的具體實施例利用（名義上）一陣列中之 890 nm LED，以及具有控制電子儀器組置入手臂導引物内。該LED ’ s亦可用於一持續性監控應用中，當其位在組織介面上探針感應端内時。由於刺激需要一段激發期間，在較佳的情況下該890 nm之LED由導引物内一可充電之電池提供電源，使得未使用通訊束時，仍可對該LED提供

電源。該導引物可以選擇性地帶有能將超音波能量傳入取樣位置之裝置。同樣地，可使用該技術經由刺激灌注和/ 或血流而有助於不同位置與微血管血液間葡萄糖濃度之平衡。該導引物可以選擇性地帶有一裝置，其可在獲取光譜資料前，針對取樣位置提供機械刺激。一實施例為一壓電調節器，之後可在一持續性或功率循環模式下，在皮膚表 50 1284200 面一例如糖分便操區内不需有效惰性較佳氟化近紅中，〇F。而能能、該耦差。性地中之一種距離約20至5〇 μιη處，以脈衝向外傳送。該導引物可以選擇性地帶有一加熱和/或冷卻元件，一長條型加熱器或一能量傳遞墊。加熱是/種使葡萄區平衡的機制。這些元件可能配合身體中心溫度，以控血液之局部灌注、避免出汗、和/或改變不同組織分體液的分佈。已知該取樣模組可以直接介面連接至一皮膚取樣，而使用一導引物。在之本發明較佳具體實施例中，利用一耦合流體以便地將入射光子耦合至組織樣本内。較佳的耦合流體為氟化物。可用的不同配方包括FC-40與pc-70。FC-40 。雖然有多種耦合流體可甩於調整折射率，由於惰性物加用至皮膚時不具毒性，以及其缺少會產生干擾之外線吸收帶，使其為較佳之選擇。在較佳具體實施例將耦合流體預熱至90至95Τ之間，較佳的情況為Μ 預熱耦合流體可最小化接觸位置表面溫度之改變，因使在取樣組織觀察到之光譜改變最小化。可利用光選擇性取樣位置加熱器之能量、或_辅助熱源來預熱合流體。將FC-70預熱為較佳之情況，因為其黏性較經過預熱之FC-70較不易離開該取樣位置。亦可選擇在取樣之前進行自動化投遞。該系統可為在樣本模組有門的惰性氟化物儲存槽。耦合流體之手動投遞亦為選擇，例如一喷霧器投遞系統。在投遞系統中，取樣 51 l2842〇〇

位置之覆蓋範圍是一主要標準。樣位置為前臂之背絕佳之取樣位置。其他取樣位置，如臂、上臂、頭部、小腿、腳、腳底區所取樣的皮膚區域在本發明之較佳具體實施例中，取面。此外，前臂之手掌面與腹部面也是可更進一步了解到可將該導引物連接至手。卩、指尖、手掌區域、拇指基部、前舍、胸膛、I區幹、腹部區域、大腿、域、與腳趾。較佳但非必要的情況是，

均如同指尖或罪近關節等處，因為行為而有所不同；不會如同上臂之背面，因為地心引力而隨時間改變；或不是如腳底區域、或腹部區域等皮膚非常厚之處。有一些收集光學鏡片之可能配置。在較佳具體實施例中經由與皮膚接觸之長波域濾、波器，使光線入射至樣本。在較佳具體實施例中，在該長波域濾波器中央有一小洞。將一收集光纖置於該與皮膚接觸之小洞中。該配置可迫使入射光子在光纖收集之前，進入取樣皮膚内。若僅將該光

纖抵靠著濾波器，之後光線經由濾波器反射，直接進入收集光纖，並不會進入皮膚内，而產生一分光反射率項 (spectral reflectance term)。一旦該收集光纖與皮膚接觸，該信號（更確切的說是欠缺觀察到的強度）在較大水吸收帶接近1450、1900、與2500 nm可用來決定該裝置在何時和取樣皮膚形成良好之光學接觸。較佳的收集光學鏡片為一單一 600 μιη偵測光纖。已證實可改變該小洞與光纖之大小，以便和另一種大小之光纖耦合，如一 300 Pm偵測 52 1284200 光纖。如同習知技藝人士可了解的，當其可最理想地以光學方式耦合至偵測系統時，該光纖直徑為最佳。因此，當感測器系統裂隙與感測器元件體積不同時，該收集光學鏡片亦應不同。與2.4毫米孔隙結合之600 μπι中心收集光纖係關於可自一通訊束收集入射光線之一中心光纖。該收集光學鏡片並不必然限於一光纖。額外的配置包括但不限於一光導管或一固態之光學鏡片。

在較佳具體實施例中，該所收集之信號與軸線偏離 90 °，使該信號以近乎平行於手臂之方向傳送，以便使該取樣模組之高度最小化。可利用如上述之折疊鏡或彎曲一光纖等常見方式來達成該目標。

在一具體實施例中，將該所收集之光線耦合至一第二收集器其相反一端連接在該基本模組。該配置之目的在於使得使用者能穿戴該取樣模組，而不需穿戴該光譜儀大多數的其他部分，也就是此處所稱之基本模組。利用一可快速連接之連接器以可再現且對使用者友善之形式，將該基本模組迅速地連接至該取樣模組。該連接纜線至少可傳遞該光學信號。在較佳具體實施例中，該連接纜線亦可傳送電源至光源與選擇性元件，例如電熱調節器、加熱器、或樣本分區葡萄糖濃度平衡裝置。該連接器亦可使得收集光纖之直徑改變。例如，該600 μπι收集光纖可以縮小尺寸成為一 300 μπι連接光纖，且其可提供適當的角度，使得習知技藝人士熟知的光學鏡片與數值孔隙結合。此處敘述 53 1284200 直徑較小之連接光纖的某些優點。第一，直徑越小之光纖，其彎曲半徑越小。第二，若在光譜儀之前使用一裂隙 (slit)，可將該光纖製成適當尺寸，以便與該裂隙耦合。第三，直徑較小之光纖較不容易斷裂。一額外的考量為其成本。

為了避免直接偵測到表面反射率，可將收集/偵測元件隱蔽於遠離該小窗處。進一步可利用耦合流體來增加偵測元Ί牛之收集角度。基本模組

在較佳具體實施例中，該基本模組包括至少一光譜儀 (光栅與感測器系統）。將該光栅最佳化，使其可傳遞約 16 00 nm之高峰能量。該感測器為一砷化鎵銦陣列，涵蓋範圍介於1100至1900 nm間。該光譜儀之主要目的之一係在分離並偵測波長。習知技藝人士/可輕易理解光柵/感測器系統内之變化。，在另一種具體實施例中，將一寬頻帶光源與一感測器陣列結合，而未利用一色散元件。在一案例中，自感測器開始放置濾波器。濾波器的一種為非傳導性薄層，例如在 Fabry-Perot干涉性遽波器中所使用者。隨著光線與感測器耦合方式之不同，這些濾波器之放置可以呈現直線、束狀、或矩型之形式。例如，一裂隙可以和一矩型濾波器與感測器陣列結合。此外，可利用一光纖結合至一束濾波器，以 54 1284200 及聯合之感測器。另一種濾波器可以是一線性可變濾波器。例如，可以自一直線漉波器陣列前，&置一線性可變濾波器。這些光學佈局的許多變動，為f知技藝人士所知。可攜帶該控制/電源模組。例如，一手持式電腦或掌上型運算平台可配備一雙向無線傳輪系統，用來自該患者介面模該電源/控制模組可以轉合至使用者之腰帶或測定位置以外之其他位置。在另-種具體實施例中，…介面模組含有-電池舆雙向無線傳輸系統。在該配置中，患者組接收資料並傳送指令。該電腦系統並可提供該系統分析能力。在另一種具體實施例中，該基本模組帶有一電池與雙向無線傳輸系統。在此配置中，該控制/電源模組位在一遠端位置’患者可以攜帶或不攜帶該模組。例如，一手持式電腦或掌上型運算平台可以配備一雙向無線傳輸系統，以便接收來自患者介面模組之資料並傳适指令。該電腦系統並可提供該系統分析能力。、该控制/電源模組帶有控制電.子儀器、電源系統、電池、内礙電腦、與介面電子儀器。控制電子儀器提供一種可自該内嵌式或附屬電腦系統起始事件的工具，並做為談感測器電子儀器（擴大器）之介面，該感應器電子儀器可提供一關於所偵測光線強度之電壓。利用一類比數位轉換器，數位化所偵測之電壓。利用所偵测到之信號形成一光譜，且其可代表不同波長下，該擴散反射與所偵測之光線 55 1284200 強度。此外電腦或電腦在另一種具充性資訊傳腦或獨立顯元可以整合裝置中。光譜t 此處需或較佳特性設計、濾波膚和/或惰性徑。相似的響其他元件用。習知技情況下，改重要的 1450、1900、 1690 、 1730 1675 、 1715 帶集中在約光譜儀，可經由一顯示器和/或一系統（如一掌上型電腦）體實施例中，可經由無線送至一返端顯示與接收單外接傳輸埠連來取得歷史測傳輪，將該測元，例如一手不裰殂。在後面這種系統中顯示婆至一手錶、筆、PDA、行動電話、或

A 接至一定值。定與補持式電接收單糖監控注意，一構件之變動可能影響其他構件。例如，光源之變動可能影響反射器之器之厚度、所用之孔隙大小、維持或加氣化物所需之時間或電量、以及收集光，另一構件之改變，例如收集光纖直徑。習知技藝人士可瞭解這些元件之間的藝人士亦可立刻明白可在不改變本發明變光譜儀之一或多種構件。偵測區域為下列帶區之排列組合，水集或2600 nm;蛋白質帶集中在約n80、、2170、或22 8 5 nm ;脂肪帶集中在約、1760 > 2130、2250、或 2320 nm ；或 1590、1730、2150、與 2272 nm ° 較佳的方向為直立式。例如’當在前臂之最佳性質或熱該皮纖之直，會影交互作範圍的中在約 1280、 1210、葡萄糖之背面 56 1284200 取樣時，掌心朝下置於一支撐物上，使其適於取樣模組自手臂上方該取樣。這使得取樣模組之重量可再現。標準

因為製造上之耐受性、光學位準上變動、由如穿戴與拉扯等機械因素所造成隨時間之改變、以及環境因子（如溫度）變動，組成近紅外線裝置的光學與機械構件也可有所不同。這造成了一特定光譜儀之X軸隨時間之改變，以及儀器與儀器間之變動。當利用一校準模型取得關於一樣本之資訊時，例如體内葡萄糖濃度，這些與儀器相關之改變會造成波長之不確定性，其可減低關於目標特性之信號的可取得性。當一校準模型自一儀器轉移至另一儀器時，這些變動亦會降低該裝置之準確性。u

對於可測定多重波長之近紅外線光學系統，本節將敘述一可將其波長軸標準化之系統。第2圖中提出較佳的具體實施例。本節所提及之系統可和本文件中其他章節所述之儀器配置一起使用。該光譜儀系統可偵測在一特定波長内，自樣本所傳送或所反射之近紅外線輻射，且該分析儀可測定經過一標準化程序後在不同波長下之吸收度。對於一種以光譜儀為基礎之系統，標準化該X軸的方法係依賴一標準化材料之主從光譜的比較分析。利用一種吸收帶位在目標波長區域内之物質，可決定該X軸。典型地，該參考或標準吸收帶相當明顯、穩定、且分佈在目標波長區域 57 1284200 内（1100至1900 nm)。用於此一目的的常用材料為聚苯乙烯、氧化铒、氧化鏑、以及氧化鈥，而且亦可使用大量的塑膠製品。在FOSS中，以前稱為NIR系統光譜儀，利用内部聚苯乙烯做為參考。然而，在這些系統中，將聚苯乙烯和一啟動之旋轉光柵與一單一感測器共同使用。在本發明之較佳具體實施例中，並未使用啟動之光栅。可利用一位在該光譜儀系統外部的外部裝設系統來 * * -

測定用於標準化之材料。然而，一材料裝設在光譜儀外部的分離式標準裝設系統時，必須由使用者在指定時期將之置於該裝置上。以該使用者的角度而言，這個過程會受到定位誤差，並會增加該測定步驟之複雜度。對於以消費者為導向之裝置，例如非侵入性葡萄糖感應器，由於使用者可能不具有技術背景，更會造成問題。

此外，該參考可能持續地裝設在儀器内部一分離之光線路徑中。在本配置中，可和該樣本同時測定内部波長標準。此外，在一自動化過程中，可選擇性地在適當之時間經由一促動器將參考移入主光線列内。在這些系統中，可經由反射模式下之穿透率來收集參考光譜。然而，較佳的情況是在擴散反射模式下收桊一外部參考。例如可利用一反射器如一 Labsphere®參考，使一聚苯乙烯圓盤和入射光線形成特定角度，以便使鏡面反射率最小化。對於一内部參考，可利用一相似之配置，但以一穿透率光譜較佳。波長標準化系統包括用以測定一參考光譜與一（波 58 1284200

長）標準化光譜的相關方法，其測定可分別利用光譜分析來測定一非吸收材料以及一光譜吸收帶恆定的已知材料。利用該標準化材料之光譜時，需結合將後續收集之樣本光譜進行X軸標準化的相關方法。該方法包括一標準化材料之主光譜，以及一種可測定該主光譜與儀器標準化光譜間不一致的方法定。該主光譜與該波長區域係儲存於該儀器電腦系統之非暫存記憶内。一種方法可利用交互相關，來計算該主與從光譜間的相差或X軸位移。例如，移除與儀器相關之基線變動後，利用一交互相關函數測定一或多種小窗橫越該光譜時，該主光譜與所得光譜間的 X軸相位移。利用相位移將該所得光譜之X軸修正（標準化）成該主光譜。其他方式包括内插法或小波轉換。前處理

將該光子轉換成強度以及選擇性地轉換成吸收度單位後，進行前處理。可利用多種前處理步來處理偵測到之光譜，其包括離群值之分析、標準化、吸收度計算、過濾、修正、以及應用於一線性或非線性模型，以便產生目標分析物或組成份之估計（測定）值，且將之向使用者顯示。需特別注意的是，對於收集自X (光譜）與Y (葡萄糖濃度）兩種資料之一或兩者所得之光譜資料進行偏誤修正的前處理步驟。尤其是，一天中的第一次掃瞄，可能帶有一相關之葡萄糖參考濃度。該葡萄糖濃度可以替所收 59 1284200 集之葡萄糖測定值進行偏誤修正，直到後續校準。相似的，當天的第-次光譜可用來調整校準來自\區之組成份。值得注意的是，導引物有助於得到相同之取樣位置 =移除導引物。此直接影響了該第_光譜與葡萄糖參 /辰度在調整與前處理有關之模組與後續模組應用上的使用。 “

/後續資料分析可能包括一軟體模型或校準，如^ :二二：·其他資料分析模式，例如神經網路。、、旎根據一校準資料組來校準用於—個體或一裝置。該校準資料組至少包含經 ^

與參考生物夂盤伯里之先谱測定 I數值的成對資料點。例如例子中，該泉老佶i 隹列疋《萄揭 /考值為一或多種下列數值：不同位置微…糖(即該身體上除了手广血… 組織間隙葡萄糖或靜脱\ '、、一手“以外之位置本選擇以移除離群值忒枚準貝枓係受制於最佳度變動之資料。每…/、輔助因子相關之資料、以及有會在校準之前利用將蛉引物系統連接至皮膚組織時 ^ 4與散射修正進行光理，並以所收集之背景… …測定值之前樣版進行正規化。將校準後所收 60 Ϊ284200

之資料進打前處理之後，利用前述之校準模型來測定該生物參數相對於其在導引物連接時之值兩者間的變動，來進行測定。在先前技藝領域中，已提出這些技術的範圍，同時也為習知技藝人士所熟知。

此處提出一利用非侵入性葡萄糖分析儀進行研究之結果。該研究利用一訂製之非侵入性近紅外線葡萄糖分析儀。該分析儀在概念上如同較佳具體實施例所述，其構件包括一鎢鹵素光源、一反向反射器（back_reflect〇r)、一通

頻f光學丨慮波器、一光纖照明束、一導引物、一惰性氟化物輕合流體、一導引物、一孔隙、一前臂取樣位置、一收集光纖、一裂隙、一分散式光柵、與一砷化鎵銦陣列感測器’然而該光谱儀之總體積大於在較佳具體實施例中所述者。然而，已證明該小型化之取樣模組可傳送等價之能量至取樣位置。建立一校準模型。當該校準模型中之所有參數固定後，開始於兩週内實施一後續預測資料組。在七週的時間内’利用兩個光譜儀從七個人身上收集後續預測資料（光譜）。前處理包括一有27個資料點之Savitsky-Golay 一階導數與平均值中心化（mean centering)。將一 PLS模型與一 15種因子之模型施用至在1200至1800 nm範圍中所得之資料。總共進行了 976次葡萄耱測定。該離群值分析程式（outlier analysis program)為自動化。其結果顯示在第 7圖中，係一濃度相關性散佈圖並緣有Clarke誤差格。在所有資料點中，有99.9%的葡萄糖預測值落在Clarke誤差 61 1284200 格之『A』或『B』區域内。這些葡萄糖預測值具有臨床上之準確性。接合站（docking station)

在較佳具體實施例中，該基本模組會整合連接至接合站。除了光栅、感測器組件、與電源供給之外，該接合站亦包括一電腦與一葡萄糖管理中心。該葡萄糖管理系統可能追蹤某些時點發生之事件，例如葡萄糖攝入、胰島素投遞、與測定葡萄糖濃度時。這些能夠相對於時間來做圖或輸出至外部裝置，如醫生的電腦。

提供一種程序，其利用一統計學方法分析重複或連續之測定值來評估該測定之精密度。實施一種方法，其經由統計預測一未來分析物之信賴極限來決定該生物參數何時接近一預設濃度。經由一簡單斜率（例如使該生物參數隨時間改變而改變）來進行該預測，其估計係根據一以指數移動平均法，以及該信賴極限則根據精密度之估計。或者是利用一標準時間序列分析進行該預測。若相關之目前警示標準落在一未來生物參數預測值之信賴區間内時，會產生一警示。該過程可用於，例如，偵測糖尿病患者在近期内，如10到3 0分鐘之内，產生低血糖之可能性。此外，可利用該程序偵測潛在之離群值，其係測定一特定測定值與其期望值之間在統計上的一致性。 62 1284200 持續性/半持續性葡萄糖測定

當取樣模組與取樣位置接觸時，可以取得持續性或半持續性測定值。在較短的時間區間内（相對於該生物參數之改變）進行一生物參數測定，使得該測定過程為持續性。在較佳具體實施例中，可以每隔6秒進行測定。實際上，在6秒鐘之内，該葡萄糖並不會變化至一可偵測的濃度改變程度。因此，可以較不頻繁的時間間隔區間來取得讀數，例如每隔1、5、10、20、30、或60分鐘。在此區間内取得之讀數，仍可稱為持續性和/或半持續性。該持續性讀數可能以自動化之形式進行。已知當該生物參數緩慢改變時，該導引物仍然可以連接至該個體，同時該系統之其他部分在特定時間區間間歇地連接，以便取得持續性或半持續性讀數。

本發明之一元件係利用以時間為基礎之資訊與趨勢，來進行其他功能，例如估計其精密度、信賴區間、與預測未來事件。本發明提出一種方法，其係利用一統計上的方法分析多個重複或連續測定值，來評估該測定值之精密度。利用一種方法來決定該生物參數何時接近一預設濃度，其係經由一統計上的估計方法，預測一未來分析物之信賴極限。經由一簡單斜率來進行預測，如使該生物參數隨時間改變而改變，其估計係根據一以指數移動平均，以及以信賴極限則根據精密度之估計。 63 1284200 或者是利用一標準時間序列分析進行預測（s t a n d a r d time series analysis)。若相關之現有警示標準落在一未來之生物參數預測值之信賴區間内時’會產生一警示。該過程可用於，例如，偵測糖尿病患者在近期内，如1 〇到3 〇分鐘之、内，產生低血糖之可能性。此外，可利用該程序透過測定一特定測定值與其期望值之間在統計上的一致 • 土偵測潛在之離群值（outlier)。

在某些情況中’可固定該控制/電源模組而不I

曰馒亂取樣位置，兩個模組合而為一後，經由導引物介面系統連接至該受測者。最後，當該生物參數緩慢地改變時，上、 ’该導引物可仍然連接至該個體，而該系統之其他部分、』在特定間隔間歇地連接。並揭露對於一胰島素投遞系統的一接點（Hnk)。& 監控之生物參數為葡萄糖時，提供一接點連接至_姨島又投遞系統，以便提供一回饋機制來達到控制目的。 ,、 A —古嗓接點马直接或無線連接。此外，提出一種通訊系統，將森&

控之患者的葡萄糖濃度傳送至其醫師。又现

如同具體實施者間經由述，除了 “ 搜王要替例包括二主要模組：一取樣模組與基本模纟且，j 通矾束連接。該模組如同較佳兩、> 骚貫施例中光源與該相關之波長選擇/彳貞測構件以所。在本發 64 1284200 明之替代具體實施例中，該光譜儀系統利用LED來提供射向樣本之近紅外線輻射，以及在預定波長範圍内進行波長選擇。本具體實施例有一顯著之優點，其不需利用以一色散元件或干涉儀為基礎之系統來達成波長選擇之目的。反而可以利用每一個LED在一波長帶下提供近紅外線輻射，並因而提供波長選擇所必須之方式。該LED之波長係經特別選擇，以便使該目標分析物之淨刀析物#號的#號與雜訊·比最佳化，並且以相對於债測元件不同距離來安置該等LED，以便提供一種可取樣不同組織體積之方法，以便達到平均與測定一差別測定之目的。之後可以一次一個或分群的方式提供能量給led，以便得到在特定波長或波長帶下，不同組織體積之擴散反射率的不同估計值。此外，可向LED提供具有高信號與雜訊比的電子脈衝，以提供短期測定。這提供了較大之照明強度’同時可避免光將取樣組織體積加熱。或者是可將該led 調整至一特定功率循環與頻率，以便提供一種移除附加雜訊以及同時進行多重波長之測定方法。. 該LED (們）之波長係經特別選擇，以便使該目標生物參數之淨分析物信號的信號與雜訊比最佳化，並在相對於偵測元件不同距離處安置該等LED，以便提供一種可取樣不同組織體積之方法，以便達到平均與測定一差別測定之目的。之後可以一次一個或一次一群的方式提供能量給 LED，以便得到不同組織體積之擴散反射率的不同估計 65 1284200 值。此外，可向LED提供電子脈衝，以提供信號與雜訊比較高的短期測定，同時可避免光將取樣組織體積加熱。或者是可將該LED調整至一特定功率循環與頻率，以便提供一種移除附加雜訊以及同時進行多重波長之測定的方法。加入一 LED光源後，該光譜儀的其他部分仍和較佳具體實施例以及其種類相同。例如，可以利用控制電子儀器將LED’s穩定化；可利用光學鏡片將光源強度導引至取 * . ‘

樣孔隙；可利用一導引物；可利用一耦合流體；可維持一光源和/或樣本溫度之穩定；直接與取樣皮膚整合之收集光學鏡片；可利用一通訊束；以及利用一基本模組配合或不配合一接合站。如同在較佳具體實施例中，該感測器可能直接接觸該組織。具體實施例

下文提出替代具體實施例之一些儀器配置。習知技藝人士能夠瞭解，可將這些具體實施例加以排列與組合。在最簡單之具體實施例中，LEDs可以直接照射樣本，如第8圖中所示。在第8圖中顯示，將上文揭露之一耦合流體84置於裝置與組織樣本之間。可將一具有反射表面之選擇性混合腔置於LEDs 80與該光學小窗8 1之間，以便使得環繞偵測光纖8 3之組織區域8 2内之分佈近乎一致。可以在該光纖與該LEDs之間提供一間隔層85。在該具體實施例中，LEDs之帶寬經過設計，使其能進行測定， 66 1284200 且LED s排列之形式需使得能夠在特定波長帶下，針對特定組織體積進行取樣與偵測。如第9圖中所示，可將每一個LED内嵌在一擁有反射性表面90之材料91中。在這個案例中，使用兩種配置。第一，如第8圖中所示，提出一混合腔及在光學小窗的位置插入濾波器。這使得使用該LED ’ s之方式，大致上和使用一寬頻帶光源相同。

第二，為了達到測定之目的，可利用照明至偵測之間. 的距離，使得該混合腔可移除，且可經由選擇性濾波器，將該LEDs置於接近或甚至接觸整個取樣位置之處。在該第二種模式中，已知自該LED之照明點至收集光學鏡片的距離。這使得該光子的平均穿透深度與平均路徑長度亦為已知。這有利於在該收集點上，進行取決於波長之深度與光線變動的掃瞄，並且在一葡萄糖濃度之間接讀數中，可利用與特定波長相關之資訊。在較佳具體實施例中，利用LEDs群組（第10圖；

1 00 )，且每一群組會和單一濾波器種類結合，可能需要一個以上之實際濾波器。根據能偵測到具有不同波長帶與對偵測距離不同照明之光線的策略，來安排該等LED以相距一段距離的方式圍繞該偵測光纖並提供其能量（參見第1〇圖）。在一具體實施例中（第10a圖），將該LEDs群組排列成環形物（環狀），且以特定之距離圍繞該偵測光纖。該濾波器以環狀排列圍繞該偵測光纖，並能涵蓋該相連之 LEDs，每一個濾波器環形物皆可以擁有其自己之濾波器特 67 1284200 性。在第二種排列中（第10b圖），將LEDs群組排列在環繞該偵測光纖之楔型物中。在該第二具體實施例中，該濾波器可以是楔型或三角形，且其排列能涵蓋相連之LEDs。每一個楔型濾波器可以擁有其自己之濾波器特性。

在另一種具體實施例中，每一個LED或一 LEDs群組擁有一相連之光學濾波器，該光學濾波器可用來限制其發出光線之帶寬。架設一不同濾波器，使得自LED發射之光線可以經過濾波器傳送至樣本。該與一 LED相連之濾波器需設計成具有一特定帶寬且集中在該 LED之原始帶寬内的一特定波長内。為了提供一較廣之照明形式或增加傳送至樣本的光線能量，可以將數群LED s群組連接至該相同之濾波器。經由另一種向LEDs提供能量之方法或將每一個LED或LED群組調控成不同頻率（並在偵測後解除調控），可經由一單一元件感測器區分並測量出相差 5 -1 0 0 nm之窄波長帶。

在另一種具體實施例中，，相對於淨分析物與干擾信號，LEDs擁有一較廣之帶寬。偵測光纖收集之光線通過一一裂隙並照射到色散元件上，其使得所偵測之光線色散至一感測器元件陣列上。在此配置中，並未使用該LED上之光學濾波器。在另一種具體實施例中，在一光譜儀中利用LED ’ s，而不需一色散元件以及一單一元件感測器。在一個例子中，可利用一薄介電性薄層，其方式如同於 Fabry-Perot 68 1284200 干擾濾波器中之使用。將一濾波器連接至每一個led。在第二個例子中，可利用一干涉儀，其係由兩個平行且具高度反射性之極板組成，且由一空氣間隔分離該二極板。該平行極板的其中之一可以經由機械調動，使得二極板之間的距離可以改變。就技術上而言，此為一 Fabry-Perot干涉儀。當該鏡面距離固定，且由一間隔層（如鎳鐵合金或石英）來調整其平行關係時，該系統可稱為一 Fabry-Perot標準 .· , · · · r

具。兩個例子皆提供了窄刺激列（n a r r 〇 w e X c i t a t i ο η 1 i n e) · ’ 且可如上供作連續點量該等LED。有多種光譜儀配置方式可用於進行前述之測定。基本上，光譜分析測定系統包括一近紅外線輻射光源、一波長選擇系統、一至患者之介面、光子導引光學鏡片、與一感測器。

雖然本發明係以某些較佳具體實施例為參考進行描述，習知技藝人士能輕易理解尚可利用其他應用來替代此處提出之應用，而不會悖離本發明之精神與範圍。因此，本發明應僅由下述申請專利範圍所規範。【圖式簡單說明】第1圖說明一取樣模組、一通訊束與一基本模組；第2圖說明一較佳具體實施例，其帶有一光柵與感測器陣列；第3圖說明該取樣模組之一種較佳具體實施例； 69 1284200 第4圖說明該取樣模組之一種小規格具體實施例；第5圖說明該取樣模組之單一濾波器具體實施例；第6圖說明該取樣模組之一種替代具體實施例；第7圖說明一濃度相關性散佈圖中之非侵入性葡萄糖預測；第8圖說明該取樣模組以發光二極體為基礎之一種具體實施例；

第9圖說明一種可能之發光二極體反射器；以及第1 0圖說明濾波器形狀選擇性地耦合至該發光二極體。【元件代表符號簡單說明】取樣模組1 0 受測者1 2 通訊束14 基本模組1 6

光源2 1 導引光學鏡片14 感測器（們）23 電子儀器24 資料處裡系統25 光學濾波器30 阻光器3 1 標準化材料32 70 1284200 半永久之患者/儀器介面取樣模組1 ο 小規格取樣介面34 一光栅3 5 波長標準參考36 電腦25 顯示器3 7 座301

燈302 反射器303 發光二極體309 矽窗306 磁鐵312 取樣皮膚308 光纖3 1 0

600 μιη之光纖40 取樣模組4 1 300 μιη之光纖42 折疊式的鏡子44 電熱調節器45 矽光學鏡片50 光源5 1 反射器52 光源燈絲60 71 1284200 收集光i 一光學^ 發光二？光學小’ 組織區：偵測光ί 耦合流; 間隔層反射性」材料9 1 籤61 t片62 座體8 0 Μ 81 威82 戴83 II 84 85 面90

72

Claims

1284200 十、申請專利範圍 1. 一種可利用近紅外線光譜分析進行非侵入性葡萄糖測定之設備，該設備至少包含：一基本模組，其至少包含一光柵與一感測器陣列；一取樣模組，其係以穩固且可移除的方式連接至一取樣位置，並與該基本模組耦合，該取樣模組至少包含一照明光源；以及一通訊束，其係可在該基本模組與該取樣模組之間傳送光學和/或電子信號，並將電源由該基本模組傳送至該取樣模組。 2. 如申請專利範圍第1項之設備，至少更包含：一位在該取樣位置之前和/或之後的光學系統，其係可將該照明光源耦合至該樣本，以及將該樣本耦合至該感測器陣列。 3. 如申請專利範圍第2項之設備，該光學系統至少包含下列任一種：一光學濾波器、一阻光器、與一標準化材料。 4. 如申請專利範圍第1項之設備，該取樣模組至少更包含至少下列之一：一小規格取樣介面（low profile sampling interface); 73 1284200 > 一低瓦數穩定光源，其位置接近該取樣位置；一激發光收集腔或光學鏡片；一導引物；一預熱之介面溶液；可將皮膚樣本維持在受控制之溫度的裝置；可對所取樣之皮膚組織提供恆定之壓力和/或位移之裝置；

一光子刺激來源；以及收集光學鏡片或光纖。 5. 如申請專利範圍第1項之設備，該取樣模組至少更包含：

一導引物，其以牢固且可移除之方式連接至該取樣位置，該導引物以一可重複且對該取樣位置造成最小干擾的方式，持續地和/或週期性地以物理性方式及光學方式相對於該取樣位置來定位該取樣模組。 6. 如申請專利範圍第5項之設備，至少更包含：可對該取樣位置進行前處理之裝置，以便提供該取樣模組與該取樣位置適當的接觸，使得鏡面反射率減低，並可接近並維持適當之取樣位置溫度變動，以及使取樣位置水合作用之變化最小。 74 1284200 7. 如申請專利範圍第1項之設備，其中該取樣模組可自該取樣位置收集一擴散反射信號（diffusely reflected) 或一反射信號（transflected signal)。 8. 如申請專利範圍第1項之設備，該基本模組與該取樣模組兩者之一至少包含下列任一種：

一波長參考標準；以及一強度參考標準。 9.如申請專利範圍第1項之設備，其中該通訊束係整合於該取樣模組與該基本模組之間。 10·如申請專利範圍第1項之設備，其中該取樣模組與該基本模組係整合成為一手持式單元0

11.如申請專利範圍第1項之設備，該取樣模組至少包含下列任一種：一座，較佳由石夕製成；一反射器；一照射器，較佳包含一鶴鹵素光源，連接至該反射器；以及一發光二極體，可監控該照射器並經由一照射器輸 75 1284200 出控制器維持該照射器的穩定輸出。 12.如申請專利範圍第11項之設備，其中該反射器，以及自其中發出之入射光線，係被集中在一偏離該該取樣位置法線之角度，以便提供可供一收集光纖使用的一空間。 1 3 ·如申請專利範圍第11項之設備，其中之光線係經由一矽窗聚焦至位於該取樣位置之一孔隙上，其中該矽窗至少包含一長波域濾、波器。 14.如申請專利範圍第5項之設備，其中該取樣模組可逆地耦合至該導引物中，以便得到可再現之接觸壓力和/ 或取樣位置。 15.如申請專利範園第14項之設備，該導引物至少更包含·· 至少一磁鐵，其用於幫助一取樣模組探針之定位，以便確保該探針能夠適當地穿透進入一導引物孔隙，並使得該取樣位置能有一恆定壓力和/或位移介面；其中該磁鐵可選擇性地電性活化，以促進其進入一導引物孔隙的受控制移動，並可經由反轉其磁極，使得不須拉扯，便可將該磁鐵自該導引物孔隙移出。 76 1284200 16.如申請專利範圍第14項之設備，其中該取樣模組可逆地耦合至該導引物中之步驟，使得該取樣模組可被移除並耦合至一含有相同導引物介面的強度參考和/或一波長參考上。

17.如申請專利範圍第16項之設備，其中該強度參考至少包含一 99 %反射性材料，且其中該波長參考為聚苯乙稀0 1 8 ·如申請專利範圍第1項之設備，該取樣模組至少更包含：一加熱器，其可將該取樣位置維持在一恆定溫度。

19.如申請專利範圍第1項之設備，該取樣模組至少更包含：一偵測光纖，其可收集擴散反射光線。 20.如申請專利範圍第1項之設備，其中該基本模組可以位在一支撐表面之上、或該基本模組可能由一使用者穿戴。 21.如申請專利範圍第1項之設備，其中該取樣模組可耦 77 1284200 合至下列任一部位：一手部、手指、手掌區域、拇指基部、前臂、前臂之手掌面、前臂之背面、上臂、頭部、耳垂、眼睛、舌頭、胸膛、軀幹、腹部區域、大腿、小腿、腳、腳底區域、與腳趾。 22. 如申請專利範圍第1項之設備，至少更包含：一供該基本模組使用之接合站。

23. 如申請專利範圍第1項之設備，其中該基本模組係直接耦合至該取樣模組，且其通訊束為其整體之一部分。 24.如申請專利範圍第1項之設備，其中該取樣模組至少更包含：一座，較佳可阻擋至少6 O .D ·之紫外線、可見光、與介於700至1000 nm間之近紅外線。

25.如申請專利範圍第24項之設備，其中該座係由矽所構成，且較佳厚度約為1毫米。 26.如申請專利範圍第1項之設備，該照明光源至少包含：一鎢鹵素光源，其功率範圍在〇.〇5瓦至5瓦之間。 27.如申請專利範圍第1項之設備，該照明光源至少包含： 78 1284200 至少一發光二極體（led)。 28. 如申請專利範圍第1項之設備，至少更包含：一光電二極體（photodiode);以及一回饋控制器，其可在獲取資料之間或之前，即時在不同時間點以不同強度驅動該照明光源；

其中將該光電二極體置於一選擇性階層分類器之前，以便偵測來自該照明光源之可見光；且其中該發光二極體至少包含下列任一種：矽、砷化鎵銦、銦磷鎵砷（InPGaAs)、硫化鉛、與硒化鉛感測器。 29. 如申請專利範圍第1項之設備，該照明光源至少更包含：一反射器，其具有任何一種下列形狀：拋物線型、橢圓形、與球形。

30. 如申請專利範圍第29項之設備，其中該光源、該座、與該反射器之排列，能使光源光線以近乎平行該取樣位置表面之方向進入。 3 1. 如申請專利範圍第1項之設備，其中該取樣模組至少更包含：折疊式光學鏡片，其以相對該取樣位置表面一小角 79 1284200 度的方式引入光線，其中該折疊式光學鏡片可選擇性地包含一鏡子與一聚焦鏡中之任一者。 3 2.如申請專利範圍第1項之設備，該通訊束至少更包含：快速連接光學鏡片，其至少包含：

一固定在該通訊束中之第一收集光學鏡片；以及一位在該通訊束中之連接器，其可接收依序連接至該基本模組的一第二收集光學鏡片。 33.如申請專利範圍第32項之設備，其至少更包含：至少一光學裝置，可藉由擴大鏡與反擴大透鏡和折疊式鏡子之其中一者而與光線搞合。

3 4.如申請專利範圍第33項之設備，其中該第二收集光學鏡片可輕易地自該取樣模組中移除，使得該取樣模組仍能保持與該取樣位置相接觸。 35.如申請專利範圍第1項之設備，其中該照明光源至少更包含一熱源。 3 6.如申請專利範圍第1項之設備，其至少更包含：一位在該照明光源與該取樣部位之間的光學濾波器。 80 1284200 37.如申請專利範圍第36項之設備，其中該光學濾波器係位於該照明光源之後，但並未與該取樣位置以及耦合流體任一者接觸。 3 8.如申請專利範圍第36項之設備，其中該光學濾波器至少包含：

至少二濾波器位於該照明光源與該取樣位置之間，其中一第一濾波器可移除熱，且其中一第二濾波器可減少分光反射率。 39.如申請專利範圍第36項之設備，其中該光學濾波器至少包含：

一矽濾波器，其係可移除1050 nm以下的光線，其中一光柵可用於11 5 0至1 8 5 0 nm之區域間而不會偵測到來自該光柵之第二或更高等級之光線，其中該矽濾波器係置於該光柵之前以及該取樣位置之後。 40.如申請專利範圍第36項之設備，其中該光學濾波器至少包含：一遽波器，其至少包含下列任一種：一長波域滤波器，其為一梦長波域光學鏡片；一經塗覆之濾波器，其經過塗覆以阻隔特定波長區域 81 1284200 之光線，尤其是介於1900至2500 nm範圍間之光線；一具抗反射塗覆之濾波器，其經抗反射塗覆以便符合折射率並增加光線輸出，和/或與其他濾波器共同使用，尤其是短波域濾波器；

一塗覆以阻斷物之濾波器，其塗覆一阻斷物，以便移除一未被矽阻隔的典型鎢_素光源中黑體曲線之最大強度，其中該阻隔帶可能涵蓋任何自約1 800 nm上至3000 nm之區域；以及一與一可阻斷約2500 nm上下之RG鏡共同使用之濾波器，以便提供一可供約1100至2500nm光線通過之通頻帶濾波器，其中該濾波器組合可選擇性地與一覆膜層共同使用，尤其是一可阻斷介於1900至25 00 nm間之阻斷物，以便提供一從1100至1900 nm間之通頻帶。

41.如申請專利範圍第1項之設備，該取樣模組至少更包含：一構件，其製成一可環繞部份該照明光源之拋物線型光學鏡片，其中該構件之一外層係塗覆了一反射物，尤其是金。 42.如申請專利範圍第40項之設備，其中該構件係由矽與塑膠任一者製成。 82 1284200 43.如申請專利範圍第1項之設備，該取樣模組至少更包含：

一纏繞著一收集光纖之照明光源燈絲；以及一反射器，其可導引光線穿過進入一孔隙，藉以經由該處進入該取樣位置，其中該反射器選用性地為任何經塗覆之表面，使得該具有反射性塗覆之反射器的入射光面可反射，且其外表面可穿透。 44.如申請專利範圍第43項之設備，其至少更包含：一窗，其定義在該照明光源與該取樣位置之間，該窗可選擇性地包含一濾波器。 45.如申請專利範圍第1項之設備，該取樣模組至少更包含··

一寬頻光源，其係可操作式地與一單一元件感測器搞合。 46.如申請專利範圍第1項之設備，該取樣模組至少更包含：一法比-派若（Fabry-Perot)干涉儀，尤其是一法比-派若標準具（Fabry-Perot etalon)。 83 1284200 47.如申請專利範圍第1項之設備，該取樣模組至少包含：一表面，其係界定出一孔隙，以便提供一樣本内之光學路徑長度，來間接監控體内之葡萄糖濃度；提供可接受之能量投遞至該取樣位置；並對該取樣位置提供適當之加熱/溫度控制；其中該孔隙之變動會影響一取樣組織之一淨分析物信號。

4 8.如申請專利範圍第47項之設備，其至少更包含：一光纖收集光纖（fiber optic collection fiber)’ 位於由該孔隙所界定出之一照明區域中心内。 49.如申請專利範圍第47項之設備，其至少更包含：

用以從樣本組成份進行一間接葡萄糖測定之裝置，該樣本組成份至少包含任脂肪、蛋白質、與水任一者，且其在一樣本内之分佈為一隨深度變化之函數，其中一間接信號之強度會隨孔隙大小而改變。 50.如申請專利範圍第1項之設備，其中該取樣模組係以一種可替換之膠黏劑半永久地膠黏至該取樣位置。 51.如申請專利範圍第47項之設備，至少更包含：一可移除之拴塞，其係配置於該孔隙中，藉以經由 84 1284200 提供和一探針相同之組織位移，來穩定該取樣位置之組織。 5 2.如申請專利範圍第47項之設備，其至少更包含：一接觸窗，可對該取樣位置提供一水合作用之持續性阻障以及一恆定之壓力介面。

53.如申請專利範圍第1項之設備，取樣模組至少更包含下列任一種：用以進行光刺激、超音波前處理、機械性刺激、冷卻、與加熱任一者之裝置。 54.如申請專利範圍第1項之設備，取樣模組至少更包含下列任一種：

一發光二極體（LED)，可提供光刺激來誘導微血管擴張。 55.如申請專利範圍第1項之設備，至少更包含：一耦合流體，較佳為惰性氟化物（fluorinert)，置於該取樣模組與該取樣位置之間，以便將入射光子耦合至一組織樣本，其中該耦合流體可選擇性地加以預熱，使該取樣位置表面溫度之改變最小，並可使自該組織樣本觀察到的光譜改變最小化，其中該耦合流 85 1284200 體，若經過預熱，係利用照明光源能量、取樣位置加熱器能量、以及一輔助熱源中任一者進行預熱。 56.如申請專利範圍第55項之設備，其至少更包含：用以在取樣前進行耦合流體自動投遞之裝置。 57.如申請專利範圍第1項之設備，該取樣模組至少更包

一收集光纖，其係位於穿通一基部而形成之孔隙内，且該收集光纖和一取樣位置表面接觸。 5 8.如申請專利範圍第1項之設備，其至少更包含：

一種使用任何一信號以及在觀察不到接近 1 4 5 0、 19 00、與25 00 nm之水最大吸收帶強度的情況下決定該取樣模組是否已與一取樣位置表面間呈現良好光譜接觸之裝置。 59.如申請專利範圍第1項之設備，其中該基本模組至少更包含：一雙向無線傳輸系統，可在該基本模組以及該取樣模組與一資料收集/處理系統任一者之間傳遞資料。 60.如申請專利範圍第1項之設備，至少更包含： 86 1284200 根據一標準化材料之主從光譜的比較分析而將一近紅外線之波長軸標準化的裝置。 61.如申請專利範圍第60項之設備，該標準化裝置至少包含：

一材料，其吸收帶位在一用來決定X軸之目標波長區域内，該材料至少包含聚苯乙烯、氧化铒、氧化鏑、與氧化钬之任一者。 62.如申請專利範圍第6 1項之設備，其中周於標準化之材料為下列任一種：在該基本模組外部測定；架設於該基本模組内一分離光線路徑中並持續地被測定，其中該内部波長標準係和該樣本同時測定；

在適當時間穿過一促動器移動進入一主要光線列；其中一參考光譜係以穿透率模式、反射率模式、或一擴散反射率模式中任一種模式被收集。 63.如申請專利範圍第60項之設備，至少更包含：經由對一非吸收性材料以及一具有已知且恆定光譜吸收帶之材料的光譜分析測定來測定一參考光譜與一 (波長）標準化光譜之裝置。 87 4 1284200 64. 如申請專利範圍第63項之設備，該進行測量之裝置至少更包含：一標準化材料之主光譜；以及用以測定該主光譜與一儀器標準化光譜間不一致之裝置；其中該主光譜與波長區域可選擇性地儲存於一非暫存記憶體内。

65. 如申請專利範圍第64項之設備，其中在移除與儀器相關之基線變動後，利用一交互相關函數測定至少一窗橫越該光譜時該主光譜與所得光譜間的X軸相位移，其中該相位移可用來相對該主光譜修正（標準化）該所得光譜之X-軸。

66.如申請專利範圍第1項之設備，該基本模組至少更包含·· 一種可對收集自X (光譜）與Y (葡萄糖濃度）兩種資料之一者或兩者進行偏誤修正的裝置。 67.如申請專利範圍第1項之設備，該基本模組至少更包含：以一校準資料組為基礎來校準一個體或一群個體之裝置，且該校準資料組至少由經處理之光譜測定值與 88 1284200 參考生物參數值的成對資料點所組成。 68.如申請專利範圍第67項之設備，其中對葡萄糖測定值而言，該參考值至少包含下列至少之一：手指微血管血糖值、在身體上除手指以外之不同位置處的微血管血糖值、組織間隙葡萄糖值、或靜脈血糖值。

69.如申請專利範圍第1項之設備，其中該基本模組係整合連接至一接合站上；其中該接合站至少包含一電腦與一葡萄糖管理中心；其中該葡萄糖管理中心可記錄某些時點發生之事件，其可能包括任何葡萄糖攝入、胰島素投遞、與測得的葡萄糖濃度。 70.如申請專利範圍第1項之設備，該基本模組至少更包含：

經由對重複或連續測定值進行一統計分析來評估測定精密度之裝置；以及用以決定一生物參數何時接近一預設濃度之裝置，其係透過根據一指數移動平均（exponentially moving average)之簡單斜率估計（該生物參數隨時間改變而改變）所得一未來分析物之信賴極限的統計估計來決定之，其中該信賴極限係以該精密度之估計（said estimate of precision)為基礎。 89 1284200 71. 如申請專利範圍第1項之設備，該基本模組至少更包含：經由一標準時間序列分析來決定一生物參數何時接近一預設標準之裝置；其中若一相關現有警示標準落在一未來生物參數預測值之信賴區間内時’會產生一警示。 72. 如申請專利範圍第1項之設備，該取樣模組與該基本模組兩者之一至少更包含：用於當該取樣模組與該取樣位置接觸時得到任何持續性與半持續性測定值之裝置。 73. 如申請專利範圍第1項之設備，該基本模組至少更包含：利用以時間為基礎之資訊與趨勢來進行不同功能之裝置，其可能包括精密度之估計、信賴區間、與預測未來事件中之任一者。 74. 如申請專利範圍第1項之設備，其至少更包含：一接點，其供一胰島素投遞系統使用，以便提供一作為控制目的之回饋機制，。 90 1284200 7 5 ·如申请專利範圍笛1 TS 、之設備，該基本模組與該取樣模、、且中任一者至少包含：一光譜儀糸# D ”，、至少包含複數個發光二極體 …：可在預設波長範圍内向該取樣位置提供近紅外綠福射，复φ名__ " 發光二極體可提供一波長帶之近紅外線輻射。 7 6 .如申請專利筋圖笛' 7 < 項之設備，其中該複數個發光二極體之波長係經過特別選擇，以使一目標分析物之一淨分析物信號的信號與雜訊比最佳化，且其排列在距镇測元件不同距離處’以提供-用於取樣不同組織體積之裝置，藉以達成平均與量測一差別測定之目：體 77·如中請專利範圍第75項之設備，其中將該複數個發光二極體相繼逐—和/或逐群方式供電，以便得到在特定波長或波長帶中’不同組織體積之擴散反射率的不同評估值。 78·如申請專利範圍第75項之設備’其中該複數個發先二極體係被施以脈衝’以在高信號/雜訊比的情形下提供較大照明強度並避免光線加熱一取樣組織體積，以便進行短期測疋（short measurements)。 91 1284200 79.如申請專利範圍第75項之設備，其中該複數個發光二極體係被調節至一特定功率循環與頻率，以便移除相加性雜訊，並可提供同時測定多重波長。 80.如申請專利範圍第75項之設備，其中該複數個發光二極體直接照射該取樣位置。

81 ·如申請專利範圍第7 5項之設備，至少更包含：一擁有一反射性表面之混合腔，其位在該複數個發光二極體與一光學窗之間，以便提供環繞一偵測光纖之一樣本組織區域近乎一致之分佈，其中每一個發光二極體可選擇性地鑲嵌至一具有反射性表面之材料内0

82.如申請專利範圍第75項之設備，其中係使用了複數個發光二極體群組，且每一群組和一單一濾波器耦合，且其中將該複數個發光二極體安排成以隔一距離的方式環繞一偵測光纖並通電之，以便偵測具有不同波長帶及至偵測距離的不同照明之光線。 83.如申請專利範圍第82項之設備，其中該複數個發光二極體群組之排列為下列任一種：環形（環狀）排列，且以特定距離圍繞該偵測光纖， 92 1284200 其中該濾波器以環狀排列圍繞該偵測光纖，並能涵蓋該相關的複數個發光二極體；以及圍繞該偵測光纖之楔型排列，其中該等濾波器可以是楔型或三角形，且排列成能涵蓋相關之複數個發光二極體。

84.如申請專利範圍第82項之設備，其中每一個發光二極體或複數個發光二極體群組擁有一相關之光學濾波器，該光學濾波器可用來限制其發出光線之帶寬，其中架設一不同濾波器，使得該光線可以自該發光二極體經過該濾波器發射並傳送至該取樣位置，其中與一發光二極體相關之一濾波器有一特定帶寬且集中在該發光二極體之原始帶寬内的一特定波長内，其中將複數個發光二極體群組選擇性地連接至同一濾波器。

8 5.如申請專利範圍第8 2項之設備，其中該複數個發光二極體之帶寬大於淨分析物與干擾信號。 86.如申請專利範圍第82項之設備，其中該發光二極體係用於一光譜儀中，且不需一色散元件與一單一元件感測器，其中以薄介電層作為法比-派若（Fabry-Perot)干擾濾波器，且一濾波器係與個別發光二極體相連。 93 1284200 七、指定代表圖： (一）、本案指定代表圖為：第8圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 8 0 發光二極體 8 1 光學小窗 8 2 組織區域 8 3 偵測光纖 8 4 耦合流體 8 5 間隔層請揭示最能顯示八、本案若有化學式時發明特徵的化學式：