ES2306525T3 - Dispositivos de deteccion basados en optica. - Google Patents

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ES2306525T3 ES99945215T ES99945215T ES2306525T3 ES 2306525 T3 ES2306525 T3 ES 2306525T3 ES 99945215 T ES99945215 T ES 99945215T ES 99945215 T ES99945215 T ES 99945215T ES 2306525 T3 ES2306525 T3 ES 2306525T3
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Gregory A. Dale
Paul Samuel Zerwekh
Jeffrey C. Lesho
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Abstract

Un sensor basado en óptica para determinar la presencia o la concentración de un analito en un medio, comprendiendo dicho sensor: un cuerpo de sensor ópticamente transmisivo que tiene una superficie exterior que rodea a dicho cuerpo de sensor; una fuente de radiación en dicho cuerpo de sensor que emite radiación dentro de dicho cuerpo de sensor; un elemento indicador que tiene una característica óptica que resulta afectada por la presencia o la concentración de un analito, estando colocado dicho elemento indicador sobre dicho cuerpo de sensor para recibir la radiación que se propaga desde dicha fuente de radiación y que transmite la radiación hacia dicho cuerpo de sensor; un elemento fotosensible situado en dicho cuerpo de sensor y colocado para recibir la radiación dentro del cuerpo de sensor y que emite una señal en respuesta a la radiación recibida desde dicho elemento indicador; y estando configurado dicho cuerpo de sensor de manera que parte de la radiación recibida por dicho elemento fotosensible se refleja internamente dentro de dicho cuerpo de sensor antes de incidir sobre dicho elemento fotosensible.

Description

Dispositivos de detección basados en óptica.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La invención se refiere a dispositivos de detección electroópticos para detectar la presencia o la concentración de un analito en un medio líquido o gaseoso. Más particularmente, la invención se refiere a (pero no en todos los casos se limita necesariamente a) dispositivos de detección basados en óptica que se caracterizan por ser totalmente autónomos, con una forma elíptica, ovalada u oblonga redondeada y lisa (por ejemplo, una forma de cápsula farmacéutica o de judía) y un tamaño extraordinariamente compacto que permiten que el dispositivo se implante en seres humanos para la detección in situ de diversos analitos.
2. Técnica anterior
La patente estadounidense número 5.517.313, describe un dispositivo de detección basado en fluorescencia que comprende moléculas de indicador y un elemento fotosensible, por ejemplo, un fotodetector. En términos generales, en el contexto del campo de la presente invención, las moléculas de indicador son moléculas cuya(s) una o más características ópticas resulta(n) afectada(s) por la presencia local de un analito. En el dispositivo según la patente estadounidense número 5.517.313, una fuente luminosa, por ejemplo, un diodo emisor de luz ("LED"), está situada al menos parcialmente dentro de una capa de material que contiene moléculas de indicador fluorescentes o, como alternativa, al menos parcialmente dentro de una capa de guía de ondas de manera que la radiación (luz) emitida por la fuente incide y hace que fluorezcan las moléculas de indicador. Un filtro de alto paso permite que la luz fluorescente emitida por las moléculas de indicador alcance el elemento fotosensible (fotodetector) mientras que se elimina por filtración la luz dispersada desde la fuente luminosa.
La fluorescencia de las moléculas de indicador empleadas en el dispositivo descrito en la patente estadounidense número 5.517.313 está modulada, es decir, atenuada o potenciada, por la presencia local de un analito. Por ejemplo, la fluorescencia naranja-roja del complejo perclorato de tris(4,7-difenil-1,10-fenantrolina)rutenio (II) se extingue por la presencia local de oxígeno. Por tanto, este complejo puede usarse ventajosamente como la molécula de indicador en un sensor de oxígeno. También se conocen moléculas de indicador cuyas propiedades de fluorescencia resultan afectadas por otros diversos analitos.
Además, también se conocen moléculas de indicador que absorben luz, resultando afectado el nivel de absorción por la presencia o la concentración de un analito. Véase, por ejemplo, la patente estadounidense número 5.512.246, que da a conocer composiciones cuyas respuestas espectrales están atenuadas por la presencia local de polihidroxicompuestos tales como azúcares. Sin embargo, se cree que tales moléculas de indicador que absorben luz no se han usado antes en una construcción de sensor tal como la enseñada en la patente estadounidense número 5.517.313 ni en una construcción de sensor tal como se enseña en el presente documento.
En el sensor descrito en la patente estadounidense número 5.517.313, el material que contiene las moléculas de indicador es permeable al analito. Por tanto, el analito puede difundir hacia el material desde el medio de prueba circundante, afectando de ese modo a la fluorescencia de las moléculas de indicador. La fuente luminosa, el material de la matriz que contiene las moléculas de indicador, el filtro de alto paso y el fotodetector están configurados de manera que la luz fluorescente emitida por las moléculas de indicador choca contra el fotodetector de manera que se genera una señal eléctrica que es indicativa de la concentración del analito en el medio circundante.
El dispositivo de detección descrito en la patente estadounidense número 5.517.313 representa una notable mejora sobre los dispositivos que constituyen la técnica anterior con respecto a la patente estadounidense número 5.517.313. Sin embargo, sigue habiendo una necesidad de sensores que permitan la detección de diversos analitos en un entorno extremadamente importante: el cuerpo humano. Además, se han realizado en el campo mejoras adicionales, mejoras que han dado como resultado dispositivos más pequeños y más eficaces.
El documento WO 96/25978 describe un dispositivo médico implantable, tal como un marcapasos cardiaco, un desfibrilador o un sistema de administración de fármacos, que incluye un alojamiento de recipiente, la fuente de alimentación requerida y circuitos y una parte de cabezal moldeada o adherida al alojamiento de recipiente. Los sensores, incluyendo los sensores de parámetros fisiológicos tal como pueden ser necesarios para controlar e implementar el funcionamiento del dispositivo implantable, o una conexión de telemetría, o ambos, están dispuestos y sellados dentro del cabezal. El cabezal puede incluir dispositivos de enfoque electromagnético para potenciar el rendimiento de los sensores. Los sensores pueden incluir dos sensores de oximetría de pulso que proporcionan mediciones diferenciales para mejorar la detección del flujo de sangre arterial.
El documento EP0309214 describe un conector de fibra óptica que comprende un alojamiento de cubierta tubular que tiene un canal anular longitudinal sellado, una parte del cual está llena con un indicador químico ópticamente activo que linda con el extremo cerrado y el resto con una cavidad de receptor abierta para un núcleo de fibra óptica. El indicador químico puede ser un colorante fluorescente de extinción de oxígeno.
El documento DE 196 15 380 se refiere a un aparato para detectar una sustancia objetivo en una matriz de píxeles que tiene una fuente luminosa para emitir una luz adecuada para excitar la sustancia objetivo, un elemento de reflexión interna total (TIR) y un sensor de luz.
El documento EP0834734 se refiere a un sensor para identificar selectivamente la presencia de una muestra de analito específica que comprende una fuente luminosa acoplada a dicha una superficie de una plataforma con una superficie superior que absorbe luz; un detector acoplado a dicha superficie de dicha plataforma adyacente a dicha fuente luminosa; y un alojamiento de encapsulado que se extiende sobre dicha plataforma, teniendo dicho alojamiento una superficie exterior con una capa química que emite fluorescencia depositada sobre la misma, estando espacialmente dispuesta dicha capa sustancialmente sobre dicha fuente luminosa para recibir luz. Se usa un elemento de filtro para bloquear la luz no deseada y para aumentar la capacidad del detector para resolver la luz de emisión deseada.
El documento US5708957 describe un sensor óptico para detectar una sustancia seleccionada, que comprende una fuente luminosa radioluminiscente, que incluye un constituyente radiactivo, un constituyente de fósforo excitado mediante la radiación de dicho constituyente radiactivo para emitir luz; una matriz de detección que absorbe la luz procedente de dicha fuente luminosa radioluminiscente para producir una característica óptica, cambiando la característica óptica con la exposición de dicha matriz de detección a la sustancia seleccionada; y un fotodetector configurado para detectar la característica óptica y proporcionar una señal correspondiente para indicar la detección de la sustancia seleccionada.
El documento EP0597566 se refiere a un elemento de sensor que incluye una matriz permeable a un analito que soporta y mantiene una emulsión de una disolución de detección que contiene una sustancia indicadora sensible al analito en una pluralidad de vesículas diminutas. La disolución de detección es inmiscible con el material de la matriz y contiene un indicador de colorante que se disocia en dos especies diferentes.
Jie et al (documento XP004064451) revisan el uso de vidrio de sol-gel como matriz para detectar productos químicos y bioquímicos.
Baron et al (documento XP000425971) describen la determinación del tiempo de respuesta a los cambios en la concentración de oxígeno de revestimientos de sensores de oxígeno luminiscentes.
El documento WO 98/52023 (publicado tras la fecha de presentación de esta solicitud) se refiere a un dispositivo de detección de fluorescencia para determinar la presencia o la concentración de un analito en un medio líquido o gaseoso. Está construido de una placa de fibra óptica que comprende fibras ópticas que tienen aperturas numéricas relativamente pequeñas. La placa de fibra óptica está colocada sobre un fotodetector y tiene una capa de matriz fluorescente permeable al analito o un material de guía de ondas revestido sobre su superficie superior. La matriz fluorescente o el revestimiento de guía de ondas contienen moléculas de indicador cuya fluorescencia resulta afectada por la presencia local de analito. Una fuente luminosa emite luz hacia la matriz fluorescente en una dirección generalmente paralela a la superficie superior de la placa de fibra óptica. Con la absorción de la luz procedente de la fuente luminosa, las moléculas de indicador en la matriz fluorescente emiten luz fluorescente que se transmite a través de la placa de fibra óptica hasta el fotodetector.
El documento WO 96/16593 describe un sensor de fibra óptica para la medición de concentraciones de óxido nítrico in vivo en un sujeto. El sensor contiene un compuesto de detección de óxido nítrico en una matriz polimérica unida a una fibra óptica.
El documento US5143066 se refiere a un dispositivo y a un procedimiento para medir las propiedades de ciertas sustancias, tales como analitos. El dispositivo incluye un alojamiento de sonda que tiene una fibra óptica asociada con el mismo y tapado en un extremo mediante una membrana porosa que es permeable al analito que se está estudiando. El alojamiento también incluye un elemento de superficie reflectante dispuesto entre el extremo de la fibra óptica y la membrana, definiendo de ese modo una cámara. El elemento de superficie reflectante no permite que se transmita luz ni hacia dentro ni hacia fuera de la cámara. Sin embargo, un analito análogo marcado con colorante puede penetrar en el elemento de superficie reflectante y permitir de ese modo que se tome una medición que está relacionada con la concentración del analito que se está estudiando.
Sumario de la invención
En general, un sensor según la invención tal como se define en la reivindicación 1 es totalmente autónomo, con una fuente de radiación (por ejemplo, un LED) y un elemento fotosensible (por ejemplo, un fotodetector) que están ambos completamente insertados dentro de un cuerpo de sensor transmisor de luz que funciona como una guía de ondas. Las moléculas de indicador están situadas sobre la superficie exterior del cuerpo de sensor, por ejemplo, revestidas directamente sobre la misma o inmovilizadas dentro de una capa de matriz polimérica. Cuando la fuente de radiación emite radiación, una parte sustancial de la radiación se refleja dentro del cuerpo de sensor debido a la reflexión interna desde la superficie de contacto del cuerpo de sensor y el medio circundante (matriz polimérica o medio en el que está presente el analito). Cuando choca la radiación contra la superficie de contacto del cuerpo de sensor y el medio circundante, interacciona con las moléculas de indicador inmovilizadas sobre la superficie del cuerpo de sensor. La radiación emitida por las moléculas de indicador (es decir, luz fluorescente en el caso de moléculas de indicador fluorescentes) o emitida por la fuente y no absorbida por las moléculas de indicador (por ejemplo, en el caso de moléculas de indicador que absorben luz) se refleja en la totalidad del cuerpo de sensor debido a la reflexión interna. La radiación reflejada internamente incide sobre el elemento fotosensible de manera que se genera una señal que es indicativa de la presencia y/o la concentración del analito.
Un sensor, según un aspecto preferido de la invención, está construido con componentes que permiten que se alimente la fuente de radiación mediante medios externos, por ejemplo, una onda electromagnética, ultrasonidos o luz infrarroja, o bien mediante medios completamente internos, por ejemplo, mediante el uso de radioluminiscencia o componentes tales como microbaterías, microgeneradores, componentes piezoeléctricos, etc. El sensor también tiene componentes para transmitir una señal indicativa del nivel de luz reflejada internamente u otra radiación, nivel de radiación reflejada internamente a partir del cual se determina la concentración del analito. Tales componentes pueden ser un inductor que está separado de un inductor que recibe alimentación, o podría usarse el mismo inductor ambos para recibir energía electromagnética que genera alimentación y para transmitir ondas de señal electromagnéticas que portan información.
Un sensor, según otro aspecto preferido de la invención, está construido para facilitar su uso de manera subcutánea en un ser humano vivo. Para este fin, según este aspecto preferido de la invención, un sensor tiene aproximadamente el tamaño y la forma de una judía o una cápsula farmacéutica para el resfriado. Además, el sensor preferiblemente está dotado con una capa de superficie de contacto de sensor/tejido que evita la formación de tejido cicatricial o bien que vence la formación de tejido cicatricial fomentando el crecimiento de vascularización que porta el analito. Se ha encontrado que la forma de un sensor según este aspecto preferido de la invención en y por sí mismo proporciona propiedades ópticas beneficiosas y, por tanto, puede construirse un sensor de este tipo para aplicaciones distintas a las del cuerpo humano, es decir, sin una capa de superficie de contacto y/o con conexiones eléctricas que se extienden dentro y fuera del sensor.
Un sensor, según otro aspecto preferido de la invención, está construido con moléculas de indicador que absorben luz (o que absorben otra radiación) que absorben la radiación generada por la fuente. El nivel de absorción varía como una función de la concentración de analito. Midiendo la cantidad de radiación reflejada internamente, puede determinarse la concentración de analito.
Un sensor, según otro aspecto preferido de la invención, saca partido de la relación entra la densidad de un medio y su índice de refracción para medir la concentración de analito. A medida que varía la concentración de analito, cambia la densidad del medio al que se expone el sensor, y por tanto, cambia también el índice de refracción del medio circundante. A medida que cambia el índice de refracción del medio circundante, también cambia la cantidad de luz que se refleja internamente (o, a la inversa, que pasa a través de la superficie de contacto de sensor/medio), y puede medirse este cambio en la iluminación mediante un elemento fotosensible dentro del sensor y correlacionarse con la concentración de analito localmente circundante.
Según otro aspecto preferido de la invención, se proporciona un sensor que incluye:
(a) al menos un canal de indicador de detección de analito que opera tal como se describió anteriormente; y
(b) al menos un canal adicional que sirve como canal óptico de referencia. El canal óptico de referencia preferiblemente: (a) mide una o más característica(s) óptica(s) de la molécula de indicador (es decir, la molécula de indicador del canal de indicador de detección de analito) que no resulta(n) afectada(s) o generalmente no resulta(n) afectada(s) por la presencia o la concentración del analito; y/o (b) mide la característica óptica de una segunda molécula de indicador control que no resulta afectada o generalmente no resulta afectada por la presencia o la concentración del analito. En el campo de la presente invención, las moléculas de indicador que no resultan afectadas o generalmente no resultan afectadas por la presencia o la concentración de analito se denominan ampliamente en el presente documento como moléculas de indicador control.
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Puede usarse el canal óptico de referencia, por ejemplo, para compensar o corregir: cambios o variación en el funcionamiento intrínseco de los componentes para la configuración de sensor; condiciones del entorno externas al sensor; o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, puede usarse el canal óptico de referencia para compensar o corregir variables internas inducidas por, entre otras cosas: el envejecimiento de la fuente de radiación del sensor; cambios que afectan al rendimiento o la sensibilidad del elemento fotosensible; deterioro de las moléculas de indicador; cambios en la transmisividad de la radiación del cuerpo de sensor, de la capa de matriz indicadora, etc.; cambios en otros componentes del sensor; etc. En otros ejemplos, también podría usarse el canal óptico de referencia para compensar o corregir factores ambientales (por ejemplo, factores externos al sensor) que podrían afectar a las características ópticas o características ópticas aparentes de la molécula de indicador independientemente de la presencia o la concentración del analito. A este respecto, los factores externos a modo de ejemplo podrían incluir, entre otras cosas: el nivel de temperatura; el nivel de pH; la luz ambiente presente; la reflectancia o la turbidez del medio en que se aplica el sensor; etc.
Se apreciarán adicionalmente los aspectos, características y ventajas anteriores y otros basándose en la siguiente descripción junto con los dibujos adjuntos.
Breve descripción de los dibujos
Resultarán evidentes estos y otros aspectos de la invención a partir de la descripción detallada de la invención y las siguientes figuras, que se proporcionan a modo de ejemplo y no como limitación, y en las que:
La figura 1 es una vista en sección esquemática de un sensor basado en fluorescencia según la invención;
la figura 2 es un diagrama esquemático del sensor basado en fluorescencia mostrado en la figura 1 que ilustra las propiedades de guía de ondas del sensor;
la figura 3 es una vista en detalle de la parte encerrada en un círculo de la figura 1 que demuestra la reflexión interna dentro del cuerpo del sensor y una construcción preferida de la capa de superficie de contacto de sensor/tejido;
la figura 4 es un diagrama esquemático, similar a la figura 2, que ilustra la reflexión dentro del cuerpo de sensor por la radiación generada por una fuente de radiación interna y por luz fluorescente emitida por moléculas de indicador externas;
la figura 5 es un diagrama esquemático que demuestra el uso de un sensor según la invención en un ser humano;
la figura 6 es una vista en sección esquemática de una fuente luminosa radioluminiscente;
las figuras 7a y 7b son ilustraciones esquemáticas que demuestran el funcionamiento de un sensor basado en moléculas de indicador que absorben luz según otro aspecto preferido de la invención;
la figura 8 es una fórmula para una realización de la capa de matriz, en la que la macromolécula polimerizada de la capa de matriz contiene un grupo amino colgante en aproximadamente uno de cada cuatro monómeros;
la figura 9 ilustra un segmento reticulado y dopado de la capa de matriz según un aspecto preferido de la presente invención;
la figura 10 representa una molécula de indicador modulada por absorbancia, sensible a la glucosa, 2,3'-dihidroxiboro-4-hidroxi-azobenceno ("rojo boronato") según un aspecto preferido de la presente invención;
la figura 11 representa otra realización de una molécula de indicador modulada por absorbancia, sensible a la glucosa según un aspecto preferido de la presente invención;
la figura 12 representa una reacción de Mannich habitual para unir la molécula de indicador y el monómero de AEMA dopado;
las figuras 13a y 13b son ilustraciones esquemáticas que demuestran el principio de funcionamiento de un sensor basado en el índice de refracción usado en la invención.
La figura 14a es una vista desde arriba de un sensor usado en la invención que incorpora un canal de referencia y un canal de indicador normal;
la figura 14b es una vista lateral del sensor mostrado en la figura 14a;
la figura 14c es una vista lateral parcial de un sensor modificado similar al mostrado en la figura 14a que incluye un canal de referencia y un canal de indicador;
la figura 14d es una vista en perspectiva de otra realización del sensor usado en la invención que incorpora un canal de referencia y un canal de indicador similar al mostrado en la figura 14c;
la figura 14e es una vista en sección transversal tomada en la dirección de las flechas A-A mostradas en la figura 14d con el dispositivo mostrado dentro de un objeto externo;
la figura 14f es una vista en sección transversal tomada en la dirección de las flechas B-B mostradas en la figura 14d con el dispositivo mostrado dentro de un objeto externo;
la figura 15a es una vista desde arriba de un sensor según aún otra realización de la invención que incorpora un canal de referencia y un canal de indicador;
la figura 15b es una vista lateral del sensor mostrado en la figura 15a.
La figura 15c es una vista lateral de un sensor modificado similar al mostrado en la figura 15a que incluye un canal de referencia y un canal de indicador;
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la figura 16a es una vista desde arriba de un sensor según aún otra realización de la invención que incorpora un canal de referencia y un canal de indicador;
la figura 16b es una vista lateral del sensor mostrado en la figura 16a;
la figura 17a es una vista lateral de un sensor según aún otra realización de la invención que incorpora un canal de referencia y un canal de indicador en una construcción de sensor que tiene una cápsula interna y una funda externa;
la figura 17b es una vista desde arriba del sensor mostrado en la figura 17a;
la figura 17c es una vista lateral de un sensor según aún otra realización de la invención que incorpora un canal de referencia y un canal de indicador en una construcción de sensor que tiene una cápsula interna y una funda externa;
la figura 17d es una vista desde arriba del sensor mostrado en la figura 17c;
la figura 17e es una vista lateral de un sensor según aún otra realización de la invención que incorpora un canal de referencia y un canal de indicador en una construcción de sensor que tiene una cápsula interna y una funda externa;
la figura 17f es una vista desde arriba del sensor mostrado en la figura 17e;
la figura 18a es una vista lateral de un sensor según una realización de la invención que tiene una cápsula interna y una funda externa sin un canal de referencia;
la figura 18b es una vista desde arriba del sensor mostrado en la figura 18a;
las figuras 19a-19j muestran vistas laterales de una variedad de posibles construcciones de funda que demuestran diversas disposiciones de huecos y estructuras de funda;
las figuras 20a-20b muestran una vista desde arriba y una vista lateral, respectivamente, de otra realización de la invención que incluye una película desmontable que contiene membrana(s) de detección; y
la figura 21 es un gráfico (provisto con fines ilustrativos únicamente, reimpreso por comodidad a partir de la figura 10 de la patente estadounidense número 5.137.833) de la absorción de luz (por ejemplo, densidad óptica) en el eje y frente a las longitudes de onda de excitación (por ejemplo, emitidas desde una fuente de radiación) en el eje x, que demuestra un punto isosbéstico (es decir, una longitud de onda) en el que no varía la absorción basada en la concentración de analito.
La figura 22(A) es una vista desde arriba de un sensor según otra realización de la invención que tiene una funda de protección (con la funda de protección parcialmente retirada).
La figura 22(B) es una vista lateral en sección transversal del sensor mostrado en la figura 22(A).
La figura 22(C) es una vista ampliada de una parte de la ilustración mostrada en la figura 22(B).
La figura 22(D) es una vista lateral en sección transversal de un sensor según otra realización de la invención.
La figura 23(A) es una vista lateral en sección transversal de un sensor según otra realización de la invención que tiene una fuente de radiación de LED que emite radiación en dos direcciones.
La figura 23(B) es una vista ampliada de una parte de la ilustración mostrada en la figura 23(A).
La figura 23(C) es una vista lateral en sección transversal tomada a lo largo de las flechas 23(C)-23(C) en la figura 23(A).
La figura 23(D) es una vista lateral esquemática que muestra un chip de LED común montado dentro de un cono reflector.
La figura 24(A) es un gráfico explicativo que muestra la iluminación desde dos lados de un LED, según un ejemplo ilustrativo de la realización mostrada en la figura 23(A).
La figura 24(B) es un gráfico explicativo que muestra la iluminación desde un LED existente montado sobre una superficie plana.
La figura 25(A) es una vista lateral en sección transversal de otra realización del sensor que tiene la radiación emitida desde los lados superior e inferior de una fuente de radiación (con la membrana del sensor omitida).
La figura 25(B) es una vista lateral en sección transversal de la realización mostrada en la figura 25(A) con la membrana de sensor colocada sobre el sensor.
La figura 26 es una vista lateral en sección transversal de otra realización del sensor que tiene un sustrato de circuito ópticamente transparente.
La figura 27(A) es una vista lateral en sección transversal, tomada a lo largo de la línea 27-27 en la figura 27(B), de otra realización del sensor que tiene un elemento de calentamiento interno para inhibir la condensación sobre el sensor.
La figura 27(B) es una vista desde arriba del sensor mostrado en la figura 27(A).
La figura 27(C) es una vista en perspectiva en despiece ordenado que muestra los componentes del sensor en la figura 27(A).
Las figuras 28(A) y 28(B) ilustran datos de prueba reales de un cambio brusco en la presión parcial de un gas en una construcción de la realización de las figuras 27(A)-27(C).
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Descripción detallada de la invención Realizaciones del sensor basado en óptica inicial
Un sensor 10 basado en óptica ("sensor") según un aspecto preferido de la invención, que opera basándose en la fluorescencia de moléculas de indicador fluorescentes, se muestra en la figura 1. El sensor 10 tiene como componentes primarios un cuerpo 12 de sensor; una capa 14 de matriz revestida sobre la superficie exterior del cuerpo 12 de sensor, con moléculas 16 de indicador fluorescentes distribuidas en toda la capa; una fuente 18 de radiación, por ejemplo, un LED, que emite radiación, que incluye radiación en un intervalo de longitudes de onda que interaccionan con las moléculas de indicador (denominado en el presente documento simplemente como "radiación a una longitud de onda que interacciona con las moléculas de indicador"), es decir, en el caso de un sensor basado en fluorescencia, una longitud de onda que hace que fluorezcan las moléculas 16 de indicador; y un elemento 20 fotosensible, por ejemplo, un fotodetector, que, en el caso de un sensor basado en fluorescencia, es sensible a la luz fluorescente emitida por las moléculas 16 de indicador de manera que se genera una señal en respuesta a la misma que es indicativa del nivel de fluorescencia de las moléculas de indicador. En las realizaciones más sencillas, las moléculas 16 de indicador podrían revestirse simplemente sobre la superficie del cuerpo de sensor. En realizaciones preferidas, sin embargo, las moléculas de indicador están contenidas dentro de la capa 14 de matriz, que comprende una matriz polimérica biocompatible que se prepara según procedimientos conocidos en la técnica y se reviste sobre la superficie del cuerpo de sensor tal como se explicó anteriormente. Los materiales de matriz biocompatible adecuados, que deben ser permeables al analito, incluyen metacrilatos e hidrogeles que, ventajosamente, pueden hacerse permeables selectivamente, particularmente al analito, es decir, realizan una función de punto de corte de peso molecular.
El sensor 12 se forma ventajosamente a partir de un material polimérico, ópticamente transmisivo adecuado que tiene un índice de refracción suficientemente diferente del que tiene el medio en el que se usará el sensor de manera que el polímero actuará como una guía de ondas óptica. Los materiales preferidos son polímeros acrílicos tales como poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de hidroxipropilo) y similares, y policarbonatos tales como los vendidos con la marca registrada Lexan®. El material permite que la radiación empleada por el dispositivo (la radiación generada por la fuente 18 de radiación (por ejemplo, luz a una longitud de onda apropiada en realizaciones en las que la fuente de radiación es un LED) y, en el caso de una realización basada en fluorescencia, la luz fluorescente emitida por las moléculas de indicador) se desplace a través de él. Tal como se muestra en la figura 2, la radiación (por ejemplo, luz) la emite la fuente 18 de radiación y (al menos parte) se refleja internamente en la superficie del cuerpo 12 de sensor, por ejemplo, como en la ubicación 22, de ese modo "rebotando" hacia atrás y hacia delante en la totalidad del interior del cuerpo 12 de sensor.
Se ha descubierto que la luz reflejada desde la superficie de contacto del cuerpo de sensor y el medio circundante puede interaccionar con moléculas de indicador revestidas sobre la superficie (ya estén revestidas directamente sobre la misma o contenidas dentro de una matriz), por ejemplo, excitando la fluorescencia en moléculas de indicador fluorescentes revestidas sobre la superficie. Además, la luz que incide sobre la superficie de contacto en ángulos, medidos con respecto a una normal a la superficie de contacto, demasiado pequeños para reflejarse, pasa a través de la superficie de contacto y también excita la fluorescencia en moléculas de indicador fluorescentes. También se ha descubierto que otros modos de interacción entre la luz (u otra radiación) y la superficie de contacto y las moléculas de indicador son útiles dependiendo de la construcción de y la aplicación para el sensor. Otros modos de este tipo incluyen excitación evanescente y excitación del tipo de resonancia de plasmón superficial.
Tal como se demuestra mediante las figuras 3 y 4, al menos parte de la luz emitida por las moléculas 16 de indicador fluorescentes entra en el cuerpo 12 de sensor, directamente o bien tras haberse reflejado por la superficie más externa (con respecto al cuerpo 12 de sensor) de la capa 14 de matriz, tal como se ilustra en la región 30. Tal luz 28 fluorescente se refleja entonces internamente en la totalidad del cuerpo 12 de sensor, de manera muy similar a como lo es la radiación emitida por la fuente 18 de radiación, y, como la radiación emitida por la fuente de radiación, parte incidirá sobre la superficie de contacto entre el cuerpo de sensor y el medio circundante en ángulos demasiado pequeños para reflejarse y pasará de vuelta hacia fuera del cuerpo de sensor. La reflexión interna de la radiación emitida por la fuente 18 y, para sensores basados en fluorescencia, la luz fluorescente emitida por las moléculas 16 de indicador fluorescentes, ilustrado esquemáticamente en la figura 4, choca contra el elemento 20 fotosensible, que detecta el nivel de tal iluminación interna.
Tal como se ilustra adicionalmente en la figura 1, el sensor 10 también puede incluir revestimientos 32 reflectantes formados sobre los extremos del cuerpo 12 de sensor, entre la superficie exterior del cuerpo de sensor y la capa 14 de matriz, para maximizar o potencial la reflexión interna de la radiación y/o luz emitida por moléculas de indicador fluorescentes. Los revestimientos reflectantes pueden formarse, por ejemplo, a partir de pintura o a partir de material metalizado (con la condición de que tal material metalizado no impide la transmisión de señales de telemetría hasta y desde el sensor, descrito a continuación).
Tal como se ilustra todavía adicionalmente en la figura 1, un filtro 34 óptico está dotado preferiblemente sobre la superficie sensible a la luz del elemento 20 fotosensible (fotodetector). Este filtro, tal como se conoce a partir de la técnica anterior, impide o sustancialmente reduce la cantidad de radiación generada por la fuente 18 que choca sobre la superficie fotosensible del elemento 20 fotosensible. Al mismo tiempo, el filtro permite que la luz fluorescente emitida por moléculas de indicador fluorescentes pase a través de él para incidir sobre la región fotosensible del detector. Esto reduce significativamente el "ruido" en la señal del fotodetector que puede atribuirse a radiación incidente procedente de la fuente 18.
La aplicación para la que se desarrolló el sensor 10 según un aspecto preferido de la invención en particular (aunque en modo alguno la única aplicación para la que es adecuado) es la medición de diversos analitos biológicos en el cuerpo humano, por ejemplo, glucosa, oxígeno, toxinas, productos farmacéuticos u otros fármacos, hormonas y otros analitos metabólicos. La composición específica de la capa 14 de matriz y las moléculas 16 de indicador pueden variar dependiendo del analito particular para el que va a usarse el sensor para detectarlo y/o dónde va a usarse el sensor para detectar el analito (es decir, en la sangre o en tejidos subcutáneos). Sin embargo, dos requisitos constantes son que la capa 14 de matriz facilite la exposición de las moléculas de indicador al analito y que las características ópticas de las moléculas de indicador (por ejemplo, el nivel de fluorescencia de moléculas de indicador fluorescentes) sean una función de la concentración de del analito específico al que se exponen las moléculas de indicador.
Para facilitar el uso in situ en el cuerpo humano, se forma el sensor 10 con una forma lisa, oblonga o redondeada. Ventajosamente, tiene la forma y el tamaño aproximados de una judía o una cápsula farmacéutica de gelatina, es decir, es del orden de aproximadamente 500 micrómetros a aproximadamente 12,7 mm (0,5 pulgadas) de longitud L y del orden de aproximadamente 300 micrómetros a aproximadamente 7,6 mm (0,3 pulgadas) de diámetro D, con superficies generalmente lisas, redondeadas en su totalidad. Esta configuración permite que se implante el sensor 10 en el cuerpo humano, es decir, de manera dérmica o en tejidos subyacentes (incluyendo en órganos o vasos sanguíneos) sin interferir el sensor con las funciones corporales esenciales ni causando un dolor o malestar excesivo.
Además, se apreciará que cualquier implante situado dentro del cuerpo humano (o de cualquier otro animal), incluso un implante que se compone de materiales "biocompatibles", producirá en cierto grado una "respuesta al cuerpo extraño" dentro del organismo en el que se inserta el implante, simplemente en virtud del hecho de que el implante presenta un estímulo. En el caso de un sensor 10 que se implanta dentro del cuerpo humano, la "respuesta al cuerpo extraño" con la mayor frecuencia consiste en encapsulación fibrótica, es decir, la formación de tejido cicatricial. La glucosa, un analito primario para el que se espera que se usen los sensores según la invención para detectarla, puede tener su velocidad de difusión o transporte obstaculizados por tal encapsulación fibrótica. Incluso el oxígeno molecular (O_{2}), que es muy pequeño, también puede tener su velocidad de difusión o transporte obstaculizados por tal encapsulación fibrótica. Esto es debido simplemente a que las células que forman la encapsulación fibrótica (tejido cicatricial) pueden ser de naturaleza bastante densa o tener características metabólicas diferentes de las del tejido normal.
Para salvar este posible obstáculo para o retraso en la exposición de las moléculas de indicador a los analitos biológicos, se contemplan dos enfoques primarios. Según un enfoque, que es quizá el enfoque más sencillo, una capa de superficie de contacto de sensor/tejido (que recubre la superficie del cuerpo 12 de sensor y/o las propias moléculas de indicador cuando las moléculas de indicador se inmovilizan directamente sobre la superficie del cuerpo de sensor, o que recubren la superficie de la capa 14 de matriz cuando las moléculas de indicador están contenidas en ella) se prepara a partir de un material que hace que se formen niveles bajos o aceptables de encapsulación fibrótica. Dos ejemplos de tales materiales descritos en la bibliografía como que tienen esta característica son la membrana pericárdica Preclude^{TM}, disponible de W.L. Gore, y poliisobutileno combinado covalentemente con hidrófilos tal como se describe en Kennedy, "Tailoring Polymers for Biological Uses," Chemtech, febrero de 1994, págs. 24-31.
Como alternativa, puede proporcionarse una capa de superficie de contacto de sensor/tejido que se compone de varias capas de materiales biocompatibles especializados sobre el sensor. Tal como se muestra en la figura 3, por ejemplo, la capa 36 de superficie de contacto de sensor/tejido puede incluir tres subcapas 36a, 36b, y 36c. La subcapa 36a, una capa que fomenta el crecimiento de tejido, está compuesta preferiblemente por un material biocompatible que permite la penetración de capilares 37 en él, incluso a medida que se acumulan células 39 fibróticas (tejido cicatricial) sobre él. El material de injerto vascular Gore-Tex® (ePTFE), los materiales de injerto vascular Dacron® (PET) que han estado en uso durante muchos años, y el biomaterial MEDPOR producido a partir de un polietileno de alta densidad (disponible de POREX Surgical Inc.) son ejemplos de materiales cuya composición básica, tamaño de poro y arquitectura de poro promueven el crecimiento vascular y de tejido en la capa de crecimiento de tejido.
La subcapa 36b, por otro lado, es preferiblemente una capa biocompatible con un tamaño de poro (inferior a 5 micrómetros) que es significativamente menor al tamaño de poro de la subcapa 36a de crecimiento de tejido de manera que se impide el crecimiento de tejido. Un material preferido actualmente a partir del cual puede fabricarse la subcapa 36b es la membrana pericárdica Preclude (denominada anteriormente membrana quirúrgica GORE-TEX), disponible de W.L. Gore, Inc., que está constituida por politetra-fluoroetileno expandido (ePTFE).
La tercera subcapa 36c actúa como tamiz molecular, es decir, proporciona una función de punto de corte del peso molecular, excluyendo moléculas tales como inmunoglobulinas, proteínas y glucoproteínas mientras que permite que el analito o analitos de interés pase(n) a través de ella hasta las moléculas de indicador (revestidas directamente sobre el cuerpo 12 de sensor o bien inmovilizadas dentro de una capa 14 de matriz). Pueden usarse muchas membranas del tipo de celulosa bien conocidas, por ejemplo, de la clase usada en los cartuchos de filtración para diálisis, para la capa 36c de punto de corte del peso molecular.
Aunque la capa 36 de superficie de contacto de sensor/tejido se describe y muestra en la figura 3 como incluyendo una tercera capa 36c de punto de corte del peso molecular, se apreciará que es posible seleccionar un polímero a partir del cual fabricar la capa 14 de matriz, por ejemplo, un metacrilato o un compuesto acrílico hidrófilo hidratado, de manera que realice la función de punto de corte del peso molecular sin la necesidad de una subcapa 36c separada. Sin embargo, se recomienda que se usen las dos subcapas 36a y 36b, fomentando la capa 36a externa el crecimiento de tejido e impidiendo la capa 36b interna el crecimiento de tejido, porque la capa 36b interna funciona como una barrera adicional (o "prefiltro") entre la capa 36a externa y la capa de punto de corte del peso molecular (ya se proporcione por separado o mediante la propia capa 14 de matriz). Esto reduce la probabilidad de que la capa de punto de corte del peso molecular llegue a obstruirse o atascarse por macromoléculas, tales como inmunoglobulinas, proteínas de la matriz extracelular, lípidos, y similares, y de ese modo se maximiza la velocidad y eficacia con las que entran en contacto el analito o analitos de interés con las moléculas de indicador. (Con el fin de que un sensor sea útil en pruebas in vivo, el tiempo de retardo en la exposición del analito, es decir, la cantidad de tiempo que lleva que la concentración de analito a la que se exponen directamente las moléculas de indicador llegue a un estado estacionario, debe ser relativamente corto, es decir, del orden de dos a cinco minutos). Diversas combinaciones y permutaciones de materiales biocompatibles a partir de los cuales se construye la capa de superficie de contacto de sensor/tejido resultarán evidentes para los expertos en la técnica de los implantes médicos.
Finalmente, con respecto a la capa de superficie de contacto de sensor/tejido, además de impedir reacciones adversas, se cree que la capa de superficie de contacto potencia la reflexión de la luz (ya proceda de moléculas de indicador fluorescentes o de la fuente 18 de radiación) desde la superficie más externa de la capa 14 de matriz y hacia el cuerpo 12 de sensor.
Un aspecto preferido adicional de un sensor según la invención es que puede ser completamente autónomo. En otras palabras, en realizaciones específicas, el sensor puede construirse de tal manera que no se extienda ninguna conexión eléctrica hacia dentro o hacia fuera del cuerpo de sensor para suministrar alimentación al sensor (por ejemplo, para accionar la fuente 18) o para transmitir señales desde el sensor. En su lugar, un sensor según este aspecto preferido de la invención puede incluir una fuente 40 de alimentación (figura 1) que está completamente insertada o encapsulada dentro del cuerpo 12 de sensor y un transmisor 42 (figura 1) que también está enteramente insertado o encapsulado dentro del cuerpo 12 de sensor.
(Sin embargo, se ha descubierto que la forma del sensor 10 en y por sí misma proporciona propiedades ópticas superiores. Por consiguiente, las realizaciones del sensor que tienen conexiones transmisoras de señales y/o alimentación que se extienden hacia dentro y/o hacia fuera del cuerpo de sensor también están dentro del alcance de la invención).
En una realización preferida, la fuente 40 de alimentación es un inductor, como lo es el transmisor 42. Por tanto, cuando el sensor se implanta en el cuerpo, por ejemplo, entre la piel 50 y los tejidos subcutáneos 52 tal como se muestra en la figura 5, el sensor puede alimentarse (es decir, puede hacerse que la fuente de radiación emita radiación que interacciona con las moléculas 16 de indicador) mediante la exposición del sensor a un campo de radiación 54 electromagnética creado, por ejemplo, mediante una bobina 56 inductora que está alojada en un instrumento configurado apropiadamente (no mostrado) colocado cerca del sensor. De manera similar, el transmisor 42, como inductor, genera un campo 58 electromagnético que es indicativo del nivel de luz que incide sobre el elemento fotosensible y, por tanto, la presencia o la concentración de analito. El campo 58 constituye una señal que puede detectarse por un receptor 60 externo. La señal puede ser, por ejemplo, una señal portadora de 50 megahercios, modulada por amplitud; una señal modulada por frecuencia; una señal digital; o cualquier otro tipo de señal de onda electromagnética que conocería un experto en la técnica.
Como alternativa, es posible usar una única bobina y un único inductor para toda la telemetría. En una realización de este tipo, la bobina 56 genera la onda 54 electromagnética a una frecuencia para inducir una corriente en el inductor 40, que alimenta la fuente 18 de radiación; la cantidad de luz reflejada internamente detectada por el elemento 20 fotosensible se transmite por el mismo inductor 40 como una onda electromagnética modulada que induce una corriente en la bobina 56. Esta onda modulada se genera modulando la corriente que fluye a través del inductor 40 mediante el elemento 20 fotosensible como una función de la luz detectada y se detecta midiendo la corriente inducida resultante en la bonina 56.
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Como alternativa, podría configurarse el sistema para cambiar (en rápida secuencia) entre un modo de generación de alimentación y un modo de transmisión de señales. Los expertos en la técnica estarán familiarizados con estos y otros esquemas de telemetría, ya que tales técnicas se usan de manera relativamente común, por ejemplo, en conexión con "tarjetas inteligentes" que tienen un chip de circuito integrado implantado que pueden recibir ondas al pasar por un sensor para obtener acceso a un edificio, denominado a veces como identificación por radiofrecuencia.
Otras fuentes de alimentación autónomas contempladas para accionar la fuente 18 de radiación incluyen microbaterías; componentes piezoeléctricos (que generan una tensión cuando se exponen a energía mecánica tal como ultrasonidos; microgeneradores; generadores accionados acústicamente (por ejemplo, por ultrasonidos); y células fotovoltaicas, que pueden alimentarse mediante luz (infrarroja) que pasa a través de la piel 50.
Aún como otra alternativa, en lugar de un LED, puede usarse una fuente luminosa radioluminiscente. Tal como se ilustra en la figura 6, una fuente luminosa radioluminiscente de este tipo incluye un recipiente 80 sellado, ópticamente transmisivo (por ejemplo, cilíndrico, esférico o cúbico) con una muestra de radioisótopo 82, por ejemplo, tritio, contenida en el mismo. El radioisótopo emite partículas beta que inciden sobre moléculas 84 de luminóforo intermedias revestidas sobre la superficie interior del recipiente 80, haciendo de ese modo que las moléculas de luminóforo intermedias emitan luz. Aunque las partículas beta son demasiado débiles para pasar a través de las paredes del recipiente, la luz emitida por las moléculas de luminóforo intermedias sí que pasan a través, iluminando de ese modo el sensor con luz (de manera similar a un LED) que interacciona con las moléculas de indicador. Se conoce en la técnica una generación radioluminiscente de luz de este tipo, y una generación de luz similar. Véase, por ejemplo, la patente estadounidense número 4.677.008, y Chuang y Arnold, "Radioluminescent Light Source for Optical Oxygen Sensors", 69 Analytical Chemistry Nº 10, 1899-1903, 15 de mayo de 1997. Como otra alternativa a un LED, el sensor podría emplear una lámpara electroluminiscente tal como la que se muestra en la patente estadounidense número
5.281.825.
Con respecto a los otros componentes mostrados en la figura 1, también se proporcionan ventajosamente un sensor 64 de temperatura y un amplificador 66 de señales opcional. El sensor 64 de temperatura mide la temperatura localmente circundante del entorno ambiental de los tejidos y la molécula de indicador y proporciona esta información al circuito lógico de control (no mostrado). El circuito lógico de control correlaciona el nivel de fluorescencia, por ejemplo, con el nivel de concentración de analito, corrigiendo de ese modo la señal de salida para variaciones afectadas por la temperatura. El amplificador 66 es un circuito de ganancia relativamente sencillo que amplifica la señal generada por el fotodetector 20.
Para fabricar un sensor según las realizaciones preferidas de la invención, se ensamblan los diversos componentes y circuitos del sensor sobre un sustrato 70 cerámico (por ejemplo, de alúmina) precortado, de 5,1 mm (0,2 pulgadas) por 10,2 mm (0,4 pulgadas). El espesor del sustrato es de 5,1 mm (0,020) pulgadas. Todos los elementos de circuito son componentes de montaje en superficie convencionales disponibles, por ejemplo, de Digi-Key, Garrett, y otros. Los componente se unen al sustrato usando resina epoxídica conductora con plata convencional tal como Ablebond-84, disponible de Ablebond.
A continuación, puede instalarse un filtro de paso alto sobre el elemento fotosensible aplicando una resina epoxídica del filtro de paso alto de dos partes, disponible comúnmente de CVI Laser y otros. El espesor del filtro se controla mediante dispensación de precisión usando una micropipeta electrónica de Rainin. La resina epoxídica del filtro de paso alto se cura en un horno a 125ºC durante dos horas, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. De manera similar, si se desea, puede revestirse un filtro de paso bajo sobre la fuente de radiación (LED) mediante el mismo procedimiento usando una formulación de resina epoxídica de paso bajo disponible comercialmente. Pueden prepararse formulaciones a medida de filtros ópticos añadiendo un colorante de los espectros de absorción deseados a las resinas epoxídicas Epotek. Puede determinarse la concentración apropiada del dopante controlando la longitud de onda frente a la transmitancia en un barrido UV-Vis de un espectrofotómetro hasta que se obtienen las propiedades espectrales deseadas. Tales resinas epoxídicas formuladas a medida pueden curarse de manera similar. También puede usarse vidrio prefabricado, polímero o filtros revestidos y simplemente pegarlos al elemento o dispositivos fotosensibles usando un adhesivo de adaptación óptica, como es típico.
La placa de circuito con filtros ópticos (si se instalan y se curan) se encapsula entonces usando, por ejemplo, una cápsula de gelatina de dos partes nº 4 de Lilly como molde. También funcionan otras cápsulas de gelatina. La "mitad" larga de una cápsula vacía se pone vertical en una rejilla. Se añaden varias gotas del material de encapsulado ópticamente claro del material del cuerpo de sensor apropiado, tal como se describió anteriormente, para llenar la cápsula hasta aproximadamente la mitad de su volumen. El sustrato con los circuitos preensamblados se inserta por el extremo en la cápsula y el material de encapsulado óptico, que hace de mecha alrededor y en los pequeños espacios del conjunto de placa de circuito para ayudar a excluir el aire e impedir así que se formen burbujas posteriormente en el dispositivo de sensor terminado. Se añade material de encapsulado adicional usando una micropipeta electrónica hasta que el nivel alcanza la parte superior de la cápsula, estando la cápsula vertical. El conjunto parcial se desgasifica entonces poniendo la cápsula (soportada por la rejilla) bajo un vacío de una campana de vacío y dejándolo estar a vacío hasta que se han escapado todas las burbujas observadas dentro de la cápsula. Se retira el conjunto del vació y se "corona" con material de encapsulado óptico adicional, dejando que la tensión superficial llene la mitad de la cápsula de gelatina por encima de su borde y produzca una forma de cúpula semiesférica, redondeada que es similar a la del extremo opuesto.
La cápsula se pone entonces bajo luz UV y se cura durante varias horas, dependiendo el tiempo de curado de la intensidad de la fuente de UV disponible. Pueden usarse como alternativa el curado con calor y el curado con catalizador, dependiendo de material de encapsulado. Se obtiene un curado de resistencia completa incubando posteriormente el conjunto tras el curado con UV a 60ºC durante 12 horas, o por lo demás de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Entonces se retira el molde de gelatina del cuerpo de sensor sumergiendo el conjunto encapsulado con agua durante varias horas para disolver la gelatina. Varios cambios del agua y lavados durante el transcurso del periodo de tiempo ayudan a eliminar toda la gelatina de la superficie. Entonces se seca al aire la cápsula (o se seca en horno a 60ºC) en la preparación para el revestimiento.
Una vez que se seca completamente el cuerpo de sensor, se reviste con moléculas de indicador. Las moléculas de indicador pueden inmovilizarse directamente sobre la superficie del cuerpo de sensor usando técnicas conocidas en la técnica, o pueden estar contenidas dentro de una disolución de capa de matriz que se reviste sobre el cuerpo central. (Una disolución de capa de matriz que contiene moléculas de indicador fluorescentes puede prepararse según procedimientos conocidos en la técnica; una disolución de capa de matriz que contiene moléculas de indicador que absorben luz puede prepararse tal como se describe a continuación). Un procedimiento conveniente para revestir el sensor con una capa de matriz es fijar un pequeño hilo (por ejemplo, de calibre 32) a un extremo de los circuitos encapsulados para producir un soporte colgante. Esto puede realizarse usando el mismo material de encapsulado curado por UV. Se ponen aproximadamente de uno a dos microlitros de material de encapsulado óptico sobre el extremo del hilo de manejo. Se pone el circuito encapsulado delante de una lámpara de UV con la lámpara de UV apagada. El hilo con el material de encapsulado óptico sobre la punta se pone en contacto con el extremo de la cápsula y se enciende la lámpara. La pequeña cantidad de "adhesivo" de encapsulado óptico se curará inmediatamente, uniendo de ese modo la punta del hilo con la cápsula. Ahora puede introducirse de manera conveniente la cápsula en las disoluciones de capa de matriz (y disoluciones de moléculas de indicador separadas, según sea apropiado) y se cuelga mediante el hilo que va a curarse. Puede retirarse el hilo simplemente tirando de él tras ensamblarse por completo el sensor.
Una vez que están unidas de manera segura las moléculas de indicador a la superficie del cuerpo de sensor, ya sea directamente sobre ella o en una capa de matriz, se construye la capa de superficie de contacto de sensor/tejido insertando el cuerpo de sensor en una funda tubular preformada del material y sellando cada extremo usando calor o resina epoxídica o, si la capa de material de superficie de contacto de sensor/tejido deseada está en forma de lámina, laminando el cuerpo de sensor longitudinalmente en el material y sellando la costura longitudinal y las costuras de los extremos usando calor o resina epoxídica.
Aunque la realización de un sensor 10 según la invención mostrada y descrita hasta ahora tiene una fuente 18 de radiación (LED) y un elemento 20 fotosensible (fotodetector) únicos, permitiendo de ese modo la detección de un único analito, son posibles otras configuraciones y componentes. Por ejemplo, pueden proporcionarse dos o más tipos diferentes de moléculas de indicador para detectar la presencia o la concentración de dos o más analitos, respectivamente, proporcionándose con dos o más elementos fotosensibles sobre el sustrato 70 cerámico, cada uno con su propio transmisor 42 respectivo. Cada elemento fotosensible tendría su propio filtro 34 diseñado para dejar pasar a través de él la luz procedente de las respectivas moléculas de indicador. De manera similar, podría desarrollarse una realización de "dos canales" para medir la concentración de analito mediante dos esquemas de detección diferentes. En una realización de este tipo, por ejemplo, parte de las moléculas de indicador serían moléculas de indicador fluorescentes y el resto de las moléculas de indicador serían moléculas de indicador que absorben radiación (tal como se describió anteriormente). Se proporcionarían dos elementos fotosensibles separados, cada uno con su propio filtro apropiado (uno para medir la luz fluorescente emitida por las moléculas de indicador fluorescentes y otro para medir la radiación generada por la fuente y reflejada en la totalidad del sensor), con cierta absorción por las moléculas de indicador que absorben radiación. Adicionalmente, pueden usarse otros tipos de elementos fotosensibles, por ejemplo, fotorresistencias, fototransistores, fotodiodos, fotodarlingtons, células fotovoltaicas, fotodiodos negativos de aislamiento positivo, fotodiodos de gran superficie, fotodiodos de avalancha, dispositivos acoplados por carga, etc.
Además, aunque se ha descrito anteriormente que un sensor según la invención principalmente funciona basándose en la fluorescencia de moléculas de indicador, la invención no se limita así. Según otro aspecto preferido de la invención, una construcción de sensor según la invención puede funcionar basándose en características de absorción de luz de moléculas de indicador que absorben luz. Un sensor según este aspecto preferido de la invención podría usar una construcción de sensor como la que se muestra en la patente estadounidense número 5.517.313, a la que se hizo referencia anteriormente; más preferiblemente, usa una construcción de tipo cápsula farmacéutica de gelatina o de tipo judía tal como se describió anteriormente.
Tal como se ilustra en las figuras 7a y 7b, cuando un sensor 110 según este aspecto preferido de la invención no se expone a ningún analito, las moléculas 116 de indicador que absorben luz (que preferiblemente se inmovilizan en una capa 114 de matriz) absorben una cierta cantidad de radiación 119 (luz) generada por la fuente de radiación, que cae dentro de un intervalo particular de longitudes de onda y que sale del cuerpo de sensor, y la radiación 121 no absorbida se refleja de vuelta hacia el cuerpo de sensor. Cuando el sensor 110 se expone al analito de manera que las moléculas 116 de indicador que absorben luz se exponen a las moléculas 117 de analito, resultan afectadas las propiedades de absorción de luz de las moléculas de indicador. Por ejemplo, tal como se muestra en la figura 7b, la capacidad de absorción de luz de las moléculas 116 de indicador puede disminuir de manera que aumenta la intensidad de la luz 121 reflejada de vuelta hacia el cuerpo 12 de sensor. Se mide el nivel de luz dentro del cuerpo de sensor mediante un elemento fotosensible (no mostrado), tal como se describió anteriormente.
Se apreciará que un sensor basado en moléculas de indicador que absorben luz debe calibrarse determinando los niveles de intensidad de iluminación para diversas concentraciones conocidas de diversos analitos de interés. Además, dado que la radiación (luz) que se está midiendo es la radiación que se emite por la propia fuente, se apreciará además que si la fuente de radiación tiene un perfil de emisión muy amplio y la molécula de indicador que absorbe luz tiene un intervalo muy estrecho de longitudes de onda de absorción, puede proporcionarse un filtro de paso alto, paso bajo o paso de banda sobre el elemento fotosensible de manera que permita que sólo se detecte este intervalo de longitudes de onda de la radiación por el elemento fotosensible.
Se conocen en la técnica moléculas de indicador cuyas propiedades de absorción de luz resultan afectadas por diversos analitos. (Tal como se indicó anteriormente, sin embargo, se cree que tales moléculas de indicador que absorben luz no se han usado en conexión con una construcción de sensor ni como la que se enseña en el presente documento ni en la patente estadounidense número 5.517.313). Por ejemplo, la patente estadounidense número 5.512.246 da a conocer moléculas de indicador que absorben luz cuya capacidad para absorber luz varía como una función de la concentración local de glucosa. En particular, a medida que aumenta la concentración local de glucosa, disminuye la capacidad de las moléculas de indicador para absorber luz a una longitud de onda de 515 nanómetros. Por tanto, si tales moléculas de indicador se usan en conexión con una construcción de sensor con forma de cápsula para el resfriado o de judía tal como se da a conocer en el presente documento, aumentará el nivel de iluminación interna por luz a esa longitud de onda. Entonces puede determinarse el nivel de concentración local de glucosa a partir del nivel de iluminación a esa longitud de onda.
Se conocen bien en la técnica moléculas de indicador que absorben luz que responden a otros analitos; por ejemplo, tal como se ejemplifica mediante la fenolftaleína, que cambia de color en respuesta a un cambio en el pH.
Como es el caso con un sensor basado en moléculas de indicador fluorescentes, un sensor que utiliza moléculas de indicador que absorben luz podría tener las moléculas de indicador dispuestas directamente sobre la superficie del cuerpo de sensor. Sin embargo, se prefiere que las moléculas de indicador se inmovilicen dentro de una capa 114 de matriz, tal como se muestra en las figuras 7a y 7b.
La capa 114 de matriz puede fabricarse mediante la polimerización de baja densidad de diversos monómeros orgánicos, incluyendo metacrilato de hidroxietilo (HEMA). HEMA está ampliamente disponible de fuentes tales como PolyScienses en Warrington, Pennsylvania y Sigma en St. Louis, Missouri, y pueden polimerizarse por medio de calentamiento o exponiendo los monómeros a luz ultravioleta, tal como se conoce y entiende ampliamente en la técnica.
En una realización preferida, las moléculas 116 de indicador que absorben luz se inmovilizan dentro de la capa 114 de matriz haciendo reaccionar el HEMA con un monómero dopado, por ejemplo, metacrilato de aminoetilo (AEMA). Durante la polimerización, AEMA introduce un grupo amino colgante en la capa 114 de matriz. También pueden usarse monómeros distintos a AEMA durante la fabricación de la capa 114 de matriz, incluyendo metacrilato de aminopropilo (APMA) y otros monómeros disponibles comercialmente que tienen diferentes grupos colgantes y longitudes variables de la cadena de carbono entre el grupo amino y el resto del monómero. Además de monómeros que contienen grupos de amina primaria (por ejemplo, AEMA), también pueden usarse monómeros que contienen grupos de amina secundaria para formar la capa 114 de matriz. Como alternativa, también pueden usarse grupos reticulantes colgantes distintos a los grupos de amina para unir covalentemente las moléculas 116 de indicador al material polimérico de la capa 114 de matriz. Los ejemplos de grupos reticulantes colgantes alternativos incluyen grupos sulfhidrilo (-SH), carboxilo (COOH), aldehído (COH), hidroxilo (OH), ciano (CN), éter y epoxi.
Aunque puede usarse un intervalo de proporciones de dopado para inmovilizar las moléculas 116 de indicador, se prefiere una proporción de dopado de AEMA a HEMA de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:20. La capa 114 de matriz se proporciona de manera que tenga estequiométricamente un grupo amino colgante por cada tres restos de HEMA en la macromolécula polimerizada global de la capa 114 de matriz. Esto se ilustra mediante la fórmula en la figura 8.
El material polimérico de la capa 114 de matriz puede reticularse mediante procedimientos de reticulación convencionales conocidos en la técnica, incluyendo, en una realización preferida, un procedimiento que usa como grupo reticulante un dimetacrilato de poli(etilenglicol) (n) bifuncional. El grupo reticulante puede añadirse de acuerdo con la práctica convencional durante la formulación inicial del monómero. Éste y otros grupos reticulantes están disponibles comercialmente de PolySciences (Warrington, Pa.). Aunque la variable (n) puede oscilar entre de 1 a más de 1000, en una realización preferida de la invención, n = 1000. La variable (n) puede variar dependiendo de las propiedades de densidad, porosidad e hidrófilas deseadas de la capa 114 de matriz.
La figura 9 ilustra un segmento de la capa 114 de matriz según una realización preferida de la presente invención, que incluye un monómero dopado con amino colgante (AEMA), una estructura principal de HEMA y un grupo reticulante bifuncional.
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La capa 114 de matriz ofrece varias ventajas a la presente invención, que incluyen permitir el acceso del analito (por ejemplo, glucosa) a las moléculas 116 de indicador que absorben luz; inmovilizar las moléculas 116 de indicador para impedir que se drenen; mantener la estabilidad del sistema óptico de la invención; minimizar la cantidad de unión no específica a la matriz porosa de moléculas distintas al analito deseado; restringir el acceso de moléculas más grandes que el analito deseado; y permitir que el material de la matriz poroso soporte una o más capas de superficie de contacto biocompatibles, adicionales. La capa 114 de matriz también es ópticamente compatible con el cuerpo 12 de sensor y puede transmitir longitud(es) de onda de excitación, emisión, absorbancia o índice de refracción de las moléculas 116 de indicador.
Se describen diversos procedimientos para inmovilizar las moléculas 116 de indicador dentro de la capa 114 de matriz en la bibliografía y pueden oscilar entre el atrapamiento mecánico y la inmovilización covalente. Véase, por ejemplo, A.P. Turner, Biosensors, págs. 85-99, Oxford Science Publications, 1987.
En una realización preferida, la molécula 116 de indicador es una molécula de indicador modulada por absorbancia, sensible a la glucosa que puede inmovilizarse covalentemente dentro de la capa 114 de matriz. Durante la polimerización, la molécula 116 de indicador se une covalentemente a la estructura principal polimérica a través de un grupo colgante de amina primaria, y forman juntos la capa 114 de matriz. Esta forma de inmovilización puede adaptarse a diversos procedimientos que usan diferentes tipos de moléculas de indicador y diferentes grupos colgantes en la estructura principal polimérica. Los ejemplos de moléculas de indicador moduladas por absorbancia, sensibles a la glucosa, incluyen 2,3'-dihidroxiboro-4-hidroxi-azobenceno (también conocido como "rojo boronato"), tal como se representa en la figura 10. La glucosa puede interaccionar con las moléculas 116 de indicador, tal como se describe en la patente estadounidense número 5.512.246. En la figura 11, se representa otra molécula 116 de indicador preferida preparada de manera similar, para su uso en la presente invención.
En un procedimiento preferido de inmovilización de las moléculas 116 de indicador mostrado en las figuras 10 y 11 en la capa 114 de matriz, la posición del hidrógeno en orto del grupo fenol (representada por un "*" en las moléculas de indicador representadas en las figuras 10 y 11) se aminoalquila usando la reacción de Mannich, que se conoce en la técnica de la química orgánica como una reacción en la que pueden condensarse ciertos hidrógenos de cetonas, ésteres, fenoles y otros compuestos orgánicos en presencia de formaldehído y una amina. Los reactivos para realizar la reacción de Mannich están disponibles comercialmente a partir de muchas empresas químicas de suministro, incluyendo Pierce Chemicals. En la figura 12, se representa una reacción de Mannich convencional para unir la molécula 116 de indicador a AEMA. Copolimerizando AEMA y HEMA en la estructura principal polimérica de la capa 114 de matriz, la molécula 116 de indicador puede unirse al material polimérico de la capa 114 de matriz y hacerse accesible al analito, por ejemplo, glucosa.
La molécula 116 de indicador puede unirse al material polimérico de la capa 114 de matriz de diversas maneras, que incluyen acoplar en primer lugar la molécula 116 de indicador a AEMA antes de la copolimerización con HEMA. Como alternativa, puede usarse el atrapamiento mecánico, no covalente de la molécula 116 de indicador inmovilizando en primer lugar la molécula 116 de indicador a grupos de amina colgantes de polilisina. El precursor de polilisina/molécula de indicador inmovilizado previamente puede mezclarse entonces con HEMA antes de la polimerización. Con la polimerización del metacrilato, el complejo de polilisina/molécula de indicador queda atrapado dentro de la matriz de metacrilato, mientras que al mismo tiempo la molécula 116 de indicador sigue inmovilizada covalentemente a polilisina.
El sensor 110 se construye por lo demás tal como se describió anteriormente.
Un sensor según un tercer aspecto preferido de la invención se aprovecha de la construcción con forma de cápsulas para el resfriado o de judía descrita anteriormente (aunque en modo alguno se limita a una construcción de este tipo) para facilitar la detección de la presencia o la concentración de un analito basándose en cambios en el índice de refracción del medio en que está dispuesto el sensor (o el índice de refracción de una matriz que encapsula el sensor, si se usa una). En general, la luz que se propaga a través de un primer medio que tiene un índice de refracción n_{1} pasará a través de la superficie de contacto entre el primer medio y un segundo medio que tiene un índice de refracción n_{2} si el ángulo de incidencia de la luz que incide sobre la superficie de contacto (medido con respecto a una normal a la superficie de contacto) es menor que el ángulo \theta_{c} crítico; la luz que incide sobre la superficie de contacto a un ángulo de incidencia mayor que el ángulo crítico, por otro lado, se reflejará internamente dentro del primer medio. El ángulo \theta_{c} crítico = sen^{-1} (n_{2}/n_{1}). Por tanto, para el caso limitante de n_{1} >> n_{2} de manera que (n_{2}/n_{1}) se aproxima a 0 y el ángulo crítico se aproxima a 0º, la luz se reflejará internamente casi enteramente dentro del primer medio. A la inversa, para la condición limitante de n_{1} = n_{2} de manera que el ángulo crítico = 90º, no habrá reflexión interna dentro del primer medio y toda la luz pasará a través de la superficie de contacto hacia el segundo medio.
Este principio se ilustra esquemáticamente en las figuras 13a y 13b en el contexto de una construcción de sensor como la enseñada en el presente documento. En la figura 13a, el índice de refracción n_{1} del cuerpo 12 de sensor es sustancialmente mayor que el índice de refracción n_{2} del medio circundante. Por tanto, toda la luz interna generada por la fuente 18 (luz que, debido a las propiedades de guía de ondas del cuerpo de sensor, tendrá todos los posibles ángulos de incidencia desde 0º hasta 90º) que incide sobre la superficie de contacto a ángulos distintos al perfectamente perpendicular se reflejará internamente dentro del cuerpo de sensor y se detectará por los elementos 20 fotosensibles. Tal como se muestra en la figura 13b, por el contrario, cuando el índice de refracción n_{2} es igual al índice de refracción del cuerpo 12 de sensor, el ángulo crítico será de 90º (es decir, tangente a la superficie de contacto entre el cuerpo de sensor y el medio circundante), y por tanto toda la luz generada por la fuente 18 saldrá del cuerpo 12 de sensor y no se detectará nada (o casi nada) por los elementos 20 fotosensibles.
Es posible sacar partido de la relación entre el ángulo crítico y los índices de refracción relativos para determinar la concentración de un analito al que se expone el sensor porque, en general, el índice de refracción de un medio aumenta con la densidad del medio. Por ejemplo, si el cuerpo de sensor se encapsula en una membrana (no mostrada) que es permeable selectivamente (mediante exclusión por tamaños, exclusión por carga o selectividad a la permeación) al analito de interés, aumentará la densidad de la membrana a medida que el analito difunde hacia ella. Esto permite que salga más luz del cuerpo de sensor y hace que incida menos luz sobre los elementos fotosensibles. En otras palabras, con una concentración creciente de analito, disminuirá el nivel de reflexión interna y puede medirse esta disminución y correlacionarse con la concentración local de analito.
Debe observarse que algunos materiales biológicos tales como proteínas, hormonas, etc. no se disuelven en agua y, por tanto, no permearán la membrana. Sin embargo, la glucosa, sales y otros compuestos de bajo peso molecular son los analitos metabólicos primarios que difundirán hacia la membrana y, por tanto, son los analitos para los que podría usarse el sensor basado en refracción de la manera mas eficaz para medirlos.
En la realización más básica de un sensor basado en refracción, no será necesario usar una membrana circundante. Una realización básica de este tipo podría usarse cuando la única materia que varía de concentración es el analito de interés. Por ejemplo, a medida que se envejece champán o vino, disminuye el contenido de azúcar, como lo hace la densidad y, por tanto, el índice de refracción del fluido. Por tanto, un sensor según este aspecto preferido de la invención podría ponerse en una botella de champán o un tonel de vino cuando se está elaborando, y se usa para medir el contenido en azúcar a medida que se desarrolla el champán o vino. Otras posibles aplicaciones son determinar el nivel de líquido dentro de un recipiente o determinar la cantidad de humedad en fuel-oil.
Finalmente, aunque se han descrito anteriormente realizaciones específicas de los diversos aspectos preferidos de la invención, se apreciará que se le ocurrirán numerosas modificaciones y variaciones de estas realizaciones a los expertos en la técnica. Se considera que tales modificaciones y variaciones y están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Otras realizaciones de la invención
En otras realizaciones de la invención, se proporciona un sensor que incluye: (a) al menos un canal de indicador de detección de analito que opera tal como se describió anteriormente; y (b) al menos un canal adicional que sirve como un canal óptico de referencia. El canal óptico de referencia preferiblemente: (a) mide una o más característica(s) óptica(s) de la molécula de indicador (es decir, la molécula de indicador del canal de indicador de detección de analito) que no resulta(n) afectada(s) o generalmente no resulta(n) afectada(s) por la presencia o la concentración del analito; y/o (b) mide una o más característica(s) óptica(s) de una segunda molécula de indicador control que no resulta(n) afectada(s) o generalmente no resulta(n) afectada(s) por la presencia o la concentración del analito. El canal óptico de referencia puede operar, por ejemplo, generalmente como el canal de indicador. En la presente solicitud, las moléculas de indicador que no resultan afectadas o generalmente no resultan afectadas por la presencia o la concentración de un analito se denominan ampliamente en el presente documento como moléculas de indicador control.
Puede usarse el canal óptico de referencia, por ejemplo, para compensar o corregir: (1) cambios o variación en los funcionamientos intrínsecos de los componentes para la configuración de sensor; y/o (2) condiciones del entorno externas al sensor. Por ejemplo, puede usarse el canal óptico de referencia para compensar o corregir variables internas inducidas por, entre otras cosas: envejecimiento de la fuente de radiación del sensor; cambios que afectan al rendimiento o la sensibilidad de un elemento fotosensible del mismo; deterioro o alteración de las moléculas de indicador; cambios en la transmisividad de la radiación del cuerpo de sensor, o de la capa de matriz indicadora, etc.; cambios en otros componentes del sensor; etc. En otros ejemplos, también podría usarse el canal óptico de referencia para compensar o corregir factores ambientales (por ejemplo, factores externos al sensor) que podrían afectar a las características ópticas o características ópticas aparentes de las moléculas de indicador independientemente de la presencia o la concentración del analito. A este respecto, los factores externos a modo de ejemplo podrían incluir, entre otras cosas: el nivel de temperatura; el nivel de pH; la luz ambiente presente; la reflectancia o la turbidez del medio en el que se aplica el sensor; etc.
En la siguiente descripción, los números de referencia similares se refieren a partes similares a las de las realizaciones descritas previamente y todas las alternativas y variaciones descritas anteriormente en el presente documento con respecto a tales partes similares también pueden emplearse en cualquier de las siguientes realizaciones, cuando sea apropiado.
Aunque puede emplearse una variedad de procedimientos para obtener lecturas separadas del canal de indicador y el canal de referencia, se tratan varios procedimientos a modo de ejemplo en los siguientes párrafos. Pueden emplearse estos y otros procedimientos en cualquiera de las realizaciones de sensor descritas a continuación en el presente documento como sería evidente basándose en esta descripción.
En primer lugar, una membrana de indicador (por ejemplo, tal como la membrana 14' descrita a continuación) puede incluir moléculas de indicador que son sensibles a un analito particular, tal como, por ejemplo, moléculas de indicador fluorescentes que son sensibles al oxígeno, y que están contenidas dentro de un material que es permeable a ese analito mientras que una membrana de referencia (por ejemplo, tal como la membrana 14'' descrita a continuación) puede incluir las mismas moléculas de indicador dentro de un material que no es permeable a ese analito. En el caso del oxígeno, por ejemplo, la membrana de indicador puede tener una matriz permeable al oxígeno que contiene las moléculas de indicador de tal manera que el oxígeno pasa libremente a su través y entra en contacto con las moléculas de indicador (en un ejemplo, puede emplearse caucho de silicio para la membrana de indicador, que es muy permeable al oxígeno). Como resultado, las fluctuaciones en los valores obtenidos en el canal de referencia deben no poder atribuirse sustancialmente a la presencia o la concentración del analito (por ejemplo, oxígeno), sino en su lugar a, tal como se
describió anteriormente, por ejemplo (1) variables intrínsecas para el propio sensor o (2) factores ambientales externos.
Los materiales que son sustancialmente impermeables a un analito (es decir, para el canal de referencia) pueden incluir, por ejemplo: a) materiales que sustancialmente impiden la penetración de elementos (véase, como ejemplo, la patente estadounidense número 3.612.866, tratada a continuación, en la que el canal de referencia está revestido con barniz); y b) membranas selectivas a la permeación, en las que las moléculas de indicador control están situadas dentro de una matriz que es selectiva a la permeación de manera que permite que pasen ciertos elementos mientras que bloquea otros ciertos elementos tales como el analito particular (como ejemplo, la matriz puede dejar pasar moléculas cargadas negativamente mientras bloquea moléculas cargadas positivamente).
En segundo lugar, la membrana de indicador puede incluir moléculas de indicador que son sensibles a un analito particular, tales como por ejemplo moléculas de indicador fluorescentes que son sensibles a glucosa, y que están contenidas dentro de un material que es permeable a ese analito mientras que la membrana de referencia también puede incluir un material que es permeable a ese analito, pero que no incluye las mismas moléculas de indicador, sino en su lugar moléculas de indicador control que son, en esencia, sustancialmente ciegas a ese analito. Por ejemplo, cuando el analito es glucosa y tal glucosa está dentro de un líquido (tales como, por ejemplo, fluidos corporales como sangre, suero, fluido intersticial tisular, etc., u otros fluidos), poner las moléculas de indicador control dentro de un material que no es permeable a tal glucosa probablemente tendría el efecto adicional de bloquear otros factores tales como cambios en el pH, etc., de modo que el primer ejemplo descrito anteriormente no sería deseable. Por consiguiente, en este segundo procedimiento básico, se deja que penetre el analito, pero se eligen las moléculas de indicador control seleccionadas en el canal de referencia de manera que sean sustancialmente ciegas a ese analito. Como resultado, las fluctuaciones medidas por el canal de referencia no deben poderse atribuir sustancialmente a cambios en la presencia o la concentración de ese analito.
Pueden ponerse algunos ejemplos ilustrativos, no limitantes de moléculas de indicador control que son sustancialmente ciegas a un analito tal como sigue. En primer lugar, se hace referencia a la solicitud de patente estadounidense con número de serie 09/265.979, presentada el 11 de marzo de 1999, titulada Detection of Analytes by Fluorescent Lanthanide Metal Chelate Complexes Containing Substituted Ligands, de la que también es titular el presente cesionario (y que es una continuación en parte de la solicitud con número de serie 09/037.960 ('960), presentada el 11 de marzo de 1998), que describe un elemento de reconocimiento, por ejemplo, ácido borónico, HO-B-OH, que se usa para facilitar la unión sobre glucosa. Se contempla que, como algunos ejemplos, pueden prepararse moléculas de indicador control que son sustancialmente "ciegas" a la glucosa, por ejemplo, omitiendo o alterando tal elemento de reconocimiento.
En particular, la solicitud '960 describe moléculas de indicador con un complejo fluorescente de quelato de metal lantánido que tiene la fórmula:
M(- -Ch(-R_{X}))_{Y}
en la que: M representa un ion de metal lantánido; Ch representa un quelante que comprende un ligando, preferiblemente un ligando orgánico que puede comprender uno cualquiera o más de una \beta-dicetona o un análogo de nitrógeno de la misma, un dihidroxilo, un heterociclo de coordinación a carboxilo, un enol, un criptando macrobicíclico (es decir, un ligando de tipo jaula), un ácido fenilfosfónico o un ácido poliaminopolicarboxílico. El ligando orgánico de Ch también puede comprender uno cualquiera o más de un heterociclo de nitrógeno, azufre y carboxilos unidos. El ligando orgánico de Ch puede comprender además uno cualquiera o más de un grupo de alcano o alqueno, preferiblemente que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, así como restos aromáticos, carbocíclicos o heterocíclicos, incluyendo grupos bencilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o tetracilo. Además, uno o más quelantes complejados con M pueden ser iguales o una mezcla de diferentes quelantes (denominados "quelatos ternarios o de ligandos mixtos"). R representa un elemento de reconocimiento específico del analito, uno o más de los cuales está unido a uno o más ligandos del complejo de quelato, pero que no es necesario que esté unido a cada ligando del complejo de quelato. En una realización preferida, R puede ser un grupo boronato o un compuesto que contiene un grupo boronato para detectar glucosa u otro compuesto de cis-diol. X representa el número de elementos R de reconocimiento unidos a cada de uno o más quelantes. X puede ser un número entero desde 0 hasta 8, y en ciertas realizaciones preferidas de la invención, X=0 a 4 o X=0 a 2. Adicionalmente, el número de elementos R de reconocimiento unidos a cada uno o más quelantes puede ser igual o diferente, con la condición de que para uno o más quelantes, X>0. Y representa el número de quelantes complejados con M, y puede ser un número entero desde 1 hasta 4. En ciertas realizaciones preferidas de la invención, Y=1, Y=3 o Y=4. Por consiguiente, en estos casos ilustrativos, con el fin de preparar moléculas de indicador control que sean sustancialmente ciegas al analito, el elemento R de reconocimiento puede omitirse o alterarse tal como se describió anteriormente por los expertos en la técnica.
En tercer lugar, otro procedimiento de obtención de lecturas separadas del canal de indicador y el canal de referencia implica utilizar una molécula de indicador que tiene un punto isosbéstico a una longitud de onda o frecuencia particulares (por ejemplo, a aproximadamente 440 nm en el ejemplo no limitante mostrado con fines ilustrativos en la figura 21). Un "punto isosbéstico" implica un punto (es decir, sustancialmente a una longitud de onda particular) en el que la absortividad, por ejemplo, es la misma independientemente de la presencia o la concentración de un analito. Es decir, cuando una fuente de radiación emite radiación, por ejemplo, luz, en un intervalo de frecuencias, la absorbancia de luz a ciertas frecuencias variará basado en la presencia o la concentración del analito, pero la absorbancia de luz en el punto isosbéstico permanecerá sustancialmente constante independientemente de tal presencia o concentración del analito. Por consiguiente, en este tercer ejemplo, los canales de indicador y de referencia incluirían moléculas de indicador que tienen un punto isosbéstico específico (por ejemplo, pueden usarse las mismas moléculas de indicador en cada canal). El canal de indicador puede incluir un filtro (por ejemplo, véase el filtro 34 tratado a continuación) sobre un elemento 20-1 fotosensible (por ejemplo, un fotodetector), tratado a continuación, dejando que la luz fuera del punto isosbéstico se detecte por el elemento fotosensible (por ejemplo, a, en un caso, aproximadamente 500 nm en la figura 21). Por otro lado, el canal de referencia incluirá un filtro (por ejemplo, 34 a continuación) sobre un elemento 20-2 fotosensible (por ejemplo, un fotodetector), tratado a continuación, dejando que la luz sustancialmente a la longitud de onda isosbéstica penetre y se detecte por el elemento 20-2 fotosensible. Como resultado, cualquier variación detectada en el canal de referencia debe ser en gran medida independientemente de la presencia o la concentración del analito y puede usarse como referencia tal como se trató anteriormente en el presente documento. Pueden usarse otras moléculas de indicador que tienen un punto isosbéstico de este tipo basándose en la aplicación particular que se trate. Sólo como algunos de muchos ejemplos, véanse entre otras muchas fuentes conocidas: (a) M. Uttamial, et al., A Fiber-Optic Carbon Dioxide Sensor for Fermentation Monitoring, BIOTECHNOLOGY, Vol. 19, págs. 597-601 (junio de 1995) (que trata del ácido hidroxipirentrisulfónico (HPTS) (y también seminaftorrodaflúor (SNARF)) para la detección de CO_{2}); (b) A. Mills, et al., Flourescence Plastic Thin-film Sensor for Carbon Dioxide, ANALYST, Vol. 118, págs. 839-843 (julio de 1993) (Departamento de Química, Colegio Universitario de Swansea, Singleton Park, Swansea, RU) (que trata de indicadores de HPTS para la detección de CO_{2}), (c) la patente estadounidense número 5.137.833 ('833) (que muestra un indicador de glucosa con un punto isosbéstico a aproximadamente 440 nm, véase, por ejemplo, la figura 10 de la patente '833 reproducida en el presente documento en la figura 21).
Cuando se usan moléculas de indicador que tienen un punto isosbéstico, mientras que el número de fuentes de radiación (por ejemplo, LED, en un caso) puede variar dependiendo de las circunstancias, a veces puede ser preferible utilizar una pluralidad de fuentes de radiación (por ejemplo, LED) en ciertos casos. Por ejemplo, a veces una fuente de radiación (por ejemplo, un LED) puede no proporcionar suficiente iluminación a longitudes de onda próximas al punto isosbéstico de manera que puede ser deseable incluir otro LED para proporcionar suficiente iluminación a tales longitudes de onda.
Los canales de referencia y los canales de indicador de las realizaciones de la presente invención pueden utilizar materiales tales como los descritos en el presente documento y tal como se conocen en la técnica dependiendo de la aplicación particular que se trate.
Se conocen en la técnica varios ejemplos del uso de una referencia o control durante la detección del analito. Por ejemplo, la patente estadounidense número 3.612.866 describe un sensor de oxígeno fluorescente que tiene un canal de referencia que contiene la misma química indicadora que el cana de medición, excepto porque el canal de referencia se reviste con barniz para hacerlo impermeable al oxígeno. Las patentes estadounidenses números 4.861.727 y 5.190.729, describen sensores de oxígeno que emplean dos químicas indicadoras basadas en lantánidos diferentes que emiten a dos longitudes de onda diferentes, un indicador basado en terbio que se extingue por el oxígeno y un indicador basado en europio que no resulta afectado en gran medida por el oxígeno. La patente estadounidense número 5.094.959, describe un sensor de oxígeno en el que se irradia una única molécula de indicador a una cierta longitud de onda y se mide la fluorescencia emitida por la molécula a lo largo de dos espectros de emisión diferentes que tienen dos sensibilidades al oxígeno diferentes. Específicamente, se usa el espectro de emisión que es menos sensible al oxígeno como referencia para la proporción de las dos intensidades de emisión. Las patentes estadounidenses números 5.462.880 y 5.728.422 describen un procedimiento radiométrico de detección de oxígeno por fluorescencia que emplea una molécula de referencia que sustancialmente no resulta afectada por el oxígeno y tiene una tasa de fotodescomposición similar a la de la molécula de indicador. Adicionalmente, Muller, B., et al., ANALYST, Vol. 121, págs. 339-343 (marzo de 1996), describe un sensor de fluorescencia para CO_{2} disuelto, en el que se dirige una fuente luminosa de LED azul a través de un acoplador de fibra óptica hasta un canal de indicador y hasta un fotodetector de referencia separado que detecta cambios en el la intensidad luminosa del LED.
Además, la patente estadounidense número 4.580.059 describe un sensor basado en fluorescencia que contiene una célula 33 de medición de luz de referencia para medir cambios en la intensidad de la fuente luminosa de excitación (véase, por ejemplo, la columna 10, línea 1, et seq). Además, la patente estadounidense número 4.617.277 describe un sensor basado en absorbancia para monóxido de carbono, en el que un elemento 12 de referencia refleja luz procedente de una fuente 14 hasta una fotocélula de referencia para determinar cuando es necesario el reemplazo de un elemento 10 de medición debido a un cambio de color irreversible.
Aunque se tratan varias realizaciones descritas en el presente documento con referencia a la utilización de moléculas de indicador fluorescentes, debe entenderse fácilmente, basándose en esta descripción, que estas realizaciones descritas pueden modificarse para utilizar cualquier tipo de moléculas de indicador o combinaciones de las mismas dependiendo de las circunstancias particulares que se traten. Por ejemplo, las membranas 14' y 14'' (tratado a continuación) pueden incluir ambas moléculas de indicador que absorben luz, tales como las descritas anteriormente en el presente documento. Como otro ejemplo, en algunas circunstancias, también puede ser posible utilizar moléculas de indicador fluorescentes en una de las membranas 14' o 14'' de indicador o de referencia mientras que se usan moléculas de indicador que absorben luz en la otra de las membranas 14' o 14'' de indicador o de referencia; en la mayoría de los casos, sin embargo, las membranas 14' y 14'' de indicador y de referencia usarán ambas moléculas de indicador similares, tal como se describe en el presente documento.
Además de lo anterior, podría emplearse una variedad de otros procedimientos de control. Por ejemplo, en otras diversas realizaciones, el canal control podría usar materiales o sustancias que no guardan ninguna relación en absoluto con las moléculas de indicador en el canal de indicador. A ese respecto, por ejemplo, la sustancia de la membrana de referencia podría tener simplemente características deseables con respecto a uno o más de, como algunos ejemplos, reflectancia, temperatura, pH, y/u otros diversos factores. Notablemente, en ciertas realizaciones, la membrana de referencia podría no contener la "química" correspondiente, pero podría usarse, por ejemplo, sólo para controlar la reflectancia (esto podría usarse, por ejemplo, para evaluar si un LED se atenúa o si, por ejemplo, la superficie de la membrana resulta afectada de alguna manera).
Se contempla que puede incorporarse uno o más canales de referencia en cualquiera de las realizaciones dadas a conocer en esta solicitud. A continuación en el presente documento se trata una variedad de realizaciones preferidas de sensores que incorporan indicadores de referencia. Aunque a continuación se describen algunas alternativas y variaciones en las siguientes realizaciones, los números de referencia similares se refieren a partes similares en las realizaciones descritas previamente, y pueden emplearse todas las alternativas y variaciones descritas anteriormente en el presente documento con respecto a tales partes similares en cualquiera de las realizaciones siguientes cuando sea apropiado.
Las figuras 14(A)-14(B) ilustran una primera realización un sensor 10 que incorpora un canal óptico de referencia. Tal como se muestra, el sensor 10 incluye preferiblemente: un cuerpo 12 de sensor; una membrana 14' de indicador que tiene moléculas de indicador fluorescentes distribuidas a lo largo de la membrana; una membrana 14'' de referencia que tiene moléculas de indicador de control fluorescentes distribuidas a lo largo de la membrana; una fuente 18 de radiación, tal como por ejemplo un único LED similar al descrito anteriormente en el presente documento; un elemento 20-1 fotosensible de canal de indicador, preparado, por ejemplo, similar al elemento 20 fotosensible descrito anteriormente en el presente documento; un elemento 20-2 fotosensible de canal de referencia similar; un sustrato 70 de circuito (mostrado esquemáticamente con elementos 70i de circuito a modo de ejemplo montados en el mismo); una fuente 40 de alimentación, tal como por ejemplo una bobina de alimentación inductiva tal como se muestra; y un transmisor 42 tal como por ejemplo un bobina transmisora tal como se muestra. En cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, las membranas 14' y 14'' pueden fabricarse, por ejemplo, con materiales similares a cualquiera de las realizaciones de la capa 14 de matriz tratada anteriormente o pueden comprender cualquier otro material apropiado dentro del que pueden estar contenidas las moléculas de indicador sobre el que pueden revestirse las moléculas de indicador. Las membranas 14' y 14'' (y/o el cuerpo de sensor) también pueden incluir, si se desea, una capa de superficie contacto de sensor/tejido similar a cualquiera de las realizaciones de la capa 36, tal como se trató anteriormente. Esta realización ilustrada también puede incluir varios elementos adicionales, tales como, por ejemplo, tal como se muestra: un filtro 34 (por ejemplo, para excluir una longitud de onda o un espectro de longitudes de onda de luz emitida por un LED, tal como azul, y para permitir el paso de una longitud de onda o un espectro de longitudes de onda de luz emitida por el material fluorescente, tal como rojo); un desviador 130 (por ejemplo, para inhibir la "diafonía" de la luz irradiada desde el canal de indicador y el canal de referencia); una máscara 35 que rodea la apertura a cada uno de los elementos fotosensibles; y/o un sensor 64 de temperatura (por ejemplo, tal como se describió anteriormente).
En funcionamiento, el sensor 12 puede funcionar de manera similar a la descrita anteriormente con referencia a las realizaciones mostradas en las figuras 1-13. Sin embargo, se obtienen dos lecturas del sensor separadas para proporcionar: a) una lectura del indicador (por medio del canal que incluye la membrana 14' de indicador y el elemento 20-1 fotosensible); y b) una lectura de referencia (por medio del canal que incluye la membrana 14'' de referencia y el elemento 20-2 fotosensible). Entonces, puede usarse la lectura de referencia, por ejemplo, para proporcionar lecturas del sensor más precisas.
Un funcionamiento a modo de ejemplo del dispositivo mostrado en las figuras 14(A)-14(B) es tal como sigue. En primer lugar, la fuente 40 de alimentación hace que el emisor 18 de radiación, por ejemplo, un LED, emita radiación. La radiación se propaga dentro del sensor y alcanza ambas, la membrana 14' de indicador y la membrana 14'' de referencia (tal como se muestra generalmente mediante las flechas). Entonces, las moléculas en estas membranas respectivas se excitan, por ejemplo, fluorescen, y se irradia luz a partir de las mismas (tal como se muestra mediante flechas) y se recibe por los elementos 20-1 y 20-2 fotosensibles respectivos. Esta operación es esencialmente similar a la descrita con referencia a las realizaciones descritas anteriormente en el presente documento y por tanto no se repite. Con el fin de eliminar o reducir la "diafonía" entre la luz emitida desde las membranas 14' y 14'', puede incluirse un desviador 130. El desviador es preferiblemente impermeable a la radiación que podría afectar a los elementos fotosensibles, por ejemplo, pintado de negro o similares. De esta manera, por ejemplo, puede usarse una única fuente de radiación, por ejemplo, un LED, para ambos "canales".
Aunque el dispositivo puede fabricarse en una variedad de formas por los expertos en la técnica basándose en esta descripción, un procedimiento a modo de ejemplo de fabricación del dispositivo mostrado en las figuras 14(A)-14(B) puede ser tal como sigue. Inicialmente, puede proporcionarse un sustrato cerámico de alúmina, que puede fabricarse fácilmente por un gran número de proveedores, para el sustrato 70 de circuito. Además, pueden proporcionarse inductores, por ejemplo, como la fuente 40 de alimentación y el transmisor 42. Los inductores y componentes discretos pueden conectarse eléctricamente al sustrato, tal como usando pasta para soldar o resina epoxídica conductora disponibles comercialmente. Además, pueden unirse otros componentes electrónicos al mismo usando, por ejemplo, una resina epoxídica conductora, tal como en un ejemplo preferido ABLEBOND 84 de Ablestick Electronic Materials. Entonces, pueden unirse con hilos los componentes para completar las conexiones del circuito. Se proporcionan preferiblemente fotodiodos de silicio, tales como por ejemplo la pieza nº 150-20-002 de Advanced Photonics, Inc., como los elementos 20-1 y 20-2 fotosensibles, y preferiblemente se montan con chip invertido usando conexiones de bola y resina epoxídica conductora. Además, los bordes de las aberturas del elemento fotosensible en el sustrato se tapan preferiblemente con un material negro, no transparente y no conductor, tal como, por ejemplo, E320 de Epoxy Technology, Inc. Preferiblemente se pone un material de filtro óptico, tal como, por ejemplo, LP-595 de CVI Laser Corp., en las aberturas del fotodiodo (por ejemplo, aberturas cortadas dentro del sustrato 70) para atenuar la luz procedente de la fuente de radiación y/o para atenuar la luz ambiente. La fuente de radiación empleada puede ser, por ejemplo, un LED que emite luz en las bandas azul o ultravioleta. Entonces, esta estructura de conjunto de circuitos se moldea preferiblemente en un material encapsulante ópticamente transparente. El material encapsulante puede ayudar a servir como guía de ondas y también puede proporcionar protección ambiental para los circuitos. Entonces, las membranas de detección de indicador y de referencia pueden unirse dentro de huecos en la cápsula (por ejemplo, dentro de depresiones en la periferia de la cápsula). Esta unión puede lograrse, por ejemplo, moldeando huecos en la cápsula y entonces poniendo las membranas de detección en ellos, o poniendo las membranas de indicador en el molde antes del encapsulado de modo que se forman huecos alrededor de las membranas durante el encapsulado. Tal como se observa, éste es sólo un procedimiento preferido de construcción y el dispositivo puede construirse en una variedad de formas. Además, mientras que las realizaciones mostradas en el presente documento sólo tienen dos canales (es decir, un canal de indicador y un canal de referencia), otras realizaciones podrían contener múltiples canales de indicador y/o múltiples de referencia.
Se contempla que la estructura ilustrada en las figuras 14(A)-14(B) puede modificarse en una variedad de formas. Por ejemplo, tal como se muestra en la figura 14(C), el dispositivo puede modificarse de modo que una placa 70 de circuito se fija a un circuito flexible (por ejemplo, un cable) tal como se muestra, tal como mediante contactos 71 o conexiones eléctricas. Esto permite, por ejemplo, que se extiendan los circuitos desde el cuerpo de la cápsula o similares (sólo se muestra una parte de los mismos en la figura 14(C)), tal como por ejemplo: (a) transmitir potencia al sensor desde una fuente de alimentación externa; (b) transmitir señales fuera del sensor hasta un receptor externo; y/o (c) para otros fines. Como otro ejemplo, tal como se muestra también en la figura 14(C), no es necesario que los circuitos necesariamente se encapsulen totalmente dentro de la judía. A este respecto, por ejemplo, el sensor 10 puede incluir, tal como se muestra, una cubierta 3' externa y una parte 12' de guía de ondas de encapsulado formada dentro de, por ejemplo, la región ilustrada, sombreada entre los elementos fotosensibles y las membranas de indicador y de referencia. Aunque menos preferido, el interior del sensor 10 también podría incluir una cavidad para los circuitos que contiene un gas tal como, por ejemplo, aire, o incluso un líquido u otro medio a través del que puede propagarse la luz, por ejemplo, fotones, de longitudes de onda deseadas. Preferiblemente, se proporciona un material de guía de ondas que tiene un índice de refracción que coincide o es próximo al índice de refracción del material de las membranas de indicador y de referencia de manera que garantiza la propagación de la luz desde las membranas hasta el elemento fotosensible. En una construcción a modo de ejemplo y no limitante, la parte 12' de guía de ondas puede fabricarse a partir de un material de PMMA (es decir, poli(metacrilato de metilo)), la placa 70 de circuito puede fabricarse con un material cerámico, el revestimiento 14'' de referencia puede contener Ru (rutenio) en una resina epoxídica, el revestimiento 14' de indicador puede contener Ru en silicona, el desviador 130 puede fabricarse con un material epoxídico negro, la fuente 18 de radiación puede ser un LED y la cubierta 3' externa puede fabricarse con un material de vidrio.
La figura 14(D) es una vista en perspectiva de un sensor 10 similar al mostrado en la figura 14(C), indicando los números similares, partes similares. Las figuras 14(E) y 14(F) muestran secciones transversales a lo largo de la anchura y a lo largo de la longitud de la realización mostrada en la figura 14(D) con el dispositivo insertado en un medio B (por ejemplo, líquido, gas, etc.). Tal como se muestra en la figura 14(F), puede hacerse que el circuito flexible o cable 70' se extienda desde una superficie exterior del medio B hasta una fuente de alimentación, receptor u otro dispositivo (no mostrado) remoto tal como se trató anteriormente. Tal como se muestra en las figuras 14(E) y 14(F), el cuerpo 12 de sensor puede incluir un material de guía de ondas de encapsulado, tal como se describió anteriormente, o puede estar un material de guía de ondas de encapsulado en una región 12' como la que se muestra en la figura 14(C), o, aunque menos preferido, puede usarse otra sustancia tal como se describió anteriormente.
Las figuras 15(A)-15(B) muestran otra realización de la invención que es similar a la mostrada en las figuras 14 (A)-14(B), en la que la fuente 18 de radiación se proporciona como dos fuentes de radiación separadas, por ejemplo, LED, 18-1 y 18-2 que están soportados sobre una base 18m. Tal como se muestra, el LED 18-1 se dirige hacia la membrana 14' de indicador, mientras que el LED 18-2 se dirige hacia la membrana 14'' de referencia. Tal como se muestra, de nuevo se incluye preferiblemente un desviador 130, en este caso entre los LED. Dado que se usan múltiples fuentes de radiación, por ejemplo, LED, en esta realización, la fuentes de radiación, por ejemplo, los LED 18-1 y 18-2, pueden ser iguales, por ejemplo, emitir la misma luz, o pueden ser diferentes dependiendo de las circunstancias.
En realizaciones en las que se usa una pluralidad de fuentes de radiación, por ejemplo, LED, se tratan preferiblemente ciertas consideraciones. Cuando se usa una fuente de radiación, por ejemplo, LED, es más probable que el envejecimiento u otros factores en ella puedan afectar igualmente a ambos canales. Sin embargo, cuando se usan múltiples fuentes de radiación (por ejemplo, una para cada canal), las diferencias en las fuentes de radiación pueden producir algunas discrepancias entre los canales. Por consiguiente, en tales casos, es deseable: a) tomar medidas para proporcionar fuentes de radiación similares (por ejemplo, LED) para cada canal; y/o b) calibrar la fuentes de radiación (por ejemplo, LED) entre sí. Por ejemplo, cuando se forman los LED a partir de obleas de silicio que se cortan en chips de LED (por ejemplo, normalmente a partir de obleas rectangulares, planas que tienen diámetros de aproximadamente 76,2 mm-200,3 mm (3-8 pulgadas) que se cortan en una matriz de chips de LED diminutos), los LED se seleccionan preferiblemente de LED adyacentes dentro de la oblea rectangular o preferiblemente de dentro de una pequeña distancia entre sí en la matriz (por ejemplo, dentro de aproximadamente 12,7 mm (media pulgada) o más preferiblemente dentro de aproximadamente 6,4 mm (un cuarto de pulgada), o más preferiblemente dentro de aproximadamente 3,2 mm (un octavo de pulgada) o más preferiblemente dentro de aproximadamente 1,6 mm (un dieciseisavo de pulgada) que van a cortarse a partir de la oblea. De esa manera, es más probable que las cualidades de los chips de LED seleccionados sean más análogas entre sí. Además, cuando se usan múltiples chips que tienen disparidades entre ellos, preferiblemente se llevan a cabo inicialmente calibraciones de normalización entre los chips de LED en condiciones de prueba conocidas para determinar cualquier discrepancia. Debe entenderse, tal como se describe en el presente documento, que en algunos casos, proporcionar una pluralidad de fuentes de radiación (por ejemplo, LED) puede tener ciertas ventajas, como algunos ejemplos: a) una pluralidad de fuentes puede facilitar la iluminación en ubicaciones deseadas; y/o b) una pluralidad de fuentes puede, en algunos casos, bascularse hacia atrás y hacia delante para reducir la diafonía entre los canales, tal como se trata a continuación.
El dispositivo mostrado en las figuras 15(A)-15(B) puede usarse, por ejemplo, de la misma manera que el dispositivo mostrado en las figuras 14(A)-14(B). Con el fin de reducir adicionalmente la "diafonía" entre la luz emitida desde las membranas 14' y 14'', en lugar de o además de un desviador 130, las dos fuentes 18-1 y 18-2 de radiación, por ejemplo, LED, también pueden operarse de manera que se alternen emisiones hacia atrás y hacia delante entre los respectivos LED. Por ejemplo, puede activarse el LED 18-1 durante una fracción de un segundo, entonces puede activarse el LED 18-2 durante una fracción de un segundo, etc., permaneciendo un LED apagado durante el corto intervalo en el que el otro está encendido. De esta manera, puede reducirse sustancialmente la diafonía. En otra alternativa, el dispositivo puede adaptarse para proporcionar un retardo de tiempo entre las lecturas para el canal de indicador y el canal de referencia (por ejemplo, la membrana de indicador podría tener una extinción de picosegundos mientras que la membrana de referencia podría tener una extinción de nanosegundos, o viceversa, de manera que pueden realizarse lecturas de canales separadas debido a las diferencias temporales en las emisiones de radiación).
Aunque la figura 15(B) muestra los LED con ejes centrales cada uno a ángulos \theta de aproximadamente 25 grados desde la superficie superior generalmente horizontal del sustrato 70, estos ángulos pueden seleccionarse según se desee y pueden variar, sólo como algunos ejemplos, entre aproximadamente 0 y 90 grados, dependiendo de las circunstancias. En algunas realizaciones preferidas, por ejemplo, los ángulos \theta son de aproximadamente 60 grados o menos, o como alternativa de aproximadamente 45 grados o menos.
Se contempla que la estructura ilustrada en las figuras 15(A)-15(B) puede modificarse de una variedad de maneras, de forma similar a la realización mostrada en las figuras 14(A)-14(B). Por ejemplo, la figura 15(C) ilustra que también pueden realizarse modificaciones como las mostradas en la figura 14(C), tales como: (a) incluir un circuito flexible (por ejemplo, un cable) tal como se muestra, tal como mediante contactos 71 o conexiones eléctricas; (b) dotar el sensor 10 con un interior completamente encapsulado, o bien con un interior parcialmente encapsulado con una parte 12' de guía de ondas de material encapsulante formada en él; (c) etc. En una construcción a modo de ejemplo y no limitante, puede fabricarse una parte 12' de guía de ondas a partir de un material encapsulante de PMMA, puede fabricarse una placa 70 de circuito con una tarjeta de circuito FR4 cerámica, una fuente 18 de radiación puede incluir dos LED, una base 18m puede ser una base de LED de Cu (cobre) y puede fabricarse una cubierta 3' externa con un material de vidrio. En una realización preferida, tal como se muestra, también se proporciona una capa 12'' de bajo índice sobre los filtros 34 por encima de los elementos 20-1 y 20-2 fotosensibles. De nuevo, el dispositivo puede construirse en una variedad de formas basándose en esta descripción y lo anterior es sólo una de muchas construcciones a modo de ejemplo.
Tal como se muestra en la figura 15(B), la membrana 14' de indicador y la membrana 14'' de referencia pueden formarse dentro de un hueco o similar en la superficie del cuerpo 12. Como alternativa, las membranas 14' y 14'' podrían formarse también sobre la superficie del cuerpo 12 y no dentro de un hueco o similar. Sin embargo, el uso de un hueco o similar, puede ayudar a proteger las membranas 14' y 14'' en uso y/o impedir que las membranas sobresalgan hacia fuera desde el lateral del cuerpo (por ejemplo, la eliminación de partes sobresalientes puede facilitar el manejo tal como, por ejemplo, si el sensor se inserta en un paciente mediante un tubo trocar o similar). Tal como se describió anteriormente, el sensor 10 también puede incluir una capa 36 de superficie de contacto de sensor/tejido sobre el mismo o parcialmente sobre el mismo (y/o sobre las membranas 14' y 14'') fabricado, por ejemplo, con materiales biocompatibles, por ejemplo, tales como cualquier material descrito en el presente documento.
Las figuras 16(A)-16(B) muestran otra realización de la invención que es similar a la mostrada en las figuras 15(A)-
15(B), en la que la fuente 18 de radiación se proporciona como dos fuentes 18-1 y 18-2 de radiación separadas, por ejemplo, LED, que están soportadas sobre bases 18m1 y 18m2 en lados opuestos de la placa 70 de circuito, respectivamente. Tal como se muestra, el LED 18-1 se dirige hacia la membrana 14' de indicador, mientras que el LED 18-2 se dirige hacia la membrana 14'' de referencia. De esta manera, por ejemplo, la placa 70 de circuito puede operarse realmente como un desviador para reducir o eliminar la diafonía. Como con las realizaciones mostradas en las figuras 15(A)-15(C), el ángulo \theta puede seleccionarse según se desee y es preferiblemente entre aproximadamente 0 y 90 grados, y es en algunas realizaciones preferidas de menos de aproximadamente 45 grados.
El dispositivo mostrado en las figuras 16(A)-16(B) puede usarse, por ejemplo, de la misma manera que el dispositivo mostrado en las figuras 15(A)-15(B). Además, la realización mostrada en las figuras 16(A)-16(B) también puede modificarse en cada una de las mismas formas tal como se describió anteriormente con respecto a la realización mostrada en las figuras 15(A)-15(B). Tal como se muestra, las superficies superior e inferior del sustrato 70 también incluyen preferiblemente zonas 35 tapadas tal como se muestra. Las fuentes 18-1 y 18-2 de radiación están situadas preferiblemente dentro de estas regiones 35 tapadas. En la realización mostrada en las figuras 16(A)-16(B), los elementos 20-1 y 20-2 fotosensibles están montados sobre el mismo lado de la placa 70 de circuito que las respectivas membranas 14' y 14'', mientras que en los ejemplos anteriores, las placas 70 tenían regiones recortadas a través de las que pasaba la radiación, por ejemplo, la luz, hasta los elementos fotosensibles. Además, en la realización mostrada en las figuras 16(A)-16(B), un material 34 de filtro se proporciona preferiblemente sobre la parte superior de estos elementos fotosensibles en lugar de dentro de tales recortes. Debe entenderse que los expertos en la técnica pueden modificar los diversos ejemplos del presente documento dependiendo de las circunstancias basándose en esta descripción. Como ejemplo, los elementos fotosensibles en las realizaciones anteriores podían montarse sobre la parte superior de las placas 70 de una manera similar a la mostrada en la figura 16(B) (por ejemplo, en un lado de la
placa).
Las figuras 17(A)-17(F) ilustran otras realizaciones de sensores de múltiples canales que se fabrican con: (a) una cápsula interna que contiene los elementos fotosensibles, etc.; y (b) una funda externa que tiene membranas de detección.
Con referencia a la figura 17(A), se muestra un sensor 10 que tiene los componentes electrónicos dentro de una cápsula 3''. La cápsula se fabrica preferiblemente de vidrio, pero puede fabricarse de cualquier material adecuado tal como se describió anteriormente. La cápsula también puede fabricarse, si se desea, a partir de materiales biocompatibles. Como otro ejemplo, podría usarse un material de cápsula de vidrio de sosa y cal como el de las cápsulas para la identificación electrónica de animales de Detron-Fearing Company de St. Paul, MN. Preferiblemente, la cápsula se sella herméticamente. Tal como se muestra, se sitúa preferiblemente una funda S alrededor de la superficie exterior de la cápsula de vidrio. La funda S contiene preferiblemente una membrana 14' de indicador y una membrana 14'' de referencia (por ejemplo, membranas fluorescentes para la detección, por ejemplo, de glucosa, etc.). Los circuitos electrónicos pueden ser como los usados en cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente en el presente documento. En una construcción preferida, los circuitos electrónicos incluyen: componentes para facilitar la inducción de potencia al dispositivo; una fuente luminosa de excitación para el fluorocromo; medios para la fotodetección; y medios para la transducción de señales mediante radiofrecuencia (RF) o telemetría inductiva pasiva hasta un lector externo. Como con las realizaciones preferidas descritas anteriormente en el presente documento, en una construcción a modo de ejemplo, el sensor 10 entero está configurado para implantarse de manera subcutánea bajo la piel de un paciente. Los componentes para facilitar la inducción de alimentación al dispositivo incluyen preferiblemente una bobina 40 inductiva que genera la tensión y la corriente necesarias para alimentar el circuito desde un generador de campo magnético externo. La bobina 40 inductiva puede montarse, por ejemplo, sobre una placa 70 de circuito cerámica o en el extremo de la placa de circuito (tal como se muestra). Como alternativa, pueden utilizarse bobinas inductivas en múltiples ubicaciones en diversas orientaciones con el fin de que se acoplen mejor con el generador de campo magnético externo.
La fuentes 18-1 y 18-2 de radiación, por ejemplo, LED, están montadas preferiblemente sobre el sustrato 70 de manera apropiada para excitar las membranas 14' y 14'' de indicador (por ejemplo, zonas de fluorocromo) con fotones de luz (tal como se muestra mediante las flechas A1). Tal como se describió anteriormente en el presente documento, los fotones de luz excitan preferiblemente las membranas 14' y 14'' de manera que producen fluorescencia (tal como se muestra mediante las flechas A2), que se detecta por los elementos 20-1 y 20-2 fotosensibles, respectivamente. Además, otros componentes pueden incluir un IC 70A amplificador y diversos componentes 70B pasivos para proporcionar amplificación y circuitos de modulación para transducir la intensidad del elemento fotosensible sobre las bobinas de telemetría.
Un procedimiento preferido de construcción del dispositivo es, por ejemplo únicamente, tal como sigue. En primer lugar, se pone un circuito electrónico dentro del tubo 3'' de vidrio, que está inicialmente abierto en el extremo E izquierdo. Preferiblemente, el vidrio es un vidrio de borosilicato, tal como en una realización vidrio de borosilicato de tipo 1 N51A, fabricado por Kimble Glass. (Podría usarse una amplia variedad de vidrios y otros materiales en otras realizaciones). Tras ponerse el circuito electrónico dentro del tubo 3'' de vidrio, se llena parcialmente el interior con material 12' de guía de ondas encapsulante hasta el nivel indicado por las líneas discontinuas en 12L. Tal como se describió anteriormente en el presente documento, un material de guía de ondas encapsulante puede ayudar, por ejemplo, a acoplar ópticamente la luz A-1 con las superficies 14' y 14'' de membrana y a acoplar ópticamente las señales A-2 fluorescentes de nuevo con los elementos 20-1 y 20-2 fotosensibles. Puede usarse cualquier material de guía de ondas ópticamente adecuado descrito anteriormente en el presente documento o conocido en la técnica. Como anteriormente, el material de guía de ondas encapsulante también podría aplicarse a la totalidad del interior completo del tubo 3'' de vidrio, o en realizaciones menos preferidas, el tubo de vidrio podría llenarse enteramente con aire u otra sustancia como la guía de ondas. En algunas realizaciones preferidas, el material de guía de ondas puede incluir uno o más de los siguientes materiales: silicona; GE RTV 615; PMMA; o un adhesivo óptico, tal como NORLAND 63.
La cápsula 3'' se sella entonces preferiblemente en el extremo E para encerrar la cápsula. Preferiblemente, la cápsula es una cápsula de vidrio que se sella a la llama en el extremo E para proporcionar un extremo redondeado liso y para proporcionar una junta hermética. Preferiblemente, antes de sellar la cápsula, se trata el dispositivo electrónico para eliminar la humedad. Por ejemplo, el dispositivo puede cocerse (por ejemplo, a aproximadamente 75ºC o superior durante aproximadamente 12 horas) y puede ponerse en una atmósfera de nitrógeno para quitar cualquier cantidad de humedad residual del dispositivo y sus componentes. Entonces, puede alimentarse y someterse a prueba el dispositivo ensamblado, si se desea, para evaluar su operabilidad antes de avanzar a la siguiente etapa, por ejemplo, la etapa de aplicar las membranas de detección. En una construcción a modo de ejemplo, especialmente para su uso in vivo, la longitud l mostrada en la figura 17(A) puede ser de aproximadamente 10-15 mm de largo, y más preferiblemente de aproximadamente 12,5 mm de largo, mientras que la anchura h puede ser de aproximadamente 2-3 mm de ancho, y más preferiblemente de aproximadamente 2,5 mm de ancho. En otras realizaciones preferidas, el sensor puede ser sustancialmente más pequeño (véase, por ejemplo, los intervalos de tamaño preferidos descritos anteriormente en el presente documento (por ejemplo, de aproximadamente 500 micrómetros a aproximadamente 12,7 mm (0,5 pulgadas) de largo, etc.). Sin embargo, debe ser evidente que la invención puede fabricarse en cualquier tamaño y forma dependiendo de las circunstancias.
Una ventaja de esta realización es que las membranas 14' y 14'' de detección pueden fabricarse en una pieza separada que se pone sobre, por ejemplo, se desliza sobre, la cápsula 3'' del sensor tras el procedimiento de ensamblaje descrito anteriormente. De esta manera, pueden separarse ventajosamente las etapas de fabricación de membranas de las etapas de fabricación de los componentes electrónicos y la encapsulación.
En una realización preferida, la funda S está fabricada con un material de plástico (por ejemplo, preferiblemente, está fabricada con polietileno y lo más preferiblemente de polietileno de calidad para medicina (por ejemplo, UHMWPE (polietileno de peso molecular ultra alto)). La funda puede estar fabricada de cualquier material apropiado dependiendo de las circunstancias y del uso particular del sensor. Por ejemplo, cuando el sensor se usa in vivo, la funda puede estar construida de materiales biocompatibles (algunos otros ejemplos preferidos, no limitantes, de materiales biocompatibles incluyen polipropileno, PMMA, poliolefinas, polisulfonas, materiales cerámicos, hidrogeles, caucho de silicona y vidrio). La funda S es preferiblemente una funda de plástico moldeada por inyección dimensionada de tal manera que el diámetro interno de la funda puede ajustarse con precisión sobre la cápsula. Cuando está ensamblada sobre la cápsula, la funda S preferiblemente tiene elasticidad suficiente para permitir un ajuste mecánico estrecho que no se soltará fácilmente de la cápsula 3''. La funda S está formada preferiblemente con orificios, huecos o cavidades H para albergar las membranas 14' y 14'' de indicador (por ejemplo, para atrapar mecánicamente las membranas). Por ejemplo, los huecos H de fluorocromo pueden moldearse por inserción fácilmente en la funda. Las figuras 19(A)-19(I) demuestran una variedad de disposiciones de los orificios H, etc., sobre diversas fundas S que pueden utilizarse en diversas realizaciones. Notablemente, la funda S debe estar configurada de manera que cuando está montada sobre la cápsula 3'', los orificios, etc., pueden estar alineados suficientemente con los elementos 20-1 y 20-2 fotosensibles respectivos. El dispositivo mostrado en las figuras 17(A)-17(B) tiene preferiblemente una funda construida como la mostrada en la figura 19(E) (por ejemplo, con los orificios H que tienen una forma ovalada dispuestos sustancialmente sobre la superficie de los elementos fotosensibles). Como alternativa, aunque menos preferido tal como se trató anteriormente, las membranas de indicador podrían formarse sobre la superficie perimetral de la funda (por ejemplo, de manera que sobresalgan hacia fuera desde la misma) sin tales huecos para las mismas.
Otra ventaja de usar una funda S externa es que los materiales (por ejemplo, los tratados anteriormente) que pueden usarse para la misma pueden tener superficies de buena calidad para medicina para que se una el tejido subcutáneo, lo que ventajosamente puede ayudar a impedir el movimiento y la migración del dispositivo dentro de un paciente in vivo, cuando el sensor es del tipo implantado dentro de una persona (o dentro de otro animal). Además, las líneas de separación y la irregularidad naturales de los bordes de una funda moldeada de este tipo también pueden ayudar a impedir tal movimiento y migración. El impedimento del movimiento o la migración tras la implantación puede ser muy importante en algunas realizaciones (por ejemplo, de modo que las bobinas de telemetría y potencia inductiva puedan mantenerse en una alineación óptima entre el dispositivo implantado y un lector externo).
En otras construcciones alternativas, la funda S también podría extruirse en la forma de un tubo (por ejemplo, en un cilindro como el mostrado en la figura 19(I), tratado más adelante) y aplicarse sobre la cápsula con un ajuste de compresión. Además, la funda S también podría formarse en un tubo que se termocontrae sobre la cápsula 3''. Los huecos H de la membrana también podrían formarse en la misma mediante moldeo, corte, mecanizado por láser o taladrado por láser. Además, en algunos diseños, pueden fabricarse miles de pequeños orificios H mediante máquina láser en la pared lateral de la funda S.
Otra ventaja de usar una funda S de membrana es la capacidad para proteger las membranas de indicador y de referencia durante la fabricación, manejo, almacenamiento y, lo que es más importante, durante la inyección a través de un trocar en el tejido subcutáneo tal como va a realizarse en algunas realizaciones preferidas. El movimiento y las fuerzas mecánicas mientras se implanta el sensor a través de un trocar metálico pueden dañar el exterior del dispositivo si la superficie no está protegida adecuadamente.
Aunque se ha descrito una variedad de fundas S de membrana a modo de ejemplo, en vista de lo anterior, los expertos en la técnica podrían emplear otros diversos materiales, tamaños, ubicaciones, diseños geométricos, procedimientos de fabricación, etc. de las membranas.
De nuevo, los expertos en la técnica también pueden variar la disposición de las partes dentro del sensor. Por ejemplo, las figuras 17(C)-17(D) muestran una segunda realización similar a la realización mostrada en las figuras 17(A)-
17(B) con la membrana 14' de indicador y la membrana 14'' de referencia en el mismo lado de la placa 70 de circuito y con una única fuente 18 de radiación, por ejemplo, LED (de manera similar a las realizaciones mostradas en las figuras 14(A)-14(C)). A la realización mostrada en las figuras 17(C)-17(D) podrían aplicarse todas las variaciones aplicables descritas anteriormente con respecto a las figuras 14(A)-14(C) y a las figuras 17(A)-17(B).
Como otro ejemplo, las figuras 17(E)-17(F) muestran otra realización similar a la realización mostrada en las figuras 17(A)-17(C) con la membrana 14' de indicador y la membrana 14'' de referencia en el mismo lado de la placa 70 de circuito pero con dos fuentes 18-1 y 18-2 de radiación, por ejemplo, LED, de manera similar a las realizaciones mostradas en las figuras 15(A)-15(C) pero con los LED más separados en el ejemplo ilustrado. A la realización mostrada en las figuras 17(C)-17(D) podrían aplicarse todas las variaciones aplicables descritas anteriormente con respecto a las figuras 15(A)-15(C) y a las figuras 17(A)-17(C).
Aunque las realizaciones descritas anteriormente en el presente documento incluían un canal de indicador y un canal de referencia, tal como se observó anteriormente, las diversas realizaciones descritas anteriormente en el presente documento pueden modificarse de manera que incluyan una pluralidad de membranas de indicador (por ejemplo, que miden los mismos analitos o diferentes) y/o una pluralidad de membranas de referencia (por ejemplo, que miden las mismas propiedades ópticas o diferentes). Además, se observa que los principios relacionados con proporcionar un sensor 10 que tiene una construcción de dos partes como la mostrada en las figuras 17(A)-17(F) también podrían emplearse dentro de un sensor básico tal como se describió anteriormente en el presente documento que no utiliza un canal de referencia de este tipo (por ejemplo, las figuras 18(A)-18(B) ilustran una realización con un único elemento 20 fotosensible y una única fuente 18 que pueden usarse para obtener una lectura del sensor tal como se describió anteriormente con referencia a las figuras 1-13 sin una lectura del canal de referencia.
Aunque las figuras 18(A)-18(B) se describieron como sin indicación de referencia, se observa que todavía podría usarse un dispositivo que tiene una única fuente y/o un único elemento fotosensible para proporcionar lecturas de referencia y de indicador separadas en algunas realizaciones, tales como por ejemplo: a) un único LED puede alternar emisiones en diferentes frecuencias para alternar las lecturas del canal de referencia y de indicador; b) en los casos en los que la membrana de indicador y la membrana de referencia tienen diferentes características de frecuencia de la emisión de radiación, podría adaptarse un filtro sobre el elemento fotosensible para alternar el paso de tales frecuencias diferentes hasta los elementos fotosensibles; c) en los casos en los que la membrana de indicador y la membrana de referencia tienen diferentes características de tiempo de la emisión de radiación, podría adaptarse el dispositivo para proporcionar una lectura de retardo de tiempo para el canal de indicador y el canal de referencia (por ejemplo, el canal de indicador podría tener un tiempo de extinción de picosegundos mientras que el canal de referencia tiene un tiempo de extinción de nanosegundos o viceversa); d) etc.
Tal como se describió anteriormente, las figuras 19(A)-19(I) muestran algunos ejemplos de diseños alternativos de la funda S y el hueco H. Se observa que los dispositivos mostrados en las figuras 17(C)-17(F) incluyen preferiblemente una funda S como la mostrada en la figura 19(E), configurada de tal manera que los huecos H pueden alinearse fácilmente sobre los elementos fotosensibles respectivos. Además, el diseño de la funda podría ser como el mostrado en la figura 19(I) en el que la funda S está formada en un tubo que está abierto en ambos extremos y que puede deslizarse sobre la cápsula. Además, también podrían emplearse una pluralidad de fundas S (por ejemplo, para contener cada una, una membrana respectiva), tal como se muestra en la figura 19(A) en la que pueden ajustarse dos fundas S sobre los extremos opuestos de la cápsula. En realizaciones como las mostradas en las figuras 19(D), 19(G) y 19(H), en las que se proporcionan huecos alrededor del perímetro de la funda S, puede aplicarse la funda sobre la cápsula sin tener que orientar la funda y la cápsula exactamente, en ciertas realizaciones, cuando los elementos fotosensibles están en un lado de la placa 70 de circuito (por ejemplo, cuando se usan dos canales, los huecos hacia el lado izquierdo de la funda pueden contener membranas de referencia mientras que los huecos en el lado derecho pueden contener membranas de indicador). De nuevo, éstos son diseños meramente a modo de ejemplo y los expertos en la técnica podrían fabricar una variedad de otros diseños de funda y/o hueco.
La figura 19(J) muestra aún otra realización de la invención en la que la funda S está fabricada con una pestaña F anular exterior. La pestaña F anular está formada preferiblemente de manera que se extiende de manera natural (por ejemplo, en un estado no desviado) lateralmente hacia fuera del lado del sensor tal como se muestra. Preferiblemente, la pestaña F está fabricada de material absorbible o biodegradable. La realización mostrada en la figura 19(J) puede usarse, por ejemplo, en aplicaciones en las que se desea impedir la migración. Por ejemplo, incluso cuando se espera que el tejido conjuntivo sujete al sensor en su sitio a lo largo del tiempo, esta realización puede facilitar el mantenimiento de la colocación adecuada incluso antes del crecimiento del tejido conjuntivo. Es decir, la pestaña anular puede ayudar a impedir el movimiento del sensor dentro de un medio en que se aplica o inserta (por ejemplo, tal como dentro de un paciente). En la realización más preferida, la pestaña es flexible y puede inclinarse (por ejemplo, hasta una posición mostrada en líneas discontinuas en la figura 19(J) con la inserción en la dirección de la flecha A en un tubo TT trocar) de tal manera que el sensor puede insertarse en un paciente. Entonces, tras la inserción del sensor 10 en un paciente a través del tubo trocar y después la retirada del tubo TT trocar, la pestaña F volverá a asumir su forma original (o volverá a asumir sustancialmente esa forma) y facilitará el mantenimiento del sensor en su posición insertada apropiada. Tal como se observa, la pestaña F está fabricada preferiblemente de un material absorbible o biodegradable, de tal manera que tras un cierto periodo de tiempo la pestaña F se degradará, por ejemplo, de modo que el sensor pueda: a) retirarse fácilmente; b) mantenerse en su sitio mediante otros medios (por ejemplo, tal como mediante el crecimiento capilar tal como se describió anteriormente en el presente documento); y/o c) por otros motivos. En realizaciones alternativas, puede proporcionarse una pluralidad de pestañas F. En otras realizaciones alternativas, la pestaña F puede extenderse sólo parcialmente alrededor de la circunferencia del sensor (en contraposición a ser completamente anular a su alrededor). La funda S mostrada en la figura 19(J) incluye preferiblemente moléculas de indicador e indicador control respectivas (por ejemplo, dentro de las membranas en los huecos H) tal como se describió anteriormente en el presente documento. Sin embargo, se contempla que podría proporcionarse una pestaña F anular alrededor de un sensor de cualquiera de las realizaciones dadas a conocer en el presente documento, incluso cuando no se incluye una funda S de este tipo. A este respecto, podrían fijarse una o más pestañas F (por ejemplo, preferiblemente biodegradables) al exterior de cualquiera de los sensores descritos en el presente documento para funciones y fines similares. Aunque la pestaña F anular se muestra siendo generalmente plana (por ejemplo, con una sección transversal generalmente rectangular), la pestaña F también podría tener otras formas de sección transversal, por ejemplo, podría envolverse una banda de material de sutura (preferiblemente biodegradable) alrededor del sensor. Aunque la pestaña F preferiblemente puede flexionarse hacia dentro y hacia fuera tal como se muestra, en ciertas realizaciones la pestaña o la banda también podrían estar fabricadas sin tales capacidades.
Se contempla que puede seleccionarse la construcción de sensor particular (y especialmente las ubicaciones particulares de la membrana 14' de indicador y la membrana 14'' de referencia en el sensor) basándose en parte en el entorno particular dentro del que va a usarse el sensor. Notablemente, las moléculas de indicador (es decir, en la membrana de indicador) y las moléculas de indicador control (es decir, en la membrana de referencia) deben exponerse sustancialmente al mismo entorno (es decir, al entorno que contiene el analito que se está detectando). Por consiguiente, las ubicaciones de la membrana en el sensor dependerán en parte de los procedimientos de uso. Como algunos ejemplos: a) si un sensor está situado con su eje longitudinal vertical en una disolución en la que un atributo que se está sometiendo a prueba puede variar basándose en la profundidad dentro de la disolución (por ejemplo, dentro de una botella de vino, etc.), puede ser deseable usar, por ejemplo, una de las construcciones de sensor mostradas en las figuras 16-17 en las que los elementos fotosensibles están en posiciones axiales similares pero en lados opuestos del sensor de modo que las membranas 14' y 14'' pueden disponerse en elevaciones verticales similares; mientras que b) si un sensor va a usarse, por ejemplo, de modo subcutáneo con su eje generalmente paralelo a la piel del paciente, puede ser deseable usar, por ejemplo, uno de los sensores mostrados en las figuras 14(A) o 15(A). Entre otros factores, debe entenderse que los tamaños y las ubicaciones de las membranas 14' y 14'' (y los huecos H que contienen tales membranas) también dependerán en parte del campo de visión de la(s) fuente(s) de radiación, por ejemplo, el/los LED, seleccionados.
Las figuras 20(A)-20(B) muestran otra realización que es similar a la realización mostrada en las figuras 17(C)-
17(D) excepto en que la funda S se sustituye por una película F desmontable. Tal como se muestra, la película F incluye la membrana 14' de indicador y la membrana 14'' de referencia sobre la misma. Al igual que con la funda S, las membranas 14' y 14'' están formadas preferiblemente dentro de huecos, pero, aunque menos preferido, las membranas también podrían formarse sobre la superficie de la película. La película F puede estar fabricada de los mismos tipos de materiales que la funda S tal como se describió anteriormente. La película F puede unirse preferiblemente de manera desmontable sobre la cápsula mediante la pegajosidad o adhesividad del propio material de la película o mediante un adhesivo que no afectará apreciablemente a la transmisión de la radiación (por ejemplo, luz) hacia y desde las membranas de indicador (como ejemplo, podría aplicarse un adhesivo como el utilizado para las hojas para notas POST-IT^{TM} fabricadas por 3M Corporation entre la película F y la cápsula 3''). La película F está dimensionada preferiblemente, tal como se muestra, de manera que sea suficientemente grande para soportar la membrana 14' de indicador y la membrana 14'' de referencia en sus ubicaciones apropiadas sobre la cápsula 3''. Tal como se muestra, para retirar la película F, por ejemplo, podría tirarse de la esquina C y puede retirarse la película F de una manera similar a la retirada de un vendaje adhesivo BAND-AID^{TM} de la piel de una persona.
Las otras diversas realizaciones mostradas anteriormente en el presente documento también podrían modificarse de manera que incluyan una película F en lugar de una funda S. Además, aunque se muestra un elemento F de película rectangular, la película puede construirse con otras conformaciones y formas dependiendo de las circunstancias que se traten. Además, también podrían usarse múltiples películas F, tal como por ejemplo incluyendo películas separadas para las membranas de indicador y de referencia.
Por tanto, la realización mostrada en las figuras 20(A)-20(B) y las diversas alternativas de la misma pueden tener una variedad de beneficios similares a los disponibles con las realizaciones que utilizan una funda S desmontable tal como se describió anteriormente en el presente documento.
Las figuras 22(A)-22(C) muestran otra realización de la invención en la que está formada una funda S' de protección alrededor del cuerpo 12. En esta realización, la funda S' está construida para proporcionar protección frente a la luz exterior. Dos problemas asociados con los sensores, tal como con los sensores de glucosa fluorescentes, implican luz distinta a la emitida por la fuente 18 de radiación. Una fuente de luz procede de fuentes ambientales tales como la luz del sol y la iluminación artificial. Una luz de intensidad suficiente puede saturar potencialmente el sensor, inutilizándolo para detectar luz fluorescente. Además, la mayoría de las fuentes luminosas artificiales tienen un componente significativo de CA (que varía con el tiempo); aunque pueden emplearse técnicas de filtración para atenuar esta fuente de ruido, todavía puede degradar significativamente la señal obtenida. Otra fuente de luz parásita es la emisión fluorescente de los materiales fuera del sensor. Este último problema es particularmente difícil porque la señal resultante generalmente no puede filtrarse electrónicamente de la fluorescencia del indicador. La realización mostrada en las figuras 22(A)-22(C) puede usarse para eliminar sustancialmente estos efectos de la interferencia de luz exterior.
En una construcción preferida, la funda S' está formada de una capa de material ópticamente opaco de manera sustancial, no reflectante de manera sustancial, que contiene una pluralidad de pequeños orificios H que se extienden a su través desde su superficie exterior hasta las membranas 14' y 14''. En una realización a modo de ejemplo, la funda S' puede fabricarse con un tubo de teflón negro, es decir, por ejemplo, termocontraído sobre el cuerpo 12. No obstante, la funda S' puede formarse con cualquier material adecuado. Los orificios H están formados preferiblemente en un ángulo que es transversal a, y preferiblemente ortogonal de manera sustancial a, las direcciones RL de propagación respectivas de la luz desde la fuente de radiación hasta las membranas 14' y 14'' (por ejemplo, véanse los ángulos \theta_{1} y \theta_{2}). El diámetro de cada orificio H preferiblemente es suficientemente pequeño para impedir sustancialmente que la luz pase directamente desde la fuente 18 de radiación fuera del sensor, y aún preferiblemente es suficientemente grande para permitir la difusión, o la penetración, del analito hasta las membranas 14' y 14''. El número de orificios H se selecciona preferiblemente para permitir la difusión relativamente no restringida del analito hacia las membranas. Por tanto, aunque puede entrar algo de luz AL ambiente, véase la figura 22(C), en el sensor a través de los orificios H, la penetración de la luz ambiente a su través debe estar atenuada en gran parte.
La figura 22(D) muestra otra realización alternativa, en la que se emplea una cápsula 3'' de vidrio interior dentro de una cápsula 3''' de vidrio exterior (otras realizaciones podrían usar una funda de vidrio exterior) con una membrana 14' de indicador y una membrana 14'' de referencia entre las dos cápsulas y con orificios h de la máquina de láser a través de la cápsula exterior para permitir la migración del analito (por ejemplo, glucosa) hacia la membrana 14' de indicador. Debe resultar evidente, basándose en esta descripción, que podrían incluirse otros componentes internos (por ejemplo, de manera similar a la mostrada en las figuras 16(A)-16(B)) y, por tanto, tales componentes no van a describirse ni mostrarse adicionalmente con referencia a la figura 22(D).
Las figuras 23(A)-23(C) muestran aún otra realización de la invención en las que se usa un único LED 18 para excitar ambas moléculas de indicador en la membrana 14' de indicador y moléculas de indicador control en la membrana 14'' de referencia.
Normalmente, los LED (por ejemplo, chips de LED) se fabrican haciendo crecer capas cristalinas de material 18-C semiconductor (por ejemplo, epitaxia) sobre un material 18-S de sustrato. Los chips de LED puede fabricarse muy pequeños (por ejemplo, el espesor total de las capas de semiconductor puede ser inferior a aproximadamente 10 \mum, o incluso inferior a aproximadamente 5 \mum, o incluso más fino). Normalmente, el sustrato sobre el que se forman las capas de semiconductor es sustancialmente más grueso (por ejemplo, superior a aproximadamente 50 \mum, o incluso superior a aproximadamente 100 \mum, o incluso más grueso).
Los LED se usan tradicionalmente para emitir luz desde un lado 18-A superior del LED opuesto a la superficie sobre la que está montado el chip de LED (por ejemplo, una superficie del cono reflector). Tal como se muestra esquemáticamente en la figura 23(D), un chip 18 de LED está situado normalmente dentro de un cono 18-RC reflector lo que garantiza la transmisión de la luz en una dirección UD ascendente. Tal como se muestra en la figura 23(D), uno o dos hilos 18-W pequeños están conectados normalmente a la superficie 18-A superior del chip 18 (por ejemplo, mediante contactos de oro). Además, el sustrato 18-S normalmente es sustancialmente transparente de manera que la luz transmitida por el material semiconductor se refleja internamente dentro del sustrato y se refleja alejándose del reflector 18-RC, impidiéndose la transmisión a través de la parte inferior del LED 18-B. De hecho, se ha considerado generalmente en la técnica que los chips de LED únicamente son para la emisión de luz en una dirección hacia fuera de la superficie 18-A superior del chip de LED.
Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que puede fabricarse un chip 18 de LED para que emita luz eficazmente desde ambos el lado 18-A superior y el lado 18-B inferior del chip de LED. En una realización preferida, tal como se muestra en las figuras 23(A)-23(C), el chip 18 de LED está formado sobre un sustrato sustancialmente transparente (los materiales de sustrato transparente apropiados pueden incluir, por ejemplo, zafiro, carburo de silicio y otros materiales adecuados) que está montado de manera transversal a la superficie superior de la placa 70 de circuito (por ejemplo, sobre una base 18-m tal como se muestra) (preferiblemente, las superficies 18-A superior y 18-B inferior del LED están dispuestas generalmente para maximizar la iluminación del indicador y el canal de referencia y/o para maximizar la iluminación interna del cuerpo de sensor). Preferiblemente, también se incluye una máscara 34 para inhibir la diafonía entre el canal de indicador y el canal de referencia.
De esta manera, puede usarse eficazmente un único LED para iluminar ambas una membrana 14' de indicador y una membrana 14'' de referencia. La figura 24(B) es un ejemplo ilustrativo de un campo de iluminación desde un LED conocido cuando está montado convencionalmente sobre una superficie plana no transparente. Los ángulos de 0 grados y 180 grados son paralelos a la superficie superior plana del chip de LED, mientras que el de 90 grados es perpendicular a la misma. Tal como se muestra, la iluminación es sustancialmente sólo desde un lado del chip de LED (es decir, desde el lado 18-A superior). En contraposición, la figura 24(A) ilustra un ejemplo de iluminación que puede lograrse a través de ambos lados 18-A y 18-B superior e inferior de un chip 18 de LED. En la figura 24(A), el lado derecho de la figura desde 0 grados hasta 90 grados representa la luz transmitida a través de la parte 18-B inferior del LED, mientras que el lado izquierdo de la figura desde 0 grados hasta -90 grados representa la luz transmitida a través del lado 18-A superior del LED. Por tanto, tal como se muestra en este ejemplo, realmente puede emitirse una gran cantidad de luz desde el lado inferior 18-B del LED. En este caso ilustrativo, realmente se emite una cantidad de luz mayor desde el lado 18-B inferior del LED, lo que puede deberse, por ejemplo, a la presencia de hilos, contactos eléctricos (por ejemplo, normalmente, se aplican uno o más contactos de oro sobre la parte superior de un chip 18 de LED) u otros materiales sobre la parte superior del lado superior del chip de LED. Las mediciones mostradas en la figura 24(A) se obtuvieron utilizando un analizador goniométrico modelo LED-1100^{TM} fabricado por Labsphere, de North Sutton, N.H. El LED utilizado en la figura 24(A) fue un LED #NSHU550E^{TM} de Nichia Chemical Industries, LTD, Tokio, Japón. El LED utilizado en la figura 24(B) fue un LED C470-9^{TM} de Cree Research, Inc., de Durham, N.C.
En estas realizaciones en las que la luz se irradia desde lo que normalmente se considera el lado 18-A superior y el lado 18-B inferior del chip de LED para excitar ambas las moléculas de indicador y las de indicador control con un único LED, preferiblemente se transmite una cantidad de luz suficiente por encima y por debajo del LED para iluminar suficientemente ambos canales. Preferiblemente, la cantidad de luz transmitida desde un lado es aproximadamente 6 veces o menos la cantidad de luz transmitida desde el otro lado, o de manera más preferible aproximadamente 4 veces o menos, o de manera más preferible aproximadamente 2 veces o menos, y en realizaciones más preferidas aproximadamente igual. Sin embargo, la cantidad de luz irradiada por encima y por debajo del LED puede variar significativamente dependiendo de las circunstancias.
La figura 25(A)-25(B) muestran un sensor 10 según otra realización que tiene: a) un cuerpo de sensor con un rebaje 12C periférico mecanizado alrededor de una circunferencia del cuerpo de sensor que contiene una membrana 14 de indicador; b) un sustrato 70 con un orificio o ventana 70H por debajo de una fuente 18 de radiación (por ejemplo, un LED); y c) un deflector D óptico con una sección transversal generalmente triangular que se extiende alrededor de la circunferencia del cuerpo de sensor. Esta realización es, en cualquier caso, como la mostrada en las figuras 14(A)-14(B). Los componentes eléctricos y otros (no mostrados) son similares a los descritos anteriormente en el presente documento, y, por tanto, no es necesario describirlos adicionalmente con respecto a las figuras 25(A)-25(B).
En la realización mostrada en las figuras 25(A)-25(B), la fuente 18 de radiación emite radiación a través de sus lados 18-A superior y 18-B inferior, como en las realizaciones descritas anteriormente. La radiación L, mostrada mediante flechas, se refleja dentro del cuerpo de sensor, como en las realizaciones descritas anteriormente. Tal como se muestra, la radiación emitida a través de la ventana o el orificio 70H se refleja dentro del cuerpo de sensor de una manera tal que se usa la radiación procedente de los lados superior e inferior de la fuente de radiación para la detección. Tal como se muestra, el cuerpo 12 de sensor incluye preferiblemente un deflector D de radiación situado de manera que la radiación emitida generalmente de manera vertical (es decir, por encima del lado superior o por debajo del lado inferior) desde la fuente de radiación se refleja lateralmente para una mejor distribución y reflexión interna y/o para garantizar que la radiación se dirige a las regiones exteriores de la membrana de indicador. Aunque la realización mostrada en las figuras 25(A)-25(B) incluye ambos canales de control e indicador, los expertos en la técnica deben entender, basándose en esta descripción, que puede eliminarse el canal de control en otras realizaciones y/o que también puede aplicarse cualquier otra modificación descrita en el presente documento con respecto a otras realizaciones, a la realización mostrada en las figuras 25(A)-25(C) cuando sea apropiado.
La figura 26 muestra otra realización de un sensor 10 que tiene un sustrato 70 de circuito ópticamente transparente de manera sustancial. El sustrato 70 de circuito ópticamente transparente de manera sustancial permite que pase la radiación a través del sustrato 70. Esto facilita la permeación de ambas la radiación de excitación y, en el ejemplo no limitante de un indicador fluorescente, la radiación de emisión en la totalidad del cuerpo 12 de sensor, lo que permite que se reciba más radiación por los elementos fotosensibles. Como resultado, puede aumentarse la zona de detección de señales (por ejemplo, mediante la captura de señales en los lados superior e inferior de los elementos fotosensibles) para potenciar sustancialmente la detección de señales.
Preferiblemente, la fuente 18 de radiación está montada sobre el sustrato 70 de una manera tal que también se emite radiación desde el lado inferior de la fuente de radiación. La realización mostrada en la figura 26, por tanto, puede ser generalmente similar a la mostrada en las figuras 23(A)-23(C) con respecto a la radiación que se está emitiendo desde los lados superior e inferior de la fuente 18 de radiación. Como alternativa, podría transmitirse radiación sólo desde uno de los lados superior o inferior. La fuente de radiación incluye preferiblemente un LED que está acoplado ópticamente al sustrato 70 óptico (tal como, por ejemplo, con una resina epoxídica óptica) para guiar la luz de excitación hacia el sustrato.
El sustrato 70 ópticamente transparente puede estar fabricado, por ejemplo, con zafiro, cuarzo, carburo de silicio, GaN u otros materiales de sustrato inorgánicos a los que puede facilitarse un dibujo con metalización. También pueden usarse otros materiales poliméricos orgánicos para fabricar el sustrato. Para esta aplicación, puede usarse cualquier material sustancialmente claro que puede soportar la fabricación de circuitos electrónicos impresos o grabados. También pueden usarse otros materiales apropiados evidentes para los expertos en la técnica basándose en esta descripción. En una construcción a modo de ejemplo, pero no limitante, el sustrato 70 está fabricado con cuarzo. Diversos proveedores ofrecen sustratos de cuarzo porque tales sustratos son ventajosos en otras aplicaciones no relacionadas en la industria de las telecomunicaciones, tales como en aplicaciones de alta frecuencia. Por ejemplo, MIC Technologies^{TM} (una compañía de Aeroflex, 797 Turnpike St. North Andover, MA 01845) ofrece la fabricación de sustratos de cuarzo como una opción de sustratos de circuitos. El sustrato ópticamente transparente de manera sustancial puede usarse entonces, con procedimientos bien conocidos en la técnica, para unir partes usando un procedimiento de unión de circuitos híbridos convencional (por ejemplo, resina epoxídica conductora, soldadura, unión por hilo, resina epoxídica no conductora, etc.). Una vez que se han unido todas las partes, el circuito entero puede sumergirse, por ejemplo, en una disolución monomérica y entonces puede iniciarse una reacción polimérica, por ejemplo, usando calor o radiación, de manera que puede formarse un circuito que se encapsula, se encierra y se sella dentro de un polímero de guía de ondas (por ejemplo, PMMA) (es decir, tal como se describió anteriormente en el presente documento).
Tal como se indicó anteriormente, la realización mostrada en la figura 26 incluye preferiblemente elementos fotosensibles que pueden detectar la radiación dirigida a sus lados superior e inferior. Normalmente, los elementos fotosensibles sólo pueden detectar la radiación dirigida a sus lados superiores. En una construcción preferida, los elementos fotosensibles incluyen fotorresistencias.
Una fotorresistencia se fabrica de manera rutinaria mediante un procedimiento de deposición química sencillo que pone una sustancia química fotosensible dentro de un circuito. Cuando los fotones entran en contacto con la superficie del material depositado, se produce un cambio en la resistencia y de esta manera, el circuito varía su resistencia como una función de la intensidad de la luz incidente. Normalmente, el material fotorresistivo se deposita sobre sustratos opacos tales como materiales cerámicos. Esto hace que el dispositivo de fotorresistencia resultante sea sensible sólo en un sentido porque la luz no puede penetrar en el sustrato opaco desde el lado inferior (es decir, el lado adyacente al sustrato).
En aplicaciones comunes de detectores fotorresistivos, es adecuada esta construcción "unidireccional". En las realizaciones preferidas de la presente invención, sin embargo, se dispersa la luz de excitación y la de emisión en la totalidad del dispositivo. Dos objetivos destacados en las realizaciones preferidas de la invención son maximizar la cantidad de luz procedente de la fuente de excitación que es incidente sobre las membranas de indicador y maximizar la cantidad de luz de señal fluorescente que se captura por los elementos fotosensibles. En contra de estos objetivos, los sustratos de circuito opacos (tales como los fabricados de material cerámico, poliimidas, fibra de vidrio, etc.) pueden bloquear la propagación de una candad sustancial de luz en la totalidad del dispositivo y, por tanto, pueden reducir la sensibilidad global del sensor. Por otra parte, la realización ilustrada en la figura 26 puede potenciar enormemente ambos objetivos. Al depositar el material del detector sobre un sustrato sustancialmente claro, el sustrato puede funcionar una guía de ondas de captura de mayor área y de este modo, puede transportar, por ejemplo, luz señal fluorescente adicional hasta el elemento fotosensible. Además, al montar la fuente de radiación, por ejemplo, el LED, sobre un sustrato sustancialmente transparente, sustancialmente toda la radiación, por ejemplo, luz, irradiada desde la fuente de excitación, puede propagarse más uniformemente en la totalidad del dispositivo y, por tanto, más uniformemente, y con mayor eficacia de potencia, puede dirigirse hasta la membrana de indicador.
La realización mostrada en la figura 26 no está limitada, naturalmente, a los detectores fotorresistivos, sino que pueden usarse otros elementos fotosensibles, tales como, por ejemplo, fotodiodos, transistores, darlington, etc., cuando sea apropiado.
Cuando se recibe la radiación en ambos lados de los elementos fotosensibles, se proporcionan filtros 34A y 34B de paso alto preferiblemente por encima y por debajo de los elementos 20-1 y 20-2 fotosensibles con el fin de, por ejemplo, separar la radiación de excitación de la radiación de emisión fluorescente. Los filtros de paso alto pueden usarse, si se desea, para ajustar la selectividad espectral para los elementos fotosensibles. Puede instalarse un filtro de paso alto en ambos lados de los elementos fotosensibles mediante la aplicación, por ejemplo, de una resina epoxídica de filtro, tal como la disponible de CVI Laser, y otros, tal como se describió anteriormente con respecto a la realización mostrada en la figura 1.
En lugar de, o además de, usar los filtros 34A y 34B, los elementos fotosensibles pueden fabricarse con materiales que pueden adaptarse, por ejemplo, ajustarse, para ser sensibles a longitudes de onda particulares. Los elementos fotosensibles, por tanto, podrían ajustarse para detectar sustancialmente, por ejemplo, radiación de emisión fluorescente en lugar de la radiación de excitación procedente de la fuente de radiación. A este respecto, los detectores fotorresistivos pueden ajustarse químicamente para detectar sustancialmente en una longitud de onda específica, reduciendo o eliminando de ese modo la necesidad de un elemento de filtro separado. Los materiales apropiados están comercialmente disponibles de manera fácil. Los dispositivos conocidos se producen y se venden, por ejemplo, por Silonex Inc.^{TM}, (2150 Ward Ave, Montreal, Quebec, Canadá, H4M 1T7) en los que se ajusta y se optimiza la sensibilidad a la longitud de onda pico basándose en proporciones de dopantes y proporciones de mezcla variables dentro de una base de sulfuro de cadmio (y otros).
Aunque se trata con referencia a la realización de la figura 26, los elementos fotosensibles "ajustables" descritos en el presente documento también pueden incorporarse ventajosamente en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento en otras realizaciones de la invención.
La realización mostrada en la figura 26 preferiblemente opera como las realizaciones descritas anteriormente en el presente documento. Para evitar la repetición innecesaria, no se muestran y/o ni se describen los elementos del sensor mostrado en la figura 26, por ejemplo, los componentes electrónicos, etc., en relación con esta realización. Se contempla que los expertos en la técnica pueden modificar la realización mostrada en la figura 26 de la misma forma que cualquiera de las otras realizaciones descritas en el presente documento cuando sea apropiado.
Las figuras 27(A)-27(C) muestran otra realización de un sensor 1000 con un calentador interno. En el ejemplo ilustrado, no se requiere necesariamente que el sensor 1000 incluya un sustrato de circuito insertado enteramente dentro de una guía de ondas, cápsula o similar. Sin embargo, se contempla que puede emplearse un calentador de esta realización en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, o en cualquier otro alojamiento de sensor apropiado. En el ejemplo ilustrado, el sensor 1000 tiene una construcción de tipo chip con una configuración generalmente rectangular con conexiones 1110 eléctricas que se extienden desde el mismo. Las conexiones eléctricas pueden usarse para proporcionar potencia, señales, etc., hasta y/o desde el sensor.
La realización mostrada en las figuras 27(A)-27(C) incorpora varias características de diseño únicas que tienen ventajas particulares, por ejemplo, en la detección y la medición de analitos en gases humidificados. En un ejemplo preferido, pero no limitante, el dispositivo ilustrado se usa como un sensor de oxígeno. Las aplicaciones a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitarse a, la medición de oxígeno con cada inspiración durante la respiración de seres humanos o animales (por ejemplo, cuando el sensor se expone a aire frío / seco durante la inhalación y al aliento caliente / húmedo durante la exhalación. El diseño ilustrado puede medir con precisión, por ejemplo, el contenido en oxígeno durante todas las fases de variación de temperatura y vapor de agua (humedad). Aunque el ejemplo ilustrado se usa preferiblemente para la medición de oxígeno, pueden usarse otros ejemplos para medir otros analitos (por ejemplo, podrían emplearse membranas sensibles para la medición de dióxido de carbono, otro gas o varios gases).
En resumen, en el ejemplo ilustrado, el sensor 1000 incluye una cubierta 1200 que tiene una pared 1210 superior con una abertura 1220 y cuatro paredes 1230 laterales dependientes. La parte inferior de la cubierta está configurada para ajustarse sobre la parte superior de un sustrato 700 para formar un recinto de tipo caja. Tal como se muestra, el sustrato 700 tiene elementos 20-1 y 20-2 fotosensibles, una fuente 18 de radiación y otros componentes electrónicos (no mostrados) y un elemento 1400 de calentamiento montados sobre el mismo. En la realización ilustrada, el elemento 1400 de calentamiento se extiende sobre los elementos 20-1 y 20-2 fotosensibles. El elemento de calentamiento tiene aberturas 1440 recortadas para permitir que la radiación procedente de la fuente 18 pase hasta las membranas 14-1 y 14-2 que están ubicadas preferiblemente por encima del elemento de calentamiento. Tal como se muestra, las membranas se exponen preferiblemente mediante el orificio 1220 en la cubierta 1200. La región R entera entre el elemento de calentamiento, las membranas de sensor y el sustrato contiene preferiblemente un material de guía de ondas como en realizaciones descritas anteriormente en el presente documento.
El elemento 1400 de calentamiento puede estar fabricado con cualquier material apropiado (por ejemplo, material(es) conductor(es) del calor tales como por ejemplo aleaciones de cobre, otros metales conductores del calor, o similares. El elemento 1400 de calentamiento puede estar fabricado de cualquier material que tenga propiedades térmicas apropiadas. Con el fin de calentar el elemento 1400 de calentamiento, el sustrato 700 incluye preferiblemente una pluralidad de generadores 710 de calor (por ejemplo, resistencias de calentador o resistencias de semiconductor) sobre el mismo que transfieren calor al elemento de calentamiento. En la realización ilustrada, pero no limitante, se utilizan cuatro resistencias 710 de calentador, Los generadores 710 de calor están ubicados preferiblemente adyacentes (por ejemplo, en contacto o suficientemente cerca de) los lados del elemento 1400 de calentamiento para transferir calor al mismo.
El elemento 1400 de calentamiento sirve, por ejemplo, para los dos fines siguientes: 1) mantener las membranas 14-1 y 14-2 de señal y de referencia sustancialmente en el mismo equilibrio térmico; y/o 2) calentar las membranas 14-1 y 14-2 hasta una temperatura que es superior al punto de rocío de los gases humidificados que van a medirse. En el ejemplo de la monitorización de la respiración humana, este valor de temperatura puede ser, por ejemplo, ligeramente superior a aproximadamente 37ºC. En una construcción a modo de ejemplo, la invención emplea un punto de ajuste térmico de aproximadamente 40ºC mediante el uso de termorresistencias 710 y un termistor 711 de retroalimentación. En una construcción a modo de ejemplo, las termorresistencias 710 incluyen cuatro resistencias de montaje en superficie de 390 ohm ½ W que están en paralelo. En realizaciones alternativas, puede emplearse otros números de generadores de calor 710 y/o otros tipos de generadores de calor 710 (tales como resistencias apantalladas, resistencias de película gruesa, cable de calefacción, etc.). Además, las realizaciones alternativas pueden utilizar otras formas de control de la temperatura. Los procedimientos destacados de control de la temperatura usan uno o más de termistor, termopar, RTD, y/o otro dispositivo de medición de la temperatura en estado sólido para el control de la temperatura. Las realizaciones preferidas, sin embargo, utilizan un termistor 711 en vista del coste inferior.
Una ventaja destacada de calentar las superficies de membrana es la prevención de la condensación de la humedad en la superficie del sensor. Cuando se forma una capa de condensación, la capa de condensación puede producir dispersión óptica y aberraciones en la superficie del sensor, que reducen sustancialmente la precisión de la medición cuando se utiliza, por ejemplo, una medición basada en el modo de amplitud de fluorescencia. La capa de condensación también puede reducir el tiempo de respuesta gaseosa del sensor debido a que pueden alterarse las propiedades de difusión de masas en la superficie del sensor. Debe observarse que mediante la medición de las propiedades de fase o extinción en el tiempo del fluorocromo, puede mejorarse la precisión el sensor porque la medición no resulta afectada sustancialmente por la variación de la amplitud. Sin embargo, el modo de fase o extinción en el tiempo de la medición no mitiga ninguna degradación en el tiempo de respuesta porque esto es una difusión basada en la superficie del sensor.
Esta realización también puede proporcionar otras ventajas destacadas que son particularmente beneficiosas para su uso en, por ejemplo, las realizaciones preferidas, pero no limitantes, como un sensor de oxígeno, así como en otras aplicaciones. En particular, una ventaja significativa de esta realización (y también en otras realizaciones descritas en el presente documento) es la capacidad del sensor para responder extremadamente rápido a un cambio brusco en los gases respiratorios críticos tales como el oxígeno y el CO_{2}. Con esta realización, pueden lograrse tasas de respuesta de 100 milisegundos o más rápidas (algunas tan rápidas como 30-40 milisegundos), lo que permite una determinación casi en tiempo real del contenido de los gases respiratorios (aquí: el tiempo de respuesta se define como el tiempo requerido para que la salida del sensor cambie desde el 10% hasta el 90% del nivel en el estado estacionario con la aplicación de un cambio brusco en la presión parcial del gas en cuestión).
La capacidad de esta realización para, por ejemplo, observar y medir sustancialmente en tiempo real las formas de onda y los niveles oxígeno de los gases respiratorios inhalados y exhalados tiene una utilidad médica significativa. Un sensor de gases respiratorios con esta característica de respuesta rápida puede utilizarse, por ejemplo, junto con dispositivos de medición de flujo o volumen para determinar la captación y liberación de los gases respiratorios, lo que permite la medición de parámetros médicos críticos tales como la tasa metabólica (gasto calórico), el gasto cardiaco indirecto basado en el principio de Fick (descrito por primera vez en teoría por Adolph Fick en 1870), la función pulmonar y el comienzo del choque. Muchos de estas determinaciones de diagnóstico médico requieren la medición de la presión parcial de los gases respiratorios al final de una exhalación (conocida como los niveles de pO_{2} al final de la espiración o de pCO_{2} al final de la espiración). Dado que la cantidad de tiempo entre el final de una exhalación normal y la inhalación de la siguiente respiración es extremadamente corta, puede ser importante un sensor de respuesta muy rápida para determinar los niveles al final de la espiración que todavía no han resultado afectados por la inhalación de aire fresco procedente de la siguiente respiración posterior. Además de tener un sensor con un tiempo de respuesta suficientemente rápido a un cambio en la concentración de gas, el sensor también debe tener la capacidad de compensarse de manera igualmente rápida para los cambios en los niveles de temperatura y humedad en los gases inspirados y expirados. En las realizaciones preferidas, esto se ha logrado a través del empleo de un canal de referencia, tal como se ilustra. La presente invención también es ventajosa porque permite que se realicen procedimientos de diagnóstico médico de manera no invasiva y sin necesidad de instrumentos analíticos caros que, en cualquier caso, se utilizan en la actualidad para realizar determinaciones similares con la técnica actual.
Las figuras 28(A) y 28(B) ilustran datos de prueba reales de un cambio brusco en la presión parcial de un gas en una construcción a modo de ejemplo de la realización de las figuras 27(A)-27(C). En particular, las figuras 28(A) y 28(B) representan determinaciones reales del tiempo de respuesta que emplean una construcción de esta realización para su uso en el ejemplo no limitante como un sensor de oxígeno. La figura 28(A) es una medición del tiempo de respuesta del sensor para un cambio brusco desde aire ambiente (aproximadamente 21% de oxígeno) hasta el 100% de oxígeno que se suministró desde un cilindro de gas comprimido autorizado (el tiempo de respuesta de un sensor desde una concentración de analito inferior hasta una superior normalmente se denomina "tiempo de recuperación"). La figura 28(B) es una medición del tiempo de respuesta del mismo sensor a un cambio brusco desde el 100% de nitrógeno suministrado desde un cilindro de gas comprimido autorizado hasta aire ambiente. Los tiempos de recuperación y de respuesta fueron, en estos ejemplos ilustrativos pero no limitantes, de aproximadamente 41,2 y 32,1 milisegundos (tal como se muestra), respectivamente, tal como se determina con un osciloscopio de dos canales Tektronix Modelo TDS^{TM}. Preferiblemente, los tiempos de recuperación y de respuesta son inferior a aproximadamente 100 milisegundos, y más preferiblemente inferior a aproximadamente 80 milisegundos, e incluso más preferiblemente inferior a aproximadamente 60 milisegundos. Las realizaciones preferidas tienen un intervalo de aproximadamente 40 a 80 milisegundos.
En funcionamiento, el sensor 1000 opera como las dos realizaciones de canal descritas anteriormente en el presente documento. En esta realización, sin embargo, los generadores de calor 710 transmiten calor al elemento 1400 de calentamiento que, a su vez, actúa como un distribuidor para distribuir calor dentro del sensor y dentro de las membranas 14-1 y 14-2.
La cubierta 1200 está formada preferiblemente de un material aislante, por ejemplo, de un elastómero tal como plástico o similar. De esta manera, la cubierta 1200 puede ayudar a conservar el calor y a mantener una temperatura de las membranas. Como resultado, no es necesario que el calentador funcione tanto ni que consuma tanta energía para operar. En la realización ilustrada, las membranas 14-1 y 14-2 también están rebajadas preferiblemente por debajo de una superficie superior del orificio 1220 cuando están ensambladas tal como se muestra en la figura 27(A) de modo que es menos probable que las membranas se sometan a factores externos o que lleguen a resultar dañadas. La cubierta 1200 puede fabricarse, por ejemplo, mediante moldeo por inyección o mediante otros medios apropiados.
La cubierta 1200 es opcional y puede eliminarse en algunos casos. Sin embargo, se prefiere la cubierta 1200 porque puede proporcionar ventajosamente propiedades de aislamiento para el elemento 1400 de calentamiento, lo que permite el uso de un elemento de calentamiento más pequeño y la uniformidad mejorada de la distribución térmica para las membranas de detección y de referencia, especialmente en condiciones de cambios térmicos rápidos y/o de altas velocidades de flujo en el medio en que está contenido el analito. Por tanto, la cubierta se instala preferiblemente sobre el sensor para ayudar en el rendimiento del elemento 1400 de calentamiento y/o para dirigir los gases a las superficies de membrana.
Tal como se indica, el sensor 1000 utiliza preferiblemente dos elementos 20-1 y 20-2 fotosensibles. Preferiblemente, el elemento 20-1 fotosensible detecta fluorescencia de señal de oxígeno desde la membrana 14-1 de un canal de indicador y el elemento 20-2 fotosensible detecta una señal desde la membrana 14-2 del canal de referencia. Preferiblemente, la membrana 14-2 del canal de referencia sustancialmente no es sensible al oxígeno, pero es sensible a la temperatura sustancialmente en el mismo grado que la membrana 14-1 del canal indicador. Ésta es una característica destacada en los casos en los que se usa el dispositivo para detectar respiración oscilatoria (es decir, inhalar/exhalar) de un ser humano u otro animal debido a los campos de la temperatura y el vapor de agua. Con esta realización, puede mantenerse el equilibrio de temperatura de los canales de indicador y de referencia mediante el elemento 1400 de calentamiento.
En el ejemplo ilustrado, las membranas 14-1 y 14-2 están fabricadas cada una preferiblemente con un sustrato de vidrio de borosilicato de espesor sustancialmente igual. Preferiblemente, las membranas 14-1 y 14-2 tienen por tanto propiedades térmicas similares. Una matriz preferida para la detección del oxígeno u otros gases disueltos o gaseosos es una matriz de soporte de polímero inorgánico denominada ormosil o sol-gel, en la que la molécula de indicador está inmovilizada o atrapada. Estos materiales y técnicas se conocen bien (véanse, por ejemplo: McDonagh et al., "Tailoring de Sol-Gel Films for Optical Sensing of Oxygen in Gas and Aqueous Phase", Analytical Chemistry, Vol. 70, número 1, 1 de enero de 1998, págs. 45-50; Lev. O. "Organically Modified Sol-Gel Sensors", Analytical Chemistry, Vol. 67, número 1, 1 de enero de 1995; MacCraith et al., "Development of a LED-based Fibre Optic Oxygen Sensor Using a Sol-Gel-Derived Coating", SPIE, Vol. 2293, págs. 110-120 ('94); Shahriari et al., "Ormosil Thin Films for Chemical Sensing Platforms", SPIE, Vol. 3105, págs. 50-51 ('97); Krihak et al., "Fiber Optic Oxygen Sensors Based on the Sol-Gel Coating Technique", SPIE, Vol. 2836, págs. 105-115 ('96). Estos tipos de membranas pueden aplicarse al sustrato apropiado mediante varias técnicas que se conocen bien en la técnica, tales como inmersión, embadurnado, escurrido, serigrafiado, tampografiado, deposición en fase de vapor, impresión por chorro de tinta, etc. Estos tipos de membranas también pueden incorporarse ventajosamente en cualquier otra realización de la invención descrita en el presente documento cuando sea apropiado.
Preferiblemente, cada membrana está formada, por tanto, con un sustrato de vidrio (por ejemplo, vidrio de borosilicato) que está recubierto con un recubrimiento de matriz de sol-gel de película delgada que utiliza la misma química de base en cada membrana. Preferiblemente, la membrana 14-2 de referencia se procesa adicionalmente para bloquear la difusión de oxígeno. En los ejemplos de esta realización para detectar 0_{2}, una molécula de indicador preferida incluye, como ejemplo, la molécula de perclorato de tris(4,7-difenil-1,10-fenantrolina)rutenio (II), tratada en la columna 1, línea 17, de la patente estadounidense número 5.517.313. Se contempla que las membranas pueden incluir una variedad de otros materiales tal como se expuso anteriormente en el presente documento en otras realizaciones de la invención.
La fuente de radiación incluye preferiblemente un LED (por ejemplo, azul) que está montado de manera que su salida de luz se transmite mediante guía de ondas hasta las membranas 14-1 y 14-2 del canal de indicador y de referencia a través del material de guía de ondas dentro de la región R. En una realización a modo de ejemplo, el material de guía de ondas es Epoxy Technologies 301^{TM} que tiene buenas características ópticas, aunque también podrían utilizarse otros materiales apropiados. Preferiblemente, las emisiones fluorescentes desde las membranas se transmiten mediante guía de ondas de manera similar hasta los elementos 20-1 y 20-2 fotosensibles que están montados sobre el sustrato 700. Preferiblemente, se proporciona un filtro 34 óptico para cada uno de los elementos fotosensibles. En las realizaciones a modo de ejemplo, tal como se describió anteriormente, cada filtro 34 óptico puede incluir una resina epoxídica de filtro, tal como la resina de filtro disponible de CVI Laser, con, por ejemplo, un corte de 600 nm rodeando a los elementos fotosensibles. Podrían emplearse otros filtros apropiados tal como se trató anteriormente en el presente documento. Los filtros 34 ópticos separan preferiblemente la emisión fluorescente desde la membrana de la energía de excitación desde la fuente 18 de radiación (por ejemplo, un LED azul). Tal como debe entenderse basándose en lo anterior, lo más preferiblemente, la trayectoria óptica completa (por ejemplo, entre el material de guía de ondas en la región R y las membranas 14-1 y 14-2, etc.) está adaptada con respecto índice de refracción de modo que se produce una captura de luz máxima con pérdidas mínimas de reflexión interna.
Aunque las figuras 27(A) y 27(B) muestran la fuente de excitación ubicada centralmente entre los elementos 20-1 y 20-2 fotosensibles y las membranas 14-1 y 14-2 de indicador y de referencia, la fuente 18 de excitación puede estar ubicada de otra manera, siempre que se proporcione la excitación adecuada a las membranas 14-1 y 14-2 de indicador y de referencia.
Al igual que con otras realizaciones descritas en el presente documento, se contempla que la realización mostrada en las figuras 27(A)-27(B) puede modificarse en una variedad de formas. Por ejemplo, puede proporcionarse un elemento de calentamiento en las realizaciones en las que no se usa el canal de control. Además, tal como se observa, puede aplicarse un calentador interno dentro de una variedad de construcciones de sensor con el fin de reducir la condensación sobre una periferia de un sensor, especialmente en las membranas de detección o similares. Además, otras realizaciones pueden incluir otros procedimientos de calentamiento conocidos. Por ejemplo, pueden distribuirse hilos, serpentines de calentamiento, o similares dentro del sensor, preferiblemente al menos próximos en parte a la posición de las membranas de indicador.
Tal como se indicó anteriormente, aunque se han descrito realizaciones específicas de los diversos aspectos de la invención, los expertos en la técnica pueden realizar numerosas modificaciones y variaciones de estas realizaciones. Por ejemplo, pueden aplicarse los aspectos de las diversas realizaciones descritas anteriormente en el presente documento o intercambiarse con otras realizaciones descritas anteriormente tal como sería evidente para los expertos en la técnica basándose en esta descripción; por ejemplo, las diversas realizaciones pueden adaptarse para tener una cualquiera o más de las moléculas de indicador descritas anteriormente en el presente documento (o que se conocen en cualquier caso) y pueden adaptarse para usar cualquiera de los procedimientos de referencia de control dados a conocer en el presente documento (o que se conocen en cualquier caso). Como otro ejemplo, debe entenderse que los expertos en la técnica pueden realizar diversas modificaciones de los componentes electrónicos, etc., basándose en esta descripción, tales como, por ejemplo, los diversos componentes pueden incorporarse en un chip de IC o podrían emplearse otras modificaciones o técnicas conocidas mientras se mantienen uno o más aspectos de esta invención.
Además, cuando los sensores están alimentados mediante y/o están comunicados con un dispositivo externo, el dispositivo externo puede estar fabricado de una variedad de formas dependiendo de las circunstancias (por ejemplo, el dispositivo externo podría incluir: un recinto montado en la muñeca (por ejemplo, similar a un reloj) que puede usarse junto con un sensor implantado próximo a la muñeca de un paciente; un recinto montado en un cinturón o en pantalones (por ejemplo, similar un "busca" común) que puede usarse junto con un sensor implantado próximo a la cadera o la cintura de un paciente; una manta que tiene componentes electrónicos internos (por ejemplo, similar a una manta eléctrica) sobre la que puede tumbarse un individuo con un dispositivo implantado próximo a la manta, por ejemplo, para facilitar la obtención de las lecturas mientras el paciente duerme; cualquier estructura que pueda situarse o aproximarse al sensor y/o cualquier estructura que pueda llevarse próxima al sensor; o una variedad de otras estructuras y diseños.
Además, tal como se describió anteriormente en el presente documento, los sensores de las diversas realizaciones pueden utilizarse en una variedad de aplicaciones y entornos (por ejemplo, en cualquier entorno que tenga uno o más analitos que puedan detectarse). Por ejemplo, las diversas realizaciones podrían emplearse dentro de diversos medios (incluyendo, gases (por ejemplo, aire y/o cualquier otro gas), líquidos, sólidos, combinaciones de los mismos, etc. Además, las diversas realizaciones descritas en el presente documento pueden emplearse fácilmente en diversas aplicaciones y en diversas industrias, tales como por ejemplo: la industria médica (por ejemplo, en la que los sensores pueden insertarse internamente, por ejemplo, en un paciente o animal); la industria alimentaria (por ejemplo, tal como cuando los sensores pueden insertarse en líquidos (por ejemplo: bebidas, tales como bebidas alcohólicas, por ejemplo, vino, cerveza, etc., y bebidas no alcohólicas; y otros líquidos diversos); cremas; sólidos; etc.); la industria de productos de consumo (por ejemplo, cuando tales capacidades de detección resultan apropiadas); y en otras industrias diversas tal como se describió anteriormente en el presente documento y tal como sería evidente basándose en esta descripción.
Por consiguiente, debe entenderse que los expertos en la técnica pueden realizar una variedad de aplicaciones, modificaciones y variaciones dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (76)

1. Un sensor basado en óptica para determinar la presencia o la concentración de un analito en un medio, comprendiendo dicho sensor:
un cuerpo de sensor ópticamente transmisivo que tiene una superficie exterior que rodea a dicho cuerpo de sensor;
una fuente de radiación en dicho cuerpo de sensor que emite radiación dentro de dicho cuerpo de sensor;
un elemento indicador que tiene una característica óptica que resulta afectada por la presencia o la concentración de un analito, estando colocado dicho elemento indicador sobre dicho cuerpo de sensor para recibir la radiación que se propaga desde dicha fuente de radiación y que transmite la radiación hacia dicho cuerpo de sensor;
un elemento fotosensible situado en dicho cuerpo de sensor y colocado para recibir la radiación dentro del cuerpo de sensor y que emite una señal en respuesta a la radiación recibida desde dicho elemento indicador; y
estando configurado dicho cuerpo de sensor de manera que parte de la radiación recibida por dicho elemento fotosensible se refleja internamente dentro de dicho cuerpo de sensor antes de incidir sobre dicho elemento fotosensible.
2. El sensor según la reivindicación 1, en el que el sensor es autónomo con una fuente de alimentación contenida dentro de dicho cuerpo de sensor y un transmisor contenido dentro de dicho cuerpo de sensor.
3. El sensor según la reivindicación 2, en el que al menos uno de dicha fuente de alimentación y dicho transmisor está alimentado mediante un medio externo.
4. El sensor según la reivindicación 2, en el que al menos uno de dicha fuente de alimentación y dicho transmisor incluye un inductor.
5. El sensor según la reivindicación 4, en el que dicho transmisor incluye un inductor que genera radiación electromagnética que puede detectarse por un dispositivo de captación de señales que está situado en el exterior de dicho cuerpo de sensor y dicha fuente de alimentación incluye un inductor y se hace que dicha fuente de radiación emita radiación mediante la exposición del sensor a un campo de radiación electromagnética que está generado en el exterior de dicho cuerpo de sensor.
6. El sensor según la reivindicación 1, en el que los circuitos eléctricos dentro de dicho sensor están contenidos completamente dentro de dicho sensor sin que se extienda ningún hilo o conexión eléctrica a través de dicha superficie periférica exterior de dicho sensor.
7. El sensor según la reivindicación 1, en el que dicha fuente de radiación y dicho elemento fotosensible están montados sobre un sustrato de circuito que está contenido enteramente dentro de dicho cuerpo de sensor.
8. El sensor según la reivindicación 1, en el que dicho elemento indicador incluye moléculas de indicador distribuidas próximas a la superficie del cuerpo de sensor.
9. El sensor según la reivindicación 8, en el que dichas moléculas de indicador están contenidas dentro de una membrana de indicador que es permeable al analito que va a detectarse.
10. El sensor según la reivindicación 8, en el que dichas moléculas de indicador incluyen moléculas de indicador fluorescentes.
11. El sensor según la reivindicación 9, en el que dichas moléculas de indicador tienen una característica de fluorescencia que es una función de la concentración del analito al que se exponen dichas moléculas de indicador, permitiendo dicha membrana de indicador que la radiación procedente de dicha fuente de radiación interaccione con dichas moléculas de indicador.
12. El sensor según la reivindicación 11, en el que dicho elemento fotosensible detecta la luz fluorescente emitida por dichas moléculas de indicador y está configurado para proporcionar una señal de respuesta indicativa de una característica de tal luz fluorescente detectada y, por tanto, de la presencia o la concentración del analito.
13. El sensor según la reivindicación 8, en el que las características ópticas de dichas moléculas de indicador varían como una función de la concentración de oxígeno.
14. El sensor según la reivindicación 8, en el que dichas moléculas de indicador incluyen moléculas de indicador que absorben luz.
15. El sensor según la reivindicación 14, en el que dicho elemento fotosensible está dispuesto de manera que detecta la radiación emitida por dicha fuente de radiación y no se absorbe por dichas moléculas de indicador y está configurado para proporcionar una señal de respuesta indicativa de la cantidad de tal radiación no absorbida detectada y, por tanto, de la presencia o la concentración de dicho analito.
16. El sensor según la reivindicación 14, que incluye además un filtro que permite que incida la radiación emitida por dicha fuente y a una longitud de onda absorbida por dichas moléculas de indicador que absorben luz sobre dicho elemento fotosensible y que evita sustancialmente que incida la radiación emitida por dicha fuente y no a una longitud de onda absorbida por dichas moléculas de indicador que absorben luz sobre dicho elemento fotosensible.
17. El sensor según la reivindicación 8, en el que las características ópticas de dichas moléculas de indicador varían como una función de la concentración de glucosa.
18. El sensor según la reivindicación 8, en el que dichas moléculas de indicador incluyen moléculas de indicador que tienen un punto isosbéstico sustancialmente a una longitud de onda particular y en el que un canal de referencia detecta luz sustancialmente a la longitud de onda isosbéstica.
19. El sensor según la reivindicación 8, en el que dichas moléculas de indicador interaccionan con la radiación emitida por dicha fuente de radiación por medio de excitación evanescente.
20. El sensor según la reivindicación 8, en el que dichas moléculas de indicador interaccionan con la radiación emitida por dicha fuente de radiación por medio de excitación de tipo resonancia de plasmón superficial.
21. El sensor según la reivindicación 8, en el que dichas moléculas de indicador interaccionan con la radiación emitida por dicha fuente de radiación por medio de iluminación directa.
22. El sensor según la reivindicación 1, en el que dicho sensor tiene una forma redondeada, oblonga, mediante la cual dicho sensor puede disponerse dentro del cuerpo de un animal.
23. El sensor según la reivindicación 22, en el que dicho sensor tiene una longitud total de aproximadamente 500 micrómetros a aproximadamente 12,7 mm y un diámetro de aproximadamente 300 micrómetros a aproximadamente 7,6 mm.
24. El sensor según la reivindicación 1, que incluye además una capa de superficie de contacto de sensor/tejido alrededor de al menos una parte de dicho cuerpo de sensor.
25. El sensor según la reivindicación 24, en el que dicha capa de superficie de contacto de tejido/sensor retrasa la formación de tejido cicatricial o encapsulación fibrótica.
26. El sensor según la reivindicación 24, en el que dicha capa de superficie de contacto de tejido/sensor incluye una subcapa que fomenta el crecimiento de tejido en la misma.
27. El sensor según la reivindicación 26, en el que dicho crecimiento de tejido comprende vascularización.
28. El sensor según la reivindicación 24, en el que dicha capa de superficie de contacto de tejido/sensor incluye una subcapa de tamiz molecular que realiza una función de punto de corte de peso molecular.
29. El sensor según la reivindicación 24, en el que dicho elemento indicador incluye moléculas de indicador y dicha capa de superficie de contacto de tejido/sensor es permeable selectivamente de manera que permite que dicho analito entre en contacto con dichas moléculas de indicador mientras evita que las células o las macromoléculas entren en contacto con dichas moléculas de indicador.
30. El sensor según la reivindicación 24, en el que dicha capa de superficie de contacto de tejido/sensor es biocompatible.
31. El sensor según la reivindicación 8, en el que dicho cuerpo de sensor incluye un material encapsulante ópticamente transmisivo que encapsula al menos una región entre dicho elemento fotosensible y dichas moléculas de indicador.
32. El sensor según la reivindicación 8, en el que dicho cuerpo de sensor incluye un material encapsulante ópticamente transmisivo que encapsula al menos una región entre dicha fuente de radiación y dichas moléculas de indicador y dichas moléculas de indicador y dicho elemento fotosensible.
33. El sensor según la reivindicación 8, en el que dicho cuerpo de sensor incluye una cubierta de cápsula.
34. El sensor según la reivindicación 8, en el que dichas moléculas de indicador están dispuestas dentro de una capa de matriz revestida sobre la superficie de dicho cuerpo de sensor, siendo permeable dicha capa de matriz al analito y permitiendo dicha capa de matriz que la radiación emitida por la fuente de radiación entre en la misma.
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35. El sensor según la reivindicación 10, que incluye además un filtro que permite que incida la luz fluorescente emitida por dichas moléculas de indicador y que pasa hacia dicho cuerpo de sensor sobre dicho elemento fotosensible, evitando dicho filtro sustancialmente que incida la radiación emitida por dicha fuente sobre dicho elemento fotosensible.
36. El sensor según la reivindicación 1, que incluye además una capa de potenciación de la reflexión dispuesta sobre una parte de la superficie de dicho cuerpo de sensor para potenciar la reflexión dentro de dicho cuerpo de sensor de la radiación emitida por dicha fuente y/o de la luz fluorescente emitida por dichas moléculas de indicador y que pasa hacia dicho cuerpo de sensor.
37. El sensor según la reivindicación 1, en el que dicha fuente de radiación incluye un diodo emisor de luz.
38. El sensor según la reivindicación 1, en el que dicha fuente de radiación incluye una fuente luminosa radioluminiscente.
39. El sensor según la reivindicación 8, en el que dichas moléculas de indicador incluyen moléculas de indicador primeras y segundas diferentes dispuestas sobre la superficie de dicho cuerpo de sensor.
40. El sensor según la reivindicación 39, en el que dichas moléculas de indicador primeras y segundas son cada una responsable de cambios en la concentración del mismo analito en dicho medio.
41. El sensor según la reivindicación 40, en el que dichas moléculas de indicador primeras y segundas tienen la misma característica óptica que resulta afectada por la presencia o la concentración del analito.
42. El sensor según la reivindicación 40, en el que dichas moléculas de indicador primeras y segundas tienen diferentes características ópticas que resultan afectadas por la presencia o la concentración del analito.
43. El sensor según la reivindicación 39, en el que dichas primeras moléculas de indicador responden a cambios en la concentración de un primer analito en dicho medio y dichas segundas moléculas de indicador responden a cambios en la concentración de un segundo analito diferente en dicho medio.
44. El sensor según la reivindicación 43, en el que dichas moléculas de indicador primeras y segundas tienen la misma característica óptica que resulta afectada por la presencia o la concentración de los analitos.
45. El sensor según la reivindicación 43, en el que dichas moléculas de indicador primeras y segundas tienen diferentes características ópticas que resultan afectadas por la presencia o la concentración de los analitos.
46. El sensor según la reivindicación 8, en el que dichas moléculas de indicador incluyen moléculas de indicador primeras y segundas dispuestas sobre la superficie de dicho cuerpo de sensor, teniendo dichas primeras moléculas de indicador una característica óptica que responde a los cambios en la concentración de un analito al que se exponen dichas primeras moléculas de indicador y teniendo dichas segundas moléculas de indicador una característica óptica que responde a los cambios en la concentración de un analito al que se exponen dichas segundas moléculas de indicador;
dicha fuente de radiación incluye una fuente que emite radiación que interacciona con dichas primeras moléculas de indicador según la característica óptica de las mismas que responde al analito y una fuente que emite radiación que interacciona con dichas segundas moléculas de indicador según la característica óptica de las mismas que responde al analito; y
dicho elemento fotosensible incluye elementos fotosensibles primero y segundo insertados dentro de dicho cuerpo de sensor, proporcionando dicho primer elemento fotosensible una señal de respuesta indicativa del nivel de interacción de dichas primeras moléculas de indicador con la radiación que interacciona con ellas y, por tanto, indicativa de la presencia o la concentración del analito al que se exponen dichas primeras moléculas de indicador, y proporcionando dicho segundo elemento fotosensible una señal de respuesta indicativa del nivel de interacción de dichas segundas moléculas de indicador con la radiación que interacciona con ellas y, por tanto, indicativa de la presencia o la concentración del analito al que se exponen dichas segundas moléculas de indicador.
47. El sensor según la reivindicación 1, en el que dicho elemento indicador incluye una parte de dicho cuerpo de sensor en la superficie del mismo que tiene un índice de refracción, de manera que la característica óptica que resulta afectada por la presencia o la concentración del analito implica la cantidad de radiación que sale de dicho cuerpo de sensor que varía como una función de la proporción de dicho índice de refracción a un índice de refracción del medio que contiene el analito y, por tanto, como una función de la concentración de dicho analito en dicho medio, reflejándose al menos parte de la radiación que sale de dicho cuerpo de sensor internamente dentro de dicho cuerpo de sensor antes de salir de dicho cuerpo de sensor.
48. El sensor según la reivindicación 1, que incluye además un elemento fotosensible de referencia situado en dicho cuerpo de sensor y colocado para recibir la radiación que sustancialmente no resulta afectada por la presencia o la concentración del analito para proporcionar una lectura del canal de referencia.
49. El sensor según la reivindicación 48, en el que dicho elemento indicador incluye moléculas de indicador dispuestas dentro de una membrana de indicador próxima a la periferia de dicho cuerpo de sensor, conteniendo dicha membrana de indicador moléculas de indicador que resultan afectadas por la presencia o la concentración de un analito y colocada para recibir la radiación de dicha fuente de radiación, y una membrana de referencia dispuesta próxima a la periferia de dicho cuerpo de sensor y colocada para recibir la radiación de dicha fuente de radiación, resultando dicha membrana de referencia sustancialmente no afectada por la presencia o la concentración del analito.
50. El sensor según la reivindicación 49, en el que dicha membrana de indicador es permeable al analito que va a detectarse.
51. El sensor según la reivindicación 49, en el que dicha membrana de referencia es sustancialmente no permeable a dicho analito.
52. El sensor según la reivindicación 49, en el que dicha membrana de referencia es selectiva a la permeación.
53. El sensor según la reivindicación 49, en el que dicha membrana de referencia es permeable a dicho analito, pero incluye moléculas de indicador control que sustancialmente no responden a dicho analito.
54. El sensor según la reivindicación 49, en el que dicha membrana de referencia contiene moléculas de indicador control.
55. El sensor según la reivindicación 48, que tiene al menos dos LED como la fuente de radiación.
56. El sensor según la reivindicación 48, en el que dicha fuente de radiación es un único LED.
57. El sensor según la reivindicación 49, en el que dicha fuente de radiación incluye un LED que está montado de manera que un lado superior del LED está orientado generalmente hacia uno de dicho indicador y las membranas de referencia y un lado inferior del LED está orientado generalmente hacia el otro de dicho indicador y las membranas de referencia, emitiendo luz dicho LED a través de ambos de dicho lado superior y de dicho lado inferior de dicho LED para iluminar suficientemente ambos de dicho indicador y las membranas de referencia.
58. El sensor según la reivindicación 57, en el que dicha fuente de radiación y dicho elemento fotosensible están montados sobre un sustrato sustancialmente transparente.
59. El sensor según la reivindicación 1, en el que dicha fuente de radiación incluye un LED que está montado de manera que se emite luz desde ambos su lado superior y el inferior.
60. El sensor según la reivindicación 59, que incluye además un deflector óptico que tiene una sección transversal generalmente triangular que se extiende alrededor de una circunferencia del cuerpo de sensor y está situado para desviar la luz emitida desde dicho LED.
61. El sensor según la reivindicación 59, en el que dicho LED está montado sobre una placa de circuito que tiene un orificio o ventana a través del/de la cual pasa la radiación emitida desde el lado inferior del LED.
62. El sensor según la reivindicación 1, en el que dicho elemento fotosensible y dicha fuente de radiación están montados sobre un sustrato ópticamente transparente de manera sustancial.
63. El sensor según la reivindicación 62, en el que dicho elemento fotosensible detecta la radiación que choca contra sus lados superior e inferior, pasando la radiación que choca contra dicho lado inferior a través de dicho sustrato ópticamente transparente de manera sustancial.
64. El sensor según la reivindicación 48, en el que dicho elemento fotosensible, dicho elemento fotosensible de referencia y dicha fuente de radiación están montados sobre un sustrato ópticamente transparente de manera sustancial.
65. El sensor según la reivindicación 64, en el que dicho elemento fotosensible detecta la radiación que choca contra sus lados superior e inferior, pasando la radiación que choca contra dicho lado inferior a través de dicho sustrato ópticamente transparente de manera sustancial.
66. El sensor según la reivindicación 1, que incluye además un calentador situado dentro de dicho cuerpo de sensor, estando configurado dicho calentador para limitar la condensación en una periferia de dicho sensor.
67. El sensor según la reivindicación 66, en el que dicho sensor está adaptado para proporcionar un tiempo de respuesta del sensor inferior a aproximadamente 100 milisegundos.
68. El sensor según la reivindicación 67, en el que dicho tiempo de respuesta del sensor es inferior a aproximadamente 60 milisegundos.
69. El sensor según la reivindicación 67, en el que dicho analito es oxígeno.
70. El sensor según la reivindicación 1, en el que dicho sensor está adaptado para proporcionar un tiempo de respuesta del sensor inferior a aproximadamente 100 milisegundos.
71. El sensor según la reivindicación 49, en el que al menos una de dichas membranas está fabricada con una matriz de soporte de polímero inorgánico de ormosil o sol-gel.
72. El sensor según la reivindicación 49, en el que dicho cuerpo de sensor incluye una funda periférica que contiene al menos una de dicha membrana de indicador y dicha membrana de referencia.
73. El sensor según la reivindicación 8, en el que dicho cuerpo de sensor incluye una funda periférica que contiene dichas moléculas de indicador.
74. El sensor según la reivindicación 73, en el que dicha funda es desmontable de manera que dicho indicador y las membranas de referencia pueden retirarse y sustituirse.
75. El sensor según la reivindicación 73, en el que dicha funda está fabricada con un material elastomérico.
76. Un sensor basado en óptica para determinar la presencia o la concentración de un analito en un medio, teniendo dicho medio un primer índice de refracción que varía como una función de la concentración de dicho analito en dicho medio, comprendiendo dicho sensor:
un cuerpo de sensor ópticamente transmisivo que tiene un segundo índice de refracción y una superficie;
una fuente de radiación que emite radiación, estando insertada dicha fuente de radiación dentro de dicho cuerpo de sensor de manera que la radiación emitida por dicha fuente se propaga dentro de dicho cuerpo de sensor; y
un elemento fotosensible que responde a la radiación emitida por dicha fuente de radiación, estando insertado dicho elemento fotosensible dentro de dicho cuerpo de sensor;
en el que una cantidad de radiación emitida por dicha fuente sale de dicho cuerpo de sensor, variando la cantidad de la radiación que sale de dicho cuerpo de sensor como una función de la proporción de dichos índices de refracción primero y segundo y, por tanto, como una función de la concentración de dicho analito en dicho medio, reflejándose al menos parte de la radiación que sale de dicho cuerpo de sensor internamente dentro de dicho cuerpo de sensor antes de salir de dicho cuerpo de sensor; y
en el que la radiación que no sale de dicho cuerpo de sensor se detecta por dicho elemento fotosensible, reflejándose por dicho elemento fotosensible al menos parte de la radiación que no sale, internamente dentro de dicho cuerpo de sensor antes de incidir sobre dicho elemento fotosensible.
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