JP2002535023A - 非侵襲的血液分析測定のためのシステムおよび方法 - Google Patents
非侵襲的血液分析測定のためのシステムおよび方法Info
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Abstract
(57)【要約】
インビボで皮膚組織の近赤外吸収スペクトル上で動作する、血液アナライトを非侵襲的に測定するためのインテリジェントシステム。階層的アーキテクチャーはパターン分類エンジンを用いて、吸収スペクトルに現れた患者の構造的性質および生理学的状態に対してキャリブレーションを適合させる。サンプルの変動性の主要な起源に関するアプリオリな情報を使用して、患者の一般的なカテゴリーが確立される。種々のカテゴリーに特異的なキャリブレーションスキームを適用することによって、分光学的干渉が低減され、改善された予測精度および倹約的キャリブレーションがもたらされる。二つの分類規則が開示される。第一の規則は、これらのクラスが相互に排他的であり、且つ種々の主題カテゴリーに特異的なキャリブレーションモデルを適用することを仮定する。第二の規則は、キャリブレーションモデルおよび血液アナライト予測を生じるために、ファジー集合理論を使用する。従って、各キャリブレーションサンプルは、そのクラスのメンバーシップに従って、二以上のキャリブレーションモデルに影響を及ぼす機会を有する。同様に、二以上のキャリブレーションからの予測をファジー解除により組合せて、最終的な血液アナライト予測を生じる。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
＜発明の分野＞
本発明は、血液アナライトの測定に関する。更に特定すれば、本発明は非侵
襲的な血液アナライト予測のためのインテリジェントシステムに関する。 【０００２】 ＜関連技術の説明＞ 非侵襲的血液分析測定の最終目標は、皮膚を貫通することなく、標的血液ア
ナライトの濃度を測定することである。近赤外（NIR）分光学は有望な非侵襲性
技術であり、患者の中に透過する低エネルギーNIR光の吸光度測定に基づいてい
る。この光を皮膚上の小面積に集光させ、皮下組織を通して伝播させる。逃散す
る反射光または透過光を分光計で検出することにより、その光が貫通した組織の
内容に関する情報が与えられる。 【０００３】 各波長での光の吸光度は、当該組織の構造的性質および化学組成の関数である
。それぞれが独特の不均一な粒子分布を含む組織層は、分散によって吸光度に影
響する。水、タンパク質、脂肪および血液アナライトのような化学成分は、独特
の吸収プロファイルまたは特性により、それらの濃度に比例して光を吸収する。
血液アナライトの濃度の測定は、標的アナライトの吸光特性によって生じる光減
衰の大きさを検出することに基づいている。キャリブレーションのプロセスは、
測定された組織吸光度スペクトルから血液アナライト濃度を評価する数学的変換
またはモデルの開発である。 【０００４】 しかし、血液アナライトの正確な非侵襲的評価は、現在のところ、患者のサン
プル、皮膚、および生きた組織の動的性質によって制限される。化学的、構造的
および生理学的変動が起き、これによって組織サンプルの光学的性質の動的変化
が生じる。 【０００５】 例えば、R. Anderson, J. Parrish,「ヒトの皮膚の光学」, Journal of Inves
tigative Dermatology, vol. 77(1), pp. 13-19；W. Cheong, S Prahl, A. Welc
h,「生物学的組織の光沢的性質の検討」, IEEE Journal of Quantum Electronic
s. Vol. 26(12), pp. 2166-2185 (Dec. 1990)；D. Benaron, D. Ho,「時間分解
スペクトロメトリーを使用した組織の画像化（NIRI）および定量（NIRS）：統計
的および動的に変化し得る光路長の影響」, SPIE, vol. 1888, pp. 10-21 (1993
)；J. Conway, K. Norris, C. Bodwell, 「身体組成の評価のための新たなアプ
ローチ：赤外インタラクタンス」, The American Journal of Clinical Nutriti
on, 40, pp. 1123-1140 (Dec. 1984)；S. Homma, T. Fukunaga, A. Kagaya,「ヒ
ト筋肉の測定での、近赤外スペクトル信号における脂肪組織の厚さの影響」, Jo
unal of Biomedical Optics, 1(4), pp. 418-424 (Oct. 1996)；A. Profio,「組
織における光移動」, Applied Optics, vol. 28(12), pp. 2216-2222 (June 198
9)；およびM. Van Gmert, S. Jacques, H. Sterenborg, S. Star,「皮膚光学」,
IEEE Transactions on Biomedical Engineering, vol. 36(12), pp. 1146-1154
(Dec. 1989)。 【０００６】 これらの変化には次の一般的カテゴリーが含まれる。 １．分光学的に干渉する化学種の同時変化： 血液アナライトのNIRスペクト
ル吸収プロファイルは、重畳し且つ短時間に亘って同時に変化する傾向がある。
これは分光学的干渉を生じ、干渉する化学種の数よりも多くの独立に変化する波
長において、吸光度を測定する必要性を生じる。 【０００７】 ２．サンプルの不均一性： 組織の測定部位は、組成および散乱が変化する複
数の層および区画を有する。分光学的吸光度v. 波長は、これら組織成分の光学
的性質および組成の複雑な組合せに関係している。従って、組織吸光度スペクト
ルの一般的表現またはモデルは非線型であり、第一原理を基礎として実現するの
は困難である。 【０００８】 ３．状態変化： 患者の生理学的状態における変化は、比較的短時間に亘って
組織層およびコンパートメントの光学的性質に影響する。このような変化は、例
えば、水和レベル、組織中の血液の容積画分における変化、ホルモン刺激、温度
変化および血液ヘモグロビンのレベルに関係する。 【０００９】 ４．構造的変化： 個人の組織特性は、遺伝的および環境的影響、老化プロセ
ス、性別、および身体組成を含む因子の結果として異なっている。これらの相違
は主として解剖学的であり、多様な組織形態を生じさせる穏やかに変化する構造
的性質として分類することができる。結局、与えられた患者の組織は、皮膚の厚
さ、タンパク質レベルおよび体脂肪率のような特異的な特性に直接関連し得る、
明瞭な系統的スペクトル吸光度特性またはパターンを有する。この吸光度特性は
、患者の集団に亘って患者により反復可能であるが、それらは困惑させる非線型
のスペクトル変化を生じる。従って、患者間の相違は、NIRスペクトル吸光度に
よる血液アナライトの非侵襲的測定に対する重要な障害である。 【００１０】 非分散系において、上記（１）に類似した変化は、多重線形回帰および因子ベ
ースのアルゴリズムのような多変量技術によって、容易にモデル化される。拡散
反射率における組織の散乱特性をモデル化するためにかなりの努力が費やされて
きたが、上記（２）で概説した問題は殆ど探究されていない。上記（３）および
（４）に挙げたタイプの変化は重要な非線型スペクトル変動を生じ、これについ
ては効果的な解決が報告されていない。例えば、非侵襲的グルコース測定の幾つ
かの報告された方法は、短時間に亘って、個体に特異的なキャリブレーションモ
デルを発展させる。 【００１１】 例えば、K. Hazen,「近赤外分光学を用いた生物学的マトリックスにおけるグ
ルコース測定」,アイオワ大学博士論文 (Aug. 1995)；J. Burmeister,「ヒトの
非侵襲的血糖測定のためのインビトロモデル」,アイオワ大学博士論文 (Dec. 19
95)；およびM. Robinson, R. Eaton, D. Haaland, G. Koepp, E. Thomas, B. St
allard, P. Robinson,「糖尿病患者における非侵襲的グルコースモニタリング：
予備的評価」, Clin. Chem. 38/9, pp. 1618-1622 (1992)を参照されたい。 【００１２】 このアプローチは患者間の差異をモデル化することを回避しており、従って、
より多くの個体に対して一般化することはできない。しかし、このキャリブレー
ションモデルは、上記タイプ（４）の変動によって再キャリブレーションが必要
になるような長時間に亘っては試験されていない。更に、上記の報告された方法
は、上記タイプ（３）の変動の範囲に亘って有効であることが示されていない。 【００１３】 上記で説明した変動を補償するための方法および装置を提供することが望まし
いであろう。 【００１４】 【発明の概要】 本発明は、測定時に患者にとって最も適したキャリブレーションモデルを決定
できるインテリジェントパターン認識システムにより、分光学的に干渉する化学
種の同時変動、サンプルの不均一性、状態の変動および構造的変化を補償するた
めの方法および装置を提供する。このキャリブレーションモデルは、グループに
分離された患者の代表的母集団の分光学的吸光度から作成される。これらのグル
ープまたはクラスは、一つのクラス内での変動がクラス間での変動に比較して小
さくなるように、構造的類似性または状態の類似性に基づいて定義される。分類
分けは、現在の患者の状態および構造に関連した組織の吸収スペクトルの抽出さ
れた特徴を通して行われる。 【００１５】 本発明は、血液アナライトを非侵襲的に測定するためのインテリジェントシス
テムを提供する。このシステムは、インビボでの皮膚組織の近赤外吸収スペクト
ル上において動作する。この階層的アーキテクチャーは、パターン分類エンジン
を用いて、吸収スペクトルに現れた患者の構造的性質および生理学的状態に対し
て、該キャリブレーションを適合させる。サンプルの変動性の主要な起源に関す
るアプリオリな情報を使用して、患者の一般的なカテゴリーが確立される。分光
学的干渉は、種々のカテゴリーに特異的なキャリブレーションスキームを適用す
ることによって減少され、改善された予測精度および倹約的キャリブレーション
がもたらされる。 【００１６】 二つの分類規則が開示される： ・第一の規則は、これらのクラスが相互に排他的であり、且つ種々の主題カテ
ゴリーに特異的なキャリブレーションモデルを適用することを仮定する。 【００１７】 ・第二の規則は、キャリブレーションモデルおよび血液アナライト予測を生じ
るために、ファジー集合理論を使用する。従って、各キャリブレーションサンプ
ルは、そのクラスのメンバーシップに従って、二以上のキャリブレーションモデ
ルに影響を及ぼす機会を有する。同様に、二以上のキャリブレーションからの予
測をファジー解除により組合せて、最終的な血液アナライト予測を生じる。 【００１８】 ［発明の詳細な説明］ ここに開示したインテリジェント測定システムは、NIR非侵襲血液アナライト
測定の改善された正確さを提供する。これは、その構造および状態が特徴の類似
したNIR吸収スペクトルを生じるような、患者の部分母集団またはクラスを定義
することによって達成される。これらのクラスは改善された均一性を有しており
、光学的特性およびサンプルの組成に関連した変動の減少を導く。血液アナライ
トの吸光度信号の大きさは変化しないままで干渉が低減されるから、信号／ノイ
ズ比の実質的な増大が実現される。 【００１９】 インテリジェント測定システム（IMS）の一つの目的は、種々の生理学的状態
にある患者の多様な母集団に亘って、血液アナライトを非侵襲的に測定すること
である。その方法は、患者をその状態および構造に従って分類し、一以上の現存
するキャリブレーションモデルの組合せを適用して、血液アナライトを予測する
ことである。 【００２０】 IMSのアーキテクチャーは図１に示されており、アルゴリズムマネージャ10と
の関連で動作する、従来の三層ヒエラルキーからなっている（例えば、P. Antsa
klis, K. Passino, ed.,「インテリジェント自動制御への序論」, Boston: Kluw
er Academic Publishers (1992)を参照のこと）。実施層16は、機器28から組織
吸光スペクトルを受取り、初歩的な前処理29を実行する。協調層14は、特徴抽出
25を行う。分類システム26は、サンプルの状態および構造を表す抽出された特徴
に従って、患者を分類するために使用される。この分類に基づいき、一以上の現
存するキャリブレーションモデル27からの予測を使用して、グルコース評価24を
形成する。この分類および血液アナライト予測が管理レベル12にペーストされ、
該評価の確実性に基づいてアクションが取られる。また、管理レベルは、協調レ
ベル22、全てのアルゴリズム事象、クラスに基づく特性21のモニター、必要に応
じて規則20の適用、およびシステム状態23に関する情報の維持について責任を負
う。 【００２１】 図１のフレームワーク内において、分類のための二つのアプローチが提案され
る。第一のアプローチは、相互に排他的なクラスを使用する。第二のアプローチ
は、ファジー集合理論を適用して、二以上のクラスにおけるメンバーシップを可
能にする分類子および予測規則を形成する。また、該フレームワークは異常値の
削除、現存のクラスから著しく異なるサンプルの決定、および該システム特性の
長期モニターを可能にする。 【００２２】 ＜測定および前処理＞ 【００２３】 ＜パターン認識システム＞ 一組の患者のグループまたはクラスは、特定の特徴の類似性によってクラス定
義されるメンバーと共に存在する。この特徴に従う患者のグループ分けは、患者
母集団の多様な構造的特性および遭遇する生理学的状態に関連したスペクトル変
動を低減する。これらのクラスに対応したスペクトル吸収測定は、全体の母集団
よりも均一である。しかし、標的アナライトのスペクトル信号の大きさは未変化
のままである。従って、患者のクラスに特異的な血液アナライトを予測するため
のキャリブレーションモデルは、複雑さが低く且つ改善されたレベルの精度を有
すると思われる。 【００２４】 パターン認識システムは、新しいスペクトル測定値を、組織吸収スペクトルで
観察された構造および状態の類似性により先に定義されたクラスに分類するよう
に設計される。クラスメンバーシップは、何れのキャリブレーションモデルが標
的血液アナライトの濃度を最も正確に評価する可能性があるかの指標である。従
って、パターン分類システムは、図１に示した、本提案になるインテリジェント
測定システムの本質である。 【００２５】 図３は、パターン分類システムの更に詳細な表現である。このシステムは二つ
の一般的機能を有している。即ち、 ・特徴の抽出、 ・分類化モデルおよび決定規則に従った特徴の分類化 である。 【００２６】 特徴抽出25は、解釈のために有用なデータの特定の側面または品質を向上する
、何等かの数学的変換である。分類モデル30は、予め定められたクラスを用いて
一組の類似した測定値を決定するための方法である。決定規則は、決定エンジン
31によって計算された一組の測定値に基づいた、クラスメンバーシップ32の割当
てである（例えば、R. Duda, P. Hart,「パターン分類およびシーン解析」, Joh
n Wiley and Sons, New York (1973)；およびJ. Schurmann,「パターン分類。統
計学的およびニューラルアプローチの統一された見解」, John Wiley & Sons, I
nc., New York (1996)を参照のこと）。 【００２７】 このフレームワーク内で、二つの異なる分類スキームが提案される。図４Ａに
示された第一のスキームは、複数のクラスが相互に排他的であり、各測定値を一
つのクラス45に割り当てることを仮定した、分類システム43を提供する。図４Ｂ
に示したスキームは、相互に排他的でないファジー分類子44を用いる。これは、
サンプルが同時に二以上のクラスのメンバーシップを有することを可能にし、各
クラス46におけるメンバーシップの程度を示す０〜１の数を与える。 【００２８】 ＜特徴抽出＞ 特徴抽出は、解釈のためのサンプル測定の品質および特徴を向上する、何等か
の数学的変換である（R. Duda, P. Hart,「パターン分類およびシーン解析」, J
ohn Wiley and Sons, New York (1973)）。図１における特徴抽出の目的は、組
織測定部位の構造的特性および生理学的状態を簡潔に表すことである。この一組
の特徴は、患者を分類し、血液アナライト予測のために最も有用なキャリブレー
ションモデルを決定するために使用される。 【００２９】 個々の特徴は二つのカテゴリーに分割される。即ち、 ・アブストラクト的特徴 ・単純な特徴 である。 【００３０】 アブストラクト的特徴は、必ずしも物理系に関連した特定の解釈をもたない。
即ち、主成分分析のスコアは、それらの物理的解釈が常に知られてはいないが、
有用な特徴である。主成分分析の有用性は、組織吸収スペクトルの性質に関連し
ている。組織スペクトル吸光度における最も重要な変動は、血液アナライトによ
っては生じないが、測定部位の状態、構造および組成に関連している。この変動
は、該主成分によってモデル化される。従って、首位の主成分は、組織測定部位
の構造的性質および生理学的状態に関連した変動を表す傾向がある。 【００３１】 単純な特徴は、サンプルのアプリオリな理解から誘導され、物理的現象に直接
関連し得る。NIRスペクトル吸収測定から計算できる有用な特徴には、下記のも
のが含まれるが、これらに限定されない。 【００３２】 １．脂肪組織の厚さ（例えば、J. Conway, K. Norris, C. Bodwell,「身体
組成の評価のための新たなアプローチ：赤外インタラクタンス」, The American
Journal of Clinical Nutrition, 40, pp. 1123-1140 (Dec. 1984)；およびS.
Homma, T. Fukuknaga, A. Kagaya,「ヒト筋肉の測定の近赤外スペクトル信号に
おける脂肪組織厚さの影響」, Journal of Biomedical Optics., 1(14), pp. 41
8-424 (Oct. 1996)を参照のこと）。 ２．組織の水和（例えば、K. Martin,「NIR分光学による皮膚水分の直接測
定」, J. Soc. Cosmet. Chem., vol.44, pp. 249-261 (Sept./Oct. 1993)を参照
のこと）。 ３．タンパク質の吸光度の大きさ（例えば、J. Conway, K. Norris, C. Bod
well,「身体組成の評価のための新たなアプローチ：赤外インタラクタンス」, T
he American Journal of Clinical Nutrition, 40, pp. 1123-1140 (Dec. 1984)
を参照のこと）。 ４．組織の散乱特性（例えば、A. Profio,「組織における光移動」, Applie
d Optics, vol. 28(12), pp. 2216-2222 (June 1989)；W. Cheong, S. Prahl, A
. Welch,「生物学的組織の光学的性質の検討」, IEEE Journal of Quantum Elec
tronics, vol. 26(12), pp. 2166-2185 (Dec. 1990)；およびR. Anderson, J. P
arrish,「ヒト皮膚の光学」, Journal of Investigative Dermatology, vol. 77
(1), pp. 13-19 (1981)を参照のこと）。 ５．皮膚の厚さ（例えば、R. Anderson, J. Parrish,「ヒト皮膚の光学」,
Journal of Investigative Dermatology, vol. 77(1), pp. 13-19 (1981) ；お
よびM. Van Gemert, S. Jacques, H. Sterenborg, W. Star,「皮膚の光学」, IE
EE Transactions on Biomedical Engineering, vol. 36(12), pp. 1146-1154 (D
ec. 1989)を参照のこと）。 【００３３】 ６．温度関連効果（例えば、A. Patterson,「ヒト皮膚における血流の熱的
効果をモデリングする」, The South African Mechanical Engineer, vol. 28,
pp. 179-182 (May 1979)を参照のこと）。 ７．年齢関連効果（例えば、W. Andrew, R. Behnke, T. Sato,「ヒト皮膚の
細胞集団における加齢に伴う変化」, Gerontologia, vol. 10, pp. 1-19 (1964/
65)；W. Montagna, K. Carlisle,「老化するヒト皮膚における構造的変化」, Th
e Journal of Investigative Dermatology, vol. 73, pp. 47-53 (1979)；およ
びJ. Brocklehurst,「老人医学および老年学の教科書」, Churchill Livingsone
, Edinburgh and London, pp.593-623 (1973)を参照のこと）。 ８．性別に関する分光学的特徴。 ９．経路長評価（例えば、R. Anderson, J. Parrish,「ヒト皮膚の光学」,
Journal of Investigative Dermatology, vol. 77(1), pp. 13-19 (1981) ；お
よびS. Matcher, M. Cope, D. Delpy,「近赤外分光学において、組織発色団の濃
度変化を定量するための水吸収スペクトルの使用」, Phys. Med. Biol, vol. 38
, 177-196 (1993)を参照のこと）。 １０．組織における血液の容積画分（例えば、M. Van Gmert, S. Jacques,
H. Sterenborg, S. Star,「皮膚光学」, IEEE Transactions on Biomedical Eng
ineering, vol. 36(12), pp. 1146-1154 (Dec. 1989)を参照のこと）。 １１．環境的影響に関する分光学的特徴。 １２．ヘマトクリットのレベル。 スペクトル分解は、既知のスペクトル吸収パターンに関連した特徴を決定する
ために用いられる。例えば、タンパク質および脂肪は既知の吸光度特性を有して
おり、これらは組織スペクトル吸光度に対するその寄与を決定するために用いる
ことができる。この測定された寄与は一つの特徴として用いられ、単一の値によ
って、その根底にある変数を表す。 【００３４】 年齢のような人口統計情報に関する特徴は、一つの吸光度プロファイルでは表
せない多くの異なる効果の組合せである。更に、人口統計的変数および組織スペ
クトル吸光度の関係は、決定論的なものではない。例えば、皮膚の厚さおよび他
の多くの組織特性は、統計的に年齢に関連しているが、遺伝および環境の影響の
結果として実質的に変化する。従って、人口統計的変数に関連する測定された吸
光度の変化を表すことができるモデルを構築するために、因子ベースの方法が用
いられる。吸光スペクトルの当該モデルへの測定された投影は、人口統計的変数
に関連したスペクトル変化を表す特徴を構成する。 【００３５】 アブストラクト的特徴および単純特徴の複合は、M次元の特徴空間を構成する
。この一組の特徴の全体に亘る情報の冗長性のために、最適な特徴の選択および
／またはデータ圧縮が適用されて、分類子の頑丈さが向上される。 【００３６】 ＜分類化＞ 特徴抽出は、分類化に関連した、測定の突出した特性を決定する。この分類化
工程の目的は、測定に最も適したキャリブレーションモデルを決定することであ
る。この工程において、患者は、予め定められた多くのクラスの一つに割当てら
れる。これらのクラスについては、既にキャリブレーションモデルが作成および
試験されている。適用されるキャリブレーションモデルは、同様の組織吸光度ス
ペクトルについて作成されているから、その血液アナライト予測は、普遍的なキ
ャリブレーションモデルから得られるものよりも正確である。 【００３７】 図３に描かれているように、パターン分類化は一般に二つの工程、即ち、 ・マッピング（30）、および ・決定エンジン（31） を含んでいる。 【００３８】 このマッピングは、特徴の類似性を測定してクラスを予め定義し、決定エンジ
ンはクラスのメンバーシップを割り当る。 【００３９】 以下の論考では、二つの一般的な分類方法を説明する。第一の方法は、相互に
排他的なクラスを使用し、従って、各測定値を一つのクラスに割り当てる。第二
の方法はファジー分類かシステムを使用し、これは二以上のクラスにおけるクラ
スメンバーシップを同時に可能にする。後述するように、何れの方法も、先にク
ラスの定義を必要とする。 【００４０】 ＜クラスの定義＞ 分類システムの開発は、母集団の代表的なサンプリングからの、見本スペクト
ル測定値のデータセットを必要とする。クラスの定義は、診査的なデータセット
における測定値の、クラスへの割当てである。クラスの定義の後に、測定値およ
びクラス割当てを使用して、前記特徴からクラス割り当てへのマッピングを決定
する。 【００４１】 クラスの定義は、管理されたアプローチまたは管理されないアプローチの何れ
かによって行われる（例えば、J. Schurmann,「パターン分類。統計学的および
ニューラルアプローチの統一された見解」, John Wiley & Sons, Inc., New Yor
k (1996)を参照のこと）。管理されたアプローチ場合、データにおける既知の相
違によってクラスが定義される。この方法におけるアプリオリ情報の使用は、管
理されたパターン認識（これはクラス割当てが既知のときの分類モデルを作成す
る）における最初の工程である。例えば、観察されたスペクトル変動の大部分は
、三つのアブストラクト因子によってモデル化することができ、これらの因子は
、体脂肪、組織の水和および皮膚の厚さを含む幾つかの物理的性質に関連してい
る。これら三つの特徴に基づいて患者をカテゴリーに分類することにより、夫々
の特徴が「高い」値および「低い」値に割当てられられるときは、八つの異なる
クラスが生じる。このアプローチの欠点は、スペクトル的な類似性に注意が与え
られないことであり、クラスの数は特徴の数と共に指数的に増大する傾向がある
。 【００４２】 管理されない方法は、特徴空間においてデータのクラスターまたはグループ分
けを探索し開発するために、分光学的測定のみに依拠する。このような分析は、
クラスター内の均一性およびクラスター間の分離を最適化する。物理的意味をも
つ特徴から形成されたクラスタは、特徴空間において変動を生じる既知の根底を
なす現象に基づいて解釈することができる。しかし、クラスター分析はアプリオ
リ情報を使用せず、矛盾した結果を生じる可能性がある。 【００４３】 天然に存在する分光学的クラスについてのアプリオリな知識および特徴空間の
探索を使用するために、二つのアプローチの組合せを適用する。このアプローチ
の下では、クラスは最初に、管理された方法における特徴から定義される。各組
の特徴が二以上の領域に分割され、この特徴の区分の組合せによってクラスが定
義される。このデータについてクラスター分析が行われ、二つのアプローチの結
果が比較される。これらのクラスターを系統的に使用して、組合せることのでき
るクラスターのグループを決定する。寄せ集めの後、データにおける本来の区分
に従って、最終的なクラスの定義の数は著しく減少する。 【００４４】 クラスの定義に続いて、管理されたパターン認識によって分類子が設計される
。モデルはクラスの定義に基づいて作成され、これは測定された一組の特徴を、
評価された分類に変換する。分類子の最終的な目的は、頑丈で正確なキャリブレ
ーションモデルを作成することなので、その後に、測定システムの明細を満たす
ために、クラスの定義が最適化される反復アプローチを行わなければならない。 【００４５】 ＜統計的分類化＞ 統計的分類法は、その変動を統計的に記述できる相互に排他的なクラスに適用
される（例えば、J. Schurmann,「パターン分類。統計学的およびニューラルア
プローチの統一された見解」, John Wiley & Sons, Inc., New York (1996)；お
よびJ. Bezdek, S Pal, eds.,「パターン認識のためのファジーモデル」, IEEE
Press, Piscataway, NJ (1992)を参照のこと）。クラスの定義が一組の例示サン
プルに割当てられたら、特徴空間からクラス分類間違いの数を最小にする、クラ
ス評価への最適なマッピングまたは変形を決定することによって分類子が設計さ
れる。マッピングの形態は、最適の定義がそうであるような方法によって変化す
る。現存の方法は、線形の判別式分析を含んでいる（R. Duda, P. Hart,「パタ
ーン分類およびシーン解析」, John Wiley and Sons, New York (1973)を参照の
こと）、SIMCA（例えば、S. Wold, M. Sjostrom,「SIMCA：類似性およびアナロ
ジーの点での化学データの分析方法、化学分析：理論および応用」, ed. B. Kow
alski, ACS Symposium Series, 52 (1977)を参照のこと）、k.最も近い隣（例え
ばR. Duda, P. Hart,「パターン分類およびシーン解析」, John Wiley and Sons
, New York (1973)を参照のこと）、および種々の形態の人工ニューラルネット
ワーク（例えば、S. Haykin,「ニューラルネットワーク：包括的基礎」, Upper
Saddle River, NJ, Prentice-Hall (1994); and Y. Pao,「適応性のパターン認
識およびニューラルネットワーク」, Addison-Wesley Publishing Company, Inc
., Reading, MA (1989)を参照のこと）。 【００４６】 結果は、次式に従って、前記特徴をクラスｃ1にマッピングする関数またはア
ルゴリズムである： 【００４７】 【数１】 【００４８】 ここで、ｃは間隔［1，P］上の整数であり、Pはクラスの数である。このクラス
は、キャリブレーションに関連して以下で述べるキャリブレーションモデルを選
択または適合させるために使用される。 【００４９】 ＜ファジー分類＞ 統計的に基づいたクラス定義は、血液アナライト評価に応用可能な一組のクラ
スを提供するが、スペクトル変動をもたらす組織サンプルの光学的特性は、連続
な値に亘って変化する。従って、組織の厚さ、水和のレベルおよびび体脂肪含量
の本来の変動は、クラスの重なりを生じる。明瞭なクラスの境界は存在せず、多
くの測定値は、おそらくは複数のクラスに入り、幾つかのクラスの何れかにおい
て、統計的に等しい機会のメンバーシップを有する。従って、融通性のなクラス
境界および相互に排他的なメンバーシップ関数は、標的集団の性質に反するよう
に思える。 【００５０】 より適切なクラスの割当て方法は、ファジー集合理論に基づくものである（例
えば、J. Bezdek, S Pal, eds.,「パターン認識のためのファジーモデル」, IEE
E Press, Piscataway, NJ (1992)；C. Chen, ed.,「ファジー論理およびニュー
ラルネットワークハンドブック」, Piscataway, NJ, IEEE Press (1996)；およ
びL. Zadeh,「ファジー集合」, Inform. Control, Vol. 8, pp.338-353 (1965)
を参照のこと）。 【００５１】 一般的に、ファジー集合におけるメンバーシップは、連続した等級と、特徴空
間を各クラスについて間隔［0，1］にマップするメンバーシップ関数の集合とに
よって定義される。割当てられたメンバーシップグレードは、「１」が、最も高
いグレードに対応するクラスメンバーシップの等級を表す。従って、サンプルは
同時に二以上のクラスのメンバーであり得る。 【００５２】 メンバーシップ関数の設計では、先に説明した方法に類似したファジークラス
の定義を使用する。ファジークラスター分析を適用することができ、また構造お
よび最適化アプローチに従って、異なる幾つかの方法を、ファジー分類子を開発
するために使用することができる。全ての方法は、サンプルの母集団に亘って、
クラスメンバーシップの評価エラーを最小にするように試みる。 【００５３】 ＜キャリブレーション＞ 血液アナライトの予測は、図１に示したように、前処理された測定値へのキャ
リブレーションモデルの適用によって生じる。提案された予測システムは、分類
工程に基づいて適用または選択される、キャリブレーションまたは一組のキャリ
ブレーションモデルを含んでいる。以下の議論は、二種類の分類子のためのキャ
リブレーションシステムを説明する。 【００５４】 相互に排他的なクラス： 一般的なケースにおいて、指定された分類は、患者の分類およびスペクトル測
定に基づいて血液アナライトの予測を与え、非線型モデルに通される。図５に示
されたこのプロセスは、吸収スペクトルに現れた構造的な組織特性および生理学
的な状態に従った、現在の患者の評価ストラテジーの変更を含んでいる。 【００５５】 マッピングは高度に非線型であるから、この一般的なアーキテクチャーは非線
型キャリブレーションモデル50、例えば、非線型の部分最小二乗法または人工ニ
ューラルネットワークを必要とする。ｃによって特定された分類を伴う前処理さ
れた測定値ｘについての身体アナライト予測は、次式によって与えられる： 【００５６】 非線型キャリブレーションモデルである。 【００５７】 図６の好ましい実施例において、異なるキャリブレーション60が夫々のクラス
について実現される。この評価されたクラスは、現在の測定値を用いた血液アナ
ライト予測に最も適したｐ個のキャリブレーションモデルの一つを選択するため
に使用される。ｋが測定についてのクラス評価であるとすれば、血液アナライト
の予測は下記の通りである： 【００５８】 このキャリブレーションは、参照血液アナライト値および予め割当てられた分
類定義を伴った、一組の例示吸光スペクトルから作成される。「キャリブレーシ
ョンセット」と称されるこの組は、患者集団、および患者母集団における生理学
的状態の範囲を完全に表す充分なサンプルを有していなければならない。ｐ個の
異なるキャリブレーションモデルが、ｐ個のクラスの夫々に割当てられた測定値
から個別に作成される。これらのモデルは、主成分回帰（例えば、H. Martens,
T. Naes,「多変量キャリブレーション」, New Yor, John Wiley and Sons (1989
)を参照されたい）、部分最小二乗回帰（例えば、P. Geladi, B. Kowalski,「部
分最小二乗回帰：チュートリアル」, Analytica Chemica Acta, 185, pp.1-17 (
1986)を参照のこと）、および人工ニューラルネットワーク（例えば、S. Haykin
,「ニューラルネットワーク：包括的基礎」, Upper Saddle River, NJ, Prentic
e-Hall (1994)を参照のこと）を含む公知の方法を使用して実現される。 【００５９】 各クラスに関連した種々のモデルは、独立した試験セットまたは相互検証に基
づいて評価され、最良のモデルセットがインテリジェント測定システムに組込ま
れる。こうして、患者の各クラスは、夫々に特異的なキャリブレーションモデル
を有する。 【００６０】 ファジークラスのメンバーシップ： ファジー分類が用いられるとき、その分類は一つの評価されたクラスではなく
、メンバーシップのベクトルを通される。このベクトルｃは、血液アナライト予
測または幾つかの血液アナライト予測の最適な組み合わせに適した、キャリブレ
ーションモデルの適応を決定するために使用される。図７に示した一般的なケー
スにおいて、該メンバーシップベクトルおよび前処理された吸収スペクトルは、
両者共、血液アナライト予測のための一つのキャリブレーション70によって使用
される。このキャリブレーションは次式によって与えられる： 【００６１】 ワークによって決定された非線型マッピングである。このマッピングは先に説明
したキャリブレーションから作成され、一般に複雑である。 【００６２】 図８に示した好ましい実施例は、図６に示したものと類似した、各クラスにつ
いての別のキャリブレーション80を有している。しかし、夫々のキャリブレーシ
ョンは、各測定値に割当てられたメンバーシップベクトルを活用することによっ
て、キャリブレーションセットにおける全ての測定値を使用して作成される。加
えて、このメンバーシップベクトルは、ファジー解除81により、全てのクラスか
らｐ個の血液アナライト予測の最適な組合せを決定するために使用される。従っ
て、キャリブレーション作成の際に、前記キャリブレーションセットの所定の測
定値は、二以上のキャリブレーションモデルに影響を与える機会を有する。同様
に、予測の際には、二以上のキャリブレーションモデルを使用して、血液アナラ
イト評価が発生される。 【００６３】 図８におけるｐ個のキャリブレーションモデルの夫々は、全体のキャリブレー
ションを使用して作成される。しかし、第k番目のキャリブレーションモデルを
計算するときに、キャリブレーション測定は、第k番目のクラスにおける夫々の
メンバーシップによって重み付けされる。その結果、特定のクラスのキャリブレ
ーションモデルに対する或るサンプルの影響は、その夫々のクラスにおけるメン
バーシップの関数である。 【００６４】 線形の場合には、重み付けされた最小二乗法を適用して回帰係数を、因子に基
づく方法の場合は共分散マトリックスを計算する（例えば、N. Draper, H. Smit
h,「応用回帰分析：第二版」, Ed., John Wiley and Sons, New York (1981)を
参照のこと）。 【００６５】 人工ニューラルネットワークのような反復法が適用されるときは、周波数を決
定するためにメンバーシップが用いられ、サンプルが学習アルゴリズムに提示さ
れる。或いは、Ｖに従ってスケールされた共分散と共に、拡張されたKalmanフィ
ルターが適用される。 【００６６】 ファジー解除の目的は、正確な血液アナライト予測を生じる測定値のメンバー
シップベクトルに基づいて、ｐ個の血液アナライト予測の最適な組合せを見出す
ことである。従って、ファジー解除は、血液アナライト予測のベクトルおよびク
ラスメンバーシップのベクトルから、一つのアナライト予測へのマッピングであ
る。ファジー解除は、下記のような変換として記述することができる： 【００６７】 ｙkは第ｋ番目のキャリブレーションモデルの血液アナライト予測である。重心
平均または重み付け平均のような現存するファジー解除の方法は、小さなキャリ
ブレーションセットについて適用される。しかし、サンプルの数が充分であれば
、ｄ(・)は制限条件付非線型モデルによって作成される。 【００６８】 ＜アルゴリズムマネージャ＞ アルゴリズムマネージャ10（図１参照）は、オペレータに結果を報告し、全て
のアルゴリズム事象を調整し、クラスに基づいて特性をモニターし、必要に応じ
て規則を適合させる役割を負っている。クラス評価および血液アナライト予測の
両者が、アルゴリズムマネージャに報告される。分類子もまた、確実なクラスメ
ンバーシップの測定値を発生する。この測定値が現存するクラスの一つに適合し
ないときは、スーパーバイザーは、予測値が無効であることをオペレータに知ら
せる。エラーが機器、測定技術、またはサンプルの何れかに起因するものである
かどうかを決定するために、更なるスペクトル測定値が取られる。このエラー検
出および補正アルゴリズムを用いて、更に多くのクラスが必要であるか、または
機器がメンテナンスを必要とするかどうかが決定される。 【００６９】 ＜実施＞ 以下の議論は、血中グルコース濃度の予測のために開発された、血液アナライ
ト予測のための、二つの形態のインテリジェント測定システム（IMS）の実施お
よび実験結果を説明するものである。他の目的のためには、本発明の他の形態が
開発され得ることを当業者は理解するであろう。第一の形態においては、四つの
適切な予測モデルのうちの一つを決定するために、明瞭な分類システムが使用さ
れる。ファジー分類システムと称される第二の実施形態は、六つのクラスの夫々
におけるクラスメンバーシップを決定するために、ファジーメンバーシップ規則
を用いる。対応する六つの予測モデルの出力は、ファジー解除の手順を使用して
組合され、一つの血中グルコース予測を生じる。 【００７０】 以下の議論は、まずIMSの実施を含む全体の機器を説明し、その後の議論にお
いて、二つの実施形態の動作を説明する。最後の考察は、臨床研究から得られた
実験結果を詳細に説明する。 【００７１】 この二つの実施形態は、血中グルコース濃度の予測に特異的なものである。し
かし、本発明は、全ての血液アナライトおよび他の生物学的成分、並びにNIRを
吸収する他の化合物の予測にも適している。 【００７２】 ＜機器の説明＞ インテリジェント測定システムは、拡散反射率測定を通して患者の前腕のNIR
吸収スペクトルを決定する、走査型分光計において実現される。集積機器および
IMSのブロック図が図９に示されており、これには一般的な機器部品、IMS 90お
よび表示システム（出力装置）91が含まれている。この機器は、水晶ハロゲンラ
ンプ92、モノクロメータ93、患者インターフェースモジュール97、検出光学系98
、およびInGaAs検出器94を用いる。患者95から検出された強度は、アナログ電子
機器94によって電圧に変換され、また16ビットのA/Dコンバータ96によってデジ
タル化される。このスペクトルは、処理のためにIMSに通されてグルコース予測
を生じ、または無効な操作を示すメッセージを生じる。 【００７３】 或いは、Perstorp Analytical NIRS 500分光計またはNicolet Magna-IR 760分
光計を含む、商業的に入手可能な現存のNIR分光計と共にIMSを用いることができ
る。 【００７４】 ＜明確な分類システム＞ 概観： 図１０は、IMS-CCと称する明確なまたは古典的な決定規則による患者の分類を
含んだ、IMSの実施形態を示している。この分類の目的は、アナライト予測のた
めに、四つのキャリブレーションモデルのうち、何れを適用するかを決定するこ
とである。この決定は、特徴抽出102，103、分類100、および一組の決定規則の
適用104によって達成される。 【００７５】 分類およびキャリブレーションに先立って、測定された非侵襲的吸収スペクト
ルは、主成分分析（PCA）によって異常値検出99を受ける。当該システムのPCAモ
デルから著しく逸脱したスペクトルは、不満足なものとされ排除される。患者の
性別および年齢に関する特徴は、処理105，106の後に、因子ベースの技術（PCA
およびPLS）によって抽出される。これらの特徴は一組の決定規則104に供給され
、この規則は、測定の際にサンプリングされた組織容積の現在の状態および構造
が与えられたときに、四つのクラス107，108，109および110の何れが患者の吸収
スペクトルを最も良く表すかを決定する。この実施例では四つのクラスを示して
いるが、本発明は、グルコース予測精度のために必要な数のクラスおよび特徴に
まで拡大されるものである。追加のクラスは、例えば水和、皮膚の厚さ、脂肪組
織の厚さ、組織における血液の容積画分、血圧、ヘマトクリットレベル等に関す
る特徴に基づいて決定すればよい。 【００７６】 また、吸収スペクトルは、キャリブレーションに適した方法で処理（前処理１
）105される。この実施例は、全てのキャリブレーションモデルのための一つの
前処理方法を含んでいるが、好ましい実施では、各キャリブレーションモデルに
ついて別々の前処理方法を提供する。スペクトルに適用されるキャリブレーショ
ンモデルは、上記で述べた分類に基づいて決定され、該モデルの出力はグルコー
ス予測である。図１０に示した実施例は、四つのクラスに関連した四つのキャリ
ブレーションモデルを含んでいる。しかし、一般的なケースでは、機器を使用す
る個人のスペクトル変動を表すのに必要とされるクラス数に等しい、任意の数の
キャリブレーションを使用する。 【００７７】 ＜詳細な説明＞ NIRスペクトル管理： 測定されたNIRスペクトルｍは、1100〜2500nmの波長範囲に均一に分布した吸
光度値を含むベクトルである。今回の適用においては、N=1400である。測定の一
例が図１に示されている。 【００７８】 異常値検出： スペクトル異常値の検出は、主成分の分析および残余成分の分析によって行わ
れる。まず、スペクトルｍが、先に（例示吸収スペクトルのキャリブレーション
セット上で）主成分分析によって作成されたマトリックスｏに含まれる七つの固
有ベクトル上に投影され、IMS-CCに保存される。この計算は次式で与えられ、 【００７９】 【数２】 【００８０】 スコアｘｐｃoの１×７ベクトルを生じる（ここで、ｏkはマトリックスｏの第ｋ
番目の列である）。残余成分ｑは次式に従って決定され、 【００８１】 【数３】 【００８２】 予想残部成分の標準偏差と三回比較される。こちら方が大きければ、当該サンプ
ルは異常値であるとして、アルゴリズムマネージャによって報告される。 【００８３】 処理１および特徴抽出１： 第一の特徴は、男性および女性のカテゴリーへの患者の分類の結果であり、ス
ペクトル前処理、主成分分析による分解、および線形判別分析による分類化を含
んでいる。この特徴は患者の性別の決定ではなく、他の患者のものと比較したと
きの、サンプリングされた組織容積の尺度を与える。 【００８４】 ここで、ｘは処理された吸収スペクトルである。この処理されたスペクトルは、
（例示吸収スペクトルのキャリブレーションセット上の）主成分分析114によっ
て先に形成された固有ベクトルｐk上に投影され、IMS-CCに保存される。図１１
に示したこの計算は、スコアｘｐｃの１×Nベクトルを生じる 最初のMスコア（この適用ではM=5）に基づいて患者を分類するために、判別関
数が適用される。図１１に示すように、このスコアは判別式ｗとの外積によって
回転さ ある。そうでなければ、そのスペクトルは男性117に属するものとして分類され
、ｚ1=0である。 【００８５】 処理２および特徴抽出２： 第二の特徴抽出プロセス103（図１０参照）は、図１２に表されており、部分
最小二乗回帰（PLS）により作成された線形モデルを使用した、患者の年齢予測
を含んでいる。まず、波長領域が1100〜1800nmの領域に切り取られる120．次に
、IMS-CCの一部であるキャリブレーションモデルによって、患者の年齢が予測さ
れる。このモデルは、例示サンプルのキャリブレーションセット上でPLSにより
作成されたものであり、ベクトルｗに含まれる一組の係数からなっており、図１
２に示すように適用されて、年齢予測ａを生じる121。この患者は、図12に詳述
されているように、ａを平均年齢 /a=49 と比較することにより、「若年」また
は「熟年」として分類される。この分類の結果は計算された特徴ｚ2であり、こ
れは「熟年」123または「若年」124に夫々対応して、０または１の値を取る。 【００８６】 メンバーシップ規則： 図１３に示したメンバーシップ規則104は、測定された吸収スペクトルから血
中グルコース濃度を予測するための、適切なキャリブレーションモデルを決定す
る。二つの特徴ｚ1およびｚ2に基づいて、四つのクラスが可能である。その決定
の結果は、PLS1-4と記した、血中グルコース濃度を予測するために使用する四つ
のキャリブレーションモデルのうちの一つを選択することである。 【００８７】 患者の明かな観察ではなくスペクトルデータに基づくこの分類は、患者の組織
の状態を示す故に必要なものである。例えば、「熟年」の分類は、患者のスペク
トルが、先に老いた個体から集めたスペクトルに類似しているように見えること
を示している。この結果は年齢と相関するが、必ずしも実際の暦年齢に基づいて
推定されるものではない総体的なスペクトル特性を反映する。 【００８８】 前処理３： 吸収スペクトルは、上記で述べたMSC、および最終衝撃反応フィルター125の形
の31点Savisky-Golay一次導関数によるキャリブレーションのために、特別に処
理される（A. Svitzky, M. Golay,「単純化された最小二乗法によるデータのス
ムージングおよび微分」, Anal. Chem., vol. 38, no. 8, pp. 1627-1639, 1964
参照）。その結果は、減算 ションセットからの平均処理された吸収スペクトルである。次の波長を含むよう
に波長選択が行われる：1100〜1350nm、1550〜1750nm、および2050〜2375nm。 【００８９】 予測モデル選択１−２： 図１０の二つの選別器126，127に記載した応用のために、患者の分類に基づい
て、四つのキャリブレーションモデルのうちの一つが選択される。 【００９０】 キャリブレーションモデルPLS1，PLS2，PLS3，PLS4： 四つのキャリブレーションモデル107〜110は、夫々、ｘをグルコースの予測値
にマップする係数の1×Nベクトルからなっている。係数の夫々のセットは、その
関連のクラスに属するものとして分類されたサンプル（キャリブレーションセッ
トからの）を使用して作成されたものである。従って、これらのモデルは、それ
らの夫々のクラスに分類される患者について、グルコース濃度レベルを予測する
ことに制限される。 【００９１】 処理されたスペクトルｘ、分類ｃ、およびｃに付随するモデル係数ｗcが与え
られれば、血中グルコース予測値は次式により与えられる： 【００９２】 【数４】 【００９３】 ここで、ｗc,kは、ｗcの第ｋ番目の要素である。 【００９４】 ＜ファジー分類システム＞ 概観： 図１０に示した明確なクラス境界に基づく分類システムは、血液アナライト評
価に適用可能な一組のクラスを提供するが、組織サンプルの光学的特性は連続的
な値に亘って変化する。明瞭なクラス境界は存在せず、多くの測定値は複数のク
ラスの間に入る傾向があり、幾つかのクラスの何れかにおいて、統計的に等しい
メンバーシップの機会を有する。従って、硬直したクラス境界および相互に排他
的なメンバーシップ関数は、標的集団の性質に反するように思える。 【００９５】 IMS-FCと称する図１４に示したシステムは、夫々のクラスにおける連続した等
級を定義するファジーセットを用いる。このシステムは、患者を明瞭かつ独立し
たグループの中に分類するのではなく、六つののクラス（150〜155）の夫々にお
いて、特定の患者についてのメンバーシップの程度を決定する。従って、各患者
は全てのクラスにおけるメンバーシップを共有し、並列なキャリブレーションモ
デルの夫々は、血液アナライトベースの予測に寄与する機会を有する。 【００９６】 当該システムにおける全キャリブレーションモデルの予測の重み付けされた組
合せ（クラスメンバーシップに基づく）は、キャリブレーションモデルの明かな
連続性を生じる。例えば、二つのクラスの中間点にいる患者は、二つの（キャリ
ブレーションモデル）一方ではなく両方を使用して予測され、より大きなレベル
の信頼性をもった予測を生じる。同様に、キャリブレーションは重み付けされた
主用成分回帰（WPCR）によって作成され、明瞭な母集団に対して排他的ではない
。 【００９７】 IMS-CCと同様に、ファジーシステム（IMS-FC）は、スペクトル情報に基づいて
排他的に分類する。測定された吸収スペクトルは、特徴抽出のために前処理され
る。この実施例における特徴は、スペクトル的に現れる体脂肪の吸収、およびサ
ンプリングされた組織容積の見かけの年齢に関連した連続的な（計算された）変
数である。ファジー化は、男性、女性、若者、中年および熟年のサブセットに関
連した五つのメンバーシップ値を生じる一組のメンバーシップ関数によって起き
る。これらのメンバーシップ値は、決定規則146によって変換されて、六つのク
ラスの夫々におけるクラスメンバーシップの程度を生じる。 【００９８】 当該スペクトルはまた、キャリブレーションに適した方法で前処理され、六つ
のキャリブレーションモデルの夫々に適用される。その結果（六つの血中グルコ
ース評価）は、ファジー解除149のプロセス（そこでは、各予測の影響を重み付
けするためにクラスメンバーシップの程度が用いられる）を介して合体される。 【００９９】 この実施例は特定の数の特徴、クラス、決定規則およびキャリブレーションモ
デルを含んでいるが、本発明は、血液アナライト予測を生じることが示された構
成において、夫々を任意の数だけ使用してもよい。更に、本発明は、血液アナラ
イト予測または他のアナライト測定を目的としたファジー分類の使用をカバーす
る。 【０１００】 ＜詳細な説明＞ NIRスペクトル測定： 測定されたNIRスペクトル、ｍ、111は、波長範囲1100〜2500nmに均一に分布し
た吸光度値を含むベクトルである。この応用において、N=1400であり、また測定
の一例は図１に示されている。 【０１０１】 異常値検出： スペクトル異常値の検出99は、主用成分分析および残余成分の分析によって行
われる。最初に、キャリブレーションセット上での主用成分分析により先に作成
され、且つIMS-FCに保存された、マトリックスｏに含まれる七つの固有ベクトル
上にスペクトルｍが投影される。この計算は次式により与えられて、1×７ベク
トルのスコア、ｘｐｃoを生じる： 【０１０２】 【数５】 【０１０３】 （ここで、ｏkはマトリックスｏの第ｋ番目の列である）。残余の成分ｑは、次
式に従って決定され、 【０１０４】 【数６】 【０１０５】 またキャリブレーションセットから決定された予想残余成分の標準偏差と三回比
較される。もしそれよりも大きければ、当該サンプルは、異常値であるとしてア
ルゴリズムマネージャにより報告される。 【０１０６】 処理４（140）および特徴抽出３（141）： IMS-FCのための最初の特徴は、1100〜1380nmの範囲の吸収帯に現れる脂肪組織
に蓄積された脂肪に関連する。この特徴は、図１５Ａに示すように、1100〜1380
nmはンイで多変量分散補正160（先に説明した）を行うことにより抽出される。
波長1208nmに対応する吸光度値は、測定された吸収スペクトルに関連したこの特
徴の値ｚgである。 【０１０７】 処理５（143）および特徴抽出４（144）： 図１５Ｂに示した第二の特徴抽出は、測定された吸収スペクトルに基づいて患
者の年齢の予測を生じる。まず、波長範囲が1100〜1800nmの領域に切り取られる
162。次に、IMS-FCの一部であるキャリブレーションモデル163によって患者の年
齢が予測される。代表的なサンプルのキャリブレーションセット上でOLSによっ
て作成されたこのモデルは、ベクトルｗに含まれる一組の係数からなり、図１２
に示したように適用されて、年齢予測ｚ4を生じる。 【０１０８】 ファジーメンバーシップ関数： ファジーメンバーシップ関数142，145は、後で決定規則により結合される特定
のサブセットにおける、患者のメンバーシップの程度を決定するために使用され
る。各メンバーシップ関数は、入力された特徴をガウス関数によって0〜1の間の
値にマップする。メンバーシップ関数を表すために用いられる一般式は下記の通
りである： 【０１０９】 図１６では、メンバーシップ関数１（142）およびメンバーシップ関数２（145
）と称する二つの広いセットが使用される。メンバーシップ関数１は、二つのサ
ブセット（男性173および女性174）を使用して、患者の性別170を表す。メンバ
ーシップ関数２は後述の三つのサブセットを使用して、患者の年齢171を表す。
各サブセットにおけるメンバーシップの程度は、式（15）によって計算され、ク
ラスメンバーシップを割当てるためにファジーオペレータおよび決定規則によっ
て使用される。 【０１１０】 図１６（頂部）に示すメンバーシップ関数170の第一の組は、脂肪の吸収に関
連した特徴（特徴３）に基づいて、男性サブセットおよび女性のサブセットにお
けるメンバーシップの程度を決定するガウス関数である。各サブセットに関連し
た（式15と共に用いられる）平均および標準偏差が、大母集団の患者から決定さ
れた。これらは表1に列記されている。数字に示されるように、ｚが大きいほど
、患者が女性のカテゴリーに入る可能性が大きい。逆に、より低いｚは、女性の
カテゴリーにおいて低く、且つ男性のカテゴリーにおいて高いいメンバーシップ
を与える。 【０１１１】 図１６（底部）に示した第二の組のメンバーシップ関数は、年齢の予測を表す
特徴（特徴４）に基づいて、若年、中年および熟年のカテゴリーにおけるメンバ
ーシップの程度を決定するガウス関数である。三つのカテゴリーの夫々に関連し
た平均および標準偏差は、患者の標的集団の検査に基づいて質的に決定された。
これらを表２に列記した。 【０１１２】 表１．図１６にプロットしたメンバーシップ関数１のためのパラメータ 【０１１３】 表２． 図１６にプロットしたメンバーシップ関数２のパラメータ 【０１１４】 メンバーシップ関数への特徴入力のための異常に高くまたは低い値は、サブセ
ットの予想範囲の外にあり、低いメンバーシップ値が割当てられる。この情報は
アルゴリズムマネージャに与えられ、その患者が、キャリブレーションモデルが
構築されていないクラスに属することを示す。現在の実施例では、全サブセット
についてｙ＜0.1のとき、予測値には低い信頼性レベルが割当てられる。 【０１１５】 説明したメンバーシップ関数は、特定の患者母集団のために設計されており、
全ての可能な個人に対して一般化することはできない。しかし、本発明は、血液
アナライト予測について、与えられたクラスにおけるメンバーシップの程度を患
者に割当てるための、メンバーシップ関数の任意の使用をもカバーするものであ
る。例えば、他のサブセットには、水和のレベル、皮膚の厚さ、脂肪組織の厚さ
、組織における血液の容積画分、血圧、およびヘマトクリットレベルが含まれる
。一般的セット当りのサブセットの数もまた、血液アナライトの正確な予測のた
めの判別の必要なレベルに応じて、任意に増加することができる。 【０１１６】 ファジー決定規則： メンバーシップ関数およびメンバーシップ関数2の出力は、それぞれ二つおよ
び五つのメンバーシップ値であり、これらは性別および年齢に関するサブセット
に関連している。決定規則146はオペレータおよび干渉のセットであり、これら
はサブセットのメンバーシップ値を組合せて、血中グルコース予測のために使用
されるクラスメンバーシップにする。特定の規則は、エラー参照源において見つ
からなければ、先に記載したサブセットの全ての可能な組合せである。この規則
は、その前身を含む二つのサブセットメンバーシップ値の最小を決定することに
より実施される、ファジー「および」オペレータを用いる。 【０１１７】 クラスメンバーシップの一例として、割当てプロセスは、患者が特徴３および
４について夫々0.55AUおよび60歳の値を有するように決定されると仮定する。図
１６から、男性および女性のサブセットにおけるメンバーシップの値は、それぞ
れ略0.82および0.3である。同様に、若年、中年、および熟年のサブセットにつ
いてのメンバーシップ値は、0.06および0.35である。図１７における規則から、
以下のクラスメンバーシップ値が計算される。 【０１１８】 １．男性で且つ若年 ＝ min (0.82, 0.0) ＝ 0.0 ２．男性で且つ中年 ＝ min (0.82, 0.6) ＝ 0.６ ３．男性で且つ熟年 ＝ min (0.82, 0.35) ＝ 0.35 ４．女性で且つ若年 ＝ min (0.3, 0.0) ＝ 0.0 ５．女性で且つ中年 ＝ min (0.3, 0.6) ＝ 0.3 ６．女性で且つ熟年 ＝ min (0.3, 0.35) ＝ 0.3 クラスメンバーシップベクトルは次式で与えられ、 【０１１９】 【数７】 【０１２０】 予測グルコース濃度の集合のために、ファジー解除ブロックに供給される。リス
トされる結果は、各クラスに関連したキャリブレーションモデルである。この例
では、第二のキャリブレーションモデル（WPCR2）151が、測定されたスペクトル
に最も類似したスペクトルを使用して作成される。しかし、測定されたスペクト
ルはまた、第三、第五および第六のクラスにおけるメンバーシップを有している
。これらのクラスにおけるメンバーシップの程度は、その後、血液アナライト予
測のためのキャリブレーションモデルの組合せを決定するために用いられる。 【０１２１】 前処理６（147）： 吸収スペクトルは、上記で述べたMSCおよび有限衝撃応答フィルタの形態の31
点SaviskY-Golay一次微分によるキャリブレーションのために、特に処理される
（A. Svitzky, M. Golay,「単純化された最小二乗法によるデータのスムージン
グおよび微分」, Anal. Chem., vol. 38, no. 8, pp. 1627-1639, 1964参照）。
この結果は、減算によ決定された、平均処理された吸収スペクトルである。波長選択は、次の波長を含
めるように行われる：1100〜1350nmおよび2050〜2375nm。 【０１２２】 キャリブレーション： 図１４におけるキャリブレーションプロセスは、全てのキャリブレーションモ
デルを使用した血液アナライトの予測を含んでいる。従って、キャリブレーショ
ンブロックは、六つの血液アナライト予測を生じる単一入力／多重出力動作を表
している。この六つのキャリブレーションモデルは、夫々、ｘを血中グルコース
濃度の予測値にマップする係数の1×Nベクトルからなっている。各組の係数は、
母集団（例示サンプルのキャリブレーションセット）における全てのサンプルを
使用して形成された。しかし、各キャリブレーションサンプルは、式８〜１０に
記載の重み付けされた主成分回帰法を使用して重み付けされた。従って、これら
のモデルは六つのクラスに関連している。 【０１２３】 処理されたスペクトルｘ、およびクラスｃに関連したモデル係数ｗcが与えら
れれば、第ｃ番目のモデルについての血中グルコース予測は次式で与えられる： 【０１２４】 【数８】 【０１２５】 ここで、ｗc,kは、ｗcの第ｋ番目の要素である。 【０１２６】 ファジー解除： ファジー解除149は、クラスメンバーシップの程度によって、複数の予測値を
一つに合体させるために使用される。ファジー解除の前に、クラスメンバーシッ
プ値ｄのベクトルは単位長さに正規化される。ファジー解除プロセスは図１８に
示されており、程度の高いクラスメンバーシップを持ったクラスに関連したキャ
リブレーション予測によって最も影響される予測をもたらす。この実施例は、程
度が最も高いクラスメンバーシップを持ったキャリブレーションモデル出力に好
都合な方に、予測値を大きくバイアスさせる。しかし、他の実施例も本発明によ
って示唆される（即ち、全ての予測値の単純平均、または解く手の値よりも大き
いメンバーシップ値に対応する全ての予測値の平均）。 【０１２７】 ＜実験結果＞ 概観： 二つの実施例（IMS-CCおよびIMS-FC）の実施可能性および特性を実証するため
に研究を行った。この研究の全体を通して糖尿病患者が走査され、参照血中グル
コース濃度を決定するために血液が採取された。患者は、キャリブレーションセ
ットおよび試験セットにランダムに分離されて、キャリブレーションモデルを構
築され、試験された。比較の目的で、標準（PLS）キャリブレーションが行われ
た。最後に、二つの実施例の特性が試験され、標準キャリブレーションと比較さ
れた。 【０１２８】 実験： 地域の糖尿病ケア施設において、年齢、性別および民族性の多様な糖尿病患者
（266）を採用し、各参加者に関する詳細な人口統計情報を記録した。各患者の
前腕部で反復して４回の吸収スペクトルを測定し、参加者当りのサンプルの数は
一つに制限された。同時に採取した静脈採血を、独立した血液研究所によって、
ヘキサキナーゼ酵素法により化学的に分析し、参照グルコース濃度を測定した。
母集団の平均グルコース濃度は120mg／dLであり、標準偏差は50mg／dLであった
。 【０１２９】 データは、ランダム選択を使用して、キャリブレーションセットおよび試験セ
ットに分割された。このキャリブレーションセットを使用して、図１０および図
１４における分類、およびキャリブレーションに必要なモデルを構築した。この
試験セットは、構築されたシステムに適用され、また評価のために使用された。 【０１３０】 結果： 標準キャリブレーション 比較の目的で標準PLSキャリブレーションを作成し、これを異常値分析および
前処理後にデータについて評価した。この（PCA-q残部）異常値分析を上記のよ
うにして行い、異常に高い残余成分のため36サンプルを除去した。吸収スペクト
ルを、MSCおよび31点Savisky-Golay一次微分によって処理した。この結果は、キ
ャリブレーションおよび試験セットの両方からキャリブレーションセットの平均
スペクトルを差し引くことによって、平均中央値化された。 【０１３１】 キャリブレーションセットにPLSを適用し、相互検証（leave-one-out）によっ
て予測エラーを最適化することにより、因子の数（20）が選択された。全てのキ
ャリブレーションサンプルおよび20因子を使用して、最終PLSキャリブレーショ
ンモデルが構築された。キャリブレーションおよび試験セットの両者にキャリブ
レーションモデルを適用した。その結果を表3に列記した。 【０１３２】 表３： インテリジェント測定システムを標準キャリブレーション法と 比較する予測結果。IMS-CCは明確な分類を伴うシステムに 対応する（図１０）。IMS-FCはファジー分類を含む（図１４） 【０１３３】 明確な分類： 先のセクションで説明した異常値を除去し、キャリブレーションセットを使用
してパラメータ、固有ベクトル、および図１０に示した構造のキャリブレーショ
ンモデルを決定した。これは、異常値分析のための固有ベクトル（ｏ）、MSCの
ための平均スペクトル、図１１に示した固有ベクトル（ｐ）および判別関数（ｗ
）、図１２に示した年齢キャリブレーション（W）、および図１０の処理3におけ
るMSCのための平均スペクトルを含んでいる。 【０１３４】 次に、図13のメンバーシップ規則を使用してキャリブレーションを分類し、四
つの個別サブセットに分離した。各サブセット、または図10のキャリブレーショ
ンモデルPLS1-4に対応するクラスについて、キャリブレーションモデルを作成し
た。各キャリブレーションモデルはPLSによって作成され、また、因子選択はキ
ャリブレーションセット上での相互検証によって行われた。 【０１３５】 この構築されたIMS-CCをキャリブレーションおよび試験セットに適用し、結果
を表３に列記した。試験セット特性は基礎キャリブレーションに対して顕著に改
善し、予測システムに起因した特性改善を示していることが分かる。 【０１３６】 ファジー分類： 先のセクションで説明した異常値を除去し、キャリブレーションセットを使用
してパラメータ、固有ベクトル、および図１４に示した構造のキャリブレーショ
ンモデルを決定した。これは、異常値分析のための固有ベクトル（ｏ）、図１５
ＡのMSCのための平均スペクトル、図１１に示した固有ベクトル（ｐ）および判
別関数（ｗ）、図１５Ｂの年齢キャリブレーション（W）、および図１０の処理3
におけるMSCのための平均スペクトルを含んでいる。ファジー分類システムのセ
クションで説明したメンバーシップ関数および他の全てのパラメータを適用した
。 【０１３７】 次に、このキャリブレーションセットを、図16および図１７のメンバーシップ
関数および規則を使用して分類し、キャリブレーションセットの各サンプルにつ
いて、クラスメンバーシップ値を作成した。図１４に示した六つのキャリブレー
ションモデルを、式８〜10（重み付けした主成分回帰）を使用して作成した。こ
の六つのキャリブレーションモデルは、キャリブレーションセット上での相互検
証によって最適化され、最終モデルは、全てのキャリブレーションセットサンプ
ルおよび最適数の因子を使用して作成された。 【０１３８】 構築されたIMS-FCをキャリブレーションおよび試験セットに適用し、その結果
を表３に列記した。試験セット特性は基礎キャリブレーションおよびIMS-CCの両
方に対して顕著に改善され、ファジー分類システムの使用による特性改善を示し
ていることが分かる。 【０１３９】 考察： 表３の結果は、正確さ、精度および有意性において、標準PLSモデルに対する
改善を実証している。加えて、ファジー分類システムを用いたIMS（IMS-FC）は
、明確なシステムを使用したIMSよりも性能が優れていることが示された。IMS-C
Cが四つのクラスを使用するのに対して、IMS-FCは六つのクラスを使用するので
、その結果は、明確システム vs. ファジーシステムの特性に関する最終的な判
断を提供しない。しかし、データ点の数が制限され、また問題の次元が大きいと
きには、クラスの増加によってクラスに付随するキャリブレーションを行うのに
使用されるデータの減少を生じるので、IMS-CCによって作成できるモデルの数は
制限される。IMS-FCでは、全てのサンプルがキャリブレーションモデルの作成に
使用されるので、この制限を同程度に共有することはない。 【０１４０】 最後に、IMSの有用性は立証されたが、製品に応用する前に、その結果におけ
る更なる改善が必要である。必要な改善の主な領域は、機器のノイズおよび安定
性、参加者に対するインターフェース、およびキャリブレーションに利用可能な
サンプルの数である。 【０１４１】 ここでは好ましい実施例を参照して本発明を説明したが、当業者は、本発明の
精神および範囲を逸脱することなく、ここに記載した適用を他の応用で置き換え
得ることを容易に予想するであろう。従って、本発明は特許請求の範囲によって
のみ制限されるべきものである。 【図面の簡単な説明】 【図１】 図１は、血液アナライトを非侵襲的に測定するための、本発明によるインテリ
ジェントシステムのアーキテクチャーを示すブロック概略図である。 【図２】 図２は、典型的な非侵襲的吸収スペクトルである。 【図３】 図３は、本発明によるパターン分類システムのブロック該略図である。 【図４Ａ】 図４Ａおよび図４Ｂは、ここに開示するパターン分類システムの二つの実施例
を示す、二つの異なったフロー図を与える。図４Ａは、本発明による相互に排他
的な主なクラスを示す。 【図４Ｂ】 図４Ａおよび図４Ｂは、ここに開示するパターン分類システムの二つの実施例
を示す、二つの異なったフロー図を与える。図４Ｂは、本発明に従って、二以上
のクラスへのメンバーシップを割当てるために適用されるファジー分類化を示す
。 【図５】 図５は、本発明による相互に排他的なクラスのための、一般的キャリブレーシ
ョンシステムを示すブロック概略図である。 【図６】 図６は、本発明による相互に排他的なクラスのための、並列キャリブレーショ
ンモデルの一例を示すブロック概略図である。 【図７】 図７は、本発明によるファジークラス割当てのための、一般的キャリブレーシ
ョンシステムを示すブロック概略図である。 【図８】 図８は、本発明によるファジー集合割当てのための、並列キャリブレーション
モデルの一例を示すブロック概略図である。 【図９】 図９は、本発明によるインテリジェント測定システム機器のブロック概略図で
ある。 【図１０】 図１０は、本発明による明確な分類規則を備えたインテリジェント測定システ
ムのブロック概略図である。 【図１１】 図１１は、本発明による、図１０の前処理１および特徴抽出１の処理工程を示
すフロー図である。 【図１２】 図１２は、本発明による、図１０の前処理２および特徴抽出２の処理工程を示
すフロー図である。 【図１３】 図１３は、本発明によるメンバーシップ規則を示すブロック概略図である。 【図１４】 図１４は、本発明によるファジー分類を化備えた、インテリジェント測定シス
テムのブロック概略図である。 【図１５】 図１５は、本発明による、図１４に示したファジー分類化システムのための、
特徴抽出プロセスの前処理を示すフロー図である。 【図１６】 図１６は、図１４のファジー分類化システムのためのメンバーシップ関数をプ
ロットした一対のグラフを提供する。ここでは、本発明に従って性別および年齢
に関連したサブセットにおけるメンバーシップの程度を決定するために、二つの
特徴が使用される。 【図１７】 図１７は、本発明によるファジーメンバーシップ規則を示すブロック概略図で
ある。 【図１８】 図１８は、本発明によるファジー解除プロセスを示すブロック概略図である。
襲的な血液アナライト予測のためのインテリジェントシステムに関する。 【０００２】 ＜関連技術の説明＞ 非侵襲的血液分析測定の最終目標は、皮膚を貫通することなく、標的血液ア
ナライトの濃度を測定することである。近赤外（NIR）分光学は有望な非侵襲性
技術であり、患者の中に透過する低エネルギーNIR光の吸光度測定に基づいてい
る。この光を皮膚上の小面積に集光させ、皮下組織を通して伝播させる。逃散す
る反射光または透過光を分光計で検出することにより、その光が貫通した組織の
内容に関する情報が与えられる。 【０００３】 各波長での光の吸光度は、当該組織の構造的性質および化学組成の関数である
。それぞれが独特の不均一な粒子分布を含む組織層は、分散によって吸光度に影
響する。水、タンパク質、脂肪および血液アナライトのような化学成分は、独特
の吸収プロファイルまたは特性により、それらの濃度に比例して光を吸収する。
血液アナライトの濃度の測定は、標的アナライトの吸光特性によって生じる光減
衰の大きさを検出することに基づいている。キャリブレーションのプロセスは、
測定された組織吸光度スペクトルから血液アナライト濃度を評価する数学的変換
またはモデルの開発である。 【０００４】 しかし、血液アナライトの正確な非侵襲的評価は、現在のところ、患者のサン
プル、皮膚、および生きた組織の動的性質によって制限される。化学的、構造的
および生理学的変動が起き、これによって組織サンプルの光学的性質の動的変化
が生じる。 【０００５】 例えば、R. Anderson, J. Parrish,「ヒトの皮膚の光学」, Journal of Inves
tigative Dermatology, vol. 77(1), pp. 13-19；W. Cheong, S Prahl, A. Welc
h,「生物学的組織の光沢的性質の検討」, IEEE Journal of Quantum Electronic
s. Vol. 26(12), pp. 2166-2185 (Dec. 1990)；D. Benaron, D. Ho,「時間分解
スペクトロメトリーを使用した組織の画像化（NIRI）および定量（NIRS）：統計
的および動的に変化し得る光路長の影響」, SPIE, vol. 1888, pp. 10-21 (1993
)；J. Conway, K. Norris, C. Bodwell, 「身体組成の評価のための新たなアプ
ローチ：赤外インタラクタンス」, The American Journal of Clinical Nutriti
on, 40, pp. 1123-1140 (Dec. 1984)；S. Homma, T. Fukunaga, A. Kagaya,「ヒ
ト筋肉の測定での、近赤外スペクトル信号における脂肪組織の厚さの影響」, Jo
unal of Biomedical Optics, 1(4), pp. 418-424 (Oct. 1996)；A. Profio,「組
織における光移動」, Applied Optics, vol. 28(12), pp. 2216-2222 (June 198
9)；およびM. Van Gmert, S. Jacques, H. Sterenborg, S. Star,「皮膚光学」,
IEEE Transactions on Biomedical Engineering, vol. 36(12), pp. 1146-1154
(Dec. 1989)。 【０００６】 これらの変化には次の一般的カテゴリーが含まれる。 １．分光学的に干渉する化学種の同時変化： 血液アナライトのNIRスペクト
ル吸収プロファイルは、重畳し且つ短時間に亘って同時に変化する傾向がある。
これは分光学的干渉を生じ、干渉する化学種の数よりも多くの独立に変化する波
長において、吸光度を測定する必要性を生じる。 【０００７】 ２．サンプルの不均一性： 組織の測定部位は、組成および散乱が変化する複
数の層および区画を有する。分光学的吸光度v. 波長は、これら組織成分の光学
的性質および組成の複雑な組合せに関係している。従って、組織吸光度スペクト
ルの一般的表現またはモデルは非線型であり、第一原理を基礎として実現するの
は困難である。 【０００８】 ３．状態変化： 患者の生理学的状態における変化は、比較的短時間に亘って
組織層およびコンパートメントの光学的性質に影響する。このような変化は、例
えば、水和レベル、組織中の血液の容積画分における変化、ホルモン刺激、温度
変化および血液ヘモグロビンのレベルに関係する。 【０００９】 ４．構造的変化： 個人の組織特性は、遺伝的および環境的影響、老化プロセ
ス、性別、および身体組成を含む因子の結果として異なっている。これらの相違
は主として解剖学的であり、多様な組織形態を生じさせる穏やかに変化する構造
的性質として分類することができる。結局、与えられた患者の組織は、皮膚の厚
さ、タンパク質レベルおよび体脂肪率のような特異的な特性に直接関連し得る、
明瞭な系統的スペクトル吸光度特性またはパターンを有する。この吸光度特性は
、患者の集団に亘って患者により反復可能であるが、それらは困惑させる非線型
のスペクトル変化を生じる。従って、患者間の相違は、NIRスペクトル吸光度に
よる血液アナライトの非侵襲的測定に対する重要な障害である。 【００１０】 非分散系において、上記（１）に類似した変化は、多重線形回帰および因子ベ
ースのアルゴリズムのような多変量技術によって、容易にモデル化される。拡散
反射率における組織の散乱特性をモデル化するためにかなりの努力が費やされて
きたが、上記（２）で概説した問題は殆ど探究されていない。上記（３）および
（４）に挙げたタイプの変化は重要な非線型スペクトル変動を生じ、これについ
ては効果的な解決が報告されていない。例えば、非侵襲的グルコース測定の幾つ
かの報告された方法は、短時間に亘って、個体に特異的なキャリブレーションモ
デルを発展させる。 【００１１】 例えば、K. Hazen,「近赤外分光学を用いた生物学的マトリックスにおけるグ
ルコース測定」,アイオワ大学博士論文 (Aug. 1995)；J. Burmeister,「ヒトの
非侵襲的血糖測定のためのインビトロモデル」,アイオワ大学博士論文 (Dec. 19
95)；およびM. Robinson, R. Eaton, D. Haaland, G. Koepp, E. Thomas, B. St
allard, P. Robinson,「糖尿病患者における非侵襲的グルコースモニタリング：
予備的評価」, Clin. Chem. 38/9, pp. 1618-1622 (1992)を参照されたい。 【００１２】 このアプローチは患者間の差異をモデル化することを回避しており、従って、
より多くの個体に対して一般化することはできない。しかし、このキャリブレー
ションモデルは、上記タイプ（４）の変動によって再キャリブレーションが必要
になるような長時間に亘っては試験されていない。更に、上記の報告された方法
は、上記タイプ（３）の変動の範囲に亘って有効であることが示されていない。 【００１３】 上記で説明した変動を補償するための方法および装置を提供することが望まし
いであろう。 【００１４】 【発明の概要】 本発明は、測定時に患者にとって最も適したキャリブレーションモデルを決定
できるインテリジェントパターン認識システムにより、分光学的に干渉する化学
種の同時変動、サンプルの不均一性、状態の変動および構造的変化を補償するた
めの方法および装置を提供する。このキャリブレーションモデルは、グループに
分離された患者の代表的母集団の分光学的吸光度から作成される。これらのグル
ープまたはクラスは、一つのクラス内での変動がクラス間での変動に比較して小
さくなるように、構造的類似性または状態の類似性に基づいて定義される。分類
分けは、現在の患者の状態および構造に関連した組織の吸収スペクトルの抽出さ
れた特徴を通して行われる。 【００１５】 本発明は、血液アナライトを非侵襲的に測定するためのインテリジェントシス
テムを提供する。このシステムは、インビボでの皮膚組織の近赤外吸収スペクト
ル上において動作する。この階層的アーキテクチャーは、パターン分類エンジン
を用いて、吸収スペクトルに現れた患者の構造的性質および生理学的状態に対し
て、該キャリブレーションを適合させる。サンプルの変動性の主要な起源に関す
るアプリオリな情報を使用して、患者の一般的なカテゴリーが確立される。分光
学的干渉は、種々のカテゴリーに特異的なキャリブレーションスキームを適用す
ることによって減少され、改善された予測精度および倹約的キャリブレーション
がもたらされる。 【００１６】 二つの分類規則が開示される： ・第一の規則は、これらのクラスが相互に排他的であり、且つ種々の主題カテ
ゴリーに特異的なキャリブレーションモデルを適用することを仮定する。 【００１７】 ・第二の規則は、キャリブレーションモデルおよび血液アナライト予測を生じ
るために、ファジー集合理論を使用する。従って、各キャリブレーションサンプ
ルは、そのクラスのメンバーシップに従って、二以上のキャリブレーションモデ
ルに影響を及ぼす機会を有する。同様に、二以上のキャリブレーションからの予
測をファジー解除により組合せて、最終的な血液アナライト予測を生じる。 【００１８】 ［発明の詳細な説明］ ここに開示したインテリジェント測定システムは、NIR非侵襲血液アナライト
測定の改善された正確さを提供する。これは、その構造および状態が特徴の類似
したNIR吸収スペクトルを生じるような、患者の部分母集団またはクラスを定義
することによって達成される。これらのクラスは改善された均一性を有しており
、光学的特性およびサンプルの組成に関連した変動の減少を導く。血液アナライ
トの吸光度信号の大きさは変化しないままで干渉が低減されるから、信号／ノイ
ズ比の実質的な増大が実現される。 【００１９】 インテリジェント測定システム（IMS）の一つの目的は、種々の生理学的状態
にある患者の多様な母集団に亘って、血液アナライトを非侵襲的に測定すること
である。その方法は、患者をその状態および構造に従って分類し、一以上の現存
するキャリブレーションモデルの組合せを適用して、血液アナライトを予測する
ことである。 【００２０】 IMSのアーキテクチャーは図１に示されており、アルゴリズムマネージャ10と
の関連で動作する、従来の三層ヒエラルキーからなっている（例えば、P. Antsa
klis, K. Passino, ed.,「インテリジェント自動制御への序論」, Boston: Kluw
er Academic Publishers (1992)を参照のこと）。実施層16は、機器28から組織
吸光スペクトルを受取り、初歩的な前処理29を実行する。協調層14は、特徴抽出
25を行う。分類システム26は、サンプルの状態および構造を表す抽出された特徴
に従って、患者を分類するために使用される。この分類に基づいき、一以上の現
存するキャリブレーションモデル27からの予測を使用して、グルコース評価24を
形成する。この分類および血液アナライト予測が管理レベル12にペーストされ、
該評価の確実性に基づいてアクションが取られる。また、管理レベルは、協調レ
ベル22、全てのアルゴリズム事象、クラスに基づく特性21のモニター、必要に応
じて規則20の適用、およびシステム状態23に関する情報の維持について責任を負
う。 【００２１】 図１のフレームワーク内において、分類のための二つのアプローチが提案され
る。第一のアプローチは、相互に排他的なクラスを使用する。第二のアプローチ
は、ファジー集合理論を適用して、二以上のクラスにおけるメンバーシップを可
能にする分類子および予測規則を形成する。また、該フレームワークは異常値の
削除、現存のクラスから著しく異なるサンプルの決定、および該システム特性の
長期モニターを可能にする。 【００２２】 ＜測定および前処理＞ 【００２３】 ＜パターン認識システム＞ 一組の患者のグループまたはクラスは、特定の特徴の類似性によってクラス定
義されるメンバーと共に存在する。この特徴に従う患者のグループ分けは、患者
母集団の多様な構造的特性および遭遇する生理学的状態に関連したスペクトル変
動を低減する。これらのクラスに対応したスペクトル吸収測定は、全体の母集団
よりも均一である。しかし、標的アナライトのスペクトル信号の大きさは未変化
のままである。従って、患者のクラスに特異的な血液アナライトを予測するため
のキャリブレーションモデルは、複雑さが低く且つ改善されたレベルの精度を有
すると思われる。 【００２４】 パターン認識システムは、新しいスペクトル測定値を、組織吸収スペクトルで
観察された構造および状態の類似性により先に定義されたクラスに分類するよう
に設計される。クラスメンバーシップは、何れのキャリブレーションモデルが標
的血液アナライトの濃度を最も正確に評価する可能性があるかの指標である。従
って、パターン分類システムは、図１に示した、本提案になるインテリジェント
測定システムの本質である。 【００２５】 図３は、パターン分類システムの更に詳細な表現である。このシステムは二つ
の一般的機能を有している。即ち、 ・特徴の抽出、 ・分類化モデルおよび決定規則に従った特徴の分類化 である。 【００２６】 特徴抽出25は、解釈のために有用なデータの特定の側面または品質を向上する
、何等かの数学的変換である。分類モデル30は、予め定められたクラスを用いて
一組の類似した測定値を決定するための方法である。決定規則は、決定エンジン
31によって計算された一組の測定値に基づいた、クラスメンバーシップ32の割当
てである（例えば、R. Duda, P. Hart,「パターン分類およびシーン解析」, Joh
n Wiley and Sons, New York (1973)；およびJ. Schurmann,「パターン分類。統
計学的およびニューラルアプローチの統一された見解」, John Wiley & Sons, I
nc., New York (1996)を参照のこと）。 【００２７】 このフレームワーク内で、二つの異なる分類スキームが提案される。図４Ａに
示された第一のスキームは、複数のクラスが相互に排他的であり、各測定値を一
つのクラス45に割り当てることを仮定した、分類システム43を提供する。図４Ｂ
に示したスキームは、相互に排他的でないファジー分類子44を用いる。これは、
サンプルが同時に二以上のクラスのメンバーシップを有することを可能にし、各
クラス46におけるメンバーシップの程度を示す０〜１の数を与える。 【００２８】 ＜特徴抽出＞ 特徴抽出は、解釈のためのサンプル測定の品質および特徴を向上する、何等か
の数学的変換である（R. Duda, P. Hart,「パターン分類およびシーン解析」, J
ohn Wiley and Sons, New York (1973)）。図１における特徴抽出の目的は、組
織測定部位の構造的特性および生理学的状態を簡潔に表すことである。この一組
の特徴は、患者を分類し、血液アナライト予測のために最も有用なキャリブレー
ションモデルを決定するために使用される。 【００２９】 個々の特徴は二つのカテゴリーに分割される。即ち、 ・アブストラクト的特徴 ・単純な特徴 である。 【００３０】 アブストラクト的特徴は、必ずしも物理系に関連した特定の解釈をもたない。
即ち、主成分分析のスコアは、それらの物理的解釈が常に知られてはいないが、
有用な特徴である。主成分分析の有用性は、組織吸収スペクトルの性質に関連し
ている。組織スペクトル吸光度における最も重要な変動は、血液アナライトによ
っては生じないが、測定部位の状態、構造および組成に関連している。この変動
は、該主成分によってモデル化される。従って、首位の主成分は、組織測定部位
の構造的性質および生理学的状態に関連した変動を表す傾向がある。 【００３１】 単純な特徴は、サンプルのアプリオリな理解から誘導され、物理的現象に直接
関連し得る。NIRスペクトル吸収測定から計算できる有用な特徴には、下記のも
のが含まれるが、これらに限定されない。 【００３２】 １．脂肪組織の厚さ（例えば、J. Conway, K. Norris, C. Bodwell,「身体
組成の評価のための新たなアプローチ：赤外インタラクタンス」, The American
Journal of Clinical Nutrition, 40, pp. 1123-1140 (Dec. 1984)；およびS.
Homma, T. Fukuknaga, A. Kagaya,「ヒト筋肉の測定の近赤外スペクトル信号に
おける脂肪組織厚さの影響」, Journal of Biomedical Optics., 1(14), pp. 41
8-424 (Oct. 1996)を参照のこと）。 ２．組織の水和（例えば、K. Martin,「NIR分光学による皮膚水分の直接測
定」, J. Soc. Cosmet. Chem., vol.44, pp. 249-261 (Sept./Oct. 1993)を参照
のこと）。 ３．タンパク質の吸光度の大きさ（例えば、J. Conway, K. Norris, C. Bod
well,「身体組成の評価のための新たなアプローチ：赤外インタラクタンス」, T
he American Journal of Clinical Nutrition, 40, pp. 1123-1140 (Dec. 1984)
を参照のこと）。 ４．組織の散乱特性（例えば、A. Profio,「組織における光移動」, Applie
d Optics, vol. 28(12), pp. 2216-2222 (June 1989)；W. Cheong, S. Prahl, A
. Welch,「生物学的組織の光学的性質の検討」, IEEE Journal of Quantum Elec
tronics, vol. 26(12), pp. 2166-2185 (Dec. 1990)；およびR. Anderson, J. P
arrish,「ヒト皮膚の光学」, Journal of Investigative Dermatology, vol. 77
(1), pp. 13-19 (1981)を参照のこと）。 ５．皮膚の厚さ（例えば、R. Anderson, J. Parrish,「ヒト皮膚の光学」,
Journal of Investigative Dermatology, vol. 77(1), pp. 13-19 (1981) ；お
よびM. Van Gemert, S. Jacques, H. Sterenborg, W. Star,「皮膚の光学」, IE
EE Transactions on Biomedical Engineering, vol. 36(12), pp. 1146-1154 (D
ec. 1989)を参照のこと）。 【００３３】 ６．温度関連効果（例えば、A. Patterson,「ヒト皮膚における血流の熱的
効果をモデリングする」, The South African Mechanical Engineer, vol. 28,
pp. 179-182 (May 1979)を参照のこと）。 ７．年齢関連効果（例えば、W. Andrew, R. Behnke, T. Sato,「ヒト皮膚の
細胞集団における加齢に伴う変化」, Gerontologia, vol. 10, pp. 1-19 (1964/
65)；W. Montagna, K. Carlisle,「老化するヒト皮膚における構造的変化」, Th
e Journal of Investigative Dermatology, vol. 73, pp. 47-53 (1979)；およ
びJ. Brocklehurst,「老人医学および老年学の教科書」, Churchill Livingsone
, Edinburgh and London, pp.593-623 (1973)を参照のこと）。 ８．性別に関する分光学的特徴。 ９．経路長評価（例えば、R. Anderson, J. Parrish,「ヒト皮膚の光学」,
Journal of Investigative Dermatology, vol. 77(1), pp. 13-19 (1981) ；お
よびS. Matcher, M. Cope, D. Delpy,「近赤外分光学において、組織発色団の濃
度変化を定量するための水吸収スペクトルの使用」, Phys. Med. Biol, vol. 38
, 177-196 (1993)を参照のこと）。 １０．組織における血液の容積画分（例えば、M. Van Gmert, S. Jacques,
H. Sterenborg, S. Star,「皮膚光学」, IEEE Transactions on Biomedical Eng
ineering, vol. 36(12), pp. 1146-1154 (Dec. 1989)を参照のこと）。 １１．環境的影響に関する分光学的特徴。 １２．ヘマトクリットのレベル。 スペクトル分解は、既知のスペクトル吸収パターンに関連した特徴を決定する
ために用いられる。例えば、タンパク質および脂肪は既知の吸光度特性を有して
おり、これらは組織スペクトル吸光度に対するその寄与を決定するために用いる
ことができる。この測定された寄与は一つの特徴として用いられ、単一の値によ
って、その根底にある変数を表す。 【００３４】 年齢のような人口統計情報に関する特徴は、一つの吸光度プロファイルでは表
せない多くの異なる効果の組合せである。更に、人口統計的変数および組織スペ
クトル吸光度の関係は、決定論的なものではない。例えば、皮膚の厚さおよび他
の多くの組織特性は、統計的に年齢に関連しているが、遺伝および環境の影響の
結果として実質的に変化する。従って、人口統計的変数に関連する測定された吸
光度の変化を表すことができるモデルを構築するために、因子ベースの方法が用
いられる。吸光スペクトルの当該モデルへの測定された投影は、人口統計的変数
に関連したスペクトル変化を表す特徴を構成する。 【００３５】 アブストラクト的特徴および単純特徴の複合は、M次元の特徴空間を構成する
。この一組の特徴の全体に亘る情報の冗長性のために、最適な特徴の選択および
／またはデータ圧縮が適用されて、分類子の頑丈さが向上される。 【００３６】 ＜分類化＞ 特徴抽出は、分類化に関連した、測定の突出した特性を決定する。この分類化
工程の目的は、測定に最も適したキャリブレーションモデルを決定することであ
る。この工程において、患者は、予め定められた多くのクラスの一つに割当てら
れる。これらのクラスについては、既にキャリブレーションモデルが作成および
試験されている。適用されるキャリブレーションモデルは、同様の組織吸光度ス
ペクトルについて作成されているから、その血液アナライト予測は、普遍的なキ
ャリブレーションモデルから得られるものよりも正確である。 【００３７】 図３に描かれているように、パターン分類化は一般に二つの工程、即ち、 ・マッピング（30）、および ・決定エンジン（31） を含んでいる。 【００３８】 このマッピングは、特徴の類似性を測定してクラスを予め定義し、決定エンジ
ンはクラスのメンバーシップを割り当る。 【００３９】 以下の論考では、二つの一般的な分類方法を説明する。第一の方法は、相互に
排他的なクラスを使用し、従って、各測定値を一つのクラスに割り当てる。第二
の方法はファジー分類かシステムを使用し、これは二以上のクラスにおけるクラ
スメンバーシップを同時に可能にする。後述するように、何れの方法も、先にク
ラスの定義を必要とする。 【００４０】 ＜クラスの定義＞ 分類システムの開発は、母集団の代表的なサンプリングからの、見本スペクト
ル測定値のデータセットを必要とする。クラスの定義は、診査的なデータセット
における測定値の、クラスへの割当てである。クラスの定義の後に、測定値およ
びクラス割当てを使用して、前記特徴からクラス割り当てへのマッピングを決定
する。 【００４１】 クラスの定義は、管理されたアプローチまたは管理されないアプローチの何れ
かによって行われる（例えば、J. Schurmann,「パターン分類。統計学的および
ニューラルアプローチの統一された見解」, John Wiley & Sons, Inc., New Yor
k (1996)を参照のこと）。管理されたアプローチ場合、データにおける既知の相
違によってクラスが定義される。この方法におけるアプリオリ情報の使用は、管
理されたパターン認識（これはクラス割当てが既知のときの分類モデルを作成す
る）における最初の工程である。例えば、観察されたスペクトル変動の大部分は
、三つのアブストラクト因子によってモデル化することができ、これらの因子は
、体脂肪、組織の水和および皮膚の厚さを含む幾つかの物理的性質に関連してい
る。これら三つの特徴に基づいて患者をカテゴリーに分類することにより、夫々
の特徴が「高い」値および「低い」値に割当てられられるときは、八つの異なる
クラスが生じる。このアプローチの欠点は、スペクトル的な類似性に注意が与え
られないことであり、クラスの数は特徴の数と共に指数的に増大する傾向がある
。 【００４２】 管理されない方法は、特徴空間においてデータのクラスターまたはグループ分
けを探索し開発するために、分光学的測定のみに依拠する。このような分析は、
クラスター内の均一性およびクラスター間の分離を最適化する。物理的意味をも
つ特徴から形成されたクラスタは、特徴空間において変動を生じる既知の根底を
なす現象に基づいて解釈することができる。しかし、クラスター分析はアプリオ
リ情報を使用せず、矛盾した結果を生じる可能性がある。 【００４３】 天然に存在する分光学的クラスについてのアプリオリな知識および特徴空間の
探索を使用するために、二つのアプローチの組合せを適用する。このアプローチ
の下では、クラスは最初に、管理された方法における特徴から定義される。各組
の特徴が二以上の領域に分割され、この特徴の区分の組合せによってクラスが定
義される。このデータについてクラスター分析が行われ、二つのアプローチの結
果が比較される。これらのクラスターを系統的に使用して、組合せることのでき
るクラスターのグループを決定する。寄せ集めの後、データにおける本来の区分
に従って、最終的なクラスの定義の数は著しく減少する。 【００４４】 クラスの定義に続いて、管理されたパターン認識によって分類子が設計される
。モデルはクラスの定義に基づいて作成され、これは測定された一組の特徴を、
評価された分類に変換する。分類子の最終的な目的は、頑丈で正確なキャリブレ
ーションモデルを作成することなので、その後に、測定システムの明細を満たす
ために、クラスの定義が最適化される反復アプローチを行わなければならない。 【００４５】 ＜統計的分類化＞ 統計的分類法は、その変動を統計的に記述できる相互に排他的なクラスに適用
される（例えば、J. Schurmann,「パターン分類。統計学的およびニューラルア
プローチの統一された見解」, John Wiley & Sons, Inc., New York (1996)；お
よびJ. Bezdek, S Pal, eds.,「パターン認識のためのファジーモデル」, IEEE
Press, Piscataway, NJ (1992)を参照のこと）。クラスの定義が一組の例示サン
プルに割当てられたら、特徴空間からクラス分類間違いの数を最小にする、クラ
ス評価への最適なマッピングまたは変形を決定することによって分類子が設計さ
れる。マッピングの形態は、最適の定義がそうであるような方法によって変化す
る。現存の方法は、線形の判別式分析を含んでいる（R. Duda, P. Hart,「パタ
ーン分類およびシーン解析」, John Wiley and Sons, New York (1973)を参照の
こと）、SIMCA（例えば、S. Wold, M. Sjostrom,「SIMCA：類似性およびアナロ
ジーの点での化学データの分析方法、化学分析：理論および応用」, ed. B. Kow
alski, ACS Symposium Series, 52 (1977)を参照のこと）、k.最も近い隣（例え
ばR. Duda, P. Hart,「パターン分類およびシーン解析」, John Wiley and Sons
, New York (1973)を参照のこと）、および種々の形態の人工ニューラルネット
ワーク（例えば、S. Haykin,「ニューラルネットワーク：包括的基礎」, Upper
Saddle River, NJ, Prentice-Hall (1994); and Y. Pao,「適応性のパターン認
識およびニューラルネットワーク」, Addison-Wesley Publishing Company, Inc
., Reading, MA (1989)を参照のこと）。 【００４６】 結果は、次式に従って、前記特徴をクラスｃ1にマッピングする関数またはア
ルゴリズムである： 【００４７】 【数１】 【００４８】 ここで、ｃは間隔［1，P］上の整数であり、Pはクラスの数である。このクラス
は、キャリブレーションに関連して以下で述べるキャリブレーションモデルを選
択または適合させるために使用される。 【００４９】 ＜ファジー分類＞ 統計的に基づいたクラス定義は、血液アナライト評価に応用可能な一組のクラ
スを提供するが、スペクトル変動をもたらす組織サンプルの光学的特性は、連続
な値に亘って変化する。従って、組織の厚さ、水和のレベルおよびび体脂肪含量
の本来の変動は、クラスの重なりを生じる。明瞭なクラスの境界は存在せず、多
くの測定値は、おそらくは複数のクラスに入り、幾つかのクラスの何れかにおい
て、統計的に等しい機会のメンバーシップを有する。従って、融通性のなクラス
境界および相互に排他的なメンバーシップ関数は、標的集団の性質に反するよう
に思える。 【００５０】 より適切なクラスの割当て方法は、ファジー集合理論に基づくものである（例
えば、J. Bezdek, S Pal, eds.,「パターン認識のためのファジーモデル」, IEE
E Press, Piscataway, NJ (1992)；C. Chen, ed.,「ファジー論理およびニュー
ラルネットワークハンドブック」, Piscataway, NJ, IEEE Press (1996)；およ
びL. Zadeh,「ファジー集合」, Inform. Control, Vol. 8, pp.338-353 (1965)
を参照のこと）。 【００５１】 一般的に、ファジー集合におけるメンバーシップは、連続した等級と、特徴空
間を各クラスについて間隔［0，1］にマップするメンバーシップ関数の集合とに
よって定義される。割当てられたメンバーシップグレードは、「１」が、最も高
いグレードに対応するクラスメンバーシップの等級を表す。従って、サンプルは
同時に二以上のクラスのメンバーであり得る。 【００５２】 メンバーシップ関数の設計では、先に説明した方法に類似したファジークラス
の定義を使用する。ファジークラスター分析を適用することができ、また構造お
よび最適化アプローチに従って、異なる幾つかの方法を、ファジー分類子を開発
するために使用することができる。全ての方法は、サンプルの母集団に亘って、
クラスメンバーシップの評価エラーを最小にするように試みる。 【００５３】 ＜キャリブレーション＞ 血液アナライトの予測は、図１に示したように、前処理された測定値へのキャ
リブレーションモデルの適用によって生じる。提案された予測システムは、分類
工程に基づいて適用または選択される、キャリブレーションまたは一組のキャリ
ブレーションモデルを含んでいる。以下の議論は、二種類の分類子のためのキャ
リブレーションシステムを説明する。 【００５４】 相互に排他的なクラス： 一般的なケースにおいて、指定された分類は、患者の分類およびスペクトル測
定に基づいて血液アナライトの予測を与え、非線型モデルに通される。図５に示
されたこのプロセスは、吸収スペクトルに現れた構造的な組織特性および生理学
的な状態に従った、現在の患者の評価ストラテジーの変更を含んでいる。 【００５５】 マッピングは高度に非線型であるから、この一般的なアーキテクチャーは非線
型キャリブレーションモデル50、例えば、非線型の部分最小二乗法または人工ニ
ューラルネットワークを必要とする。ｃによって特定された分類を伴う前処理さ
れた測定値ｘについての身体アナライト予測は、次式によって与えられる： 【００５６】 非線型キャリブレーションモデルである。 【００５７】 図６の好ましい実施例において、異なるキャリブレーション60が夫々のクラス
について実現される。この評価されたクラスは、現在の測定値を用いた血液アナ
ライト予測に最も適したｐ個のキャリブレーションモデルの一つを選択するため
に使用される。ｋが測定についてのクラス評価であるとすれば、血液アナライト
の予測は下記の通りである： 【００５８】 このキャリブレーションは、参照血液アナライト値および予め割当てられた分
類定義を伴った、一組の例示吸光スペクトルから作成される。「キャリブレーシ
ョンセット」と称されるこの組は、患者集団、および患者母集団における生理学
的状態の範囲を完全に表す充分なサンプルを有していなければならない。ｐ個の
異なるキャリブレーションモデルが、ｐ個のクラスの夫々に割当てられた測定値
から個別に作成される。これらのモデルは、主成分回帰（例えば、H. Martens,
T. Naes,「多変量キャリブレーション」, New Yor, John Wiley and Sons (1989
)を参照されたい）、部分最小二乗回帰（例えば、P. Geladi, B. Kowalski,「部
分最小二乗回帰：チュートリアル」, Analytica Chemica Acta, 185, pp.1-17 (
1986)を参照のこと）、および人工ニューラルネットワーク（例えば、S. Haykin
,「ニューラルネットワーク：包括的基礎」, Upper Saddle River, NJ, Prentic
e-Hall (1994)を参照のこと）を含む公知の方法を使用して実現される。 【００５９】 各クラスに関連した種々のモデルは、独立した試験セットまたは相互検証に基
づいて評価され、最良のモデルセットがインテリジェント測定システムに組込ま
れる。こうして、患者の各クラスは、夫々に特異的なキャリブレーションモデル
を有する。 【００６０】 ファジークラスのメンバーシップ： ファジー分類が用いられるとき、その分類は一つの評価されたクラスではなく
、メンバーシップのベクトルを通される。このベクトルｃは、血液アナライト予
測または幾つかの血液アナライト予測の最適な組み合わせに適した、キャリブレ
ーションモデルの適応を決定するために使用される。図７に示した一般的なケー
スにおいて、該メンバーシップベクトルおよび前処理された吸収スペクトルは、
両者共、血液アナライト予測のための一つのキャリブレーション70によって使用
される。このキャリブレーションは次式によって与えられる： 【００６１】 ワークによって決定された非線型マッピングである。このマッピングは先に説明
したキャリブレーションから作成され、一般に複雑である。 【００６２】 図８に示した好ましい実施例は、図６に示したものと類似した、各クラスにつ
いての別のキャリブレーション80を有している。しかし、夫々のキャリブレーシ
ョンは、各測定値に割当てられたメンバーシップベクトルを活用することによっ
て、キャリブレーションセットにおける全ての測定値を使用して作成される。加
えて、このメンバーシップベクトルは、ファジー解除81により、全てのクラスか
らｐ個の血液アナライト予測の最適な組合せを決定するために使用される。従っ
て、キャリブレーション作成の際に、前記キャリブレーションセットの所定の測
定値は、二以上のキャリブレーションモデルに影響を与える機会を有する。同様
に、予測の際には、二以上のキャリブレーションモデルを使用して、血液アナラ
イト評価が発生される。 【００６３】 図８におけるｐ個のキャリブレーションモデルの夫々は、全体のキャリブレー
ションを使用して作成される。しかし、第k番目のキャリブレーションモデルを
計算するときに、キャリブレーション測定は、第k番目のクラスにおける夫々の
メンバーシップによって重み付けされる。その結果、特定のクラスのキャリブレ
ーションモデルに対する或るサンプルの影響は、その夫々のクラスにおけるメン
バーシップの関数である。 【００６４】 線形の場合には、重み付けされた最小二乗法を適用して回帰係数を、因子に基
づく方法の場合は共分散マトリックスを計算する（例えば、N. Draper, H. Smit
h,「応用回帰分析：第二版」, Ed., John Wiley and Sons, New York (1981)を
参照のこと）。 【００６５】 人工ニューラルネットワークのような反復法が適用されるときは、周波数を決
定するためにメンバーシップが用いられ、サンプルが学習アルゴリズムに提示さ
れる。或いは、Ｖに従ってスケールされた共分散と共に、拡張されたKalmanフィ
ルターが適用される。 【００６６】 ファジー解除の目的は、正確な血液アナライト予測を生じる測定値のメンバー
シップベクトルに基づいて、ｐ個の血液アナライト予測の最適な組合せを見出す
ことである。従って、ファジー解除は、血液アナライト予測のベクトルおよびク
ラスメンバーシップのベクトルから、一つのアナライト予測へのマッピングであ
る。ファジー解除は、下記のような変換として記述することができる： 【００６７】 ｙkは第ｋ番目のキャリブレーションモデルの血液アナライト予測である。重心
平均または重み付け平均のような現存するファジー解除の方法は、小さなキャリ
ブレーションセットについて適用される。しかし、サンプルの数が充分であれば
、ｄ(・)は制限条件付非線型モデルによって作成される。 【００６８】 ＜アルゴリズムマネージャ＞ アルゴリズムマネージャ10（図１参照）は、オペレータに結果を報告し、全て
のアルゴリズム事象を調整し、クラスに基づいて特性をモニターし、必要に応じ
て規則を適合させる役割を負っている。クラス評価および血液アナライト予測の
両者が、アルゴリズムマネージャに報告される。分類子もまた、確実なクラスメ
ンバーシップの測定値を発生する。この測定値が現存するクラスの一つに適合し
ないときは、スーパーバイザーは、予測値が無効であることをオペレータに知ら
せる。エラーが機器、測定技術、またはサンプルの何れかに起因するものである
かどうかを決定するために、更なるスペクトル測定値が取られる。このエラー検
出および補正アルゴリズムを用いて、更に多くのクラスが必要であるか、または
機器がメンテナンスを必要とするかどうかが決定される。 【００６９】 ＜実施＞ 以下の議論は、血中グルコース濃度の予測のために開発された、血液アナライ
ト予測のための、二つの形態のインテリジェント測定システム（IMS）の実施お
よび実験結果を説明するものである。他の目的のためには、本発明の他の形態が
開発され得ることを当業者は理解するであろう。第一の形態においては、四つの
適切な予測モデルのうちの一つを決定するために、明瞭な分類システムが使用さ
れる。ファジー分類システムと称される第二の実施形態は、六つのクラスの夫々
におけるクラスメンバーシップを決定するために、ファジーメンバーシップ規則
を用いる。対応する六つの予測モデルの出力は、ファジー解除の手順を使用して
組合され、一つの血中グルコース予測を生じる。 【００７０】 以下の議論は、まずIMSの実施を含む全体の機器を説明し、その後の議論にお
いて、二つの実施形態の動作を説明する。最後の考察は、臨床研究から得られた
実験結果を詳細に説明する。 【００７１】 この二つの実施形態は、血中グルコース濃度の予測に特異的なものである。し
かし、本発明は、全ての血液アナライトおよび他の生物学的成分、並びにNIRを
吸収する他の化合物の予測にも適している。 【００７２】 ＜機器の説明＞ インテリジェント測定システムは、拡散反射率測定を通して患者の前腕のNIR
吸収スペクトルを決定する、走査型分光計において実現される。集積機器および
IMSのブロック図が図９に示されており、これには一般的な機器部品、IMS 90お
よび表示システム（出力装置）91が含まれている。この機器は、水晶ハロゲンラ
ンプ92、モノクロメータ93、患者インターフェースモジュール97、検出光学系98
、およびInGaAs検出器94を用いる。患者95から検出された強度は、アナログ電子
機器94によって電圧に変換され、また16ビットのA/Dコンバータ96によってデジ
タル化される。このスペクトルは、処理のためにIMSに通されてグルコース予測
を生じ、または無効な操作を示すメッセージを生じる。 【００７３】 或いは、Perstorp Analytical NIRS 500分光計またはNicolet Magna-IR 760分
光計を含む、商業的に入手可能な現存のNIR分光計と共にIMSを用いることができ
る。 【００７４】 ＜明確な分類システム＞ 概観： 図１０は、IMS-CCと称する明確なまたは古典的な決定規則による患者の分類を
含んだ、IMSの実施形態を示している。この分類の目的は、アナライト予測のた
めに、四つのキャリブレーションモデルのうち、何れを適用するかを決定するこ
とである。この決定は、特徴抽出102，103、分類100、および一組の決定規則の
適用104によって達成される。 【００７５】 分類およびキャリブレーションに先立って、測定された非侵襲的吸収スペクト
ルは、主成分分析（PCA）によって異常値検出99を受ける。当該システムのPCAモ
デルから著しく逸脱したスペクトルは、不満足なものとされ排除される。患者の
性別および年齢に関する特徴は、処理105，106の後に、因子ベースの技術（PCA
およびPLS）によって抽出される。これらの特徴は一組の決定規則104に供給され
、この規則は、測定の際にサンプリングされた組織容積の現在の状態および構造
が与えられたときに、四つのクラス107，108，109および110の何れが患者の吸収
スペクトルを最も良く表すかを決定する。この実施例では四つのクラスを示して
いるが、本発明は、グルコース予測精度のために必要な数のクラスおよび特徴に
まで拡大されるものである。追加のクラスは、例えば水和、皮膚の厚さ、脂肪組
織の厚さ、組織における血液の容積画分、血圧、ヘマトクリットレベル等に関す
る特徴に基づいて決定すればよい。 【００７６】 また、吸収スペクトルは、キャリブレーションに適した方法で処理（前処理１
）105される。この実施例は、全てのキャリブレーションモデルのための一つの
前処理方法を含んでいるが、好ましい実施では、各キャリブレーションモデルに
ついて別々の前処理方法を提供する。スペクトルに適用されるキャリブレーショ
ンモデルは、上記で述べた分類に基づいて決定され、該モデルの出力はグルコー
ス予測である。図１０に示した実施例は、四つのクラスに関連した四つのキャリ
ブレーションモデルを含んでいる。しかし、一般的なケースでは、機器を使用す
る個人のスペクトル変動を表すのに必要とされるクラス数に等しい、任意の数の
キャリブレーションを使用する。 【００７７】 ＜詳細な説明＞ NIRスペクトル管理： 測定されたNIRスペクトルｍは、1100〜2500nmの波長範囲に均一に分布した吸
光度値を含むベクトルである。今回の適用においては、N=1400である。測定の一
例が図１に示されている。 【００７８】 異常値検出： スペクトル異常値の検出は、主成分の分析および残余成分の分析によって行わ
れる。まず、スペクトルｍが、先に（例示吸収スペクトルのキャリブレーション
セット上で）主成分分析によって作成されたマトリックスｏに含まれる七つの固
有ベクトル上に投影され、IMS-CCに保存される。この計算は次式で与えられ、 【００７９】 【数２】 【００８０】 スコアｘｐｃoの１×７ベクトルを生じる（ここで、ｏkはマトリックスｏの第ｋ
番目の列である）。残余成分ｑは次式に従って決定され、 【００８１】 【数３】 【００８２】 予想残部成分の標準偏差と三回比較される。こちら方が大きければ、当該サンプ
ルは異常値であるとして、アルゴリズムマネージャによって報告される。 【００８３】 処理１および特徴抽出１： 第一の特徴は、男性および女性のカテゴリーへの患者の分類の結果であり、ス
ペクトル前処理、主成分分析による分解、および線形判別分析による分類化を含
んでいる。この特徴は患者の性別の決定ではなく、他の患者のものと比較したと
きの、サンプリングされた組織容積の尺度を与える。 【００８４】 ここで、ｘは処理された吸収スペクトルである。この処理されたスペクトルは、
（例示吸収スペクトルのキャリブレーションセット上の）主成分分析114によっ
て先に形成された固有ベクトルｐk上に投影され、IMS-CCに保存される。図１１
に示したこの計算は、スコアｘｐｃの１×Nベクトルを生じる 最初のMスコア（この適用ではM=5）に基づいて患者を分類するために、判別関
数が適用される。図１１に示すように、このスコアは判別式ｗとの外積によって
回転さ ある。そうでなければ、そのスペクトルは男性117に属するものとして分類され
、ｚ1=0である。 【００８５】 処理２および特徴抽出２： 第二の特徴抽出プロセス103（図１０参照）は、図１２に表されており、部分
最小二乗回帰（PLS）により作成された線形モデルを使用した、患者の年齢予測
を含んでいる。まず、波長領域が1100〜1800nmの領域に切り取られる120．次に
、IMS-CCの一部であるキャリブレーションモデルによって、患者の年齢が予測さ
れる。このモデルは、例示サンプルのキャリブレーションセット上でPLSにより
作成されたものであり、ベクトルｗに含まれる一組の係数からなっており、図１
２に示すように適用されて、年齢予測ａを生じる121。この患者は、図12に詳述
されているように、ａを平均年齢 /a=49 と比較することにより、「若年」また
は「熟年」として分類される。この分類の結果は計算された特徴ｚ2であり、こ
れは「熟年」123または「若年」124に夫々対応して、０または１の値を取る。 【００８６】 メンバーシップ規則： 図１３に示したメンバーシップ規則104は、測定された吸収スペクトルから血
中グルコース濃度を予測するための、適切なキャリブレーションモデルを決定す
る。二つの特徴ｚ1およびｚ2に基づいて、四つのクラスが可能である。その決定
の結果は、PLS1-4と記した、血中グルコース濃度を予測するために使用する四つ
のキャリブレーションモデルのうちの一つを選択することである。 【００８７】 患者の明かな観察ではなくスペクトルデータに基づくこの分類は、患者の組織
の状態を示す故に必要なものである。例えば、「熟年」の分類は、患者のスペク
トルが、先に老いた個体から集めたスペクトルに類似しているように見えること
を示している。この結果は年齢と相関するが、必ずしも実際の暦年齢に基づいて
推定されるものではない総体的なスペクトル特性を反映する。 【００８８】 前処理３： 吸収スペクトルは、上記で述べたMSC、および最終衝撃反応フィルター125の形
の31点Savisky-Golay一次導関数によるキャリブレーションのために、特別に処
理される（A. Svitzky, M. Golay,「単純化された最小二乗法によるデータのス
ムージングおよび微分」, Anal. Chem., vol. 38, no. 8, pp. 1627-1639, 1964
参照）。その結果は、減算 ションセットからの平均処理された吸収スペクトルである。次の波長を含むよう
に波長選択が行われる：1100〜1350nm、1550〜1750nm、および2050〜2375nm。 【００８９】 予測モデル選択１−２： 図１０の二つの選別器126，127に記載した応用のために、患者の分類に基づい
て、四つのキャリブレーションモデルのうちの一つが選択される。 【００９０】 キャリブレーションモデルPLS1，PLS2，PLS3，PLS4： 四つのキャリブレーションモデル107〜110は、夫々、ｘをグルコースの予測値
にマップする係数の1×Nベクトルからなっている。係数の夫々のセットは、その
関連のクラスに属するものとして分類されたサンプル（キャリブレーションセッ
トからの）を使用して作成されたものである。従って、これらのモデルは、それ
らの夫々のクラスに分類される患者について、グルコース濃度レベルを予測する
ことに制限される。 【００９１】 処理されたスペクトルｘ、分類ｃ、およびｃに付随するモデル係数ｗcが与え
られれば、血中グルコース予測値は次式により与えられる： 【００９２】 【数４】 【００９３】 ここで、ｗc,kは、ｗcの第ｋ番目の要素である。 【００９４】 ＜ファジー分類システム＞ 概観： 図１０に示した明確なクラス境界に基づく分類システムは、血液アナライト評
価に適用可能な一組のクラスを提供するが、組織サンプルの光学的特性は連続的
な値に亘って変化する。明瞭なクラス境界は存在せず、多くの測定値は複数のク
ラスの間に入る傾向があり、幾つかのクラスの何れかにおいて、統計的に等しい
メンバーシップの機会を有する。従って、硬直したクラス境界および相互に排他
的なメンバーシップ関数は、標的集団の性質に反するように思える。 【００９５】 IMS-FCと称する図１４に示したシステムは、夫々のクラスにおける連続した等
級を定義するファジーセットを用いる。このシステムは、患者を明瞭かつ独立し
たグループの中に分類するのではなく、六つののクラス（150〜155）の夫々にお
いて、特定の患者についてのメンバーシップの程度を決定する。従って、各患者
は全てのクラスにおけるメンバーシップを共有し、並列なキャリブレーションモ
デルの夫々は、血液アナライトベースの予測に寄与する機会を有する。 【００９６】 当該システムにおける全キャリブレーションモデルの予測の重み付けされた組
合せ（クラスメンバーシップに基づく）は、キャリブレーションモデルの明かな
連続性を生じる。例えば、二つのクラスの中間点にいる患者は、二つの（キャリ
ブレーションモデル）一方ではなく両方を使用して予測され、より大きなレベル
の信頼性をもった予測を生じる。同様に、キャリブレーションは重み付けされた
主用成分回帰（WPCR）によって作成され、明瞭な母集団に対して排他的ではない
。 【００９７】 IMS-CCと同様に、ファジーシステム（IMS-FC）は、スペクトル情報に基づいて
排他的に分類する。測定された吸収スペクトルは、特徴抽出のために前処理され
る。この実施例における特徴は、スペクトル的に現れる体脂肪の吸収、およびサ
ンプリングされた組織容積の見かけの年齢に関連した連続的な（計算された）変
数である。ファジー化は、男性、女性、若者、中年および熟年のサブセットに関
連した五つのメンバーシップ値を生じる一組のメンバーシップ関数によって起き
る。これらのメンバーシップ値は、決定規則146によって変換されて、六つのク
ラスの夫々におけるクラスメンバーシップの程度を生じる。 【００９８】 当該スペクトルはまた、キャリブレーションに適した方法で前処理され、六つ
のキャリブレーションモデルの夫々に適用される。その結果（六つの血中グルコ
ース評価）は、ファジー解除149のプロセス（そこでは、各予測の影響を重み付
けするためにクラスメンバーシップの程度が用いられる）を介して合体される。 【００９９】 この実施例は特定の数の特徴、クラス、決定規則およびキャリブレーションモ
デルを含んでいるが、本発明は、血液アナライト予測を生じることが示された構
成において、夫々を任意の数だけ使用してもよい。更に、本発明は、血液アナラ
イト予測または他のアナライト測定を目的としたファジー分類の使用をカバーす
る。 【０１００】 ＜詳細な説明＞ NIRスペクトル測定： 測定されたNIRスペクトル、ｍ、111は、波長範囲1100〜2500nmに均一に分布し
た吸光度値を含むベクトルである。この応用において、N=1400であり、また測定
の一例は図１に示されている。 【０１０１】 異常値検出： スペクトル異常値の検出99は、主用成分分析および残余成分の分析によって行
われる。最初に、キャリブレーションセット上での主用成分分析により先に作成
され、且つIMS-FCに保存された、マトリックスｏに含まれる七つの固有ベクトル
上にスペクトルｍが投影される。この計算は次式により与えられて、1×７ベク
トルのスコア、ｘｐｃoを生じる： 【０１０２】 【数５】 【０１０３】 （ここで、ｏkはマトリックスｏの第ｋ番目の列である）。残余の成分ｑは、次
式に従って決定され、 【０１０４】 【数６】 【０１０５】 またキャリブレーションセットから決定された予想残余成分の標準偏差と三回比
較される。もしそれよりも大きければ、当該サンプルは、異常値であるとしてア
ルゴリズムマネージャにより報告される。 【０１０６】 処理４（140）および特徴抽出３（141）： IMS-FCのための最初の特徴は、1100〜1380nmの範囲の吸収帯に現れる脂肪組織
に蓄積された脂肪に関連する。この特徴は、図１５Ａに示すように、1100〜1380
nmはンイで多変量分散補正160（先に説明した）を行うことにより抽出される。
波長1208nmに対応する吸光度値は、測定された吸収スペクトルに関連したこの特
徴の値ｚgである。 【０１０７】 処理５（143）および特徴抽出４（144）： 図１５Ｂに示した第二の特徴抽出は、測定された吸収スペクトルに基づいて患
者の年齢の予測を生じる。まず、波長範囲が1100〜1800nmの領域に切り取られる
162。次に、IMS-FCの一部であるキャリブレーションモデル163によって患者の年
齢が予測される。代表的なサンプルのキャリブレーションセット上でOLSによっ
て作成されたこのモデルは、ベクトルｗに含まれる一組の係数からなり、図１２
に示したように適用されて、年齢予測ｚ4を生じる。 【０１０８】 ファジーメンバーシップ関数： ファジーメンバーシップ関数142，145は、後で決定規則により結合される特定
のサブセットにおける、患者のメンバーシップの程度を決定するために使用され
る。各メンバーシップ関数は、入力された特徴をガウス関数によって0〜1の間の
値にマップする。メンバーシップ関数を表すために用いられる一般式は下記の通
りである： 【０１０９】 図１６では、メンバーシップ関数１（142）およびメンバーシップ関数２（145
）と称する二つの広いセットが使用される。メンバーシップ関数１は、二つのサ
ブセット（男性173および女性174）を使用して、患者の性別170を表す。メンバ
ーシップ関数２は後述の三つのサブセットを使用して、患者の年齢171を表す。
各サブセットにおけるメンバーシップの程度は、式（15）によって計算され、ク
ラスメンバーシップを割当てるためにファジーオペレータおよび決定規則によっ
て使用される。 【０１１０】 図１６（頂部）に示すメンバーシップ関数170の第一の組は、脂肪の吸収に関
連した特徴（特徴３）に基づいて、男性サブセットおよび女性のサブセットにお
けるメンバーシップの程度を決定するガウス関数である。各サブセットに関連し
た（式15と共に用いられる）平均および標準偏差が、大母集団の患者から決定さ
れた。これらは表1に列記されている。数字に示されるように、ｚが大きいほど
、患者が女性のカテゴリーに入る可能性が大きい。逆に、より低いｚは、女性の
カテゴリーにおいて低く、且つ男性のカテゴリーにおいて高いいメンバーシップ
を与える。 【０１１１】 図１６（底部）に示した第二の組のメンバーシップ関数は、年齢の予測を表す
特徴（特徴４）に基づいて、若年、中年および熟年のカテゴリーにおけるメンバ
ーシップの程度を決定するガウス関数である。三つのカテゴリーの夫々に関連し
た平均および標準偏差は、患者の標的集団の検査に基づいて質的に決定された。
これらを表２に列記した。 【０１１２】 表１．図１６にプロットしたメンバーシップ関数１のためのパラメータ 【０１１３】 表２． 図１６にプロットしたメンバーシップ関数２のパラメータ 【０１１４】 メンバーシップ関数への特徴入力のための異常に高くまたは低い値は、サブセ
ットの予想範囲の外にあり、低いメンバーシップ値が割当てられる。この情報は
アルゴリズムマネージャに与えられ、その患者が、キャリブレーションモデルが
構築されていないクラスに属することを示す。現在の実施例では、全サブセット
についてｙ＜0.1のとき、予測値には低い信頼性レベルが割当てられる。 【０１１５】 説明したメンバーシップ関数は、特定の患者母集団のために設計されており、
全ての可能な個人に対して一般化することはできない。しかし、本発明は、血液
アナライト予測について、与えられたクラスにおけるメンバーシップの程度を患
者に割当てるための、メンバーシップ関数の任意の使用をもカバーするものであ
る。例えば、他のサブセットには、水和のレベル、皮膚の厚さ、脂肪組織の厚さ
、組織における血液の容積画分、血圧、およびヘマトクリットレベルが含まれる
。一般的セット当りのサブセットの数もまた、血液アナライトの正確な予測のた
めの判別の必要なレベルに応じて、任意に増加することができる。 【０１１６】 ファジー決定規則： メンバーシップ関数およびメンバーシップ関数2の出力は、それぞれ二つおよ
び五つのメンバーシップ値であり、これらは性別および年齢に関するサブセット
に関連している。決定規則146はオペレータおよび干渉のセットであり、これら
はサブセットのメンバーシップ値を組合せて、血中グルコース予測のために使用
されるクラスメンバーシップにする。特定の規則は、エラー参照源において見つ
からなければ、先に記載したサブセットの全ての可能な組合せである。この規則
は、その前身を含む二つのサブセットメンバーシップ値の最小を決定することに
より実施される、ファジー「および」オペレータを用いる。 【０１１７】 クラスメンバーシップの一例として、割当てプロセスは、患者が特徴３および
４について夫々0.55AUおよび60歳の値を有するように決定されると仮定する。図
１６から、男性および女性のサブセットにおけるメンバーシップの値は、それぞ
れ略0.82および0.3である。同様に、若年、中年、および熟年のサブセットにつ
いてのメンバーシップ値は、0.06および0.35である。図１７における規則から、
以下のクラスメンバーシップ値が計算される。 【０１１８】 １．男性で且つ若年 ＝ min (0.82, 0.0) ＝ 0.0 ２．男性で且つ中年 ＝ min (0.82, 0.6) ＝ 0.６ ３．男性で且つ熟年 ＝ min (0.82, 0.35) ＝ 0.35 ４．女性で且つ若年 ＝ min (0.3, 0.0) ＝ 0.0 ５．女性で且つ中年 ＝ min (0.3, 0.6) ＝ 0.3 ６．女性で且つ熟年 ＝ min (0.3, 0.35) ＝ 0.3 クラスメンバーシップベクトルは次式で与えられ、 【０１１９】 【数７】 【０１２０】 予測グルコース濃度の集合のために、ファジー解除ブロックに供給される。リス
トされる結果は、各クラスに関連したキャリブレーションモデルである。この例
では、第二のキャリブレーションモデル（WPCR2）151が、測定されたスペクトル
に最も類似したスペクトルを使用して作成される。しかし、測定されたスペクト
ルはまた、第三、第五および第六のクラスにおけるメンバーシップを有している
。これらのクラスにおけるメンバーシップの程度は、その後、血液アナライト予
測のためのキャリブレーションモデルの組合せを決定するために用いられる。 【０１２１】 前処理６（147）： 吸収スペクトルは、上記で述べたMSCおよび有限衝撃応答フィルタの形態の31
点SaviskY-Golay一次微分によるキャリブレーションのために、特に処理される
（A. Svitzky, M. Golay,「単純化された最小二乗法によるデータのスムージン
グおよび微分」, Anal. Chem., vol. 38, no. 8, pp. 1627-1639, 1964参照）。
この結果は、減算によ決定された、平均処理された吸収スペクトルである。波長選択は、次の波長を含
めるように行われる：1100〜1350nmおよび2050〜2375nm。 【０１２２】 キャリブレーション： 図１４におけるキャリブレーションプロセスは、全てのキャリブレーションモ
デルを使用した血液アナライトの予測を含んでいる。従って、キャリブレーショ
ンブロックは、六つの血液アナライト予測を生じる単一入力／多重出力動作を表
している。この六つのキャリブレーションモデルは、夫々、ｘを血中グルコース
濃度の予測値にマップする係数の1×Nベクトルからなっている。各組の係数は、
母集団（例示サンプルのキャリブレーションセット）における全てのサンプルを
使用して形成された。しかし、各キャリブレーションサンプルは、式８〜１０に
記載の重み付けされた主成分回帰法を使用して重み付けされた。従って、これら
のモデルは六つのクラスに関連している。 【０１２３】 処理されたスペクトルｘ、およびクラスｃに関連したモデル係数ｗcが与えら
れれば、第ｃ番目のモデルについての血中グルコース予測は次式で与えられる： 【０１２４】 【数８】 【０１２５】 ここで、ｗc,kは、ｗcの第ｋ番目の要素である。 【０１２６】 ファジー解除： ファジー解除149は、クラスメンバーシップの程度によって、複数の予測値を
一つに合体させるために使用される。ファジー解除の前に、クラスメンバーシッ
プ値ｄのベクトルは単位長さに正規化される。ファジー解除プロセスは図１８に
示されており、程度の高いクラスメンバーシップを持ったクラスに関連したキャ
リブレーション予測によって最も影響される予測をもたらす。この実施例は、程
度が最も高いクラスメンバーシップを持ったキャリブレーションモデル出力に好
都合な方に、予測値を大きくバイアスさせる。しかし、他の実施例も本発明によ
って示唆される（即ち、全ての予測値の単純平均、または解く手の値よりも大き
いメンバーシップ値に対応する全ての予測値の平均）。 【０１２７】 ＜実験結果＞ 概観： 二つの実施例（IMS-CCおよびIMS-FC）の実施可能性および特性を実証するため
に研究を行った。この研究の全体を通して糖尿病患者が走査され、参照血中グル
コース濃度を決定するために血液が採取された。患者は、キャリブレーションセ
ットおよび試験セットにランダムに分離されて、キャリブレーションモデルを構
築され、試験された。比較の目的で、標準（PLS）キャリブレーションが行われ
た。最後に、二つの実施例の特性が試験され、標準キャリブレーションと比較さ
れた。 【０１２８】 実験： 地域の糖尿病ケア施設において、年齢、性別および民族性の多様な糖尿病患者
（266）を採用し、各参加者に関する詳細な人口統計情報を記録した。各患者の
前腕部で反復して４回の吸収スペクトルを測定し、参加者当りのサンプルの数は
一つに制限された。同時に採取した静脈採血を、独立した血液研究所によって、
ヘキサキナーゼ酵素法により化学的に分析し、参照グルコース濃度を測定した。
母集団の平均グルコース濃度は120mg／dLであり、標準偏差は50mg／dLであった
。 【０１２９】 データは、ランダム選択を使用して、キャリブレーションセットおよび試験セ
ットに分割された。このキャリブレーションセットを使用して、図１０および図
１４における分類、およびキャリブレーションに必要なモデルを構築した。この
試験セットは、構築されたシステムに適用され、また評価のために使用された。 【０１３０】 結果： 標準キャリブレーション 比較の目的で標準PLSキャリブレーションを作成し、これを異常値分析および
前処理後にデータについて評価した。この（PCA-q残部）異常値分析を上記のよ
うにして行い、異常に高い残余成分のため36サンプルを除去した。吸収スペクト
ルを、MSCおよび31点Savisky-Golay一次微分によって処理した。この結果は、キ
ャリブレーションおよび試験セットの両方からキャリブレーションセットの平均
スペクトルを差し引くことによって、平均中央値化された。 【０１３１】 キャリブレーションセットにPLSを適用し、相互検証（leave-one-out）によっ
て予測エラーを最適化することにより、因子の数（20）が選択された。全てのキ
ャリブレーションサンプルおよび20因子を使用して、最終PLSキャリブレーショ
ンモデルが構築された。キャリブレーションおよび試験セットの両者にキャリブ
レーションモデルを適用した。その結果を表3に列記した。 【０１３２】 表３： インテリジェント測定システムを標準キャリブレーション法と 比較する予測結果。IMS-CCは明確な分類を伴うシステムに 対応する（図１０）。IMS-FCはファジー分類を含む（図１４） 【０１３３】 明確な分類： 先のセクションで説明した異常値を除去し、キャリブレーションセットを使用
してパラメータ、固有ベクトル、および図１０に示した構造のキャリブレーショ
ンモデルを決定した。これは、異常値分析のための固有ベクトル（ｏ）、MSCの
ための平均スペクトル、図１１に示した固有ベクトル（ｐ）および判別関数（ｗ
）、図１２に示した年齢キャリブレーション（W）、および図１０の処理3におけ
るMSCのための平均スペクトルを含んでいる。 【０１３４】 次に、図13のメンバーシップ規則を使用してキャリブレーションを分類し、四
つの個別サブセットに分離した。各サブセット、または図10のキャリブレーショ
ンモデルPLS1-4に対応するクラスについて、キャリブレーションモデルを作成し
た。各キャリブレーションモデルはPLSによって作成され、また、因子選択はキ
ャリブレーションセット上での相互検証によって行われた。 【０１３５】 この構築されたIMS-CCをキャリブレーションおよび試験セットに適用し、結果
を表３に列記した。試験セット特性は基礎キャリブレーションに対して顕著に改
善し、予測システムに起因した特性改善を示していることが分かる。 【０１３６】 ファジー分類： 先のセクションで説明した異常値を除去し、キャリブレーションセットを使用
してパラメータ、固有ベクトル、および図１４に示した構造のキャリブレーショ
ンモデルを決定した。これは、異常値分析のための固有ベクトル（ｏ）、図１５
ＡのMSCのための平均スペクトル、図１１に示した固有ベクトル（ｐ）および判
別関数（ｗ）、図１５Ｂの年齢キャリブレーション（W）、および図１０の処理3
におけるMSCのための平均スペクトルを含んでいる。ファジー分類システムのセ
クションで説明したメンバーシップ関数および他の全てのパラメータを適用した
。 【０１３７】 次に、このキャリブレーションセットを、図16および図１７のメンバーシップ
関数および規則を使用して分類し、キャリブレーションセットの各サンプルにつ
いて、クラスメンバーシップ値を作成した。図１４に示した六つのキャリブレー
ションモデルを、式８〜10（重み付けした主成分回帰）を使用して作成した。こ
の六つのキャリブレーションモデルは、キャリブレーションセット上での相互検
証によって最適化され、最終モデルは、全てのキャリブレーションセットサンプ
ルおよび最適数の因子を使用して作成された。 【０１３８】 構築されたIMS-FCをキャリブレーションおよび試験セットに適用し、その結果
を表３に列記した。試験セット特性は基礎キャリブレーションおよびIMS-CCの両
方に対して顕著に改善され、ファジー分類システムの使用による特性改善を示し
ていることが分かる。 【０１３９】 考察： 表３の結果は、正確さ、精度および有意性において、標準PLSモデルに対する
改善を実証している。加えて、ファジー分類システムを用いたIMS（IMS-FC）は
、明確なシステムを使用したIMSよりも性能が優れていることが示された。IMS-C
Cが四つのクラスを使用するのに対して、IMS-FCは六つのクラスを使用するので
、その結果は、明確システム vs. ファジーシステムの特性に関する最終的な判
断を提供しない。しかし、データ点の数が制限され、また問題の次元が大きいと
きには、クラスの増加によってクラスに付随するキャリブレーションを行うのに
使用されるデータの減少を生じるので、IMS-CCによって作成できるモデルの数は
制限される。IMS-FCでは、全てのサンプルがキャリブレーションモデルの作成に
使用されるので、この制限を同程度に共有することはない。 【０１４０】 最後に、IMSの有用性は立証されたが、製品に応用する前に、その結果におけ
る更なる改善が必要である。必要な改善の主な領域は、機器のノイズおよび安定
性、参加者に対するインターフェース、およびキャリブレーションに利用可能な
サンプルの数である。 【０１４１】 ここでは好ましい実施例を参照して本発明を説明したが、当業者は、本発明の
精神および範囲を逸脱することなく、ここに記載した適用を他の応用で置き換え
得ることを容易に予想するであろう。従って、本発明は特許請求の範囲によって
のみ制限されるべきものである。 【図面の簡単な説明】 【図１】 図１は、血液アナライトを非侵襲的に測定するための、本発明によるインテリ
ジェントシステムのアーキテクチャーを示すブロック概略図である。 【図２】 図２は、典型的な非侵襲的吸収スペクトルである。 【図３】 図３は、本発明によるパターン分類システムのブロック該略図である。 【図４Ａ】 図４Ａおよび図４Ｂは、ここに開示するパターン分類システムの二つの実施例
を示す、二つの異なったフロー図を与える。図４Ａは、本発明による相互に排他
的な主なクラスを示す。 【図４Ｂ】 図４Ａおよび図４Ｂは、ここに開示するパターン分類システムの二つの実施例
を示す、二つの異なったフロー図を与える。図４Ｂは、本発明に従って、二以上
のクラスへのメンバーシップを割当てるために適用されるファジー分類化を示す
。 【図５】 図５は、本発明による相互に排他的なクラスのための、一般的キャリブレーシ
ョンシステムを示すブロック概略図である。 【図６】 図６は、本発明による相互に排他的なクラスのための、並列キャリブレーショ
ンモデルの一例を示すブロック概略図である。 【図７】 図７は、本発明によるファジークラス割当てのための、一般的キャリブレーシ
ョンシステムを示すブロック概略図である。 【図８】 図８は、本発明によるファジー集合割当てのための、並列キャリブレーション
モデルの一例を示すブロック概略図である。 【図９】 図９は、本発明によるインテリジェント測定システム機器のブロック概略図で
ある。 【図１０】 図１０は、本発明による明確な分類規則を備えたインテリジェント測定システ
ムのブロック概略図である。 【図１１】 図１１は、本発明による、図１０の前処理１および特徴抽出１の処理工程を示
すフロー図である。 【図１２】 図１２は、本発明による、図１０の前処理２および特徴抽出２の処理工程を示
すフロー図である。 【図１３】 図１３は、本発明によるメンバーシップ規則を示すブロック概略図である。 【図１４】 図１４は、本発明によるファジー分類を化備えた、インテリジェント測定シス
テムのブロック概略図である。 【図１５】 図１５は、本発明による、図１４に示したファジー分類化システムのための、
特徴抽出プロセスの前処理を示すフロー図である。 【図１６】 図１６は、図１４のファジー分類化システムのためのメンバーシップ関数をプ
ロットした一対のグラフを提供する。ここでは、本発明に従って性別および年齢
に関連したサブセットにおけるメンバーシップの程度を決定するために、二つの
特徴が使用される。 【図１７】 図１７は、本発明によるファジーメンバーシップ規則を示すブロック概略図で
ある。 【図１８】 図１８は、本発明によるファジー解除プロセスを示すブロック概略図である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ
)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，
ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，
ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ
Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ
，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，
ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ
Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ
，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，
ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ
Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ルチティ ティモシー エル
アメリカ合衆国 アリゾナ州 85233 ギ
ルバート ウェスト シー ヘイズ ドラ
イヴ 1501
Ｆターム(参考） 2G059 AA01 AA05 AA06 BB12 BB13
CC16 EE01 EE02 EE12 FF08
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QX01
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KX02
【要約の続き】
以上のキャリブレーションからの予測をファジー解除に
より組合せて、最終的な血液アナライト予測を生じる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 分光学的に干渉する化学種の同時変動、サンプルの不均一性
、状態の変動、および構造的変動を補償するための方法であって： 測定の時に患者に最も適したキャリブレーションモデルを決定できる、インテ
リジェントパターン認識システムを提供する工程と； クラスに分離された患者の代表的母集団の分光学的吸光度から、前記キャリブ
レーションモデルを作成する工程と； 構造および状態の類似性に基づいて前記クラスを定義する工程とを具備し、 前記クラス内での変動は前記クラス間での変動に比較して小さく、 現在の患者の段階および構造に関連する組織吸光度スペクトルの抽出された特
徴によって、分類化が生じる方法。 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって：更に、 構造および状態が同様の特徴を持ったNIR吸収スペクトルを生じる、患者の部
分母集団またはクラスを定義する工程を具備し、 前記クラスは、サンプルの光学的特性および組成に関する変動の低下を導く改
善された均一性を有する方法。 【請求項３】 インビボ皮膚組織の近赤外（NIR）吸収スペクトル上で動作
することにより、血液アナライトを非侵襲的に測定するためのインテリジェント
システムであって： 前記NIR吸収スペクトルに現れた患者の構造的特性および生理学的状態に、キ
ャリブレーションモデルを適合させるためのパターン認識エンジンと； クラスに分離された患者の一般的カテゴリーに特異的なキャリブレーションス
キームを適用することによって、分光学的干渉を低減するための手段とを具備し
、 サンプルの変動性の主要な起源に関するアプリオリな情報を用いて、患者の前
記一般的カテゴリーを樹立する方法。 【請求項４】 請求項３に記載のシステムであって：前記パターン分類エン
ジンは、前記クラスが相互に排他的であると仮定する分類規則を適用し；前記パ
ターン分類エンジンは、前記一般的な患者のカテゴリーに対して特異的なキャリ
ブレーションモデルを適用するシステム。 【請求項５】 請求項３に記載のシステムであって：前記パターン分類エン
ジンは、ファジー集合理論を使用してキャリブレーションモデルおよび血液アナ
ライト予測を作成し；各キャリブレーションサンプルは、そのクラスメンバーシ
ップに従って二以上のキャリブレーションモデルに影響する機会を有し；二以上
のキャリブレーションからの予測がファジー解除により組合されて、最終的な血
液アナライト予測を生じる方法。 【請求項６】 請求項１に記載のシステムであって：更に、 種々の生理学的状態にある患者の多様な母集団に亘って、血液アナライトを非
侵襲的に測定するための手段と； 前記パターン分類エンジンは、患者の状態および構造に従って患者を分類し； 前記分光学的干渉を低減するための手段は、一以上の現存するキャリブレーシ
ョンモデルを適用して血液アナライトを予測するシステム。 【請求項７】 インビボ皮膚組織の近赤外（NIR）吸収スペクトル上で動作
することにより、血液アナライトを非侵襲的に測定するためのインテリジェント
システムであって： 機器から組織吸光度スペクトルを受取り、且つ基本的処理を実行する実施層と
； 特徴抽出を実行する協調層と； サンプルの状態および特徴を表す抽出された特徴に従って、患者を分類するた
めに使用される分類システムとを具備し、 一以上の現存するキャリブレーションモデルからの予測を使用して、前記分類
に基づくアナライト評価を形成するシステム。 【請求項８】 請求項７に記載のシステムであって：更に、 前記分類および血液アナライト予測を受信するための管理レベルを具備し、該
管理レベルは前記評価の確実性に基づいて動作を行い、前記管理レベルは全ての
アルゴリズム事象を調整し、前記クラスに基づいて特性をモニターし、必要に応
じて規則を適合させ、システム状態に関する情報を保持するシステム。 【請求項９】 請求項７に記載のシステムであって、前記分類システムは相
互に排他的なクラスを使用するシステム。 【請求項１０】 請求項７に記載のシステムであって、前記分類システムは
ファジー集合理論を適用して、二以上のクラスにおけるメンバーシップを可能に
する分類子および予測規則を形成する 【請求項１１】 請求項７に記載のシステムであって、前記機器は、透過法
、拡散反射率法、または別の方法の何れかにより吸光度測定を実行するシステム
。 【請求項１２】 請求項７に記載のシステムであって、前記スペクトルにお
ける必要な波長の数は標的アナライトと干渉化学種との間の相互相関の関数であ
り、個人および個人間での顕著な変動を伴う非侵襲的適用のために、全体のスペ
クトルを使用するシステム。 【請求項１３】 請求項７に記載のシステムであって：更に、 問題の信号に悪影響を生じることなく、ノイズおよび機器変動を減少させるス
ケーリング、正規化、スムージング、導関数、フィルタリングおよび他の変換の
ための前処理手段を具備するシステム。 【請求項１５】 標的血液アナライトの濃度を評価するためのパターン認識
方法であって： 新たなスペクトル測定を、組織吸光度スペクトルにおいて観察された構造およ
び状態の類似性によって先に定義されたクラスに分類する工程を具備し、 前記クラスメンバーシップは何れのキャリブレーションモデルが最も正確らし
いかを示し； 前記パターン分類法は、 特徴を抽出する工程と； 分類モデルおよび決定規則に従って前記特徴を分類する工程とを具備する方法
。 【請求項１６】 請求項１５に記載の方法であって、前記特徴抽出工程は、
解釈に有用なデータの特定の側面または質を高める何れかの数学的変換である方
法。 【請求項１７】 請求項１５に記載の方法であって、前記分類方法は、予め
定義されたクラスとの類似性の尺度を決定するための手段を具備する方法。 【請求項１８】 請求項１５に記載の方法であって、前記決定規則は、決定
エンジンによって計算された一組の尺度に基づいてクラスメンバーシップを割当
てるための手段を含む方法。 【請求項１９】 請求項１７に記載の方法であって：更に、 前記クラスは相互に排他的であり、且つ各測定には一つのクラスが割当てられ
ることを想定した分類システムを提供する工程を具備する方法。 【請求項２０】 請求項１７に記載の方法であって：更に、 相互に排他的でないファジー分類子を提供する工程を具備し、前記ファジー分
類子は、サンプルが同時に二以上のクラスにおけるメンバーシップを有すること
を可能にし、各クラスにおけるメンバーシップの程度を示す０〜１の数を与える
方法。 【請求項２１】 請求項１５に記載の方法であって、前記特徴抽出工程は、
解釈のためのサンプル測定値の質または側面を向上させて、組織測定部位の構造
的特性および生理学的状態を簡潔に表現する何れかの数学的変換を含み、得られ
た一組の特徴を用いて患者を分類し、且つ血液アナライト予測のために最も有用
なキャリブレーションモデルを決定する方法。 【請求項２３】 請求項２２に記載の方法であって、個々の特徴は二つのカ
テゴリーに分割され、この二つのカテゴリーは、 必ずしも物理系に関連した特定の解釈をもたないアブストラクト的特徴と； サンプルのアプリオリな理解から誘導され、且つ物理的現象に直接関連し得る
単純な特徴とを含む方法。 【請求項２４】 請求項２３に記載の方法であって、NIRスペクトル吸収測
定値から計算できる特徴には、 脂肪組織の厚さ； ヘマトクリットのレベル； 組織の水和； タンパク質吸収の大きさ； 前記組織の散乱特性； 皮膚の厚さ； 温度関連効果； 年齢関連効果； 性別に関する分光学的特徴； 経路長評価値； 組織における血液の容積画分；および 環境的影響に関する分光学的特徴 の何れかが含まれる方法。 【請求項２５】 請求項１５に記載の方法であって：更に、 スペクトル分解を用いて、既知のスペクトル吸収パターンに関連した特徴を決
定する工程を具備した方法。 【請求項２６】 請求項１５に記載の方法であって：更に、 因子ベースの方法を用いて、測定された吸光度における人口統計的変数に関連
した変動を表すことができるモデルを構築する工程を具備し、 前記モデル上への測定された吸収スペクトルの投影は、前記人口統計的変数に
関連した分光学的変動を表す特徴を構成する方法。 【請求項２７】 請求項１５に記載の方法であって、前記抽出工程は、測定
のために最も適した少なくとも一つのキャリブレーションモデルを決定し； 前記患者には、それについてキャリブレーションモデルが作成され試験された
、予め定義された多くのクラスのうちの一つが割当てられる方法。 【請求項２８】 請求項１５に記載の方法であって：前記パターン分類工程
は更に、 予め定義されたクラスに対する特徴の類似性を測定する工程と： クラスメンバーシップを割当てる工程とを具備する方法。 【請求項２９】 請求項２８に記載の方法であって、前記測定する工程は相
互に排他的なクラスを使用し、各測定値を一つのクラスに割り当てる方法。 【請求項３０】 請求項２８に記載の方法であって、前記割当てる工程は、
二以上のクラスにおけるクラスメンバーシップを同時に可能にするファジー分類
システムを使用する方法。 【請求項３１】 請求項１５に記載の方法であって：更に、診査的なデータ
セットにおける測定値をクラスに割当てる工程を具備する方法。 【請求項３２】 請求項３１に記載の方法であって：更に、 測定値およびクラス割当てを用いて、特徴からクラス割当てへのマッピングを
決定する工程を具備する方法。 【請求項３３】 請求項３２に記載の方法であって：更に、 管理された方法で前記特徴からクラスを定義し、特徴の各セットは二以上の領
域に分割され、特徴区画の組み合わせによってクラスが定義される工程と； 管理されたパターン認識によるクラスの定義の後に、分類間違いの数を最小化
する特徴空間からクラス評価への最適なマッピングまたは変換を決定することに
より、分類子を設計する工程と； 測定された一組の特徴を評価された分類に変換するクラス定義に基づくモデル
を作成する工程とを具備する方法。 【請求項３５】 請求項３４に記載の方法であって、前記血液アナライト予
測は、前処理された測定値に対するキャリブレーションモデルの適用によって生
じる方法。 【請求項３６】 請求項３５に記載の方法であって、前記キャリブレーショ
ンモデルは、非線型部分最小二乗法または人工ニューラルネットワークの何れか
を含む方法。 【請求項３８】 請求項３５に記載の方法であって、各クラスについて異な
るキャリブレーションが実現される方法。 【請求項４０】 請求項３８に記載の方法であって、前記キャリブレーショ
ンは、参照血液アナライト値および予め割り当てられた分類定義を用いて、一組
の例示吸収スペクトルから作成される方法。 【請求項４１】 請求項２０に記載の方法であって、前記キャリブレーショ
ンモデルはメンバーシップのベクトルを通し、ここでベクトルｃは、血液アナラ
イト予測または幾つかの血液アナライト予測の最適な組合せに適した前記キャリ
ブレーションモデルの適合を決定するために使用される方法。 【請求項４３】 請求項４１に記載の方法であって、各クラスについて別々
のキャリブレーションが使用され；各キャリブレーションは、各測定値に割当て
られたメンバーシップベクトルを利用することにより、キャリブレーションセッ
トにおける全ての測定値を用いて作成される方法。 【請求項４４】 請求項４３に記載の方法であって、前記メンバーシップベ
クトルを使用して、ファジー解除によって、全てのクラスからｐ個の血液アナラ
イト予測の最適な組み合わせを決定する方法。 【請求項４５】 請求項４４に記載の方法であって、前記ｐ個のキャリブレ
ーションモデルの夫々が、全体のキャリブレーションを使用して作成される方法
。 【請求項４６】 請求項４５に記載の方法であって、キャリブレーション測
定値は、第ｋ番目のキャリブレーションモデルが計算されるときに、第ｋ番目の
クラスにおける夫々のメンバーシップによって重み付けされ；線形の場合には回
帰係数を計算するために重み付けされた最小二乗法が適用され、因子ベースの方
法の場合には共分散マトリックスが使用される方法。 【請求項４８】 請求項１５に記載の方法であって：更に、 オペレータに結果を報告し、全てのアルゴリズム事象を調整し、クラスに基づ
いて特性をモニターし、また必要に応じて規則を適合させるためのアルゴリズム
マネージャを提供する工程を具備する方法。 【請求項４９】 請求項４８に記載の方法であって、クラス評価および血液
アナライト予測の両方が前記アルゴリズムマネージャに報告される方法。 【請求項５０】 請求項４８に記載の方法であって、前記アルゴリズムマネ
ージャは、測定値が現存するクラスの一つに適合しないときは、予測値が無効で
あることをオペレータに知らせ；エラーが機器、測定技術またはサンプルの何れ
に起因するものであるかどうかを決定するために、更なるスペクトル測定値が取
られ；前記エラー検出および補正アルゴリズムは、更に多くのクラスが必要であ
るか、または前記機器がメンテナンスを必要とするかどうかを決定する方法。
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