TW498156B - An intelligent system for noninvasive blood analyte prediction - Google Patents

Description

498156 五、發明說明（Ί) 發明背景 技術領域 本發明和血液分析物的測量有關。明確的說，本發明 和智慧型非侵入式血液分析物預測系統有關。 相關先前技藝描述 非侵入式血液分析物測量的目的為：在不穿透皮膚的 狀況下，測量目標血液分析物的濃度。近紅外光譜分析技 術（Ν I R )為一項極具潛力的非侵入式技術，其主要以低 能Ν I R光傳送至標定區之吸光值為依據。將光線集中於皮 膚上的一小塊區域，並透過皮下組織傳遞◦透露出來並由 分光計偵測到的反射或傳送光線即可提供組織成分的相關 訊息。 不同波長下之吸光值為測量組織結構特性與化學組成 的方法之一。各組織層皆具有獨特之相異物質分佈，其可 透過散射而影響吸光值，化學組成如：水、蛋白、脂肪及 血液分析物之吸光值亦可依不同吸收特性或特徵與濃度成 比例，血液分析物濃度測量主要是以目標分析物特殊吸光 特性所造成的光減弱效果為基礎；校正過程為一項數學轉 換或測量組織吸收光譜用以估測血液分析物濃度之發展模 式。 然而，目前精確非侵入式血液分析物估測仍受限於採 樣、皮膚及活組織之動能特性，化學、結構及生理變異亦 會造成組織樣本光學性質改變。

498156 五、發明說明（2) 參考文獻：R· Anderson, J· Parrish· The optics 0 f human skin, Journal of Investigative Dermatology, vol. 77(1)，pp. 13-19(1981) ;W.

Cheong, S Prah 1, A. Welch, A review of the optical properties of biological tissues， IEEE Journal of Quantum Electronics, vol. 26(12)， pp. 2 1 6 6 -2 1 8 5 ( Dec. 1 9 9 0 ) ； D. Benaron, D. Ho, Imaging (NIRI) and quantitation (NIRS) in tissue using time-resolved spectrophotometry : the impact of statical 1y and dynamically variable optical path lengths, SPIE, vol. 1 88 8, pp. 1 0 - 2 1 ( 1 9 9 3 ) ； J.

Conway, K. Norris, C. Bodwe 11, A new approach for the estimation of body composition: infrared lnteractance, The American Journal of Clinical Nutrition, 40, pp. 1123-1140(Dec. 1984) ；S. Homma, T. Fukunaga, A. Kagaya, Influence of adipose tissue thickness in near infrared spectroscopic signals in the mesurement of human muscle, Journal of Biomedical optics, 1(4), pp. 418-424( Oct. 1 9 9 6 ) ； A. Profio， Light transport ι n tissue, Applied Optics， vol· 28(12)， pp· 2216-2222(June 1 9 8 9 ) ； M. Van Germert， S. Jacques, II. Sterenborg，

W. Star, Skin optics, IEEE Transactions on Biomedical Engineering， vol. 3 6(12), pp. 1146-115 I

第7頁 498156 五、發明說明（3) (Dec. 1989)。 這些變異包括下列數種類型： 1. 光譜干擾因子共同變異：血液分析物之N I R光譜傾向於 短時間同步交疊及變化，因而造成光譜干擾，使吸光值 必須於較多獨立相異波長下測量，且須超越干擾因子 數。 2. 樣本變異：測量位置為多層組織，且具有不同之組成及 分散部份，吸光值/波長與這些組織成分複雜之光學特 性與組成相關，因此，一般組織吸光值型態為呈線性， 故以一般原則難以實現。 3. 狀態變異：實驗對象之生理狀態變化會於短時間内影響 組織層及各部分之光學特性，比如說，這些變異可能與 水含量、組織中血液體積之變化、賀爾蒙刺激、溫度波 動及血紅素值相關。 4. 結構變異：組織特性個別差異之主要因素包括：遺傳、 環境影響、老化過程、性別及身體組成。這些差異大部 分是解剖學上的，且可藉由逐漸改變結構特性所產生之 不同組織幾何來分類，因此，實驗對象之組織於是呈現 區別性、有系統之光譜型態，其與特殊性質如：真皮層 厚度、蛋白濃度及體脂比例直接相關。雖然實驗對象本 身的吸光值型態具有再現性，但一群實驗對象可產生混 亂之非線性光譜變化，因此，透過N I R吸收光譜之非侵 入式血液分析物測量視個體差”異為明顯的阻礙。 於非散佈性系統中，類似上述1之變異，可容易透過

498156 五、發明說明（4) 多變化的技術來處理，例如：多重線性回歸及因子基數 演算法。雖上述2列出的問題大部分尚未被探究，但目前 已致力於擴散反射光譜測定中塑造組織的散亂特性；上述 3、4之變異類型可造成明顯之非線性光譜變異，然而尚未 有有效溶液之報告，例如：有些已，發表之非侵入式葡萄糠 測量法已發展出短期針對個人之校正模式。 請參閱下列文獻：K. Hazen， Glucose determination in biological matrices using near-infrared spectroscopy, Doctoral Dissertation, University of Iowa ( Aug. 1 9 9 5 ) ;J. Burme i ster, In vitro model for human noninvas ive blood glucose measurements, Doctoral Dissertation, University of Iowa (Dec. 1997) ；M. Robinson, R. Eaton, D. H a a 1 a n d, G. Koepp, E. Thomas, B. Sta 1 lard, P. Robinson, Noninvasive glucose monitoring in diabetic subjects :a preliminary evaluation， Clin. Chem, 38/9, pp. 1618-1622 (1992 ). 此方法為避免製造實驗對象間的差異，故無法運用於 較多個體，然而，目前尚未測試長期性校正模式，於此時 期之上述第4型變異可能需要重新校正，再者，尚未報告 有方法適用於第3型變異範圍。 因此，若可提供方法及設備以解決上述變異之影響將 會很有益處。

498156 五、發明說明（5) 發明概述 本發明透過一項可決定測量時最適校正模式之智慧型 系統，提供方法及設備以解決光譜干擾因子之共同變異、 樣本變異、狀態變異及結構變異。校正模式發展自實驗對 象代表群之吸收光譜，此代表群又被分為數組，組或類的 定義是以結構及狀態相似度為基礎，故於同一組内的變異 會較不同類組間的差異來得小；分類主要是透過與實驗對 象當下狀態及結構相關之組織吸收光譜特徵來進行。 本發明提出一項智慧型系統用以非侵入式測量血液分 析物，此系統主要在分析活體内皮膚組織之近紅外光譜。 此架構具有一形態分類器，可於研究吸收光譜時校正實驗 對象的結構特性與生理狀態；樣本變異最初來源資訊可用 以建立實驗對象之一般種類，針對不同類校正圖式之運用 可減低光譜干擾，並改善預測準確性及質量差校正。 分類規則如下： •第一規則假設：各類間為相互排除的，且針對不同對象 類型運用特殊校正模式。 •第二規則為利用模糊集理論（f u z z y s e t t h e 〇 r y )建立 校正模式及進行血液分析物預測，因此，每項校正樣本 根據其類別都有機會影響多種校正模式。同樣的，來自 多項校正的預測值，經解模糊化（d e f u z z i f 1 c a t 1 ο η ) 後結合而產生最終血液分析物預測值。 圖式描述

仴說明（6) 圖1為依據發明之非侵入式測量血液分析物智慧型系統塊 狀概要圖。 圖2為典型非侵入式吸收光譜。 圖3為依據發明之型態分類系統塊狀概要圖。 圖4為依據發明之兩不、同流程圖，呈現此文所發表型態分 類系統的兩項具體實施例，圖4 A呈現相互排除之實驗 對象類型，而圖4 B則呈現運用於超過一項指定類型之 模糊分類。 圖5為依據發明，相互排除分類之一般校正系統塊狀概要 圖。 圖6為依據發明，相互排除分類之平行校正模式塊狀概要 圖。 圖7為依據發明，模糊類別分配之一般校正系統塊狀概要 圖。 圖8為依據發明，模糊集分配之平行校正模式實例塊狀概 要圖。 圖9為依據發明之智慧型測量系統儀器塊狀概要圖。 圖1 0為依據發明，具有明確分類規則之智慧型測量系統塊 狀概要圖。 圖1 1依據發明，呈現圖1 0之前處理1及特徵選取1處理步驟 流程圖。 圖1 2依據發明，呈現圖1 0之前處理2及特徵選取2處理步驟 流程圖。 圖1 3為依據發明之歸屬規則塊狀圖：

第11頁 498156 五、發明說明（7) 圖1 4為依據發明，具有模糊分類功能之智慧型測量系統塊 狀概要圖。 圖1 5為依據發明呈現圖1 4中模糊分類系統前處理一項特徵 選取過程之流程圖。 圖1 6為依據發明測定圖1 4中模糊分類系統歸屬函數之一組 圖式，其中兩項特徵被用來測定性別及年齡次組中之 歸屬程度。 圖1 7為依據發明呈現模糊歸屬規則之塊狀圖。 圖1 8為依據發明之解模糊化過程塊狀圖。 發明詳細描述 本文所揭示之智慧型測量系統能改善非侵入式血液分 析物測量之精確性，藉由設定實驗對象之次群或類型來完 成，而同類實驗對象的結構及狀態會產生相似之N I R吸收 光譜特徵；分類後會有較佳同質性，使減低與樣本光學特 性及組成相關之變異。因為當血液分析物吸光值訊號未改 變時，干擾下降，隨之訊號/干擾比例便增加。 ， 此智慧型測量系統（I MS )的目的在於非侵入式測量 不同生理狀態下、不同對象群之血液分析物，此法可依據 實驗對象的狀態及結構來分類，並結合一項或多項校正模 式來預測血液分析物。 圖1呈現包含傳統三階層級系之I MS架構（請參考P · Antsaklis, K. Pass i no, ed. , An Introduction to Intelligent and Autonomous Control, Boston:

第1·2頁 498156 五、發明說明（8)

Kluwer Academic Publishers (1992 ))，此級系是配合 一演算管理1 〇操作的；執行階層會接受來自儀器2 8之組織 吸收光譜，並進行基本的前處理2 9，而整理階層1 4會進行 特徵選取2 5，分類系統2 6則依據可代表樣本狀態及結構之 選取特徵來分類實驗對象，依據分類，來自一項或多項已 存在校正模式2 7的預測可用以進行葡萄估測2 4，分類及血 液分析物預測被傳送至管理階層1 2，且隨之進行估測。管 理階層亦負責協調2 2所有演算、監測依類別所表現之性能 2 1、如所需適應規則2 0，以及維持系統狀態相關資訊2 3。 圖1架構中提出兩種不同的分類方法，第一種方法是 運用相互排除分類法；而第二種方法為運用模糊組理論來 塑造分類器及預測規則，其可容許歸屬於不只一種的類 型；此架構亦容許分離物之偵測、測定明顯與已存在類型 不同的樣本，以及長期監測系統性能。 測量及前處理

樣本測量或組織吸收光譜為：相關於一組N跨越近紅 外光（ 7 0 0 - 2 5 0 0 nm)波長；之吸光值向量meRN，圖2為 一典型πι相對於λ之平面圖。假設目標分析物於持續吸光 拍號中的變異很明顯，吸光值之測量可透過傳遞、擴散反 射或改變方法以無負面影響所提議之演算法來完成。所需 波長數為目標分析物與影響種類間之交叉相關函數◦對於 個體間有明顯變異之非侵入式運用，整個光譜是很有用 白勺。

第13頁

。刖f理29 (圖})包括：不影響所需訊號下，減弱干 擾及儀器變異之比例排列、常態化、流暢、衍生、過濾及 二他轉換之操作，前處理測量法：χ $ RN，是依據下式決 其中h (λ，m ) RN為前處理函數。

、°且貫驗對象群或類塑之定義為擁有相似特殊徵象， 康特欲刀類貫驗對象 < 降低與貫驗對象群不同結構特性 及生理狀態相關之光譜變異，相對類型之吸收光譜測量會 較整群同質性高，然而，目標分析物光譜訊號強度仍未改 變’因此便期望專—於不同實驗對象類型之預測血液分析 物校正模式既不複雜且正確性高。 型態辨識系統為設計將新的光猎測量法歸類入先前透 過組織吸收光譜所見之結構及狀態相似性所定義的類型 中’類型歸屬象徵著：校正模式最適合精確測量目標血液 分析物濃度。因此，型態分類系統為圖1所示智慧型測量 系統之精華。 . > 圖3為較詳細之型態分類系統，此系統有兩項普遍功 能： 特徵選取 特 依分類模式及決斷規則之〃特徵分類 欲選取2 5為任何可★改杳々始 T加強數據之特殊觀點或品質，因

498156 五、發明說明（10) 而有，於解釋之數學轉換，分類模式30為運用先前定義類 · 型決策一組相似性的方法，決策規則為類型歸屬32的工 作&其主要是以一組由決策引擎3 1計算之度量法為基礎 、 (w^#R.Duda，PeHart，PatternClassification·

A Unified View of Statistica1 ^and Neutral V

Approaches, John Wiley & Sons, Inc., New York (1 9 9 6 ))。 一此架構提出兩不同分類系統，第一種系統，如圖4A所 不/為項假设類型為相互排除的分類系統43，每項測量 必須被歸於單一類組中45 ;而圖4β所顯示的系統則採用模· 匕月：類器44，樣本可同時具有一個以上的歸屬，且能提供 "於〇及1的數子，用以代表於每類組4 6中之歸屬程度。 特徵 特徵選取為任何可加強數據之特殊觀點或品質，因而 利於解釋之數學轉換（請參考^ Duda，p. Hart，

Classification and Scene Analysis, John Wlley & Sons，New York ( 1 973 ))。圖1 特徵選取之目 j在於簡要呈現組織測.量部位之結構特性及生理狀態，特 欲5又疋可用以分類實驗對象，並決定最適用於血液分析預 測之校正模式。 ' — 這些特徵是以一向量來代表：z < rm，其透過下式決 定自前處理測量： z = f ( λ，X ) (2)

第15頁 五、發明說明Gl) f / f · RN 4RM為自測量空間至特徵处Η夕 f ( ·)後產生特殊轉換，fl ( ·)二之映像；解模糊化 殊特徵。而範圍…表示·益論i R R1以決定一特 所有特徵聚集為-向量；；;寺=徵為;曰數量或向量， 會呈現代表基本物理現象之可靠構;向f或型態表示， 個別特徵可分為下列兩類： •抽象 •簡單 a抽象特徵不須有物理系統相關特異性言全釋 二：項主要成分分析分數為非常有用的特徵，雖然它們 =:全釋通常未知。主要成分分析之運用與組織吸：： 性相目’組織吸收光譜最明顯的變異並非起因於血液 刀f哄A而是與測量位置的狀態、結構及組成相關，此變 異疋由原始主要成分塑造而成，因此，主要成分傾向呈現 與組織測量位置的結構特性及生理狀態相關之變異。 簡單特徵衍生自對樣本之先前瞭解，且可直接與物理 現象相關，可自N I R吸收光譜測量計算而來之有用特徵包 括但不限於下列數項： 1.脂肪細胞厚度（請參考j· Conway，K. Norris, C. +>

Bodwell, A new approach for the estimation of body composition: infrared interactance, The American Journal of Clinical Nutrition, 40, pp. 1123-1140 (Dec. 1984) ；S/Homma, t. Fukunage, A. Kagaya, Influence of adipose tissue thickness

第16頁 498156 五、發明說明（12) in near infrared spectroscopic signals in the measurement of human muscle, Journal of Biomedical Optics, .1(4)， pp· 418-424 (Oct. 1996 )) 2. 組織含水量（請參考K· Martin” C»irect measurement of moisture in skin by Nir spectroscopy, J. Soc. Cosmet. Chem. , vo 1. 44，pp. 249 -26 1 ( Sept. /Oct. 1993 ))

3. 蛋白質吸光強度（請參考J. Conway, K. Norris, C. Bodwell， A new approach for the estimation of body composition: infrared,interactance， The American Journal of Clinical Nutrition, 40， pp. 1123-1140 (Dec. 1984 )) 4. 組織分散特性（請參考A. Profio，Light transport in tissue, Applied Optics, vo 1. 28 (12)，pp. 2216-2222 (June 1989) ； W. Cheong, S. Prahl, A.

Welch, A review of the optical properties of biological tissues， IEEE Journal of Quantum

Electronics, vo 1. 2 6 (12)，pp. 216 6-2 1 8 5 (Dec. ·> 1990 ) ； R. Anderson, J. Parrish, The optics of human skin, Journal of Investigative Dermatology, vol. 77(1), pp. 13-19 (1981 )) 5·皮膚厚度（請參考R· Anderson, J. Parrish, The optics of human skin, Journal of Investigative

第17頁 498156 五、發明說明（13)

Dermatology, vol. 77(1), pp. 13-19 (1981) ； Μ.

Van Gemert， S. Jacques， H. Sterenborg， W. Star, Skin optics, IEEE Transactions in Biomedical Engineering, vol. 36(12), pp. 1146-1154 (Dec. 1989 )) 6. 溫度相關反應（請參考A. Patterson, Modeling the thermal effects of blood flow in human skin, The South African Mechanical Engineer, vol. 28， pp. 179-182 (May 1978 )) 7. 年齡相關反應（請參考W. Andrew，R· Behnke，T.

Sato, Changes with advantage age in the cell population of human dermis, Geronto 1og i a, vol. 10，pp· 1 - 1 9 ( 1 9 64/ 6 5 ) ； W. Montagna, K.

Carlisle, Structural changes in aging human skin, The Journal of Investigative Dermatology， vol. 73， pp. 47-53 (1979 ) ; J. Brock1ehurst，

Textbook of Geriatric Medicine and Gerontology， Church i 1 1 Livingstone, Edinburgh and London, pp. 5 93-623 ( 1 9 73 )) 8. 與性別相關之光譜特性 9. 路徑長度估測（請參考R. Anderson, J. Parrish，The optics of human skin, Journal of Investigative Dermatology, vol. 77(1)，ρΐ)· 13-19 (1981) ;S·

Matcher, M. Cope, D. Delpy， Use of water

498156 五、發明說明（14) absorption spectrum to quantity tissue chromophore concentration changes in near-infrared spectroscopy, Phys. Med. Biol., vol. 38，1 77- 1 96 ( 1 9 9 3 )) 10·血液於組織中所佔'體積比例（請蔘考M. Van Gemert， S. Jacques, H. Sterenborg, W. Star, Skin optics, IEEE Transactions on Biomedical Engineering, vol. 36(12), pp. 1146-1154 (Dec. 1989)) 11 ·與環境影響相關之光譜特性 1 2 ·血球容積量 分解是 ，蛋白 光譜的 來表示 口統計 一吸收 變異與 厚度及 亦隨遺 立可代 式中測 關光譜 及簡單 資訊過 質與脂 貢獻， 基本變 學資訊 光譜代 組織吸 許多其 傳及環 表人口 量吸收 變異的 特徵之 多，故 光譜 徵，例如 組織吸收 過單一值 與人 無法以單 口統計學 如··真皮 但大致上 被用來建 模式；模 叶變異相 抽象 組特徵的 定與已知 肪之已知 測量貢獻 異。 相關的特 表之不同 收光譜的 他組織特 境影響而 統計變異 光譜的設 特徵。 編輯構成 運用最佳 吸收光譜 吸光特徵 被視為一 徵，如： 影響結合 關係並非 性於統計 不同，因 相關測量 計構成一 了 度特 特徵選擇 型態相關的特 可用以決定其對 項特徵，並可透 年齡，是由許多 而來，再者，人 為決定論，例 上與年齡相關， 此，因子基數法 吸收光譜變異之 項可代表人口統 徵空間，由於整 及/或數據壓縮

第19頁 498156 五、發明說明（15) ——^ 來提昇分類的強度。 分類 特徵選取可決定與分類相關之顯著測息 驟的目的為：決定最適合測量的校正模式里特性，分類步 實驗對象被歸入許多先前定義類型中之二^於此步驟中， 型之校正模式已被發展出來並經過測試，^ ’針對這些類 式是由相似組織光譜而發展出來的，故血^為所用校正模 較來自單一校正模式之預測來得精確。 刀析物預測會 如圖3所描繪的，型態分類一般包括 •映像（3 0 ) 列兩步驟： •決策引擎（31) 映像測量特徵相似度可用以預先定義 擎則用以指定類型歸屬。 、$坦’而決策引 下列时論中將描述兩種一般分類法，# 相互排除分類將每一項測量歸入一項類別第~種方法運用 法是運用一可使類別同時歸屬於超過一種；中，而第二種方 類系統，兩種方法都須要如下述之預券類型中之模糊分 4 孭死種翻仝Μ 分類系統之發展需要一組具有代表性 測量範例數據，種類定義為：將探究矢砰樣本之光譜 於各種類中，種類定義後之測量，及種類，之測量法歸屬 徵及種類指定的映像。 、9疋是用來決定特 監督法或非監督法來進行（請參 A Unified 498156 五、發明說明（16)

種類定義可透過 I㈡Α s A J. Schurmann, Pattern Classification. “ ^ A1A A x cu View of Statistical and Neural Approaches, J〇hn Wiley & Sons， Inc·, New York (1996))。針對監督 法，類別是透過已知數據差異來定義，此法以運用先前 =為監督型態辨識之第一步驟，當已知種類歸屬後，便 發展分類模式。例如：大部分觀察到的光譜變異可由三 」、數種物理特性包括體脂肪、組織含水量及皮膚厚产相 之抽象因子來塑造，若每項特徵又分為”高"及"低"值， ::項特徵分類實驗對象可產生八種不同類型；此法的 而ί指似度並未減弱’且類型數目會隨著特徵數 展數依賴光譜測量’於特徵空間中探究及 〜默據群或自然分組，如此 法 九叹 二性及族群間之分離。由呈有物理咅：：化内部總體 :’可依已知特徵空間中造=里特徵所形成的 結果。刀析亚不運用先前資訊’並可能產生前後矛盾 究自妙姦/去的、、、口合適用於使用特徵空間夕止义^ 目產生光摄 間之先IT知識及* 式自牿Μ A °曰種類，於此方法中，種％ f A 、㈢特破中定義， 货大員百先以一監督 種類則由結合特n::組特徵被分為兩個或更多空間 析，且“特欲部分來定義。將數據用、t 考 資 可 項 關 以 缺 S 發 同 總 然 的 探 方 而 可結合-種類；方S3,：：體被有系統地用來； 、__ “集後，最終分麵定義數目可依數

498156 五、發明說明（17) 自然分割而明顯降低。 繼分類定義之後，透過監督型態辨識設計出一分類 器’依據可將測量特徵組轉換為估測分類之種類定義，創 造出一項模式，由於分類器最終目的為產生強而精確之校 正模式’故須遵循一項反覆方法，其中種類定義被最佳化 以滿足測量系統之規格。 統計學分類 統計學分類法主要應用於可以統計學描述變異之相互 排除種類（凊參考J· Schurmann，Pattern Classification. A Unified View of Statistical and

Neutral Approaches, John Wiley & Sons, Inc· ， New

York (1996) ;J. Bezdek， S. Pal, eds·， Fuzzy

Models for Pattern Recognition, IEEE Press, Piscataway，NJ ( 1 9 9 2 ))。一旦種類定義被歸入一組範 例樣本中，分類器經由決定理想映像，或自特徵空間轉換 至可減低錯誤分類數之種類估測被設計出來。映像形式隨 方法之不同而異，如最佳化定義一般，存在方法包括線性 區別分析（請參考R. Duda，P. Hart，Pattern Classification and Scene Analysis, John Wiley & Sons, New York (1973) ) >SIMCA (S. Wold, M. Sjostrom, SIMCA: A method for analyzing chemical data in terms of similarity "and analogy， Chemometrics: Theory and Application， ed. B.

第22頁 498156 五、發明說明（18)

Kowalski， ACS Symposium Series， 52 (1977) ) 、k 最 近-鄰居（k nearest-neighbor) (R· Duda， P. Hart， Pattern Classification and Scene Analysis, John Wiley and Sons, New York (1973 ))，及不同型態之人 工神經網路（S · H a y k'i η，N e u t r a L , N e t w o r k s : A Comprehensive Foundation, Upper Saddle River, NJ, Prentice-Hall (1994) ； Y. Pao, Adaptive Pattern

Recognition and Neural Networks, Addison-Wes 1 ey Publishing Company, Inc., Reading, MA (1989) ) 〇 結果為一項函數或演算法，將特徵歸納入一類別c 中，主要依據以下式： c:、f(z) (3) 其中的c為間隔[丨，P]中的一整數，而p為種類數，類別是 用來選擇或適應校正模式，如以下與校正相關之討論。 模糊分類 估測之 會隨連 量之自 界，且 有相同 歸屬函 -组=統計式種類分類可提供適用於血液分析物 择值而^二然而組織樣本光學特性導致之光譜變異 因此，組織厚度、含水量及體脂肪含 許多測量π目會造成種類重疊;無明顯種類分 的歸以細’並在任何種類中都 數會與目桿她 ^固疋種類分界及相互排除 二知總體本質相對立。 請參考

第23頁 較、田的種類指定法是以模糊集理論為基礎 498156 五、發明說明（19) j. Bezdek，S. Pa 1, eds·，Fuzzy Models for Pattern Recognition, IEEE Press, Piscataway, NJ (1992)； C. Chen, ed.， Fuzzy Logic and Neural Network Handbook, Piscataway， NJ, IEEE Press (1996 ) ; L·

Zadeh，Fuzzy Sets, Inform· Control，vo1. 8，pp. 338-353 (1965 ) ) ° 般來說，模糊集中的歸屬定義為一連續級別及一組 間隔[〇，1 ]中， ，":I"為最高等 的種類。 列圖式： (4) 函數，ck€ [ 0，1 ] 歸屬向量可提 ，並被送入校正 之設計是運用模 多方法、結構相 ，所有的方法都 歸屬函數，其可將每一類的特徵空間納入 所指定之歸屬級別代表著種類歸屬的等級 級，因此，一項樣本可同時歸屬於不只一 自特徵空間至種類歸屬向量之映像來自下 ck = fk ( z ) :中k —L 2，..·Ρ，fk ( ·)為kth 類之歸屬 1用於所有k，而向量ceRP為類型歸屬組， 演ϊ Ϊ:ί前定義種類中之歸屬程度資訊 、异糸統中。 類似於先前所描述的方法，歸屬函# 相月種類定H ，可i軍田β , F i Θ數 痛疋義T運用杈糊群組分析， Κ最佳化方法都可用來發展模：分 或者要減低樣本總體類型lf屬估測錯。 如圖1所示 *物預測’所提出的預〜^

五:、發明說明（20) X員步驟選用之校正模式。下面人 正系統。 r㈤中描述兩型分類器之校 起種類 . 在一般的例子中、所指定的分類法合、矣人 H 對象分類及光碰測詈裎极；为八會达入一項可根據 中，并ϊ f Γ 析物預測之非線性模式 此過程，顯示於圖5中，包枯 構έ且钟4主从^ 舌依據吸收光譜所呈現結 且螂特性及生理狀態，+ 凡口 此一般性_構兩I τ "叉、象估測策略之修正。 分最小平；n •非帽父正模式50，例如：非線性部 取〗、十方（n〇nllnear partial 工神經網路，因為映像為高度非 squares )或人 前處理測量X，由c指定分類，圖:：；血液分析物預測之 沪=g(c，x) 、其中g ( ·)為非線性校正根 （5) 血液分析物濃度估測戶中。 、^ ，、可將X及C納入一 見圖6更容易瞭解，一項 估測種類可用來選擇一項目前、、d校正6 0適合每一類型， 之P校正模式；其中k為測量::量中最適合血液分析預測 為： 頸估測，血液分析物預測 尹二 gk(x) 其中gk ( ·)為與kth種 （6) 校正是發展自一組參考4目關之校正模式。 義之吸收光譜範例，此"校正纟^刀析值及預先指定分類定 全代表實驗對象群及苴生ζ組1須有足夠的樣本，以供完 " 狀恶範圍；Ρ不同校正模式個

第25頁 498156 五、發明說明（21) 別發展自每一項指定P種類之測量法，這些模式是透過運 用已知方法來實現，其中包括：基本成分回歸（請參考Η · Martens， T. Naes， Multivariate Calibration， New York， John Wiley and Sons (1989 ))、部分最小平方 回歸（Ρ· Geladi，B. Kowalski, Partial least-square regression: a tutorial, Analytica Chimica Acta, 185，ρρ· 1 - 1 7 ( 1 986 ))，以及人工神經網路（s· Haykin, Neural Networks: A Comprehensive

foundation, Upper Saddle River, NJ, Prentice-Hall (1 9 94 ))。 ^ &與每類型相關之不同模式會以一項獨立測試或交叉確 < °又=來評估，而最佳模式組會被納入智慧型測量系統 中’每類型之實驗對象隨即具有特異之校正模式。 藍皇篷JUf屬 一估二運用杈糊分類法，校正會得到一項歸屬向量而非單 血液二Γ類、；向量C是用來決定適合血液分析預測或數項 子中斤預測理—想結合之校正模式的適用度。在一般的例

分析預Ϊ ΐ7戶^示，歸屬向量及前處理吸收光譜皆由血液 頂冽早一校正70所運用，計算式如下： (7) 非線性部分最 ，此映像發展自 庐二 g ( C，X ) 小平；:g ( ·)為-項透過非線性回歸、 如先前ΪίΓ:經網路決定之非，線性映像 所述的杈正組，且通常是複雜的。

498156 五、發明説明（22) 如圖8所不， 校正方式80，如圖6 ^佳=現’ f對每項種類有不同的 #肖各測量指定lf 而，母項杈正被產生，都是 从 j屬向量來將所有測量運用於校正组中， 除此之外，知屬向量透過 ·υ 血液分析預測最佳組合，因A，於校正發中ΐ:套 箱：、“呈中，：二種的校正模式，同樣地，在 預測匕 有起過一種校正模式被用來估測血液分析 物0

S 8,中母員Ρ校正模式都是運用整個校正而形成的， 然而，當kth校正模式被計算出來，校正測量以其於kth類 別中之個別歸屬來加權，最後，樣本對特殊類別之校正模 式的影響便成為其於類別中之歸屬函數。 最小平方加權於線性實例中，可用來計算回歸係數， 及於因子基數法中之共同變異矩陣（|^1.1)厂8口61'，11·

Smith. Applied Regression Analysis, 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York (1981 ))。

給一項吸收光譜矩陣Xk€Rncw，並參考血液分析濃度 Υέ R1* ’其中的r為測置光譜數目，而w為波長數，讓每項歸 屬於k類別的吸收光譜成為ck(- Rr之要素，幾後便由下式提 出基本組成： F:XkM (8) 其中Μ為P之前η個本徵向量之矩陣。 加權共同變異矩陣Ρ之決定式如下·· P = XkVXTk (9)

第27頁 桃156 五、發明說明（23) 其中V為對角線上有元素〇之平方矩陣。 回歸矩陣B由下式決定： B= (ftVF)-1FtVY (10) 當應用一反覆方法如：人工神經網路時，歸屬可用來 决疋頻率，而樣本會被呈現給學習演算系統，另—項選擇 為一項延伸Kalman過濾器，其可依據V與共同變異矩陣進 位法共同應用。 解模糊化的目的為··找出p不同血液分析物預測之最 4、'且a ’其主要依據一可提供精碟血液分析物預測之測量 歸屬向量。因此，解模糊化為一自血液分析物預測向量^ ，類歸屬向量轉換為單一分析物預測之映像過程。 為可以轉換過程來表示·· 胛衩糊 ia=d(ci[yiyv· · · · yP]) ⑴） ί h中/ ^二i ί解模糊化函數，C為種類歸屬向量，η為 1 h才父正杈式之血液公 y κ ^ ^ ·· f * t -^ Λ Λκ Γ # ^ ^ ^ ^ ^ 樣本數足夠，d (·)便可、、31杈正組，然而，若 生。 便了透過壓迫式非線性模式而產 遺^管理器 ’ 演算管理器1 〇 (見m〗、名主 =調所有演算以、監制_^^纟1果報告給操作者、 種類估測及血液分析物預測都合 =及適應所需規則。 _器亦會進行種類歸屬確定測1 4專送給演算管理器，分 “里’若測量並未符合任何已 498156 五、發明說明（24) 5在3 : b : ’者便會提醒操作者··此預測是不合理 的。右錯决疋由儀器、測量技術或樣本所產生，會進一步 ^ ^日块偵測及修正演算法可用以決定是否 需要更多類型，或儀器是否需要維護。 ， 執行功能 血r =::f述兩型發展用以預測血液葡萄糖濃度之 ί；Γ (IMs) 驗結果，那些一練其侦蓺併 α 从枚 A八H日土竹他蟄術可能針對其他目的而發展其 他％明的餐·月者將會復珍惜此發明。於第一型中，明確分 類糸統（Cnsp Classiflcati〇n以討㈣）可自四項中選 ΐ一種適式；第二型稱作模糊分類系、统，採用模 糊歸屬規^疋於六項類別中之種類歸屬，才目對應六項 預測模式輸出運用解模糊化程序結纟而產生單一血液葡萄 糖預測。 以下討論首先描述整體儀器，其中包括ims的執行功 能，隨後討論將描述兩項操作，最後詳細討論來自一項臨 床研究之實驗結果。 兩項執行功能特別針對血液葡萄糖濃度之預測，然 而，此發明適用於所有可於NIR中吸收之血液分析、'、、、 他生物及其他化合物的預測。 、/、 此智慧型測量系統執行於一放射線掃描光 儀中， 其 第29頁 498156 五、發明說明（25) ""---—--- 可透過擴散反射測量來預先測定實驗對象之NIR吸 2，圖9為整套儀器及IMS之塊狀圖，其中包括一般儀器組 j、IMS 90及一項顯示系統（輸出裝置）91。此儀哭^人 =項石英鹵素燈92、單色管93、實驗對象介面單元二二了 光學偵測器98及InGAs探測器94。來自實驗對象95之偵測 強度會透過類比電子儀器94被轉換為電壓，並經由一U位 元A / D轉換态9 6將資料數字化，光譜被傳送至I μ $處理，而 、、、口果不疋以葡萄糖預測便是以顯示一無價值掃描訊息來呈 ί見。 〜

At另外，IMS亦可與市上販售之NIR光譜儀共同執行功 能，包括：PerSt〇rp Analytical NIRS 50 00 型光譜儀或 Nicolet Magna-IR 76 0 型光譜儀。 曰 員系統 概要 圖1 0 .描述一項IMS的執行功能，其中包括透過明確或 典型決策規則，即所謂的IMS-CC，將實驗對象分類。分類 目的在於決定運用四項中哪一項校正模式來進行分析物預' 測’此決定是透過特徵選取102、103、分類系統1〇〇及運' 用一組決策規則1 0 4來完成。 分類及校正前，已測量非侵入式吸收光譜會透過基本 成分分析（PCA )呈現給一分離式偵測器99 ;光譜來自1系 統PCA模式之明顯變異，會被系統辨識為不足並被拒絕了 在前處理105、106後，與實驗對象性別及年齡相關之特徵

會被透過 於測量時 提供給一 108 > 109 譜，當此 預測精碟 根據含水 佔比例、 吸收 1 ) 105 ， 處理方法 法會更受 決定的， 功能含有 例子中， 種類數相 以因子為基礎的技術（PCA及PLS )被抽取出來. ::采樣組織體積目前的狀態及結構，亦將特徵 、·决朿規則1 04 ,此規則可決定四種類型丨〇7、 、110+中的哪一型最適合呈現實驗對象之吸收 ϋ ΐ述四種類型時，此發明更可延伸至葡萄掩 類及t徵數目、，例如：額外的種類可 血芦、胃旱度、月曰肪組織厚度、血液於組織中所 上丄血球容積及其他相關之特徵來決定。 校正的方式前處(前處理 ，但針對： “!對所有校正模式之-種前 歡迎。運用於，校正杈式能提供不同的前處理方 而葡萄Ϊ 之校正模式是根據上述分類來 2與四類型相關之校正模式、然而，在ΐ執: J用板正之多變數來與呈現個體光譜變異所= 詳細描述 Ν I R光譜測量 m為一包含平均分配於波長範圍 光值向里。圖1所示之測量實例 用 已測量Ν I R光冑 1100-2500nm 中的吸 中，N=1400 。 分離式偵測器

第31頁 498156 發明說明（27) 一光譜分離式偵測是透過基本成分分析及殘餘分析來進 仃的、。首先，光譜m投射於矩陣〇之七項本徵向量中，、言此 向量為先前透過基本成分分析（於吸收光譜範例校正=; )發展出來並存於IMS-CC中，計算式如下： 、 7 xpc。二 Y/n〇k

Jt=l 、， (12) 亚由七個分數向量得到1項邛^，其中〇k為矩陣〇之 kth行列，殘數q依下式計算得之： q 二 Π1-xpC〇〇T (13) 亚與預期殘數（校正組）標準變異比較三遍，若數值 較大，樣本由演算管理器宣告排除。 處理1及特 第一項特徵為實驗對象分為男性與女性之分類姓 並包括光譜前處理、透過基本成分分析分解及透過隸區 別7刀析7刀類。此特徵並非為了決定實驗對象之性別，而是 提供一項採樣組織體積測量與其他實驗對象相比較。 如圖11所示’此過程接受來自分離偵測系統丨丨1之吸 收光譜"L。/皮，選擇112可用以縮短光譜範圍至有明顯吸收 區域’这是由於脂肪組織中的油脂（1 1 0 0 - 1 4 0 0ηιη)，接 下來’光禮透過多變異掃描修正丨丨3進行處理（請參考p. Geladi, D. McDougall, H. Martens, Linerization and Scatter Correction for Near-Infrared Reflectance Spectra of Meat, Applied Spectroscopy, vol. 39,

498156 五、發明說明（28) (14) 而為符合過程的誤差， PP· 49 1 -5 0 0，1 985 )，透過一旋轉使其符合智慧 ，由先前設定範例樣本所決定之預期或參考光《。二、、、 先，依據下式，光譜透過線性回歸使適合： m二a+bm+e 其中’a和b為斜率及戴斷， 隨即光譜透過下式修正： (15) 處理過的光譜投射給先 吸收光譜範例校正組中 )發展出的本徵向量pk，並存於IMS —cc，計算如圖U，由 N個分數向量得到1項xpc。 一項區別函數依據前Μ個分數（此運用中M = 5 )可用來 t類^驗對象，分數透過具有差別w之交叉產物旋轉而產 數里L ( 11 5 )，如圖j1所示，此結果與I相較11 6，L為 兩種類間之中心，若L>I，則實驗對象會被歸類為女性 11δ，且ζ，ι ;若否，光譜會被分類為男性ιΐ7，且。 X二(m-a ) /b 其中x為處理過的吸收光古显 如透過基本成份分析11 4 (為於 及特歡取2 第二項特徵選取過程1 〇 3 (見.圖i 0 )示於圖丨2，其中 J括1用發展自部分最小平方回歸（PLS )之線性模式 來預測貫驗對象的年齡。首先，波長範圍自丨2〇縮短至 1 1 00 1 80 0nm區域，接下來，透過—校正模式來預測實驗 ，象年齡，此模式為I MS-CC之一部份，且發展自吸收光譜 範例校正組中之PLS ’此模式包含—組向量*中係數，並可

發明說明 進行年齡預測al21，如圖12所示。經由a與平均年齡恥49 之比較，實驗對象被分為”年輕，，或”年老,，，詳見圖12之 1 2 2。么類的結果為計算特徵％，它是假設最低〇或工相對 應於所分類的n年老，，123或，，年輕”丨24。 11邊規則 歸屬規則1 0 4 ’如圖1 3所示，可自測量過吸收光譜預 /貝J血液葡萄糖派度決定最適合的校正模式。根據兩特徵& 及Z2，四種類型是可能的。最後決定選擇四種校正模式中 的一種來預測血液葡萄糖濃度，以pLS1—4表示。 此基於光譜數據之分類系統明顯無須觀察實驗對象， 因為它是代表實驗對象組織的狀態，例如··”年老”分類代 表·貝％對象光错呈現類似於先前所蒐集自老年人的光 譜；結果反應出總的與年齡相關但無須根據實際年齡推論 之光譜特性。 前處理3

吸收光譜會透過MSC，如前所述，及一以有限脈衝反 應過濾器型式125之31點Savi sky-Go lay第一衍生物，進行 特殊處理以供校正（A· Savitzky，M· GoUy，Sm(；〇thing and Differentiation of Data by Simplified Least

Squares Procedures，Anal · Chem·，vol· 36 no g pp· 1 627- 1 63 9， 1 964 )。此結果經由減而為平均中心 指向’此平均數可自存於IMS-CC之樣本校正範例組來處理

498156 五、發明說明（30) 吸收光譜；所進行之波長選擇包括：1 1 0 0 - 1 3 5 Onm、 1550-1750nm 及2050-2375nm 。 1测模式選擇1 - 2 根據實驗對象分類，四項校正模式中的一項會被選 用，如圖1 0兩選擇器1 2 6、1 2 7所示。 曰 模式PLS1 四校正模式107_110，每一項都含有1χΝ係數向量可將 X用於《萄糖預測，每組係數運用分類屬於其相關種類之 於正i發展而來’因此，模式限於預測被分類 =相對應種類之實驗對象的葡萄糖濃度。 過光譜xl、分類e及與G相關模m，則可利 下式進行血液葡萄糖預測： ' * (16) 其中wc，k為wc**之kth元素 ’如圖1 0所示，可提 ，然而組織樣本光學 變；種類無明顯分 ，並在任何種類中都

第35頁 雖然根據區別性界限之分類系統 仏組適用於血液分析物估測之類別 特〖生^致之光譜變異會隨連續值而改 界，且許多测量法很可能落於種類間

JO 五 毛明说明（31) _ 有相同的歸納統計機备 歸屬函數會與目榡總；本=對：定種類分界及相互排除 圖14呈現的系统 月' 珂立。 類中的連續等級，此系將f用模糊集來定義每一種 獨立群組，而是訂定特 對=驗對象分類為區別性及 )中之歸屬程度，因此各^ ^象在六項種類（150-155 歸屬分享，且每〜項 尸二：對象於每—類別中都有 物預測。 杈式都有機會提供血液分析 系統中校正模式 、 歸屬）能 於兩類別 所得的預 基本成分 據光譜資 處理來選 體積明確 組歸屬函 性、年 透過決策 產生校正模式之明確、1之加核結合（根據種類 之中點，則以兩種而項例如·若實驗對象落 測結果可信度亦較高正模式來預測，而 回歸（WPCR )而產生5 7 土 ，杈正是透過加權 與I㈣相非除區別性族群。 料來進行排他性分類的 .,^ 疋依 订A 負的測1過吸收光譜會經前 取特徵’此特徵為盥髀浐肪 ^ 4 +勹/、體知肪吸收光譜及採樣組織 吸收光譜亦透過一項適合校正的方式前處理，且 於六項校正模式中的每一項，結| (六項血液葡萄糖：： )是透過解模糊化1 49過程而結合在一起的，其中種類^ 屬程度是用以加權每一項預測的影響度。 '知 ，相關之連績變# (計算）。模糊化是透過— ^而產生，此函數能產生五項與次組：男性、女 輕：中年、老年，相關之歸屬值，這些歸屬值會 規則1 46轉換而於六類別中產生種類歸屬程度。

五、發明說明（32) 雖然目前的功 規則及校正模式， 預測血液分析物。 預測血液分析物或 能包括··特殊數目之 此發明可於結構顯示 再者，，此發明涵蓋了 其他分析物估侧。 特徵、種類、決策 上運用一多變數來 使用模糊分類法來 詳細描述 N I R光譜測詈 包含平均分配於波長範 圖1所示之測量實例運用

已測量N I R光譜m，1 11，為 圍1 1 0 0 -2 5 0 0nm中的吸光值向量 中，N=1400 。 分離式偵測器 "t °" 4式偵測9 9是透過基本成分分析及殘餘分析來 、行6、首先，光譜m投射於矩陣〇之七項本徵向量中，這 ”量士先前透過基本成分分析（於吸收光譜範例校正組 中）电展出來並存於US-FC中，計算式如下： 7 xpc〇 = Y,m〇k k=^\ * 山, (17) k h 一、’七固刀數向量得到1項xpcO，其中ok為矩陣〇之 kth仃列，殘數q依下式計算得之： 又 、㈣―XPC〆 ” · 〇8) ，女並i ί ϊ ?(校正版）標準變異比較三•，若數值 498156 五、發明說明（33) ----^ 及選取3(141) IMS-FC之第一項特徵與存於脂肪組織的油脂相關， 脂是以1 1 0 0- 1 38〇nm範圍之吸收值來顯示，此特徵是用 倍數分散修正1 6 0 (如前述）自1 1 〇 〇 —丨3 8 〇龍範圍中被琴 出來的，如圖15A。相對應波長l2〇8nml61吸光值為蛊 吸收光譜相關之特徵值23。 " 處理5 ( 1 4 3 )及」^徵選取4 Π 4 4 ) 第二項特徵選取過程，如圖1 5 B所示，可根據測旦口 收光譜來預測實驗對象的年齡。首先，波長範圍縮短|八吸 1100-1800 ηιη區域162，接下來，透過一校正模式163 "於 測實驗對象年齡，此模式為IMS —FC之一部份，且發展Α預 收光譜範例校正組中之PLS ’此模式包含一組向量二中^ :吸 數，並可進行年齡預測Z4，如圖12所示。 ’、 模糊歸屬函翁 板糊歸屬函數1 4 2、1 4 5可用來決定實驗對象於特殊次 組中的歸屬程度，之後透過決策規則結合在—起。'每項$ 屬函數會將特徵輸入，並透過gauss i an函數以介於〇 : 數值表示，一般用以表示歸屬函數的公式'為： (19 ) 其中y為次組中之歸屬程度、Z為用以決定歸屬之特 被’ Ζ為核糊次組平均或中心值，而β為標準變異。

第.38頁 49^56 五、發明說明（34) 圖1 6中、智 / )·建用兩大組稱為歸屬函數1 ( 1 4 2 )及歸屬函數 2 〜’歸屬函數1運用兩次組（男性1 7 3及女性1 7 4 ) 來表=貫驗對象性別17G ;歸屬函數2運用三次組，如下面 所描^丄來代表實驗對象年齡171。於每次組中的歸屬程 朿規則來私定種類歸屬。 囷1 6 (上部）所示，第一組歸屬函數1 7 〇為依據脂 肪吸收（特徵3 )相關特徵決定男性及女性次組歸屬程度 = gaUSSlan函數。與每一次組（配合公式15 —起使用）又相 關之平均及—標準變異決定自—實驗對象大族群，詳列於表 1。如圖所示，z值越大，實驗對象越易落入女性類別中， 2地’z值越小，歸屬於女性種類的落 性類別的機會越高。 、瓜洛入男 士:圖1“底部）所示，第二組歸屬函數m =齡預測特徵（特徵4)決定年輕、中年及老年類： 屬程度tgaussian函數。與三類型相 彳^ 異可根據實‘驗對象@標總體檢視結果定量，詳二二二革 乙 〇 4又 標準變異（A U ) 〇. 03 〇. 02 表1、繪於圖1 6之歸屬函數丨參量： 次組分類 平均（AU ) 女性 0.6 男性 0.54

第39頁 五、發明說明（35) 次組分· 年輕 w〜邱屬函數2參量： 嗔平均（歲） 3 0 標準變異（歲 7 中年 50 1 10 老年 70 7 1代ί特敛值輪入歸屬函數後呈現過高或過低 理器，並指出實驗對务、邮屬值此机思將桅供給演算 &。 曰q對象所屬種類，此時校正模式尚未建 此預測值被 針對t工具，當y<〇.i適用於所有次乡且 才曰疋為可信度低。 此處所描述的歸屬函數是設計運用於特殊實驗對象 ;之：：=;用於所有個例，'然而，此發明涵“屬函 = : 訂定實驗對象於種類中的歸屬程度進 ^71 預測。其它次組如：含水量、皮膚厚度、脂 組織厚度：血液在組織中所佔比例、血壓及血球計量 機增：組之次組數可依正確預測血液分析物辨別需求度隨 決策規則 輸出之歸屬函數1及歸屬函數2分別為2項及5項性 ^次組相關歸屬ft ’決策規則146為一組操作者及推 二’其可將次組歸屬值與預測血液葡萄糖之種類歸士 5。特殊規則提供錯誤，找不到，參考資料來源皆二 級所有可能的結合。此規則採用模糊"及"操作者來決定

498156 五、發明說明（36) 次組之最小歸屬值。 例如一種類歸屬設定過程是假設：一實驗對象具有特 徵3及4值分別為0. 55AU及60歲，見圖16，於男性及女性次 組中的歸屬值分別約為0. 8 2及0. 3，同樣地，於年輕、中 年及老年次組之歸屬值分別為0、0、6及0.35。由圖17的規 則中計算出下列種類歸屬值： 1. 若為年輕男性= min(0. 82，0. 0) = 0. 0 2. 若為中年男性= min(0· 82， 0. 6)二 0. 6

3. 若為老年男性二min(0,82， 0.35)=0.35 4·若為年輕女性= min(0· 3，0· 0) = 0· 0 5. 若為中年女性= min(0. 3， 0.6) = 0.3 6. 若為老年女性= min(0. 3， 0· 35) = 0. 3 種類歸屬向量d如下： d=[0· 0 0· 6 0.3 5 0· 0 0· 3 0. 3] (20 ) 其可供解模糊化方塊聚集葡萄糖濃度預測值。

最終列表為與每類別相關校正模式，於此例中，第二 校正模式（WPCR2 ) 1 5 1是由最相似已測量光譜之吸收光譜 所創造，然而，測量光譜亦歸屬於第三、五及六種類中； 類別中歸屬程度可用來決定血液分析物預測校正模式之組 V产 合。 前處理6(147) 吸收光譜可透過MSC，如前所述，及一有限脈衝反應 過爐、器型式3 1點S a v i s k y - G ο 1 a y第一衍生物，進行特殊處

第41頁 498156 五、發明說明（37) 理以供校正（A· Savitzky，M· Golay，Smoothing and Differentiation of Data by Simplified Least

Squares Procedures， Anal· Chem·， v〇l· 36， no· 8， PP· 1 627- 1 6 3 9， 1 9 64 )。此結果經由減去玉以平均值為中 心，此平均數可自存於IMS-FC之樣本校正範例組來處理 收光譜；所進行之波長選擇包括：丨丨〇〇 —135〇nm、 1550-1750nm 及2050-2375nm 。 校正 圖 物預測 運算， 一項都 係數都 來，然 權，如 提 用下式

14:t校ϋ過程包括運用所有校正模式之血液分 it X正方塊代表單一輸入_多 而後可得6項血液分析物預測。_正：輪， ,有1 X N係數向量，可將χ用於；：' 是運用所有族群樣本（校正組樣 員广母· 而，母項校正樣本都運用 ）叙展而 公式8 —所述，因：運;々㈣本成分回歸而加

y . 拉式與六項種類相M 供處理過光譜X及與種類、相關。 進™式之則可？ 其中Wc，k為％*之kth元素 (21) 解模糊化1 4 9是透過種類歸屬 程度 將多項預測聚集

498156 五、發明說明（38) 為一項，解模糊化前，種類歸屬值向量d常態化為單位長 度，解模糊化過程如圖1 8，預測結果受高度種類歸屬類塑 相關之校正預測影響最大。目前執行功能嚴重偏好最高種 類歸屬程度校正模式輸出之預測，然而，此發明仍具有其 他執行功能（如：所有預測之簡單·平均值或相對於歸屬值 大於特殊值之所有校正平均）。 實驗結果 概要

一項研究顯示二執行功能（IMS-CC&IMS_FC)之可行 性及性％ ’整個研究掃描糖尿病患並抽血測定參考血糖濃 度’貝1¾對象隨機分為校正組及測試組，分別進行建立及 測試杈正模式的工作，另外進行一項標準化（pLs )校正 供作比較，最後，測試此二項執行功能之表現，並將其與 標準校正比較。 〆貫驗 於地方性糖尿病照護中心徵募不同年齡、性別及宗 教信仰之糖冬病患（ 2 6 6 )，並詳細記錄每位參與者之人. 二統=學貧料；每位實驗對象預先接受四次吸收光譜測 里，每位苓與者的樣本數限制僅為一項；同時間靜脈抽 —，由1 獨立血液實驗室以一hexakinase酵素法分析 測疋蒼考葡萄糖濃度，總體平均葡萄糖濃度為12〇mg/dL， 標準變異為50mg/dL。

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杈正組及測試組，校正組被 ，分別參照圖1 〇及圖1 4 ;測 〇 數據運用隨機選擇被分為 用來建立分類及校正所需模式 試組則運用於系統建構及評估 莖校正 為了比杈，一軚準PLS校正被發展出來並於分離 析f前處理後用以評估數據，（PCA q〜殘數）分離式八刀 如前所述，由於不尋常高殘數，有3 6 工刀 貝標> 本被移除，你 光譜透過MSC 及一 31 點 Savisky-Golay 第 _ 4 ^ + 收 ,,π « f , f , Μ乐 何生物來處理，

$結果經由減去校正及測試組之校正組平均光譜而 中心指向。 ~ 丁 J PLS運用於校正組，而因子數（2〇)則透過交叉確認 (一項痛去）最佳化預測誤差被選取，最終pLS校正模式 是運用所有校正樣本及20項因子所建構而成的。 校正模式可同樣運用於校正組及測試組，結果列於表 表3比較智慧型測量系統與標準校正模式之預測結 果。I M S - C C對應於明確分類系統（圖1 〇 ) 。I μ s — ρ c包含模 糊分類（圖1 4 )。 、 預測法 巧試組結果 校正組結果 相對誤i 制標準㈣才目關餘才目對誤i預測標準誤差才目關係數

第Μ頁 、發明說明（40) IMS'CC 23. IMS-Fq 1 g·

35· 2 30· 5

20.2 18. 4 33.4 〇. 75 29.5 〇. 82 刖面部分所描述的分離物被移除，校 ，參數、本徵向量及校正模式，如圖= ; = ;定結 二離式分析本徵向量（。）、平均；包括 向量⑷及區別函數（w)，圖12 =之本徵 及圖10前處理3之MSC平均光譜。 -杈正（w )以 校正組隨即運用圖丨3歸屬規則來分類， 次組；針對每-次組或種類都有—校正模相=四獨立 10 PLS1-4，每項校正模式都是透過pLs發展U應，如圖 擇則可透過校正組交叉確認來進行。 、 ，因子選 建JIMS-CC運用於校正及測試組，結果列於表3 :組結果可明顯改善基礎校正’由預測系統呈現運作改 模糊免Ji 前面部分所描述的分離物被移除 構之參數、本徵向量及校正模式，如圖“所示》中:： 分離式分析本徵向量（〇)、圖15A中MSC平均光譜、、圖15B 所示年齡杈正（w )以及圖1〇前處理3之msc平均光譜，於 模糊分類系統部分所描述的歸屬函數及所有其他參數都被 運用。 ^

498156 五、發明說明（41) 校正組隨即運用歸屬函數及圖1 6及圖1 7中的規則分 類，而校正組中每個樣本都可得一種類歸屬值向量，圖1 4 中所示六項校正模式為運用公式8 - 1 0發展而來（加權基本 成分回歸），六項校正模式皆透過校正組交叉確認最佳 化，運用所有校正組樣本及理想因子數得到最終模式。 建構I MS-CC運用於校正及測試組，結果列於表3 ;測試組 結果可明顯改善基礎校正及IMS-CC系統，由於使用模糊分 類糸統而呈現運作改善。 表3結果顯示：標準P L S模式在正確性、精確性及解析 度都有改善，此外，採用模糊分類系統（I MS-FC )之I MS 比運用明確系統IMS呈現較佳功能。由於iMS_FC使用6項種 類與IMS-CC使用4項不同，故依明確及模糊系統之表現結 果並無法提供最終判斷，然而，當數據點數有限，且問題 層面大’則由IMS-CC產生之模式數目會受限，因為種類數 增加會造成用以進行種類相關校正之數據降低，丨MS_p 於相同範圍中並不受此限制，因為所有=用：1:造: 正模式。 敢後’雖然IM S的益處已被證實，然而，使用一項產 品前仍必須進一步改善結果；有改善需求之主要領域為儀 器之干擾及穩定性、與受試者間的介面以及校正所需樣本 數0 ^ 雖然此發明描述附有參考文獻以供較佳之具體實施

498156 五、發明說明（42) 例，但此套系統在不違背此發明之基本精神及項目的情況 下可取代其它運作，熟悉技藝者將由衷感謝，因此，此發 明應僅受限於下列申請專利範圍。

元件符號對照說明： 10 演算管理 12 管理階層 14 整理階層 20 適應規則 21 表現之性能 22 協調 23 維持系統狀態相關資訊 24 葡萄估測 25 特徵選取 26 分類系統 28 儀器 29 前處理 30 分類模式 > 32 類型歸屬 31 決策引擎 43 分類系統 44 模糊分類器 45 單一類組

第47頁 498156 五、發明說明（43) 46 類 組 50 非 線 性 校 正 模 式 60 校 正 90 IMS 91 顯 示 系 統 ( ¥m 出 裝 置） 92 石 英 鹵 素 燈 93 單 色 管 94 類 比 電 子 儀 哭 口口 95 實 驗 對 象 96 A/D轉換器 97 實 驗 對 象 介 面 單 元 組 98 光 學 偵 測 器 99 分 離 式 偵 測 器 100 分 類 系 統 102 特 徵 選 取 103 特 徵 選 取 104 歸 屬 規 則 105 前 處 理 106 前 處 理 107 校 正 模 式 108 校 正 模 式 109 校 正 模 式 110 校 正 模 式 114 基 本 成 份 分 析

498156 五、發明說明（44)

115 數量L 116 L 118 女性 117 男性 123 年老 ' 12 4 年輕 126 選擇器 127 選擇器 140 處理4

141 特徵選取3 14 2 歸屬函數1 14 3 處理5 144 特徵選取4 14 5 歸屬函數2 147 前處理6 149 解模糊化 151 校正模式（WPCR2 ) 1 6 0 倍數分散修正

161 相對應波長1 2 0 8nm 162 波長範圍 16 3 校正模式 173 男性 174 女性 170 第一組歸屬函數

第49頁 498156 五、發明說明（45) 171 第二組歸屬函數 2 6 6 糖尿病患 ΙΙ·1Ι1ΙΙ 第50頁 498156 圖式簡單說明

第51頁

Claims (1)

1. 申請專利範圍 1 · 一種可補償光譜擾性 业能代田 結構變,的方法，包括下;:步：本異質性、狀I變異及 —同時測訂最適合實驗對象校正模式的 ^已/^類實驗對象代表族群吸收光譜發展該校正模 -依據結—構及狀態相似性來定義該種類； 盥：寸电1類内的變異小於種類間的變$;此時，透過 來分二=驗對象狀恶及結構相關組織吸收光譜選取特徵 -Θ申專利圍第1項之系統’進一步包括下列步驟： —=貫驗對象結構及狀態'可產生相_r吸收光譜 義士貫驗對象次族群或種類； 疋 此B守’該種類因改善同質性導致降低樣本光學性質及 組成相關變異。 3· —種智慧型系統，經操作一活體皮膚組織近紅外光 (NIR )吸收光譜1以非侵入式測量血液分析物，該 系統包括： -一型態分類引擎，令校正模式適應如該N I β吸收光譜 所顯示的實驗對象結構特性及生理狀態； -一運用專一性一般類別實驗對象校正結構以降低光譜 -干擾的方法’這些實驗對象已被分為數種類； 其中，樣本k異主要來源先前資訊被用來建立該實驗 對象一般類型。

   第52頁 4^8156 六、申請專利範圍 4 ·如申睛專利範圍第3項之 ^ ^ ^ ,ι .X „ „ ^^ 型態分類引擎將特殊校正模式 =ί，此時該 型中。 、八施用於该一般實驗對象類 5·如申請專利範圍第3、項之系統，且-中該 、 擎運用模糊集理論發展校正模弋血w、i恶/刀類引 Φ畚工苜於τ從丄^ 棋式及血液分析物預測；其 丄員t正樣本依據其種類歸屬都有機會影響多餘一項 ，校正模式，1中來自多項校正的預測可經解模糊化過 程結合而產生最終血液分析物預測。 6.如申請專利範圍第1項之系統，進一步包括： - 一方法，可以非侵入的方式測量處於不同生理狀態之 貫驗對象的血液分析物； -該型態分類引擎，可依據實驗對象的狀態及結構分 類； -该降低光谱干擾方法’運用一或多項存在校正模式組 合來預測血液分析物。 7. —種操作於活體皮膚.組織近紅外光（N I R )吸收光譜， 用以非侵入式測量血液分析物之智慧型系統，該系統包

   -一執行階層接受來自儀器之組織吸收光譜並進行初期 前處理； -一協調階層進行特徵選取； -一分類系統，依據可代表樣本狀態及結構之選取特徵 分類實驗對象；

   第53頁 498156 \、申請專利範圍 其中，來自一或多項已存在校正模式之預測，依據該分 類構成一分析估測。 8. 如申請專利範圍第7項之系統，進一步包括： 一用以接受該分類及血液分析預測之管理層，該管理層 主要以該估測確實性為基準，該·管理層協調所有演算結 果，依據種類監測進行過程，若有需要改編規則，並視 系統狀態維持資訊。 9. 如申請專利範圍第7項之系統，其中該分類系統採用相 互排除類別。 1 0.如申請專利範圍第7項之系統，其中，該分類系統採用 模糊集理論塑造一分類器及預測規則，使歸屬於多項 類別中。 1 1.如申請專利範圍第7項之系統，其中，該儀器透過任何 能傳遞的、擴散反射或可供選擇的方法進行吸光值測 量。 1 2.如申請專利範圍第7項之系統，其中，該光譜所需波長 數為一目標分析物及干擾種類間交叉關聯函數，其 中，整個光譜皆非侵入式運用於個體内及個體間之明 顯變異。 1 3.如申請專利範圍第7項之系統，進一步包括： 前處理方法以供繪圖、常態化、使平滑、衍生、過濾 及其他不影響重要訊號下，減弱干擾及儀器變異之轉 換。 1 4.如申請專利範圍第1 3項之系統，其中，前處理X RN係

   498156 六、申請專利範圍 依據下式而定： x^h ( λ，m ) 其中h : RNx2 — RN為一前處理函數。 1 5. —種型態辨識方法，用以估測目標血液分析物濃度， 包括以下步驟·· ' ， -將新光譜測量值透過結構及狀態相似度，於組織吸收 光譜中所見，分類納入先前定義的種類中；其中，種 類歸屬為某校正模式最適合亦最準確之表示；

   -該型態分類方法包括下列步驟： 特徵選取；及 -依據一分類模式及決策規則分類該特徵。 1 6.如申請專利範圍第1 5項之方法，其中，該特徵選取步 驟為任何可提升數據特殊方面或品質以利詮釋之數學 轉換過程。 1 7.如申請專利範圍第1 5項之方法，其中，該分類模式包 含決定一組與先前定義種類共同測量相似度之方法。

   1 8.如申請專利範圍第1 5項之方法，其中，該決策規則包 括：以一組由決策引擎計算之測量值為基礎，指定種 類歸屬的方法。 1 9.如申請專利範圍第1 7項之方法，進一步包括如下步 骤·提供一^分類糸統’假設該種類為相互排除性’且 強迫每項測量被分配至單一種類。 2 0.如申請專利範圍第1 7項之方法，進一步包括如下步 驟：提供一非相互排除性模糊分類器，其中該模糊分

   第55頁 申請專利範圍 類為讓一樣本同時歸屬於 1之數字代表 、員別 Jtk供一介於〇及 如申社直類別中之歸屬程度。 • 申σ月專利乾圍第1 5項之方半 甘士兮4士 包括任何可提員，：法，&中该特徵選取步驟 :其量部位之結構 定-血液分析：;;：：；：：=實驗對象，並決 向量_，而：二項之方法，其中該特徵呈現於一 z=f (又，疋透過下式由前處理測量決定： 時中=Γ(Μ,)自：f f間繪至特徵空間之映像，此 徵為一數量或一向旦，、 勺合積M!表示一 ith特 於此方面，當該特徵以一=斤寺徵聚集為一向量z， 表ί:固定結構來代表基：；；：，態呈現，則其可 如申印專利範圍第2 2項之方 象。 兩類，包括： /’其中個別特徵被分為 —抽象特徵，無須有特殊物理 -簡單特徵，為由先前 f相關詮釋；A , 與物理現象相關。 、J樣本衍生而來，且可直接 如申請專利範圍第23項之方 吸收光譜測量計算而來的/ ·’其中可由下列任一NIR -脂肪組織厚度； 、釭· 498156 六、申請專利範圍 -血球容積值； •組織含水； -蛋白質吸光度； -該組織散亂特性； -溫度相關反應；、 , _年齡相關反應； -性別相關光譜特性； _路徑長度測量； -血液於組織中所佔比例；及 -環境影響相關光譜特性。 2 5.如申請專利範圍第1 5項之方法，進一步包括以下步 驟：進行光譜分解，以測定和已知吸收光譜型態相關 之特徵。 2 6.如申請專利範圍第1 5項之方法，進一步包括以下步 驟： -運用因子基數法，建立一可呈現人口統計變量相關之 已測量吸光值變異的模式； -將測量吸收光譜投射於該模式，其中包括一代表該人 口統計變數相關吸光值變異之特徵。 2 7.如申請專利範圍第1 5項之方法，該選取步驟決定至少 一最適於測量之校正模式；此時一實驗對象被指定為 眾先前定義種類之一，而這些種類已發展出校正模式 並經過測試。 2 8.如申請專利範圍第1 5項之方法，該型態分類步驟進一

   29 29 3〇 31 32 33 34 步^括.測$特徵與先前定義種 鴂歸屬。 相似夜；指定種 如由 請專利範園第28項之方法，其 如相互排除種類，並將每項測量分配到^薏步驟是運 "申請專利範圍第28項之方法，其中誃:类員別中。 板糊分類系統使種類同時歸屬於夕3定步驟是運 二申請專利範圍第1 5項之方法，進二，•別中。 如〜振究數據組中測量分配至各種類中^括： :申請專利範圍第3丨項之方法，進_ J用測量及種類指定來決定一自特徵以： 课。 種_指定之映 、申清專利範圍第3 2項之方法，進一步勺 自。亥特彳政以一監督法定義種類，其中括· 、或更多區域，且由結合各特徵來定、*且特徵被分為 種類定義後，透過監督型態辨識設計—，， 決定最佳映像或自特徵空間轉換為 义類器，利用 類錯誤次數； #估測以降低分 依據種類定義創造模式，此定義為將〜、曰 換為_估測分類。 ’則量特徵組轉 如申請專利範圍第3 3項之方法，豆中 種類歸屬向量是來自下式： ”将徵空間轉映至 Ck = fk ( Z ) 其中k = l，2, ...p，fk ( ·)為反讣類別 [O’1]適用所有k，向量ceRP為種類歸:屬函數，Ck6 蜀紐；於此方

   第5§貢 498156 六、申請專利範圍 面，該歸屬向量可提供於該先前定義種類中之歸屬程 度，並送經校正演算。 3 5.如申請專利範圍第34項之方法，經由運用一校正模式 於一前處理測量進行血液分析物預測。 3 6.如申請專利範圍第3 5項之方法：其中該校正模式包含 非線性部分最小平方或人工神經網路。 3 7.如申請專利範圍第3 5項之方法，其中血液分析物預測 可提供一由c具體分類之前處理測量X，此預測來自下 式： § 中 其 為 繪 C 及 X 將 可 其 式 模 正 校 性 線 校 同 不 由 β— 者 類 種 項 每 ο y法 測方 估之 度項 曲辰 5 :/ 3 務第 析圍 分範 液利 血專 一請 於申 映如 以 用 被 類 "-"一 種 測 估 中 其 法 方 之 項 8 3 第 圍 。範 現利 實專 式請 模申 正如 之 中 式 模 正 校 ^預物 擇物析 選析分 中 其 中 其 式： } 模為} · J X 的 須 /(\ 測預gkgk 分液 液血 血， 行測 進估 量類 IHJ. 么gl 前之 目旦里 用測 運該 合為 適 k 最 式 模 正 校 之 關 相 類 種 h t k 與 為 組分 1 定 由指 為先 正預 校有 該隨 中伴 其譜 ，光 法此 方且 之， 項來 38而 第展 圍發 範例 利範 專譜 請光 申收 如吸 收 接 式 模 正 校 中 其 法 方 之 項 ο 2 第 圍 範 利 。專 義請 定申 類如

   第59頁 498156 六、申請專利範圍 j f向里其中向量c被用來測定該校正模式適合血液 二斤物預測的適應性或數個血液分析物預測之理想結 σ 。 = H圍第，之方法，其中一歸屬向量及前 2 ^ 1 °音都由一單一校正模式用來預測血液分析 物，其中計算式如下： y:g (c，X ) 5产丨(：七)、為一透過任何非線性回歸測定、非線性部 刀取、’或人工神經網路之非線性映像。 二Πί:範圍第41項之方法，其中每項種類都有不 所^ :則:Ρ’且母項校正模式都是運用—校正組中的 /、里，ρ利用指定給每一測量之歸屬向量而產生 的〇 工 44·如申請專利範圍第43項之方法，| =:化用以決定來自所有種類:。血液分析。:預測過理 45. 如申請專利範圍第44項之方法，其中每項“交 由一整個校正發展而來。 Ρ 46. 如申請專利範圍第45項之方法，其中校正測量經 kjh種類中各自歸屬而加權，當kth校正模式經‘計、 算；此時，加權最小平方被用來計算一線性回歸係 數，且其中共同變異矩陣被用於一因子基數法的例 中。 〃 丁 47·如申請專利範圍第44項之方法，其中該解模糊化為

   498156 六、申請專利範圍 來自血液分析物預測向量及種類歸屬向量至單一分析 物預測之映像，此時，該解模糊化過程可以下列轉換 型式表示： y = d ( c，[y 1 y2 y3 …yp]) 其中d ( ·)為一解模糊化函數_，c為種類歸屬向量， y k為一 k t h校正模式之血液分析物預測。 4 8.如申請專利範圍第1 5項之方法，進一步包括： 提供一演算管理器以將結果報告給操作者、協調所有 演算結果、監測以種類為基礎之表現及依需要適應規 則。 4 9.如申請專利範圍第48項之方法，其中種類歸屬及血液 分析物預測都會報告給該演算管理器。 5 0.如申請專利範圍第48項之方法，其中當一測量無法符 合任一已存在種類時，該演算管理器會提醒該操作者 一項預測值為無效的；此時會進一步進行光譜測量以 測定該錯誤是來自儀器、測量技術或樣本；此時該錯 誤偵測及修正演算可決定是否需要更多種類或該儀器 是否需要維修。

   第61頁